Cattedra di Cardiologia,Università di Napoli ‘’Federico II’’
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Cattedra di Cardiologia,Università di Napoli ‘’Federico Cattedra di Cardiologia,Università di Napoli ‘’Federico II’’II’’
L’evoluzione della mortalità per CAD nel mondo
Variazioni di frequenza di mortalità per CAD :età compresa tra i 35 e 74 anni
Obbiettivi del trattamento nell’angina
Sentirsi meglio
Vivere più a lungo
Opzioni terapeutiche
Terapia Medica
Trattamento Sintomatico
correzione dello stile di vita
Correzione dello dello stile di vita
Rivascolarizzatione
Terapia Metabolica
Le prevalenti comorbidità nei pazienti con CAD può complicare la terapia
Goals Specifici per la Riduzione del rischio inPatienti con Angina stabile cronica
Terapia Medica
correzione dello stile di vita
Rivascolarizzatione
Terapia Metabolica
Opzioni terapeutiche
Trattamento Sintomatico
Sintomi Persistenti di Angina dopo Ottimale Rivascolarizazione
Patienti con stabile CAD sono ancora a rischio di eventi cardiovascolari
PERCHE ’?
Incompleta rivascolarizzazione;
Ristenosi di PCI;
Occlusione del graft del Bypass;
Malattia del microcircolo
Stenosi microvasale;
Malattia aterosclerotica avanzata;
Inadeguata terapia;
Limitatione all’impiego di alcuni farmaci;
Opzioni terapeutiche
Terapia Medica
Trattamento Sintomatico
correzione dello stile di vita
Terapia Medica
Rivascolarizzatione
Terapia Metabolica
Angina stabile cronica Definizione di successo terapeutico
eliminazione del dolore anginoso
ritorno alle normali attività
capacità funzionale dell’ angina in classe I secondo le linee guida della CCS (Canadian Cardiovascular Society) buona ’ compliance ‘ del paziente- minimi effetti collaterali della terapia, costo-efficacia
goal deve essere modificato in base alle caratteristiche cliniche e alle preferenze di ogni paziente (Tailoring Therapy)
Terapia Medica
Terapia Medica
Terapia Medica
Lo studio COURAGE ( Clinical Outcomes Using Revascularization and Aggressive Drug Evaluation ), condotto tra il 1999 ed il 2004, ha arruolato e studiato 2.287 pazienti, assegnati ad intervento coronarico per cutaneo in associazione a terapia medica, rispetto alla sola terapia medica ottimale.
Nell’arco di un periodo osservazionale di 2.5-7 anni, 211 pazienti sono deceduti o hanno subito un infarto miocardico non-fatale nel gruppo PCI, contro i 202 nel gruppo terapia medica, una differenza non statisticamente significativa.
Nel sottogruppo dello studio COURAGE, i Ricercatori hanno impiegato la SPECT su 313 pazienti; di questi, alcuni avevano ricevuto terapia medica assieme all’angioplastica, ed altri solo terapia medica ottimale.
Non è stata riscontrata differenza nella percentuale di morte, infarto miocardico, ictus, o ospedalizzazione per sindromi coronariche acute tra i pazienti sottoposti ad intervento PCI ed i pazienti trattati solamente farmacologicamente.
Nel corso del periodo di follow-up, il trattamento ha ridotto l’ischemia del 2.7% tra i pazienti del gruppo PCI + terapia medica, contro una riduzione dello 0.5% nei pazienti del gruppo solo terapia medica.
Le immagini SPECT hanno mostrato che alcuni pazienti sono andati incontro ad un significativo recupero miocardico ( superiore del 5% ); il 33% dei pazienti nel gruppo PCI + terapia medica ha mostrato una riduzione dell’ischemia del 5% o più, contro il 19% dei pazienti del gruppo solo terapia medica.
Tra i pazienti che hanno presentato riduzione dell’ischemia, quasi l’80% dei pazienti di entrambi i gruppi era libero da angina.
