Causas de Infertilidade

Externato Delfim Ferreira

Reproduo HumanaInfertilidadeCatarina Machado Fbio Nunes Isabel Barbosa Joo Ferreira

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Reproduo - Causas da Infertilidade Externato Delfim Ferreira Colgio de Riba DAve io

CAUSAS DA INFERTILIDADE

Reproduo Humana

Biologia 12 ano Prof. Pedro Soares Catarina Machado n 6 Fbio Nunes n 7 Isabel Barbosa n 9 Joo Ferreira n 11 Turma 12.2 3 de Novembro de 2011

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Reproduo - Causas da Infertilidade

ndiceIntroduo .................................................................................................................................... 7 Infertilidade vs Esterilidade........................................................................................................... 8 1INFERTILIDADE FEMININA ........................................................................................... 11

Anovulao .................................................................................................................................. 12 Disfunes hormonais ............................................................................................................. 12 Hiperprolactinemia ............................................................................................................. 12 Sndrome dos ovrios poliqusticos..................................................................................... 13 Malformaes anatmicas ao nvel do ovrio ............................................................................ 15 Endometriose .......................................................................................................................... 15 Obstruo das trompas de falpio .............................................................................................. 17 Infees ................................................................................................................................... 17 Malformaes anatmicas ...................................................................................................... 18 Endometriose .......................................................................................................................... 18 Secrees anormais..................................................................................................................... 19 Secrees vaginais agressivas ................................................................................................. 19 Muco cervical desfavorvel aos espermatozides.................................................................. 19 Secrees auto-anticorpos ...................................................................................................... 20 Clulas NK ............................................................................................................................ 20 Anticorpos anti-fosfolpidos ................................................................................................ 20 Anticorpos anti-espermatozides ....................................................................................... 20 Interrupo da nidao ............................................................................................................... 21 Patologias uterinas .................................................................................................................. 21 Miomas e plipos ................................................................................................................ 21 Hiperplasia e hipoplasia do endomtrio ............................................................................. 22 Endometrite ............................................................................................................................ 22 Sinquias ................................................................................................................................. 23 Degenerao prematura do corpo amarelo ........................................................................... 23 Anomalias congnitas ................................................................................................................. 24 Vagina e tero ......................................................................................................................... 24 Prolapso genital ................................................................................................................... 24 Vagina ...................................................................................................................................... 26 Malformaes da vagina ..................................................................................................... 263


Reproduo - Causas da Infertilidade tero ....................................................................................................................................... 27 Anomalias da posio do tero ........................................................................................... 27 Malformaes do tero ...................................................................................................... 27 Infertilidade Feminina e os cromossomas X ............................................................................... 30 2 - INFERTILIDADE MASCULINA ................................................................................................... 31 Fatores Moleculares .................................................................................................................... 33 Infertilidade masculina e o comossoma Y ............................................................................... 34 O papel dos cromossomas X ................................................................................................... 35 Fatores enzimticos .................................................................................................................... 37 O stress oxidativo .................................................................................................................... 37 Fatores enzimticos do acrossoma ......................................................................................... 38 A enzima conversora da angiotensina .................................................................................... 39 Correlao entre a mobilidade dis espermatozoides e atividades enzimticas da mitocndria ................................................................................................................................................. 41 Fatores imunolgicos .................................................................................................................. 43 Incompatibilidade entre antignios codificados pelo gene DQ ALFA 1 .................................. 43 Questes hormonais ................................................................................................................... 44 O recetor de hormonas recetor de estrognio .......................................................... 44 Homens homozigticos para uma mutao que inativa o recetor da hormona folculoestimulina (FSH) apresentam supresso da espermatognese e infertilidade temporria ... 45 Mutao da hormona FSH (fala-se deste assunto no captulo das questes hormonais, dado que, embora se trate de uma mutao, a afetada uma hormona) ..................................... 46 Outros Fatores............................................................................................................................. 48 Estar a fertilidade masculina a decrescer? ............................................................................ 48 Radioterapia e Quimioterapia ................................................................................................. 49 Ser que a idade afeta a fertilidade masculina? ......................................................... 50 O esperma e a sua qualidade ...................................................................................................... 51 Espermograma ........................................................................................................................ 52 As SPERMIAS termos mdicos para descrever causas de infertilidade ................................. 55 Astenospermia ........................................................................................................................ 55 Azoospermia............................................................................................................................ 56 Ejaculao retrgada ................................................................................................................... 60 Anejaculao ............................................................................................................................... 62 Leses no escroto ........................................................................................................................ 63 Orquiepididimite ..................................................................................................................... 634


Reproduo - Causas da Infertilidade Parotidite................................................................................................................................. 63 Hidrocele ................................................................................................................................. 63 Hematocele ............................................................................................................................. 65 Espermatocele......................................................................................................................... 65 Varicocele ................................................................................................................................ 65 Anomalias anatmicas ................................................................................................................ 66 Hipospadia balnica ................................................................................................................ 66 Hipospadia peniana ................................................................................................................. 67 Hipospadia penoscrotal........................................................................................................... 67 Hipospadia perineal ................................................................................................................ 67 Morfologia anormal dos espermatozides ................................................................................. 69 3 CAUSAS IDIOPTICAS ............................................................................................................ 71 4 OUTRAS CAUSAS.................................................................................................................... 72 Frequncia das relaes sexuais ............................................................................................. 72 Hbitos, Alimentao, Desporto, Profisso e Medicamentos ................................................ 72 Traumatismos e acidentes ...................................................................................................... 74 Stress ocupacional e stress associado infertilidade e aos tratamentos de RMA ................. 74 Concluso .................................................................................................................................... 76 REFERNCIAS ............................................................................................................................... 77 ANEXOS ....................................................................................................................................... 80 Anexo I: Gravidez etpica........................................................................................................ 81

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ndice de ilustraesIlustrao 1- Ovrio e os folculos ................................................................................................. 9 Ilustrao 2 .................................................................................................................................. 11 Ilustrao 3 - Ovrio normal e ovrio poliqustico ...................................................................... 13 Ilustrao 4 - Endometriose grave e a localizao das endometrioses ...................................... 15 Ilustrao 5: Gravidez ectpica ................................................................................................... 18 Ilustrao 6: Miomas e plipos uterinos ..................................................................................... 22 Ilustrao 7: Maturao dos folculos ovricos ........................................................................... 23 Ilustrao 8: Sistema reprodutor normal e Prolapso uterino ..................................................... 25 Ilustrao 9: Figura 9: tero normal ........................................................................................... 28 Ilustrao 10: Formas uterinas: a - tero unicorno e tero rudimentar; b - tero didelfo; c - ageneia de colo uterino; d - atresia de colo uterino e vagina ......................................... 28 Ilustrao 11: ............................................................................................................................... 41 Ilustrao 12 ................................................................................................................................ 45 Ilustrao 13: Morfologia normal (esquerda) e anormal (todos os restantes) do espermatozoide. ......................................................................................................................... 53 Ilustrao 14: Vrias formas do espermatozoide durante teste hipoosmotico. ........................ 54 Ilustrao 15: A criptorquidia ...................................................................................................... 58 Ilustrao 16 ................................................................................................................................ 60 Ilustrao 17 ................................................................................................................................ 62 Ilustrao 18: ............................................................................................................................... 64 Ilustrao 19: ............................................................................................................................... 65 Ilustrao 20: ............................................................................................................................... 66 Ilustrao 21: ............................................................................................................................... 68 Ilustrao 22: ............................................................................................................................... 70 Ilustrao 23 ................................................................................................................................ 73 Ilustrao 24 ................................................................................................................................ 74

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Introduo

A Reproduo Humana uma das reas com maior progresso dentro da medicina. Desde o nascimento do primeiro beb proveta do mundo, em 1978, um enorme progresso na investigao e diagnstico da infertilidade, assim como no desenvolvimento de modernos procedimentos, tem ocorrido at aos dias de hoje. Porm este progresso na investigao da infertilidade ainda no consegue evitar que 10 a 15% dos casais em idade reprodutiva apresentem dificuldades em engravidar e em manter a gravidez. Deste percentual, apenas 5 % no conseguiro engravidar definitivamente. Para aqueles casais que esto includos nesses 5%, nenhum progresso nesta rea ter sido vlido. Agora, se nos dermos conta que, com ou sem a ajuda de profissionais da rea de reproduo, 95% dos casais engravidaro se assim o desejarem, parece-nos um fato bastante estimulante. Contrapondo-se ao conceito, antes to cultivado pela populao em geral, de que a incapacidade de um casal gerar filhos decorria sempre de dificuldades inerentes parceira, as pesquisas mais recentes demonstraram que, num dado percentual significativo dos casos, o problema reside tambm no homem. por esta razo, que independente do problema estar no homem ou na mulher, o profissional deve atender este casal como um s e, portanto, ambos esto com dificuldades de engravidar ao invs de imputar a responsabilidade apenas a um deles. O profissional deve ter a sensibilidade para perceber que a infertilidade uma situao delicada e difcil, geralmente acompanhada de profunda frustrao, determinando algumas vezes at a separao do casal. Se o casal no engravida com os tratamentos convencionais, geralmente encaminhado para tratamento especializado da infertilidade. Muitos casos de infertilidade, no apresentam quaisquer causas para tal, tendo por isso as causas idioptica uma base gentica ou molecular. O conhecimento de gentica molecular nos casos de infertilidade masculina est a desenvolver-se rapidamente com os novos genes espermatognicos, que esto a ser descobertos; e atravs de abordagens diagnsticas moleculares (DNA chips). Isto ir ajudar num grande nmero de abordagens diagnsticas e teraputicas, realizadas para tentar reduzir a infertilidade humana. O presente dossier fornece uma viso geral das causas de infertilidade humana, particularmente de base molecular sobre a infertilidade feminina e masculina e as suas implicaes.