Tuttavia, nei pazienti, che all’inizio dello studio, presentavano ischemia ad alto rischio ( cioè quelli con miocardio compromesso superiore al 10% ), il trattamento con PCI + terapia medica è risultato più efficace nel ridurre l’ischemia, rispetto alla sola terapia medica
Dopo un follow-up di 4.6 years
Le evidenze sottolineano l’ impiego della sola terapia medica procastinando i tempi della PCI in pazienti con angina stabile
Boden et al. N Engl J Med 2007;doi:10.1056/NEJMoa070829
Le conseguenze metaboliche della riduzione della frequenza cardiaca
Lo studio BEAUTIFUL ( morBidity-mortality EVALUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricular dysfunction ) ha coinvolto 10.917 pazienti con coronaropatia e frazione d’eiezione ventricolare sinistra inferiore al 40%.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale ad Ivabradina 5 mg ( titolazione fino a 7.5 mg ) 2 volte die ( n=5.479 ) oppure a placebo ( n=5.438 ).
La popolazione studiata era in trattamento con beta-bloccanti ( 87% ), Ace inibitori ( 90% ) e antitrombotici ( 94% ).
Ivabradina ha ridotto la frequenza cardiaca, inibendo la corrente If a livello del nodo senoatriale.
Il trattamento con Ivabradina ha ridotto in media la frequenza cardiaca di 6 battiti per minuto a 12 mesi, rispetto al basale.
Tuttavia, la riduzione della frequenza cardiaca non si è trasformata in una riduzione degli outcome cardiovascolari.Infatti non è stata osservata differenza tra il gruppo Ivabradina ed il gruppo placebo riguardo all’endpoint primario composito ( morte cardiovascolare, ospedalizzazione per infarto miocardico o ospedalizzazione per nuova insorgenza di scompenso cardiaco o peggioramento dell’insufficienza cardiaca ).
In un sottogruppo di pazienti con frequenza cardiaca al basale uguale o superiore a 70 bpm, l’Ivabradina ha ridotto l’ospedalizzazione per infarto miocardico fatale e non-fatale ( 36%; p=0.001 ) e la rivascolarizzazione coronarica ( 30%; p=0.016 ), rispetto al placebo.
Patofisiologia cellulare dell’Angina
Ischaemia
↑ Late INa
Na+ overload
Ca++ overload
Mechanical dysfunction↑ Diastolic tension
↓ Contractility
Electrical dysfunctionArrhythmias
O2 supply & demand↑ ATP consumption
↓ ATP formation
Hasenfuss G, Maier LS. Clin Res Cardiol 2008;97:222-26Maier LS. Cardiol Clin 2008;26:603-14.
NCX
NCX: sodium-calcium exchanger
Patologico Paradigma
Ca2+
OverloadCa2+
Overload
Na Ch inactivation failure
Enhanced late INa
Altered Na Ch gating leads to Ca++- overload
Elaborated from: Saint D.A.; Br J Pharmacol 2008; 153 (6): 1133-1142
Diseases/conditions Acquired• Ischaemia• Hypoxia• Ischaemic Metabolites• Acidosis• ROS• Heart failure• Post-myocardial
infarctionCongenital (inherited)
Ranolazina: meccanismo d’ azione
Elaborated from: Saint D.A.; Br J Pharmacol 2008; 153 (6): 1133-1142Hasenfuss G. et al. Clin Res Cardiol 2008; 97: 222-226
Ca2+
OverloadCa2+
OverloadAltered Na-channel gating
leads to Ca++- overload
Diseases/conditions Acquired• Ischaemia• Hypoxia• Ischaemic Metabolites• Acidosis• ROS• Heart failure• Post-myocardial
infarctionCongenital (inherited)
RANOLAZINA
Normal vs. Enhanced Late Sodium Current
50 ms
5pA
Normal
50 ms
Enhanced (KPQ)
INaL
INaL
Late openings of individual channels lead to increased whole cell macroscopic late INaRanolazine
Modified from Bennet, P. et al. Nature 376:683, 1995 and Belardinelli, et al. Eur. Heart. 6 (Suppl. I):13-17, 2004
A. Heart Rate
0
20
40
60
80
100
Placebo2.7 ± 0.15.9 ± 0.3 9.4 ± 0.4
Ranolazine Concentration (µM)
Beats
/min
B. Arterial Blood Pressure
0
20
40
60
80
100
120
140
160
Placebo 2.7 ± 0.1 5.9 ± 0.3 9.4 ± 0.4
Ranolazine Concentration (µM)
mm
Hg
SystolicDiastolic
Ranolazine not affects Heart rate and Blood Pressure
Therapeutic concentrations are ~750 - 4,000 ng/ml (~2 to 8 µM)MARISA - FDA Review Documents, NDA 21-256, December 9, 2003.
0 3 6 9 12 15 18
10,000
20,000
30,000
40,000R
ate-
Pre
ssur
e P
rodu
ct(m
mH
g·m
in-1±S
E)
Minutes on treadmill
Placebo n = 96 71 75 49 28 4 1Ranolazine*n = 97 73 76 66 31 8 1Atenolol n = 97 73 75 57 24 1 0
** * * *
atenolol
placebo
ranolazine
* P < .001 vs placebo
Rate-Pressure Product (RPP)
* Ranolazine immediate-release 400 mg tid
* Atenolol 100 mg once dailyRanexa is available as 375 mg, 500 mg, and 750 mg prolonged-release tablets (EU SmPC)
Ranexa achieves its anti-anginal effect as add-on therapy with haemodinamic independence
Anti-anginal drugs Heart rateBlood
PressureAnti-anginal mechanism
of action
Ranexa® No effect No effect
Restores oxygen balance, decreases diastolic wall tension Increases microvascular flow Improves electrical stability
Beta-blockers Decrease Decrease Decrease O2 demand
Calcium channel blockers
- Dihydropyridine
- Verapamil/diltiazem
Increase
Decrease
Decrease
Decrease
Vasodilatation
Decrease O2 demand
Long acting nitrate No effect DecreaseVasodilatation
(efficacy limited to 12 hrs/day)
Trimetazidine No effect No effectDecreases fatty acid oxidation,
stimulates glucose utilisation
Ivabradine Decrease Decrease Decrease O2 demand
- Hasenfuss G, Maier LS. Mechanism of action of the new anti-ischemia drug ranolazine. Clin Res Cardiol 2008;97(4):222-6. Ivabradine. Summary of product characteristics Stone PH. Ranolazine: new paradigm for management of myocardial ischemia, myocardial dysfunction, and arrhythmias. Cardiol Clin 2008;26:603-14. Vitale C, Wajngaten M, Sposato B, et al. Trimetazidine improves left ventricular function and quality of life in elderly patients with coronary artery disease. Eur Heart J 2004;25:1814-21.
Myocardial Perfusion Imaging in Patients with CAD and chronic angina Treated with Ranolazine
Ranolazine:
• Improved perfusion pattern and reduced severity of ischemia in 70% patients
• Significantly increased treadmill exercise time by 32 seconds (p=0.017)
• Reduced angina in 75% patients
• Among the patients with reduced angina, 73% had an improvement in perfusion
Modified from Venkataraman R, et al. JACC Imaging 2009;2:1301-9
*PDS: perfusion defect size
During exercise Before RAN
PDS* = 25% of LVPeak HR = 142 bpm
During exercise After RAN (3-4 wks)PDS* = 11% of LVPeak HR = 142 bpm
Exploratory study in 20 patients with CAD and angina
Note:In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina, but not for patients with ACS
Ranolazina è indicato come terapia aggiuntiva nel
trattamento sintomatico dei pazienti con angina pectoris
stabile, che non sono adeguatamente controllati o
che sono intolleranti a terapie di prima linea
antianginose (come i beta-bloccanti e / o calcio-
antagonisti). Ranolazine European SmPC
EUROPA- indicazioni terapeutiche
• The recommended initial dose of Ranolazine is 375 mg twice daily
•After 2–4 weeks, the dose should be titrated to 500 mg twice daily and, according to the patient’s response, further titrated to a recommended maximum dose of 750 mg twice daily
• If a patient experiences treatment-related adverse events (e.g. dizziness, nausea, or vomiting), down titration of Ranolazine to 500 mg or 375 mg twice daily may be required. If symptoms do not resolve after dose reduction, treatment should be discontinued
Dose Titration
500mg 750mg375mg
Stable Angina Patients with: Ranolazine use
Hypertension
Myocardial infarction
Heart Failure
Diabetes
Acute Coronary Syndrome
Prior CABG
Prior MI
Dyslipidaemia
Patients treated with: Ranolazine use
β- blockers
Calcium Channel blockers
Long acting nitrates
Use in patients with stable angina independently of comorbidities and previous treatment
Ranolazine European SmPC
Ranolazine: contraindications
• Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients
• Severe renal impairment (creatine clearance < 30 ml/min)
• Moderate or severe hepatic impairment • Concomitant administration of potent CYP3A4
inhibitors • Concomitant administration of class Ia or
class III anti-arrhythmics other than amiodarone.