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Infertilidade vs Esterilidade

Antes de desenvolver o tema da infertilidade e das suas causas, convm fazer a distino entre infertilidade e esterilidade. Esterilidade uma condio irreversvel que impede a concepo, ou seja, uma total incapacidade de gerar filhos biolgicos. Este problema afeta cerca de 15% dos casais que recorrem ajuda de um especialista. A infertilidade segundo a Organizao Mundial de Sade (OMS) e a Sociedade Americana de Fertilidade, diz-se que um casal infrtil, quando no final de um ano de atividade sexual regular e sem contracepo, a mulher no fica grvida (esta definio vlida para o casal com vida sexual ativa, 3 a 5 relaes sexuais por semana, em que a mulher tem menos de 35 anos de idade). Tambm se considera infrtil o casal que apresenta trs ou mais abortos espontneos. Porm a OMS defende que a realizao de exames complementares de diagnstico mais invasivos, apenas deve ser considerada ao fim de dois anos de infertilidade. A infertilidade pode assumir duas vertentes: infertilidade primria, quando no houve gravidez anterior, e secundria se houve gravidez, independentemente do seu desfecho. Cerca de 90% dos casais concebem em 12 meses. Dos restantes 10%, uma percentagem elevada ( 50%) consegue gravidez no ano seguinte. Estima-se que na Europa ocidental e nos EUA a infertilidade afecta 10 a 15% dos casais em idade frtil. O problema de infertilidade atinge tanto homens como mulheres. A preparao para o ciclo sexual feminino comea antes do nascimento, com a nica produo de clulas germinativas, que vo ser usadas uma pequena parte, a restante degenera at se esgotarem na menopausa. Na recm-nascida, cada ovrio possui um milho de folculos primordiais, isto , uma estrutura do ovrio onde se desenvolve ovcito I, clula diplide que resulta da fase crescimento da oognese (processo biolgico de formao de ovcitos). Todos os meses, em cada ovrio, cerca de 20-30 folculos iniciam o seu crescimento mas, devido ausncia de nveis adequados de hormonas, esses folculos degeneram. Em consequncia, por altura da puberdade, cada ovrio j s possui 100 000 ovcitos. Na adolescncia, a cada ms, um dos ovrios consegue fazer crescer um folculo at aos 2-3 cm, a que se segue a sua ovulao, os ovrios vo alternando a cada ms. Em simultneo com este ciclo ovrico, a rapariga inicia os ciclos menstruais. A partir dos 28 anos, observa-se uma perda progressiva da capacidade de resposta dos folculos primordiais aos nveis hormonais, ou seja, o ovrio pode deixar de formar folculos maduros, dando origem, a folculos com8


Reproduo - Causas da Infertilidade ovcitos imaturos ou a folculos com ovcitos anormais (em morfologia e em estrutura gentica), podendo no ocorrer a ovulao, isto , uma libertao do ovcito II (em metfase II). Estas anomalias devem-se ao facto dos ovcitos estarem estagnados h vrios anos, o que permite o seu envelhecimento. Em consequncia, por exemplo, a taxa de trissomia 21 aumenta para 1/500 recm-nascidos aos 34 anos e 1/100 recmnascidos aos 39 anos. Muitas outras causas para alm da idade contribuem para a infertilidade masculina.

Ilustrao 1- Ovrio e os folculos Fonte: http://www.vestibulandoweb.com.br/biologia/teoria/ciclo-menstrual-no-ovario.JPG

Pelo contrrio, o homem nasce com clulas germinativas nos testculos, e s inicia a produo dos espermatozides, a partir da puberdade. Esta produo mantm-se toda a vida, apesar da concentrao, morfologia normal e mobilidade dos espermatozides tender a diminuir com a idade. Por isso, os homens, ao contrrio das mulheres, no deixam de ser tecnicamente frteis, isto a produo de gmetas masculinos continua. Antigamente acreditava-se que a infertilidade era provocada apenas por problemas nas mulheres, actualmente, tem-se a certeza que essa ideia est errada. Os avanos tecnolgicos no diagnstico das causas e os estudos estatsticos realizados comprovaram que a incapacidade de conceber filhos apenas se deve existncia de problemas na mulher em aproximadamente 55% dos casos, em cerca de 40% dos casos o problema reside essencialmente na existncia de certas alteraes no homem, enquanto que a origem dos restantes 5% dos casos ainda continua por9


Reproduo - Causas da Infertilidade determinar (causas idiopticas). Para alm disso, constatou-se que em cerca de 30% dos casais infrteis, tanto a mulher como o homem evidenciam factores potencialmente responsveis por um quadro de infertilidade, falando-se ento de infertilidade mista. A prevalncia da infertilidade conjugal de 15-20% na populao em idade reprodutiva. Em mdia, 80% dos casos apresentam infertilidade nos dois membros do casal, sendo, geralmente, um mais grave do que o outro. A infertilidade deve ser encarada como uma doena cuja cura possvel, para isso deve-se consultar um especialista de Reproduo Medicamente Assistida (RMA), quer nas consultas de infertilidade dos hospitais pblicos, quer nas clnicas privadas dessa especialidade. Porm, os elevados custos de tratamento fazem os casais desistir de ter filhos biolgicos.

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1- INFERTILIDADE FEMININACerca de 40% dos casos de infertilidade so originados por problemas no sistema reprodutor feminino. As causas de infertilidade feminina podem dividir-se de acordo com as etapas existentes de uma gravidez. A cada um dos rgos do sistema reprodutor feminino esto um ou mais problemas associados que dificultam ou impossibilitam a gravidez da mulher. Com efeito, podem agrupar-se os

problemas que impossibilitam a ovulao, os que impedem a passagem do ocito pelas trompas de falpio, os que derivam de secrees anormais, os que impossibilitam a nidao bem como os fatores externos no diretamente relacionados com o Ilustrao 2 Figura 2 sistema reprodutor. Contudo, obviamente, o Fonte: www.nascimentodeumafamilia.blogspot.com Fonte: estudo das causas de infertilidade feminina no www.nascimentodeumafamilia.blogspot.com to simples uma vez que tudo est ligado direta ou indiretamente. Ainda assim, os problemas foram agrupados de uma forma global de acordo com a sua interferncia no processo de gravidez: ovulao, fecundao, passagem pelas trompas de falpio e nidao.

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Anovulao

Os problemas no momento da ovulao so muito comuns e perfazem um total de 50% das causas de infertilidade feminina. Na medicina, uma ovulao incorreta (como a ovulao de ocitos imaturos ou com alteraes morfolgicas ou genticas) ou a ausncia de uma ovulao quando esta deveria ocorrer tem como nome anovulao. de salientar antes de mais que a ovulao o resultado da perfeita harmonia entre o hipotlamo, a hipfise e os ovrios e ocorre quando um ocito maduro expulso do ovrio para as trompas de falpio. A hormona GnRH (produzida pelo hipotlamo) ativa a produo de LH e FSH na hipfise que iro influenciar o desenvolvimento dos folculos ovricos bem como a maturao dos ocitos e a segregao de outras hormonas como a progesterona e os estrognios. Com efeito, a ovulao e a maturao so processos muito dependentes das concentraes hormonais o que significa que uma pequena quebra do ciclo resulta em anovulao. Por isto, as anovulaes esto quase sempre relacionadas com concentraes hormonais no favorveis. As disfunes ovulatrias so causadas na sua maioria por: disfunes hormonais como a hiperprolactinemia e a sndrome dos ovrios poliqusticos; malformaes anatmicas a nvel dos ovrios; endometriose.

Disfunes hormonaisHiperprolactinemia Frequentemente, aps o nascimento de um beb, uma mulher experiencia um pequeno perodo de infertilidade devido ao aumento substancial de produo de prolactina, ou seja, de uma hormona hipofisria que estimula a glndula mamria a produzir leite. Deste modo, qualquer mau funcionamento da hipfise que resulte na hipersecreo da hormona responsvel pela produo de leite fora do perodo de lactao resulta em hiperprolactinemia. Esta condio est diretamente relacionada com a infertilidade feminina. Assim que existe uma hiperproduo de prolactina, a libertao da hormona GNRH tende a ser inibida o que significa que a hipfise deixar de segregar LH e FSH de forma normal deixando de haver um bom desenvolvimento folicular, ovulao e menstruao ficando todo o ciclo sexual comprometido. 10% dos distrbios ovulatrios tm como causa um tumor na hipfise (prolactinoma) que ir desencadear a srie de problemas descrita.12


Reproduo - Causas da Infertilidade Sndrome dos ovrios poliqusticos A sndrome dos ovrios poliqusticos (polycystic ovary disease, PCOD) a causa mais comum de infertilidade anovulatria e afeta de 6% a 10% das mulheres em idade reprodutora. Em cada ciclo sexual normal, um folculo contido num dos ovrios amadurece e expele um ocito II que de seguida ir romper a parede do ovrio (ovulao) e prosseguir pelas trompas de Falpio em direo ao tero. Uma mulher que no seja capaz de completar esse amadurecimento do folculo vai acumulando folculos atrofiados no ovrio que no foram capazes de gerar ovulao tendo como consequncia o aumento da espessura da camada externa dos ovrios. Estes folculos atrofiados so os chamados quistos ovricos. Por si s, na maioria dos casos, os quistos so inofensivos para a sade da mulher, contudo, so eles a causa da anovulao. Sem a ocorrncia da ovulao, o ciclo sexual no se completa podendo provocar amenorreia (falta de menstruao), consequentemente, hiperplasia

endometrial e complicaes metablicas. Toda a situao devida a um desequilbrio entre a hormona LH e FSH sendo fcil de concluir que a situao tem origem numa disfuno do complexo hipotlamo-hipfise tendo essa anomalia uma causa desconhecida. A hormona GnRH (secretada pelo hipotlamo) tem impacto direto nas foliculoestimulinas secretadas pela hipfise. Por sua vez, a funo dos ovrios regulada pela ao combinada de LH nas clulas da teca e no corpo lteo e de FSH nas clulas da granulosa sendo que so ambas fundamentais ao amadurecimento dos folculos ovricos. Porm, as suas concentraes necessrias so muito

restritas uma vez que o seu excesso ou carncia Ilustrao 3 - Ovrio normal e ovrio impossibilitam o amadurecimento correto devido a poliqusticoFonte:

mecanismos de feedback. Na doena dos ovrios www.algumasgarotas.wordpress.com poliqusticos, h uma estimulao excessiva dos ovrios pela LH e um dfice de FSH. A discrepncia da concentrao de LH em relao de FSH a causa dos folculos atrofiados e est relacionada com a maior produo de GnRH no hipotlamo, contudo, a origem deste problema desconhecido. Em resultado das anomalias descritas resulta muitas vezes hiperinsulinemia que tem como uma das causas mais provveis o13


Reproduo - Causas da Infertilidade aumento excessivo da libertao de andrognios para o sangue causando hiperandrogenismo e aumento de peso. O hiperandrogenismo uma causa muito comum desta doena (acontece em 70% dos casos). Este distrbio consiste num desequilbrio entre hormonas femininas e masculinas fazendo com que se manifestem sintomas como um aparecimento mais acentuado de plos, acne e excesso de peso (hirsutismo). Isto acontece maioritariamente porque, sob condies basais (repouso), as clulas da teca dos ovrios poliqusticos produzem testosterona em excesso em resposta estimulao da produo de LH.