Ranolazine European SmPC
Ranolazine: drug interactions
Ranolazine European SmPC
Avoid use with ranolazine*or titrate ranolazine dose carefully
Ketoconazole*
Diltiazem
Verapamil
Macrolide antibiotics, HIV protease inhibitors, grapefruit juice/products
QT- prolonging agents
Rifampicin*, phenytoin*, phenobarbital*, carbamazepine*, St. John’s wort*
Paroxetine
Consider dose reduction of other drugs
Simvastatin
Digoxin
Drugs metabolised by CYP2D6
Effect on ranolazine
↑ Ranolazine 3.2-fold
↑ Ranolazine 1.8 to 2.3-fold
↑ Ranolazine 2-fold
↑ Ranolazine
Not studied
↓ Ranolazine
↑ Ranolazine
Effect of ranolazine on other drugs
↑ Simvastatin 2-fold
↑ Digoxin1.5-fold
May ↑ other drug
Mechanism
Potent CYP3A inh.
Mod. CYP3A inh.
CYP3A inh., P-gp inh.
Mod/potent CYP3A inh.
Potential incr. in QT
CYP3A4-ind.
CYP2D6-inh.
Mechanism
Ranolazine is a weak CYP3A inh.
Ranolazine is a P-gp substrate/inh.
Ranolazine is a CYP2D6 inh.
ROLE N=746
Chronic angina
Ranolazine: Key Clinical Trials
Chaitman BR, et al. JAMA. 2004;291:309-316.Stone PH, et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:566-575.Morrow DA, et al. JAMA. 2007;297:1775-1783.J Am Coll Cardiol 2004;43:1375– 82
CARISAN=823
Chronic angina
Ranolazinevs placebo on top of
standard therapy
ERICAN=565
Chronic angina
Ranolazinevs placebo on top of
amlodipine 10mg
MERLINTIMI-36N=6560
Non-STE ACS
Ranolazinevs placebo on top of
standard care
MARISAN=191
Chronic angina
Ranolazinevs placebo
Total patients enrolled = 8,139
MARISA: Monotherapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina
1-week intervalsTreatment period:
Exercise duration at troughPrimary endpoint:
Ranolazine at 500, 1000, and
1500 mg b.i.d. vs placebo
Treatment:
N=191 patients with 3-month history of effort angina responsive to traditional treatments
Population:
Randomised, double-blind, placebo
controlled, 4-period crossover study
Design:
Dose-response relationship of ranolazine on symptom-limited exercise duration
Objective:
Chaitman BR, et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:1375-82.
MARISA ConclusioniNei pazienti con angina cronica, la
monoterapia con ranolazina è stato ben tollerato e l'aumento della performance dell’ esercizio fisico si è verificato durante tutto il suo intervallo di somministrazione a tutte le dosi studiate, senza effetti emodinamici clinicamente significativi.
Sicurezza / La tollerabilità è stata inversamente proporzionale alla dose
Adapted from Chaitman BR, et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:1375-82.In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina.
CARISA overview
Chaitman BR, et al. JAMA 2004;291:309-16.
12 weeksFollow up:
Design:
Total exercise duration at trough
Ranolazine PR 750 mg or 1000 mg b.i.d. or placeboPatients received one of the following: - amlodipine 5 mg - atenolol 50 mg - diltiazem 180 mgSublingual nitrates were used as needed
N=823 with angina/ischaemia
Randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group
Assess anti-anginal effects of ranolazine when added to standard anti-anginal therapy
Objective:
Primary outcome:
Treatment:
Population:
In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina.
CARISA results – angina frequency
Chaitman BR, et al. JAMA 2004;291:309-16.
Placebo + background therapy
750 mg b.i.d. ranolazine + background therapy
4.34.6
750 mg b.i.d. ranolazine + background therapy
Placebo + background therapy
Mean number of angina attacks/wk at baseline
24% Reduction in angina frequency
0
1
2
3
43.3
2.5*
Mea
n n
um
ber
of
ang
ina
atta
cks/
wee
k at
12
wee
ks
Double-blind
5
* P<0.006
In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina.