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Malformaes anatmicas ao nvel do ovrioExistem vrios graus de dismorfia ovrica que ocorrem desde a ausncia de um ovrio ao aparecimento de cpsulas externas espessas que impedem a ovulao.

EndometrioseA endometriose uma localizao anormal de fragmentos do endomtrio (epitlio que reveste a cavidade uterina), que podem deslocar-se do tero ate cavidade plvica atravs das trompas de Falpio e implantar-se em partes dos rgos plvicos, como o tero, os ovrios, a vagina, o colo do tero, a bexiga e o recto. Estes fragmentos do endomtrio surgem durante o desenvolvimento fetal, sendo esta uma doena congnita.

Ilustrao 4 - Endometriose grave e a localizao das endometrioses Fonte: Enciclopdia de Medicina; Primeiro volume (A-H); Seleces do Readers Digest; publicao de KINDERSLEY, Dorling

A endometriose mais frequente entre os 25 e os 40 anos, causando desta forma infertilidade. No se conhece a relao causa efeito entre a endometriose e a infertilidade, mas 30 a 45% das mulheres que sofrem de endometriose so infrteis. A causa exata da endometriose desconhecida, mas em alguns casos pensa-se que ocorre porque fragmentos do endomtrio que se desprendem durante a menstruao no abandonam o corpo com o fluxo menstrual e sobem pelas trompas de Falpio at cavidade plvica, a, podem implantar-se e crescer junto a qualquer dos rgos plvicos. Estes fragmentos deslocados do endomtrio continuam a responder ao ciclo menstrual como se ainda estivessem no tero, sangrando todos os meses. Esse15


Reproduo - Causas da Infertilidade sangue no pode ser expelido e provoca a formao de quistos que se desenvolvem lentamente, podendo atingir o tamanho de uma laranja. O desenvolvimento e o aumento de volume dos quistos so responsveis por muitas das dores associadas endometriose. A endometriose causa ainda disfuno ovulatria, porque como os fragmentos reagem, dentro do corpo da mulher, ao ciclo menstrual, os nveis hormonais desregulam o ovrio, uma vez que a produo de hormonas ovricas (estrognios e progesterona) diminui. Os sintomas da endometriose variam muito, sendo as hemorragias menstruais anormais ou intensas bastante comuns. Podem ocorrer dores abdominais e/ou lombares, durante a menstruao, as quais se agravam geralmente com a aproximao do fim do perodo. Outros sintomas possveis incluem a dispareunia (dores durante as relaes sexuais) e distrbios digestivos, como a diarreia, obstipao ou defecao dolorosa. Mais raramente, podem ocorrer hemorragias anais durante a menstruao. Em alguns casos, contudo, no provoca quaisquer sintomas. A laparoscopia (exame da cavidade abdominal como um instrumento de observao) confirma o diagnstico. O tratamento depende de muitos fatores, incluindo a idade e o estado de sade da doente. Alguns casos so ligeiros e no requerem tratamento. Pode ser administrada mediao (incluindo o danazol, a progesterona ou a plula contraceptiva) para impedir a menstruao. Nos casos mais graves, para alm da terapia medicamentosa, pode ser necessria a remoo cirrgica dos quistos. Se a mulher no tencionar ter filhos ou estiver perto da menopausa, pode ser considerada uma histerectomia, ou seja, uma remoo do tero.

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Obstruo das trompas de falpioDepois de ter ocorrido, com sucesso, a ovulao, o ocito prossegue pelas trompas de falpio. Esta passagem pelas vias genitais pode ser interrompida devido a infeces, malformaes congnitas e endometriose. As alteraes anatmicas das trompas de Falpio so encontradas em 20% dos casais infrteis.

InfeesPor vezes, infees e irritaes afetam os rgos do sistema reprodutor feminino que, por vezes, se alastram aos rgos adjacentes. A obstruo das trompas deve-se geralmente a uma infeco genital, por vezes essa infeco causa uma inflamao aguda (salpingite) seguida de dilatao das trompas (hidrosalpinge) que obriga sua remoo cirrgica (salpingectomia). No entanto a Doena Inflamatria Plvica (DIP), a apendicite aguda perfurada, o aborto sptico, e a cirurgia tubrica prvia, tambm so responsveis pela maioria parte da infertilidade tubrica. Vrias doenas sexualmente transmissveis podem estar indiretamente associadas infertilidade ou presentes em casais infrteis, estudos mais avanados indicam, que principalmente dois organismos tm efeito direto sobre a fertilidade aps infeco: a Neisseria gonorrhoeae e a Chlamydia trachomatis. As infeces causadas por estes agentes so comuns e endmicas, isto , est presente numa determinada regio ou num grupo especfico de pessoas. Nos pases industrializados, a infeco genital por Chlamydia a mais frequente. As taxas de infertilidade, aps a doena infecciosa das trompas (DIP), so descritas entre 12%, 23% e 54%, aps o primeiro, segundo e terceiro episdios, respectivamente. Quanto mais grave a infeco nas trompas de Falpio, maior o risco de infertilidade de causa tubria, a mulher apresenta maior risco de gestao ectpica (gravidez fora de tero). Alguns estudos observaram que na DIP, como em outras infeces, a gravidade e as sequelas correlacionam-se com o tempo sem tratamento, os pacientes que procuram tratamento trs dias aps sentirem os sintomas, o risco de infertilidade trs vezes maior em relao aos que iniciam o tratamento imediatamente. A histerossalpngografia (HSG) o exame mais simples para investigar patologia uterina e tubria. HSG realizada no incio do ciclo, aps o trmino da menstruao (7 ao 10 dia do ciclo). Algumas doena s do tero podem ser identificadas pela HSG: leses anatmicas do colo uterino, plipos, miomas submucosos, malformaes da cavidade e alteraes da superfcie endometrial. A17


Reproduo - Causas da Infertilidade HSG utilizada, principalmente, para localizar obstrues tubricas, medir o dimetro tubrico e o comprimento do segmento proximal. Importante limitao da HSG a impossibilidade de diagnosticar endometriose e aderncias tubricas e ovaricas. A maior parte das infeces referidas evitam-se utilizando sempre preservativo se relao sexual fora de uma relao estvel, mantendo sempre uma relao estvel, ou ento, noutros casos, deve-se efectuar uma laqueao das trompas.

Malformaes anatmicasAs alteraes anatmicas das trompas de Falpio so encontradas em 20% dos casais infrteis. Por vezes, devido a estas malformaes das trompas de falpio, ocorre uma gravidez etpica, isto , uma complicao na gravidez que surge quando o ovo fecundado se implanta num tecido fora do tero. Normalmente uma gravidez

ectpica surge numa das trompas de Falpio (vias genitais que conduzem os vocitos dos ovrios at ao tero), sendo conhecida como gravidez tubria. Algumas vezes pode surgir Ilustrao 5: Gravidez ectpica no abdmen, ovrio ou no colo do tero Fonte: http://demaeparamae.pt/artigos/gravidez(crvix). Uma gravidez ectpica no podeectopica

sobreviver, e o tecido em crescimento pode ser responsvel pela destruio de certas estruturas prximas, assim como contribuir para elevadas perdas de sangue e colocar em risco a vida da mulher. Este tipo de complicao surge uma em cada cem gravidezes.

EndometrioseO papel das trompas de Falpio no se resume a um transporte de gmetas bastante ativo. Estas vias genitais tm uma funo importante no que diz respeito aos primeiros dias do desenvolvimento do embrio, visto que a partir delas que o embrio se nutre. tambm nas trompas de Falpio que o contato entre o espermatozide e o ocito II realizado. Porm a localizao anormal de certos fragmentos do endomtrio, nas trompas de Falpio, pode obstruir a passagem dos gmetas e da nutrio. por esta razo que endometriose est associado o risco de infertilidade, visto que constitui uma alterao anatmica nas trompas de Falpio.18



Secrees anormaisO sistema reprodutor feminino produz diversas secrees nos rgos existentes ao longo do aparelho. Se a constituio destas secrees no for adequada, podem ser causados problemas na fecundao e na implantao do vulo, por exemplo. As secrees vaginais agressivas, as secrees de muco anormal pelo colo do tero e a produo de auto-anticorpos, fazem parte deste tipo de secrees.

Secrees vaginais agressivasA vagina tem vrias glndulas que, conjuntamente com o colo do tero, produzem secrees vaginais que, entre outros, permitem a lubrificao da vagina. Esta lubrificao essencial no apenas para a relao sexual mas tambm para impedir que seja alvo de leses ou infeces. Estas secrees tm um pH cido e vrios microorganismos que impedem a proliferao de outros indesejveis. Por vezes, devido a fatores internos ou externos, as caractersticas das secrees vaginais so alteradas. Isto pode ser derivado de infees gerais, diabetes, ingesto de antibiticos ou mesmo uma gravidez. Nestes casos, o pH das secrees pode sofrer uma alterao brusca ou at mesmo destruir os microorganismo nelas existentes. Nesta ltima hiptese, as bactrias destrudas seriam substitudas por outras mais agressivas. Por outro lado, os espermatozides tm um pH alcalino que contrabalana o cido da vagina. Desta forma, a passagem dos espermatozides pela vagina pode ser comprometida quer pelo pH das secrees quer pelas bactrias agressivas.

Muco cervical desfavorvel aos espermatozidesO muco cervical facilita as relaes sexuais, tendo um papel fundamental, uma vez que normalmente humedece, lubrifica e protege as paredes revestidas por membranas mucosas, como a cavidade uterina e o colo do tero. Este muco cervical tambm responsvel pela limpeza e seleco dos espermatozides, por essa razo que fundamental que este seja competente, caso contrrio, os espermatozides no conseguem penetrar na cavidade uterina. As anomalias registadas na qualidade das secrees, durante os dias frteis, provocam um desequilbrio hormonal, e consequentemente, o muco cervical fique espesso e dificulte ou impossibilite a penetrao dos espermatozides, impedindo, por esta razo, uma possvel fecundao.

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Secrees auto-anticorposO corpo humano protege-se contra agentes exteriores atravs do sistema imunitrio que tem a tarefa de atacar doenas e infees que se possam ter alastrado pelo organismo. Contudo, por vezes, componentes do organismo so reconhecidos como possivelmente problemticos o que leva produo de autoanticorpos. Posto isto, conveniente refletir no que acontece com o sistema imunitrio de uma mulher durante a gestao. Nesta, cresce dentro do tero do organismo da mulher um ser com metade da carga gentica compatvel com o organismo do pai. Acreditou-se durante muito tempo que o ambiente uterino servia como uma barreira imunolgica de forma a que o embrio no fosse destrudo. Porm, hoje sabese que isto no s no acontece como vital. Clulas NK As clulas natural killer so clulas de defesa do sistema imune que tm como funo reconhecer clulas estranhas no organismo. Existe uma grande quantidade destas clulas no endomtrio uterino e um equilbrio das funes deste tipo de clulas fundamental continuao da gravidez. Contudo, vrios estudos j provaram que quando em excesso, o risco de aborto aumento uma vez que podem danificar as clulas da placenta e o sistema endcrino que produz hormonas essenciais gravidez, como estrognios e progesteronas. Anticorpos anti-fosfolpidos Os fosfolpidos esto presentes na membrana de todas as clulas. So molculas que promovem a adeso entre os constituintes celulares e desempenham um papel importante na nidao. Os anticorpos anti-fosfolipdicos implicam a coagulao rpida do sangue da me, cortando o fornecimento de sangue para o feto, levando a um aborto. Anticorpos anti-espermatozides Quando existe, da parte do organismo da mulher, uma produo deste tipo de anti-corpos, a gravidez fica comprometida desde uma fase muito inicial. Estes gmetas so corpos estranhos tanto para o homem como para a mulher (por isso e que a espermatognese do homem acontece atravs de uma barreira imunolgica). Por serem clulas com metade do nmero de cromossomas, podem ser vistas como

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Reproduo - Causas da Infertilidade clulas estranhas. Esta a causa da infertilidade feminina em at 40% dos casos inexplicados at ento.

Interrupo da nidaoMesmo depois de uma ovulao e fecundao bem sucedidas, nem sempre a gravidez conseguida. Aps os processos iniciais de ovulao e fecundao, o embrio dever prosseguir o seu desenvolvimento no tero, contudo, devido a patologias uterinas, nem sempre possvel. Patologias uterinas, degenerao prematura do corpo amarelo, endometriose e gravidez ectpica so algumas das causas mais comuns para uma interrupo da nidao.

Patologias uterinasMiomas e plipos Os tumores no tero tm um papel muito relevante no desenvolvimento da gravidez podendo impedi-la devido falta de espao ou s acentuadas proeminncias que dificultam a implantao do vulo. Os miomas so tumores benignos de origem muscular da parte mais interior do tero (miomtrio). A existncia destes tumores pode ou no influenciar a gravidez ou a fertilidade da mulher dependendo do seu nmero, tamanho e localizao. Assim, em certas circunstncias, existe uma maior possibilidade da ocorrncia de um aborto espontneo j que o desenvolvimento do embrio pode ser impedido por falta de espao. Caso os tumores faam uma proeminncia acentuada na cavidade uterina, dificultam desde o incio a implantao do vulo.

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Reproduo - Causas da Infertilidade Por outro lado, os plipos, tambm tumores, situados no endomtrio podem ter um papel relevante por motivos semelhantes: Causam frequentemente hemorragias, impedem a implantao devido ao espao e a inflamaes desencadeadas.

Ilustrao 6: Miomas e plipos uterinos Fonte: www.pispico.med.br

Hiperplasia e hipoplasia do endomtrio Por vezes, devido a desregulaes hormonais, a parede do endomtrio aumenta excessivamente a sua espessura (hiperplasia) de tal forma que torna impossvel a implantao do vulo. Pelo mesmo motivo pode acontecer o oposto e ser originada hipoplasia do endomtrio, isto , um dfice significativo na espessura do endomtrico originando os mesmos problemas. A progesterona tem como uma das principais funes controlar o

espessamento do endomtrio (por estar ligada ocorrncia da menstruao). Assim, vrias vezes, estes problemas a nvel do endomtrio so derivados de anomalias na fase ltea (produo do corpo lteo - responsvel por secreo de progesterona). Uma alterao nas quantidades secretadas de progesterona poder causa hiper ou hipoplasia uterina. Entre 25% e 50% das mulheres que experienciaram abortos sucessivos tm uma maior probabilidade de padecerem de problemas na fase ltea.

EndometriteAs infees e irritaes silenciosas da camada mucosa que reveste a cavidade uterina (endomtrio) so muito frequentes. Estas irritaes so, na sua maioria, originadas por infees dos rgos adjacentes principalmente as trompas de Falpio e dos genitais externos e provm quase sempre de bactrias de transmisso sexual.

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SinquiasAs sinquias uterinas so aderncias (algo similar a cicatrizes) que surgem em cerca de 16% das curetagens realizadas mas que podem tambm ser secundrias a infees. A curetagem um processo cirrgico utilizado na remoo do contedo uterino (frequentemente recorrido quando se realiza uma interrupo voluntria da gravidez). A presena destas aderncias muitas vezes a causa de infertilidade ou at mesmo aborto de uma gravidez. As sinquias podem ter tambm como consequncia a alterao do fluxo menstrual de reduzido a inexistente uma vez que reduzem a rea de endomtrio ativo

Degenerao prematura do corpo amareloO corpo lteo (ou corpo amarelo) uma estrutura endcrina temporria que resulta do amadurecimento de um folculo ovrico aps a ovulao. Esta estrutura responsvel pela manuteno da gravidez atravs da produo de progesterona. Deste modo, se ocorre uma gravidez, o corpo amarelo funciona durante cerca de cinco meses, quando no ocorre, ele pra de funcionar em grande quantidade. A progesterona mantm a espessura do endomtrio normal de modo a poder ocorrer a nidao. Quando o corpo amarelo degenera e necessria uma maior quantidade de progesterona, a nidao poder no ocorrer.

Ilustrao 7: Maturao dos folculos ovricos Fonte: www.e-familyblog.com/blog.23



Anomalias congnitasVagina e teroO tero est situado na cavidade plvica, atrs da bexiga e frente dos intestinos, em frente ao recto. O tero de uma mulher que no esteja grvida mede 7,5 a 10 cm de comprimento, pesa 60 a 90g e tem a configurao aproximada de uma pra invertida. A parte inferior, estreita, do tero abre-se para a vagina no colo do tero, estando desta forma suspenso por cima da mesma, a parte superior liga-se s trompas de Falpio. Por um lado, existe um sistema de sustentao formado por um conjunto de msculos que constituem a denominada "base da plvis", apenas interrompido pelos orifcios que permitem a passagem da uretra, vagina e recto, que impede a "queda" dos rgos presentes na cavidade plvica. Por outro lado, existe um sistema de suspenso formado por uma srie de msculos e ligamentos, entre os quais se destacam os ligamentos utero-sagrados, que unem a parte inferior do tero e a parte superior da vagina com os ossos que constituem a plvis ssea. Para alm disso, existe uma srie de membranas e ligamentos, como os ligamentos redondos e os ligamentos largos, que contribuem para a manuteno dos rgos genitais na sua posio normal. O tero de uma mulher que no est grvida est, geralmente inclinado para a frente, em ngulo com a vagina e levemente curvado para baixo. Quando a bexiga est cheia, o tero empurrado para cima e para trs. Prolapso genital O prolapso genital provocado pela impossibilidade, por diversos motivos, dos elementos citados em desempenharem eficazmente a sua funo. Por exemplo, os ligamentos e msculos da zona distendem-se e podem at chegar a romper-se ao longo do parto, o que justifica o facto de o prolapso uterino ser mais frequente em mulheres que tenham tido vrios filhos, ainda que tambm possa afectar mulheres que no tenham qualquer filho. Para alm disso, a produo de leses dos ligamentos de sustentao num parto, devido a um acidente ou como sequela de uma infeco, pode provocar um brusco prolapso genital. Todavia, o problema desenvolve-se, na maioria dos casos, de maneira progressiva e sem causa especfica, como acontece com especial incidncia em mulheres, que apresentam uma debilidade constitucional dos sistemas de sustentao e de suspenso.

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Reproduo - Causas da Infertilidade O termo prolapso designa a deslocao de um rgo desde a sua posio normal, podendo ser na totalidade ou uma pequena parte. Tendo em conta que existem vrios rgos suspensos na cavidade plvica, possvel distinguir diferentes tipos de prolapso genital, que muitas vezes se manifestam em conjunto. Prolapso uterino, esta alterao a mais comum, e corresponde descida do tero pelo interior do canal vaginal. Em algumas mulheres, este acontecimento tratase de um ligeiro deslocamento, noutros casos penetra atravs do orifcio vaginal ou at sobressai completamente para o exterior. De acordo com o nvel de descida do tero, possvel distinguir vrios tipos de prolapso. No prolapso de primeiro grau, o tero desce atravs do canal vaginal, mas no ultrapassa o plano da vulva; no prolapso de segundo grau, o tero ocupa todo o interior do canal vaginal e o colo uterino sobressai por fora da vulva; no prolapso de terceiro grau, todo o tero sobressai para fora da vulva.