Placebo + background therapy
750 mg b.i.d. ranolazine + background therapy
CARISA results – nitroglycerin use
Keating GM. Drugs 2008; 68 (17): 2483-2503Chaitman BR, et al. JAMA 2004;291:309-16
0Double-blind
5
Mea
n n
itro
gly
ceri
n d
ose
s/w
eek
at 1
2 w
eeks
4
3
2
1
2.1*
3.1
32% Reduction in NTG use
*P<0.016
4.04.0
750 mg b.i.d. ranolazine
+ background therapy
Placebo + background therapy
Mean number of nitroglycerin doses/wk at baseline
In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina.
No effect on Blood Pressure and Heart Rate
CARISA – haemodynamic data
Ranolazine 750 mg b.i.d.
Trough Peak
Standing SBP NS NS
Standing HR NS NS
End-exercise SBP NS NS
End-exercise HR -3.1 NS
Chaitman BR, et al. JAMA 2004;291:309-16.
In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina.
ERICA Efficacy of Ranolazine
In Chronic Angina
6 weeks Double-blind treatment period:
Angina frequency vs placeboPrimary end-point:
1000 mg b.i.d. PR ranolazine or placebo
10 mg daily amlodipine
45% of patients used LAN (mean daily dose = 45 mg). Sublingual nitrates were used as needed
Treatment:
N=565 with angina (≥3 attacks per week)Population:
Randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group
Design:
Assess the anti-anginal effects of ranolazine when added to 10 mg amlodipine daily
Objective:
Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48(3):566-75.
In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina.
ERICA Efficacy
Adapted from Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48(3):566-75.
Average weekly angina attacks over 6-week study period
P=0.028
5
0
1
2
3
4
Placebo+
Amlodipine 10 mg
Ranolazine1000 mg b.i.d.
+Amlodipine 10 mg
Mea
n n
um
ber
of
ang
ina
atta
cks
per
wee
k (t
rim
med
mea
n) 3.3
2.9
13%ReductionIn angina frequency
In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina.
ERICA Efficacy
Modified from Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48(3):566-75.
Average weekly nitroglycerin use over 6-week study period
P=0.014
5
0
1
2
3
4
Placebo Ranolazine1000 mg b.i.d.
Mea
n n
um
ber
of
do
ses
per
wee
k (t
rim
med
mea
n)
2.68
2.03
24%ReductionIn NTG use
In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina.
ERICA Hemodynamic Data
PlaceboRanolazine
1000 mg b.i.d.
Supine
Standing Supine Standing
HR (bpm) -1.6 -1.1 -2.0 -1.8
SBP (mm Hg) -1.7 -1.8 -2.0 -2.9
DBP (mm Hg) -0.6 -0.6 -1.0 -0.6
All p values NS
Mean changes from baseline at end of 6 weeks
Modified from Stone P, et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48(3):566-75
In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina.
ROLE (Ranolazine Open Label Experience) Study Design
• Two-year open label program• 746 patients with severe functional impairment due to
coronary artery disease– Mean Duke treadmill score (DTS): −14.4
• Patients completed 1 of 2 randomized treadmill trials– MARISA or CARISA– Final visit of randomized trial could serve as the initial visit of ROLE
participation*
• Ranolazine titrated to optimal dosage• Other antianginal agents permitted
*Ranolazine was not immediately available for 406 patients who completed the CARISA study, resulting in an interruption in dosing between CARISA and ROLE averaging approximately 4 months.
Koren MJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:1027–34
ObjectiveTo assess the safety and tolerability of extended release
ranolazine in patients with chronic stable angina pectoris who completed the MARISA or CARISA clinical trials and agreed to
participate in an extension program
In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina.
ROLE conclusioni LA sicurezza a lungo termine e la tollerabilità della ranolazina nei
pazienti con angina cronica stabile appare favorevole
Nessuna indicazione di un aumento della mortalità cardiaca a lungo
termine rispetto alle popolazioni di riferimento
Complicanze elettrofisiologiche non sono state un elemento
determinante della sospensione del farmaco in studio
L’interruzione a causa di eventi avversi con ranolazina era più comune
nei pazienti più anziani
L'implicazione è che l'alto tasso di pazienti che hanno continuato il
trattamento in aperto con ranolazina riflette una percezione del
beneficio netto per i partecipanti allo studio ed i loro medici
Koren MJ, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1027–34.In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina.