Ilustrao 8: Sistema reprodutor normal e Prolapso uterino Fonte: www.1.bp.blogspot.com/

Hrnias vaginais so um outro tipo de prolapso genital, que corresponde protruso, isto , a deslocao para a frente de algum rgo adjacente, como a bexiga ou o recto, na vagina, o que normalmente designado como colpocelo. Em caso de colpocelo anterior, ou cistocelo, a bexiga pressiona o septo anterior da vagina, formando uma proeminncia no interior do canal vaginal. Em caso de colpocelo posterior, ou rectocelo, o recto pressiona o septo posterior da vagina e forma uma procidncia no seu interior. O mesmo ocorre com o enterocelo, no qual o prolapso afecta a parte superior do septo vaginal posterior, proporcionando a formao de uma hrnia constituda por uma poro de intestino. As manifestaes dependem do tipo e grau de prolapso genital. Embora o prolapso de primeiro grau no costume originar qualquer sinal ou sintoma ou apenas25


Reproduo - Causas da Infertilidade provoque problemas ligeiros, quanto mais grave for, mais evidente a proeminncia do tero atravs do orifcio vaginal, dificultando ou impedindo relaes sexuais e, por vezes, provocando hemorragias fora do perodo menstrual. As hrnias vaginais costumam ser perceptveis como um inchao que permanece no interior do canal vaginal e que, por vezes, penetra na vulva, sobretudo perante a realizao de esforos, tosse ou risos. O cistocelo costuma gerar problemas urinrios, j que limita a capacidade de distenso da bexiga, provocando mices frequentes, mas pouco abundantes, sensao de dificuldade em urinar e, ocasionalmente, incontinncia urinria. O rectocelo costuma originar uma sensao de preenchimento da ampola rectal e, por vezes, provoca alguma obstipao. Os problemas podem permanecer estacionrios durante muito tempo, at mesmo anos, mas por vezes tm tendncia para se provocar complicaes.

VaginaMalformaes da vagina A vagina tem como principais funes: receber o esperma ejaculado durante a relao sexual; permitir o escoamento do sangue na menstruao; e durante o parto alargar-se consideravelmente para possibilitar o nascimento do beb. No entanto, esta parte do sistema reprodutor feminino que liga o colo do tero vulva pode ser alvo de algumas anomalias congnitas, entres as quais, e provavelmente a mais grave, a atresia vaginal, que corresponde a uma ausncia total ou parcial da vagina, originada por uma alterao gentica. Porm no apenas esta malformao que afeta a vagina, possvel encontrar na mulher a presena de uma membrana que divide longitudinalmente o canal vaginal em dois, normalmente de forma parcial, designada por vagina septada. O caso mais grave corresponde vagina dupla, na qual se evidenciam duas vaginas. Este defeito normalmente acompanhado pela

malformao uterina designada por tero duplo. A ausncia da vagina costuma ser detetada pouco depois do nascimento, no entanto, existem algumas malformaes menos evidentes que apenas so detetadas na idade adulta, pois dificultam as relaes sexuais, ou originam dor durante as mesmas. A cura para estas malformaes normalmente est associada a uma interveno cirrgica.

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teroAnomalias da posio do tero Embora as ligeiras variaes no alterem a fertilidade nem provoquem qualquer incmodo, os desvios ou deslocaes significativas podem provocar problemas e, consequentemente, originar graves alteraes. possvel distinguir vrios tipos de anomalias, cada uma delas com o seu nome especfico. Entre as anomalias de posio, destacam-se a anteposio e a retroposio, quando o tero se encontra respectivamente mais frente e mais atrs do que o habitual, e a sinistroposio e dextroposio, quando est deslocado para a esquerda ou para a direita. Existem igualmente as vrias anomalias da inclinao do tero, em que as mais evidentes so a anteverso e a retroverso, quando o eixo do tero se encontra deslocado para a frente ou para trs em relao ao eixo da vagina. Entre as anomalias da flexo do tero, as mais significativas so a anteflexo e a retroflexo, quando o corpo do tero se encontra curvado para a frente e para trs respectivamente em relao ao colo uterino.

Malformaes do tero O tero pode apresentar vrios tipos de malformaes congnitas, ou seja, provocadas por uma alterao no desenvolvimento do feto, e encontram-se presentes desde o nascimento, embora tambm possam ser originadas por leses nos ligamentos e restantes estruturas que mantm o tero na sua posio, por exemplo devido a rupturas no momento do parto, traumatismos ou infeces; que esto relacionadas com infertilidade e abortos de repetio. A mais evidente a aplasia uterina, que corresponde ausncia do tero, embora seja pouco frequente e costume estar associada a outras malformaes. A American Fertility Society divide as alteraes em 7 tipos: 1. Hipoplasia ou Agenesia a incapacidade do tero para se desenvolver

e atingir o tamanho adulto normal, esta adulterao pode resultar em algumas alteraes uterinas e vaginais, tero rudimentar, ocluso vaginal entre outras. 2. tero unicrnio caracteriza-se pela ausncia do desenvolvimento de um

dos cornos uterinos.27


Reproduo - Causas da Infertilidade 3. tero didelfo o desenvolvimento de dois cornos uterinos e de duas

crvixes. Em 75% dos casos, as mulheres possuem, tambm septo vaginal. mulheres 4. tero bicorno ou bicorne uma malformao, em que existe uma

membrana dividindo o tero em dois lados, na parte interna, formando formando-se dois cornos uterinos e um colo, podendo em alguns casos tambm possuir septo. A membran membrana que divide o tero pode apresentar vrios tamanhos, podendo formar uma diviso completa do tero, formando se dois teros. Esta malformao ocorrer quando ainda formando-se se forma o feto, ou seja dentro do tero materno. Essa malformao pode ser observada atravs de exames clnicos, ultra sonogrficos ou radiolgicos. Esta ultra-sonogrficos malformao uma causa frequente de um aborto, devido falta de capacidade de distenso uterina na evoluo da gestao. 5. tero septado, isto , o tero possui um septo longitudinal, ou seja u uma

diviso. Esta diviso se for completa pode alcanar a crvix, inclusive pode ainda atingir a vagina. No caso de a diviso ser parcial, o septo no divide a totalidade da cavidade uterina. 6. 7. tero Arqueado tero em forma de T uma consequncia de um medi medicamento dos

anos 30, este j est fora de circulao, actualmente.

Ilustrao 9: Figura 9: tero normal : Fonte: www.4.bp.blogspot.com/

Ilustrao 10: Formas uterinas: a - tero unicorno e tero rudimentar; b - tero didelfo; c - ageneia de colo uterino; d - atresia de colo uterino e vagina Fonte: http://www.bibliomed.com.br/bibliomed/bmbooks/gin ecolo/livro4/cap/fig17-3.htm

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Reproduo - Causas da Infertilidade As malformaes congnitas do tero costumam passar despercebidas, uma vez que no originam sinais ou sintomas ao longo da infncia, comeam a ser diagnosticadas na adolescncia (puberdade) e/ou na idade adulta, altura em que originam problemas menstruais, dores na parte baixa do abdmen ou nas costas, sobretudo no perodo pr-menstrual, e desconforto nas relaes sexuais que se podem tornar dolorosas. As malformaes podem igualmente ser detectadas ao longo de um exame destinado a elucidar a origem de um quadro de infertilidade, j que podem alterar a funo reprodutora ao reduzirem a fertilidade ou ao provocarem repetidos abortos. A histeroscopia-laparoscopia pode ser til para diferenciar o tero septado do bicorne, alm verificar a permeabilidade tubria, a presena de aderncias e tratar a endometriose. Por vezes, o tratamento consiste na realizao de uma interveno cirrgica, nomeadamente para corrigir um caso de tero duplo, em que se deve extrair um dos dois teros, ou um caso de tero septado, em que se deve eliminar a membrana que divide a cavidade uterina.

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Infertilidade Feminina e os cromossomas XTodas as clulas do corpo de um indivduo (com exceao dos vulos e dos espermatozides) contm um par de cromossomas sexuais para alm dos 22 pares de cromossomas designados por autossomas. Na mulher, os cromossomas sexuais tm uma aparncia semelhante e denominam-se cromossomas X. Cerca de uma menina em duas mil e quinhentas nasce apenas com um cromossoma X nas suas clulas em vez de dois, doena denominada por sndrome de Turner. A notao desta anomalia 45XO, que significa 45 em vez de 46 cromossomas, pela falta de um cromossoma X. Esta sndrome no tem causa conhecida e a relao com idade dos pais ou fatores hereditrios no foi identificada. Porm, a grande maioria dos fetos portadores da sndrome so abortados espontaneamente. A doena causa anomalias fsicas caratersticas, desenvolvimento sexual feminino deficiente e infertilidade. Algumas mulheres nascem com um cromossoma X a mais (47XXX). Estas mulheres so, em geral, normais sob o ponto de vista fsico, mas tm maior risco de ligeiro atraso mental e talvez problemas psicolgicos, assim como infertilidade. A presena do cromossoma adicional s reconhecida atravs de anlises dos cromossomas. A natureza destas anomalias, que afetam todas as clulas do organismo, no possvel cura, uma vez que os indivduos apresentaram sempre anomalias dos autossomas que podem conduzir morte precoce, e a sndrome de Down. No entanto o tratamento hormonal e/ou cirrgico pode ajudar a corrigir alguns defeitos de desenvolvimento caratersticos da sndrome de Turner.