American College of Cardiology56th Annual Scientific SessionNew Orleans (Louisiana), 24-27 marzo 2007
Studio MERLIN TIMI -36: la ranolazina non ha un ruolo nelle SCA, ma ha l’indicazione di prima scelta nell’angina stabile
lo studio MERLIN Timi-36 è stato condotto per valutare tre punti: -se la ranolazina abbia un ruolo nelle SCA -se abbia effetti di modifica nell’angina stabile-il suo profilo di sicurezza a lungo termine
lo studio ha risposto con successo ai dubbi circa la sicurezza della ranolazina, mostrando l’assenza di trend sfavorevoli in termini di morte o aritmie e suggerendo che, se un effetto c’è, è piuttosto in senso antiaritmico
Il ricercatore principale dello studio, il Dott. David Morrow (Brigham and Women's Hospital, Boston; USA)
Lo studio ha arruolato 6560 pazienti con una SCA senza sopraslivellamento ST trattati tutti con la terapia standard e randomizzati a ranolazina vs placebo.
La ranolazina veniva somministrata in infusione, con una dose di 200 mg nell’arco di un’ora, seguita da un’infusione di 80 mg/h fino a 96 ore. Si passava quindi al trattamento per via orale (1 g per due volte al giorno) per circa 12 mesi. I risultatil’assenza di differenze fra i due gruppi per quanto riguarda l’endpoint primario: costituito da morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico e recidiva di ischemia.
A un’analisi ulteriore, è stato rilevato che il farmaco non aveva effetti sulla morte per cause cardiovascolari e sull’ infarto miocardico
non possiede proprietà di modifica della malattia
ma l’effetto antianginoso è stato confermato con una riduzione significativa delle recidive di ischemia
MERLIN: principali risultati di efficacia
*Endpoint primario
I risultati relativi alla sicurezza hanno documentato l’assenza di differenze fra i due gruppi in termini di decesso per tutte le cause e di morte improvvisa cardiaca. Inoltre, è stata documentata una riduzione clinicamente significativa delle aritmie all’Holter cardiaco.
Endpoint
Placebo (n=3281) Ranolazina (n=3279) Rapporto di rischio p
Morte CV/recidiva di ischemia* 23,5 21,8 0,92 0,11
Morte CV/IM 10,5 10,4 0,99 0,87
Recidiva di ischemia 16,1 13,9 0,87 0,030
MERLIN: principali risultati di sicurezza
* tachicardia ventricolare >3 battiti, tachicardia sopraventricolare >120 bpm, fibrillazione atriale di nuova comparsa, bradicardia <45 bpm, blocco cardiaco
completo o pausa >2,5 s
Endpoint
Placebo (n=3273) Ranolazina (n=3268) Rapporto di rischio p
Morte - tutte le cause (n. di pazienti) 175 172 0,99 0,91
Morte improvvisa cardiaca (n. di pazienti) 65 56 0,87 0,43
Aritmie sintomatiche documentate (n. di pazienti) 102 99 0,97 0,84
Aritmie clinicamente significative all’Holter* (% di pazienti)
83,1 73,1 0,89 <0,001
Questi risultati sostengono la sicurezza della ranolazina in una popolazione molto più ampia rispetto ai gruppi di pazienti studiati in precedenza.
i risultati dello studio supportano l’utilizzo della ranolazina nella malattia coronarica stabile
considerando che non è necessario l’utilizzo dell’angioplastica nei pazienti con una coronaropatia stabile
effettivamente la ranolazina sembra efficace quanto le PCI per questa indicazione.
S. Yusuf, Canada
MERLIN Baseline Characteristics
Ranolazine(n=3,279)
Age (yrs, median)Female (%)Diabetes (%)Prior MIPrior CHF
Placebo(n=3,281)
6434343416
6436343317
Sx to randomisation (hrs)NSTEMIST 1mm (%)TIMI risk score 4 (%)
Presentation
24513545
23513546
Enrolment October 2004 To May 2006 (9 lost to F/U)
Adapted from: Morrow D, et al. JAMA 2007;297:1775-83.