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2 - INFERTILIDADE MASCULINA

Entre as mais frequentes causas de infertilidade masculina encontram-se mutaes gnicas, como micro delees no cromossoma Y; mutaes no gene que codifica o regulador da conduo transmembranar celular de fibrose cstica (CFTR) (A fibrose cstica uma doena gentica autossmica recessiva causada por um distrbio nas secrees de algumas glndulas, nomeadamente as glndulas excrinas (glndulas produtoras de muco), levado obstruo de vias respiratrias e digestivas e tambm, na maioria dos pacientes masculinos, obstruo dos vasos deferentes e pode-se encontrar esta mutao associada tambm no formao dos vasos deferentes durante a vida embrionria, tornando os pacientes infrteis, uma vez que embora produzam espermatozoides, estes no se juntam aos restantes fluidos do esperma e no so expulsos durante a ejaculao.); outras mutaes so frequentes, como mutaes nos recetores celulares da hormona FSH que estimula os folculos e recetores de estrognios. Existe tambm infertilidade associada a fatores imunolgicos. A infertilidade pode tambm ser ento imunolgica, quando os gmetas ou mesmo o embrio so danificados por ao de certos anticorpos. No homem, as outras causas de infertilidade, para alm das referidas, so a oligospermia, astenospermia, teratozoospermia e azoospermia que so responsveis por 20-25% dos casos. Tambm as doenas sexualmente transmissveis so responsveis pela infertilidade masculina, nomeadamente aquelas associadas com N. gonorrhae (gonorreia) e C. trachomatis (clamdia). Estas doenas podem causar mudanas na qualidade do smen e uma infeo crnica pode implicar um bloqueio dos vasos deferentes ou das vesculas seminais, impedindo que os espermatozoides se juntem ao ejaculado. A papeira embora rara em adultos pode resultar em azoospermia. Todos estes termos sero mais explicados mais frente no trabalho. Anormalidades anatmicas como varicocele (varizes no escroto, caracterizada pela dilao das veias testiculares) tambm podem provocar infertilidade, pois devido maior congesto sangunea que provoca um aumento da temperatura e acumulao de substncias txicas a nvel escrotal, a varicocele pode causar alteraes da produo de espermatozoides. As varicoceles atingem cerca de 15% dos homens da populao geral, cerca de 40% dos homens infrteis e 70% dos homens com infertilidade secundria (doentes que j tiveram filhos mas no conseguem obter mais).31


Reproduo - Causas da Infertilidade As anormalidades anatmicas tambm podem ser responsveis por

infertilidade. Entre estas incluem-se danos vesiculares devido a toro da vescula seminal e obstruo da passagem dos espermatozoides devido a danos no epiddimo ou qualquer via seminal. A infertilidade masculina pode ocorrer devido a uma desordem isolada ou devido a uma conjugao de diferentes fatores, sendo ento uma desordem complexa. Por exemplo, existem mutaes num nico gene que potenciam a infertilidade, como as mutaes autossmicas que podem causar azoospermia no obstrutiva ou oligospermia severa. Por outro lado, a infertilidade pode ser causada pela conjugao de duas ou mais mutaes genticas ou condies fsicas e anatmicas, como a infertilidade causada pela ausncia bilateral congnita dos vasos deferentes (CBAVD em ingls, congenital bilateral absense of vas deferens) associada com mutaes CFTR (mutaes no regulador transmembranar de conduo de fibrose cstica) que podem causar azoospermia obstrutiva. Parece haver tambm uma preocupao no que concerne concentrao de espermatozoides no esperma, mas isto um assunto controverso ainda na comunidade cientfica. Valores cada vez menores de contagens de esperma so atribudos aos efeitos de deleo causados por contaminao ambiental por metais pesados ou qumicos que contm estrognio. O papel dos genes nesta rea ainda pouco clara, uma vez que esta influencia apenas significante em certos grupos tnicos.

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Fatores MolecularesA espermatognese um processo complexo e est sujeito influncia de muitos genes, cujos mecanismos moleculares envolvidos esto apenas agora a comear a ser entendidos: neste momento estima-se que so cerca de 2000 os genes que regulam a espermatognese, estando a maioria destes presentes nos autossomas e apenas 30 presentes no cromossoma sexual Y. A principal diferena entre estes genes que os genes presentes nos autossomas esto relacionados com a regulao do processo metablico em muitas clulas do corpo, incluindo a clulas germinativas masculinas, sendo portanto genes comuns aos dois sexos. Os genes presentes no cromossoma Y no so essenciais para as outras funes do corpo, mas antes tm uma funo mais especfica, dado que a sua influncia maior no que diz respeito capacidade reprodutiva masculina. Assim, existem muitas mutaes comuns infertilidade masculina e feminina, mas apenas 30 ligadas unicamente com a infertilidade masculina. Todavia, deste 2000 genes, apenas alguns foram identificados e mesmo nestes a sua funo no clara. Como tudo na medicina, o avano dos tempos tem trazido novos mtodos de anlise e nova compreenso da biologia humana e, neste caso, na gentica que permitiram que uma proporo significativa das causas de infertilidade masculina seja agora associada a mutaes na sequncia nucleotdica do DNA. Fatores genticos envolvidos na infertilidade masculina so manifestados atravs de anormalidades cromossmicas (47XXY ou Sndrome de Klinefelter - a causa mais frequente de hipogonadismo (sub-desenvolvimento dos gnadas, quer a nvel da produo dos gmetas, quer a nvel hormonal) e infertilidade em indivduos do sexo masculino. As pessoas com sndrome de Klinefelter, do sexo masculino, tm um cromossoma X adicional (47, XXY), estatura elevada, algum desenvolvimento do tecido mamrio e testculos pequenos. Tambm possvel encontrar pessoas com outros caritipos, como 48, XXXY, 48, XXYY ou 49, XXXXY); doenas monognicas (mutaes num nico gene); e distrbios endcrinos de origem gentica. Microdelees no cromossoma sexual Y tambm tm sido estudadas como passveis de implicar a infertilidade masculina. Para alm das mutaes cromossmicas numricas, como no caso 47XXY, certas anormalidades estruturais podem levar a uma anomalia reprodutiva ou podem predispor certos gmetas a srias doenas congnitas aquando da sua formao.

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Reproduo - Causas da Infertilidade Um estudo revelou que as mutaes cromossmicas so responsveis por 5,8% dos casos de infertilidade masculina, sendo que deste valor, 4,2% diz respeito a mutaes no cromossoma sexual Y e 1,5% a mutaes nos autossomas.

Infertilidade masculina e o comossoma YEmbora seja conhecido que as microdelees no cromossoma Y afetam tanto homens frteis como homens infrteis, tambm sabido que estas so mais frequentes em indivduos infrteis, com o tamanho da regio afetada varivel. Foram j encontradas e identificadas microdelees no cromossoma Y na regio caracterizada como aquela que codifica o fator de azoospermia (AZF). Delees nesta regio podem causar graves defeitos como azoospermia no obstrutiva e oligospermia. Uma vez que o cromossoma Y esteve relacionado durante toda a sua histria evolutiva com o ambiente mutagnico da espermatognese e porque no sofre recombinao gentica na meiose, a frequncia de mutaes e de defeitos genticos nos genes Y intrinsecamente haploides do cromossoma Y muito maior que a frequncia de mutaes nos cromossomas X e genes autossmicos, pois quando se fala em pares de cromossomas homlogos, existe a possibilidade de um alelo potencialmente maligno ser silenciado por outro alelo, ou seja, pode no ser manifestado. Quando se fala em cromossoma Y, o alelo que existe o que obrigatoriamente expressado. Tendo tambm em conta a relao entre o gene Y e a espermatognese, bvio que mutaes em genes Y podem ter efeitos adversos na espermatognese. Assim, em concordncia com a afirmao anterior, tem-se tornado evidente que indivduos que no expressam os genes da fertilidade do cromossoma Y so incapazes de produzir espermatozoides funcionais. Os genes envolvidos aqui so: RBM, DAZ, DFFRY, DBY e CDY. A maioria dos genes no cromossoma Y so suspeitos de estarem envolvidos na regulao da diferenciao sexual masculina e os defeitos vo ser manifestados como anormalidades fenotpicas, exceto quando existem estruturas homlogas do gene afetado nos cromossomas X, como o caso do gene DAZ que est portanto presente tanto no cromossoma Y como nos autossomas. Deste modo, uma mutao deste gene presente no cromossoma Y pode passar despercebida se as cpias deste gene nos autossomas se mantiverem normais.

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Reproduo - Causas da Infertilidade O estudo de outros organismos, como a mosca e o rato, pode ajudar no estudo do papel destes genes. Por exemplo, uma mutao no gene homlogo da mosca para o gene DAZ humano, o gene Boule, pode causar infertilidade masculina caracterizada pela paragem da meiose em prfase I, mais especificamente em Paquteno (crossingover), logo a espermatognese no concluda. Mutaes no gene homlogo do rato para o gene DAZ humano, o gene Dazl, podem levar perda de todas as clulas germinativas em ambos os sexos ainda durante o desenvolvimento pr-natal destas clulas. Foi tambm possvel concluir que esta perda de clulas dependente das cpias de DAZ genes normais, ou seja, o nmero de cpias dos genes DAZ decide o nmero de clulas germinativas e a aquisio da morfologia e mobilidade. Assim, homens com menos cpias do gene DAZ do que o normal pode apresentar ausncia total de clulas germinativas, paragem da meiose durante a espermatognese ou simplesmente menos espermatozoides do que o normal. Ainda mais, certos genes expressados durante estgios especficos da espermatognese e durante o desenvolvimento primordial de clulas germinativas e sua migrao (TIAR, Lhx9), proliferao das espermatognias e sua sobrevivncia (p27, Dazl), diferentes estgios da meiose (ATM, ATR, TLS, SCP3, Msh5, Hsp70-2, cyclinA1, protaminas), espermatognese (MHR6b, CREM, fosfatase protenica 1cg, nectin-2) e fecundao (fertilin-b) so importantes para a formao dos espermatdios haploides, dos espermatozoides e para a fecundao. Na ausncia destes genes, existe uma paragem parcial a total na meiose, levando infertilidade masculina ou a fecundao no acontece.

O papel dos cromossomas XAlguns exemplos de mutaes genticas ligadas aos autossomas que afetam a fertilidade masculina so associados sndrome de Kallmann que se caracteriza por uma mutao no gene KALIG-1 no cromossoma 22 (Xp 22.3) o que leva a uma perda total ou parcial de olfato associada com hipogonadismo hipogonadotrfico (A deficincia de testosterona provoca sintomas que se designam de hipogonadismo e que passam pela diminuio da massa muscular e da libido, disfuno erctil, anemia, cansao, osteoporose, aumento da gordura corporal, depresso e irritabilidade). Estas mutaes tambm podem causar sndrome de Reifenstein, o que resulta numa insensibilidade ao andrognio pela mutao num gene que codifica o recetor de35


Reproduo - Causas da Infertilidade andrognio em Xq11-12, levando feminizao testicular com a formao de um fentipo feminino imaturo nos testculos. O individuo que possui esta mutao aparentemente normal, mas infrtil. Tambm a azoospermia pode ser causada por mutaes nos cromossomas-X. A paragem da espermatognese causada por uma deleco submicroscpica.

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Fatores enzimticosO stress oxidativoSo j bem conhecidos para a comunidade cientfica os efeitos nefastos do stress oxidativo para o corpo humano, tais como envelhecimento ou danos no aparelho circulatrio. O aparelho reprodutor tambm afetado pelo stress oxidativo. O stress oxidativo uma condio biolgica em que ocorre desequilbrio entre a produo de espcies reativas de oxignio e a sua desintoxicao atravs de sistemas biolgicos que as removam ou reparem os danos por elas causados. Todos os organismos vivos possuem um ambiente intracelular de natureza redutora, existindo um equilbrio entre as formas oxidada e reduzida de molculas como o NADH, equilbrio esse mantido por enzimas custa de energia metablica. Perturbaes neste equilbrio redox podem provocar a produo de perxidos e radicais livres que danificam todos os componentes celulares, incluindo protenas, lpidos e o DNA. Os espermatozoides possuem uma capacidade limitada para se protegerem do stress oxidativo. Em consequncia, a exposio dos espermatozoides s espcies de oxignio reativas, como O2., pode resultar num estado de stress oxidativo que envolve danos para a membrana plasmtica dos espermatozoides e para o DNA nuclear e mitocondrial. O stress oxidativo nas clulas germinativas masculinas est associado com baixas taxas de fertilizao, elevados nveis de aborto e morbilidade elevada no recm-nascido, nomeadamente cancro infantil. Os espermatozoides so clulas onde ocorrem fenmenos de oxidaoreduo e que so capazes de gerar radicais de oxignio, como O2. (radical superxido) e H2O2 (perxido de hidrognio). Esta atividade fundamental para a regulao da transduo de sinais que controlam a maturao dos prprios espermatozoides. Todavia, uma exposio excessiva a estas espcies de oxignios reativo podem levar a danos para os gmetas masculinos no que concerne sua capacidade para fertilizao e tambm tem efeitos na integridade do DNA. Deste modo, estudos revelaram que muitos dos casos verificados de danos no DNA nestas clulas parecem ter sido causadas por exposio a um meio muito oxidante. Estes danos tm efeitos na fecundao e possvel gravidez, que variam desde elevadas taxas de aborto e doenas congnitas no recm-nascido, nomeadamente cancro infantil e vrias doenas genticas dominantes. Diz-se que muitos dos defeitos verificados na gerao F1 se devem reparao defeituosa dos danos causados no37


Reproduo - Causas da Infertilidade DNA do zigoto recm-formado pela exposio a agentes oxidantes. O efeito do stress oxidativo e seu desenvolvimento ainda est sob estudo. Embora se saiba que os espermatozoides so capazes de gerar espcies de oxignio reativas, o mecanismo que regula esta atividade ainda desconhecido e pode ser multifatorial. Todavia, j se sabe que erros na espermiognese (maturao dos espermatozoides) como a reteno de um excesso de citoplasma residual podem ser associados com stress oxidativo devido estimulao da produo das espcies de oxignio reativas. Sabese tambm que a perda de eletres a partir das mitocndrias que se encontram nos espermatozoides pode ser uma potencial fonte de radicais de oxignio. Dada a importncia significativa do stress oxidativo nos espermatozoides, decifrar este mecanismo de produo de espcies de oxignio reativas de vital importncia para o futuro.

Fatores enzimticos do acrossomaUm dos processos estudados na anlise dos casais infrteis a reao acrossmica que se traduz na libertao, pelo espermatozoide, de determinadas enzimas, como a acrosina. A acrosina codificada pelo gene ACR e atua como protase, ajudando na penetrao da zona pelcida do ovcito II pelo espermatozoide. Indivduos onde esta reao no ocorre so considerados infrteis, pois nunca ocorre fecundao natural. Conclui-se j portanto que, sendo a acrosina produzida pelo organismo humano, uma mutao no gene que a codifica pode resultar na sua alterao, podendo perder a sua funo, resultando em infertilidade. Nesta seo falaremos de dois estudos distintos que investigaram estas reaes. No primeiro estudo foi investigado se os espermatozoides de homens infrteis esto submetidos a uma perda prematura do acrossoma e se esta perda se relaciona com a presena de anticorpos nas companheiras. Viu-se que homens infrteis tm uma maior percentagem de espermatozoides que perderam o acrossoma que homens frteis. Tambm se provou que os nveis de certos anticorpos encontrados no plasma seminal e no muco cervical esto relacionados com as percentagens de espermatozoides onde se verifica a perda completa do acrossoma. Assim, ficou provado que homens infrteis com anticorpos anti-espermatozides no plasma seminal tm gmetas que sofrem perda prematura do acrossoma. Esta perda pode

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Reproduo - Causas da Infertilidade tambm estar associada com antignios anti-espermatozides presentes na companheira, tornando os homens imunologicamente infrteis. No outro estudo foi investigado se a reao de ligao entre a zona pelcida e o espermatozoide e sua relao com a reao acrossmica em pacientes com infertilidade idioptica. Os resultados obtidos permitiram verificar que, embora em alguns casos a reao acrossmica no se verifique naturalmente, caso seja promovida artificialmente, ocorre na mesma fecundao, ou seja, embora no se verifique esta reao, os espermatozoides so na mesma capazes de fecundar um ovcito II, deixando assim uma esperana para estes homens infrteis (a reao acrossmica pode ser induzida artificialmente ou pode-se recorrer a uma tcnica de implantao do espermatozoide no ovcito II, dispensando-se a reao acrossmica.). Assim ficou provado que, embora defeitos na reao acrossmica no diminuam a qualidade do espermatozoide (na medida em que ele ainda capaz de fecundar um ovcito II em laboratrio), a fecundao natural impossvel, tornando-se num caso de infertilidade.

A enzima conversora da angiotensinaA enzima conversora da angiotensina (ACE) codificada pelo gene Ace (nos ratinhos e ACE no homem) responsvel pela produo de duas isoenzimas (enzimas que diferem na sequncia de aminocidos, mas que catalisam a mesma reaco qumica): uma isoenzima somtica encontrada no sangue e outros tecidos, includo o epiddimo, e outra isoenzima especfica testicular, encontrada apenas em

espermatdios em desenvolvimento e no espermatozoide j maturo. Esta enzima conhecida por ter efeitos na presso arterial e no volume de lquido extracelular. Estudos cientficos mostraram que, na ausncia das isoenzimas ACE, verificada uma taxa elevada de infertilidade nos machos e uma fertilidade normal nas fmeas. Nesta parte do trabalho ser apenas explorada a parte referente infertilidade masculina. Os cientistas descobriram que o ACE importante para que ocorra fertilizao e que os espermatozoides que so originados a partir de ratinhos que no possuem a isoenzima ACE testicular mostram defeitos no transporte dentro dos ovidutos e na ligao zona pelcida. NOTA: Na experincia mostrou-se que a ausncia da isoenzima ACE somtica no tem qualquer efeito sobre a fertilidade (acarreta todavia efeitos nefastos como baixa presso arterial e tambm problemas ao nvel dos rins,39


Reproduo - Causas da Infertilidade como por exemplo artrias mais grossas e atrofia do crtex renal, que tambm podem estar associados com problemas de infertilidade, mas cuja importncia reduzida, isto , ratinhos que no possuam esta isoenzima, mas que possuam a isoenzima ACE testicular, apresentam taxas de fertilidade normal). Assim, provou-se que nos machos, a ACE somtica no essencial para a fertilidade, importando apenas a ACE testicular. O espermatozoide mutante (que no produz ACE testicular) no mostra qualquer diferena no que concerne a viabilidade ou a promoo das reaes acrossmicas (essenciais para a penetrao do ovcito II). O esperma mutante no mostra tambm quaisquer diferenas no nmero de espermatozoides, aquando a ejaculao. Todavia, quando se faz a contagem dos espermatozoides quando este chega aos ovidutos, existe j uma mudana drstica. Nas espcies mutantes, a contagem de espermatozoides que chegam aos ovidutos (175 86) muito menor que nas espcies no mutantes (1135 428), sendo portanto o transporte dos espermatozoides menos eficiente no primeiro caso, o que pode implicar problemas a nvel da fertilidade, dado que menos espermatozoides vo estar em contacto com o ovcito II. Ainda mais, na espcie mutante, a taxa de eficcia de ligao do espermatozoide zona pelcida bastante menor que na espcie saudvel. Uma ilao bvia que, se no ocorre ligao zona pelcida, ento no ocorrer a reao acrossmica (libertao de enzimas que digerem a zona pelcida, permitindo a penetrao do espermatozoide no ovcito II) e no ocorrer fecundao, logo as taxas de gravidez so menores.

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Ilustrao 11: Fonte: JOHN R. HAGAMAN, JEFFREY S. MOYER, ERIC S. BACHMAN, MATHILDE SIBONY, PATRICIA L. MAGYAR, JEFFREY E. WELCH, OLIVER SMITHIES, JOHN H. KREGE, AND DEBORAH A. OBRIEN, Angiotensin-converting enzyme and male fertility

No ratinho mutante (stst), a quantidade de protena ACE somtica e testicular que aparece marcada atravs de testes de Imunohistoqumica quase nula.