In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina, but not for patients with ACS
Efficacy and Safety of Ranolazine in patients with Chronic Angina: observations from the
randomized, double-blind, placebo-controlled MERLIN-TIMI 36
Wilson SR, Scirica BM, Murphy SA, Prokopczuk E,
Buros JL, Chaitman BR, Braunwald E, Morrow DA,
• Of the 6560 patients enrolled in the TIMI-36,
3565 patients (54%) had a history of prior chronic angina
• Median duration of follow-up was 350 days
Wilson S.R. et al.: J Am Coll Cardiol 2009; 53 (17): 1510-1516
In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina.
MERLIN-TIMI 36Chronic Angina subgroup
RESULTS- Primary end point(CV death, MI or recurrent Ischemia)
Per
cen
tag
e (%
)
P = 0.017
Wilson S.R. et al.: J Am Coll Cardiol 2009; 53 (17): 1510-1516
i.v. 1,000 mg b.i.d. p.o.
29.4
25.2
23
24
25
26
27
28
29
30
Placebo (n = 1,776) Ranolazine (n = 1,789)
N = 3565 patients with ACS with a history of angina
In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina.
RESULTS- Major end pointsP
erce
nta
ge
(%)
p=0.048
p=0.005
p=0.002
Wilson S.R. et al.: J Am Coll Cardiol 2009; 53 (17): 1510-1516
i.v. 1,000 mgb.i.d. p.o.
8.1
16.4
21.1
5.6
12.5
16.5
0
5
10
15
20
25
WorseningAngina
New anti-anginaltherapy
ReccurrentIschemia
Placebon = 1,776)
Ranolazinen = 1,789)
N = 3565 patients with ACS with a history of angina
In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina.
N = 3565 patients with ACS with a history of angina
479 477
509 508
482
514
440
460
480
500
520
540
Total exerciseduration
Time to 1-mm ST-segment Depression
Time to onset ofangina
Sec
on
ds
Ranolazinen = 1,789
Placebon = 1,776p = 0.002
Wilson S.R. et al.: J Am Coll Cardiol 2009; 53 (17): 1510-1516
Ranolazina aumenta significativamente la ‘’ performance’’ dell’esercizio fisico
p = 0.003 p = 0.002
ETT Performance at 8 Months
i.v. 1,000 mgb.i.d. p.o.
In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina.
Timmis AD, et al. Eur Heart J. 2006;27:42-48.
effetti antianginosi della Ranolazina nei
pazienti con diabete
**Background therapy:• Atenolol 50 mg (43%) or Amlodipine 5 mg (31%) or Diltiazem 180 mg (26%)• Antidiabetic drugs (100%)
Ranolazina significativa riduzione di
HbA1c nei pazienti con diabete e CAD
Placebo (n = 37)
Ranolazine 750 mg b.i.d. (n = 47)
-0.02%
-0.50%
Absolute Reduction in HbA1c From Baseline to Week 12*
Mean
Ch
an
ge F
rom
Baselin
e in
Hb
A1
c
(%)
p = 0.008
0.48% reduction*0.48% reduction*
*At baseline, mean HbA1c was 7.9% in patients receiving Ranolazine and 7.5% in patients receiving placebo.
Timmis AD, et al. Eur Heart J. 2006;27:42-48.
Gli obiettivi del trattamento farmacologico di angina pectoris stabile sono atti a migliorare la qualità della vita riducendo la severità e / o frequenza dei sintomi, e a migliorare la prognosi del paziente
6
4
2
04 8 120
Ranexa QoL
Est
imat
ed e
ffec
t o
f R
ano
lazi
ne
vs
pla
ceb
o (
95%
CI)
Follow-up Time (months)
* P ≤ 0.05
* **
Data modified from MERLIN -TIMI 36 trial: QoL evaluation vs placebo in the subgroup with previous chronic angina (Arnold S.V. et al.; Circulation 2008; 1: 107-115)
SAQ Quality of Life
Ranolazina ha mostrato un vantaggio significativo tra i pazienti con angina preliminare in termini di qualità di vita SAQ a 4, 8 e 12 mesi(Media stimata effetto della ranolazina rispetto al placebo nel tempo
2,7, P <0.001 a 12 mesi)
In the European Union Ranolazine is recommended, at a maximum dose of 750mg bid, as add-on therapy for patients with stable angina.
SAQ= Seattle Angina Questionnaire