Correlao entre a mobilidade dis espermatozoides e atividades enzimticas da mitocndriaAt agora, pouca ateno foi dada ao papel da mitocndria nos casos de infertilidade masculina. No entanto, vrios estudos cientficos tm mostrado que disfuno mitocondrial pode ser um fator de infertilidade. Em especfico, est provado que as mitocndrias desempenham um papel importante na manuteno da energia e da mobilidade dos espermatozoides, sendo portanto um dos principais fatores da fertilidade masculina. Assim, a presena de uma pea intermdia menor ( na pea intermdia do espermatozoide que se encontra a mitocndria) e tambm uma correlao entre o volume mitocondrial, o tamanho do espermatozoide e a frequncia do movimento do flagelo do espermatozoide tem sido verificada em alguns pacientes41


Reproduo - Causas da Infertilidade infrteis, ou seja, quanto menor o volume mitocondrial, menor o movimento do flagelo do espermatozoide. Para este trabalho foi investigado um estudo com o objetivo de investigar a relao entre a mobilidade dos espermatozoides e a cadeia enzimtica no ciclo respiratrio (que ocorre nas mitocndrias). Os resultados obtidos apontam para uma relao direta entre a mobilidade dos espermatozoides e a produo de energia nas mitocndrias. Alguns dos fatores que afetam a produo de energia nas mitocndrias so: fatores psicolgicos, stress oxidativo (claramente os radicais de oxignio tero um efeito diferente nas mitocndrias que o oxignio molecular), toxicidade a xenobiticos (compostos qumicas formadas por molculas txicas ao homem) ou mutaes no mtDNA (DNA mitocondrial). Estes fatores podem ser responsveis por certos casos de astenospermia (reduo ou ausncia da mobilidade dos espermatozoides), mostrando que algumas disfunes nas mitocndrias podem explicar alguns casos de astenospermia idioptica.

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Fatores imunolgicosVo ser discutidos agora os aspetos imunolgicos da infertilidade. A presena de certos anticorpos pode afetar a fertilidade. Nos homens, estes anticorpos podem-se formar por extravasao dos espermatozoides aps uma vasectomia (o corpo passa a reconhecer os espermatozoides como substncias invasoras e produz anticorpos para os eliminar) ou como resultado de leses testiculares. Estes anticorpos so denominados de anticorpos anti-espermatozides e podem estar presentes em um ou ambos os parceiros, tanto no sangue como nas secrees genitais, como muco cervical ou esperma. No homem, os anticorpos anti-espermatozides no esperma vo colar os espermatozoides uns aos outros e impedir que sejam sequer libertados, tornando o esperma ineficaz. Na mulher, estes anticorpos podem interferir com o transporte do esperma e fertilizao. A incidncia de 1-2%. A causa do aparecimento destes anticorpos no ainda clara, mas so visveis associaes com infees genitais varicela, trauma testicular e vasectomia (aps a reverso da vasectomia).

Incompatibilidade entre antignios codificados pelo gene DQ ALFA 1Cada pessoa herda dois nmeros DQ, um de cada progenitor. Uma gravidez reconhecida porque o antignio do pai diferente do da me. A presena destes antignios diferentes iro despoletar uma ao imunolgica na me que ir produzir anticorpos bloqueantes que aderem placenta de modo protege-la de outras intruses deste modo a placenta fica protegida contra muitas ameaas bacterianas. Todavia, se o antignio paterno muito parecido com o antignio materno, ento o sistema imunolgico materno no ir reconhecer o antignio paterno e no sero produzidos anticorpos para proteger a placenta e o feto, aumentando as possibilidades do trmino precoce da gravidez ou aborto. Tambm o estilo de vida e certos fatores ambientais podem afetar a qualidade dos gmetas e viabilidade dos embries, conduzindo infertilidade. Em muitos casais infrteis (10-30%) existe uma causa combinada de infertilidade, logo importante investigar sempre os dois parceiros e inapropriado assumir que a infertilidade exclusivamente um problema masculino ou feminino.

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Questes hormonais

O recetor de hormonas recetor de estrognio A perturbao do recetor de estrognio (ER estrogen receptor) mostrou ser, pelo menos em ratinhos, uma causa para a alterao da espermatognese e de infertilidade. Embora o sistema reprodutivo do ratinho homozigtico tenha uma dada mutao no gene do ER (mutao ER knock-out; ERKO), parece completamente normal ao nvel anatmico. No entanto, estes machos so infrteis, o que pode indicar um papel importante para os processos que envolvem o recetor de estrognio para a fertilidade masculina. Os efeitos da mutao neste gene so visveis ao microscpio. Ratinhos ERKO adultos tm muito menos espermatozoides no epiddimo que ratinhos heterozigticos ou do tipo selvagem. Outra diferena tambm visvel ao nvel dos tbulos seminferos. Nos ratinhos ERKI os tbulos apresentam um lmen dilatado e um epitlio seminfero desorganizado, com poucas clulas germinativas, ou no chegam a apresentar um lmen ou at tm demasiadas clulas de Sertoli. Os efeitos desta mutao parecem ser tambm progressivos (da periferia para o centro), uma vez que os seus primeiros efeitos comeam s 10 semanas de vida e aos 6 meses o lmen j se encontra afastado. Todavia, os efeitos parecem parar nos tbulos seminferos, no sendo afetadas as vesculas seminais, a prstata e o epiddimo. Os efeitos desta mutao verificam-se ao nvel da baixa mobilidade e nmero dos espermatozoides e mesmo incapacidade em fertilizar um ovcito II in vitro, logo tem um efeito quer ao nvel da produo, quer ao nvel da funo dos espermatozoides.

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Ilustrao 12 Fonte: E. M. EDDY, TODD F. WASHBURN, DONNA 0. BUNCH, EUGENIA H. GOULDING, BETH C. GLADEN, DENNIS B. LUBAHN, AND KENNETH S. KORACH: Targeted Disruption of the Estrogen Receptor Gene in Male Mice Causes Alteration of Spermatogenesis and Infertility

Em A imagem microscpica dos tubos seminferos de um ratinho selvagem. Notar lmen normal e empacotamento das clulas germinativas. Imagem B imagem microscpica dos tubos seminferos de um ratinho ERKO. Notar vacolos entre as clulas germinativas (as setinhas) e o lmen, quer ausente, quer alargado.

Homens homozigticos para uma mutao que inativa o recetor da hormona folculo-estimulina (FSH) apresentam supresso da espermatognese e infertilidade temporriaA funo das gnadas controlada por duas hormonas gonadotrpicas (as gonadaestimulinas): a hormona lutena (LH) e hormona folculo-estimulina (FSH). A funo da LH prende-se mais com a formao das gnadas e a FSH assume uma maior importncia quando se fala em espermatognese, uma vez que considerada essencial para a iniciao da espermatognese aquando a puberdade e pela manuteno da produo normal de espermatozoides nos adultos. Todavia, em sujeitos homozigticos para uma mutao que inativa o recetor da hormona folculoestimulina, reportado que estes apresentam paragens e cessaes da

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Reproduo - Causas da Infertilidade espermatognese, mas esta no causa infertilidade total ou permanente. Trata-se portanto de um caso de infertilidade temporria. Todavia, existem outros casos em que, mesmo sendo produzida, a FSH, pode no chegar s clulas. Um estudo teve como objetivo determinar o papel do autoanticorpo anti-FSH na fertilidade humana. Foi possvel perceber que o nmero de autoanticorpos anti-FSH era muito maior em pacientes com oligospermia e/ou astenospermia do que para sujeitos frteis ou frteis mas com concentrao de espermatozoides normal e com mobilidade normal. Ainda mais, para pacientes com azoospermia (total ausncia de

espermatozoides), o nmero de autoanticorpos era ainda maior, revelando que estes tm um efeito direto sobre o nmero de espermatozoides. Ainda mais, foi mostrado que pacientes que tenham nmeros elevados destes anticorpos tm mais danos para a membrana celular dos espermatozoides que os restantes dos sujeitos, e tambm foi mostrado que o acrossoma estava distante e descolado do ncleo. Este estudo mostra claramente que a presena de anticorpos anti-FSH est fortemente relacionada com a quantidade e qualidade de espermatozoides. Assim, este anticorpo pode ser um fator importante para o desenvolvimento de infertilidade.

Mutao da hormona FSH (fala-se deste assunto no captulo das questes hormonais, dado que, embora se trate de uma mutao, a afetada uma hormona)O desenvolvimento pubertrio normal e a fertilidade dependem das interaes entre fatores hipotalmicos, hipofisrios e as gnadas. Entre as substncias essenciais para estas interaes destacam-se as hormonas FSH e LH que promovem a espermatognese e a produo de testosterona no homem. Muitos defeitos genticos podem afetar a produo destas hormonas, causando hipogonadismo (termo mdico que se refere diminuio da funo das gnadas, isto , das funes hormonais e de formao de gnadas). Ao nvel do hipotlamo a produo das GnRH (que depois vai promover a sntese de LH e FSH) pode ser afetado por mutaes ao nvel do gene KALIG-1, levando a sndrome de Kallmann (caracteriza-se pela associao da perda auditiva, parcial ou total e hipogonadismo hipogonadotrfico); e ao nvel do gene DAX-1, causando hipoplasia adrenal (doena autossmica recessiva que se caracteriza por mutaes ao nvel dos46


Reproduo - Causas da Infertilidade genes que codificam enzimas essenciais a processos bioqumicos) ligada ao cromossoma X e hipogonadismo hipogonadotrfico. Ao nvel da hipfise, mutaes no gene que codifica a LH pode causar hipogonadismo hipogonadotrfico e a disrupo da funo dos recetores para a FSH e LH nos testculos, que causa tambm hipogonadismo hipogonadotrfico. Mais em especfico, quando os afetados so os recetores para a LH, isto resulta em hipoplasia (hipodesenvolvimento) das clulas de Leydig e a feminizao. Quando os afetados so os recetores para o FSH, isto causa insuficincia das gnadas. O fentipo de um indivduo afetado por mutaes que afetam a hormona FSH bastante curioso. Um sujeito tinha cerca de 18 anos e apresentava puberdade atrasada. Tinha erees normais e orgasmos ejaculatrios, todavia o esperma no apresentava espermatozoides. Tinha um aspeto pr-pubertal e msculos

subdesenvolvidos. Tinha 178 cm de altura (69 percentil) e pesava 59kg. Apresentava pelos pbicos e axiais e no apresentava pelos faciais. Nenhum tecido mamrio era palpvel. O escroto era fino e apresentava dois pequenos e macios testculos, com um volume de 1mL (o normal de 25mL, logo

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