Časopis Klinická onkologie 6/2006 více

k l i n i c k áonkologie6/2006 ROâNÍK 19

15. prosince 2006

âASOPIS âESKÉ ONKOLOGICKÉ SPOLEâNOSTIA SLOVENSKEJ ONKOLOGICKEJ SPOLOâNOSTI

THE JOURNAL OF THE CZECH AND SLOVAKONCOLOGICAL SOCIETIES

VEDOUCÍ REDAKTOR: REJTHAR ALE·

ZÁSTUPCE VEDOUCÍHOREDAKTORA: KOZA IVANV¯KONN¯ REDAKTOR: FAIT VUK

VYDÁVÁâESKÁ LÉKA¤SKÁSPOLEâNOST J. E. PURKYNùIâO 444359

V NAKLADATELSTVÍApS BRNO, spol. s r. o.IâO 543535

REDAKCE:MasarykÛv onkologick˘ ústav BrnoÎlut˘ kopec ã. 7656 53 Brno

Sekretáfi redakce:ing. Zdenûk Bou‰atel., fax: 543 134 226Pfiijetí pfiíspûvkÛ:e-mail: [email protected]: [email protected]

Tiskne Moravská typografie, a. s.Brno, Moravské námûstí 13IâO 15549763

Vychází 6krát roãnûRoãní pfiedplatné 180 Kãpro studenty LF 90 Kã

Expedici na základû roãní objednávkyvyfiizuje redakce

Ministerstvo kultury âRMK âR 5158ISSN 0862-495 X

INTERNET – vstupní adresa:http://www.linkos.cz

INDEXED IN EXCERPTA MEDICA

REDAKTO¤I:

âOUPEK PETR HÁJEK ROMANKOCÁK IVO

VALÍK DALIBORVORLÍâEK JI¤ÍÎALOUDÍK JAN

REDAKâNÍ RADA:

ADAM ZDENùK, BrnoBABU·ÍKOVÁ OLGA, BratislavaBEDNA¤ÍK OTAKAR, BrnoBILDER JOSEF, BrnoâOUPEK PETR, BrnoDRBAL JOSEF, BrnoECKHARDT SANDOR, Budape‰ÈFAIT VUK, BrnoHÁJEK ROMAN, BrnoJURGA LUDOVIT, TrnavaKALLAY JOZEF, BratislavaKAU·ITZ JURAJ, BratislavaKLASTERSK¯ JAN, BruselKLENER PAVEL, PrahaKOCÁK IVO, BrnoKOUTECK¯ JOSEF, Praha

KOVA¤ÍK JAN, BrnoKOZA IVAN, BratislavaMAYER JI¤Í, BrnoMECHL ZDENùK, BrnoNùMEC JAROSLAV, BrnoONDRU· DALIBOR, BratislavaPAâOVSK¯ ZDENùK, BrnoPLE·KO IVAN, BratislavaPETRUÎELKA LUBO·, PrahaREJTHAR ALE·, BrnoSPURN¯ VLADIMÍR, BrnoUJHÁZY VILIAM, BratislavaVORLÍâEK JI¤Í, BrnoVYZULA ROSTISLAV, BrnoWAGNEROVÁ MÁRIA, Ko‰iceÎALOUDÍK JAN, Brno

286 KLINICKÁ ONKOLOGIE 19 6/2006

O B S A H 6 / 2006PfiehledKollárová H., Janoutová G., Foretová L., Martínek A., Shonová O., Procházka V., Horáková D., âíÏek L., Janout V.Rizikové faktory vzniku karcinomu pankreatu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .287

Luke‰ová ·., Kopeck˘ O., Dvofiák J., Morávek P., ·afránek H., Fridrichová P., Hlávková D.V˘znam genetick˘ch mutací a podstata poruchy angiogeneze u svûtlobunûãného karcinomu ledviny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .290

PÛvodní práceKruseová J.,Sumerauer D. , Stejskalová E. , Kodet R. , Mráãek J. , Matûjovsk˘ Z. ml., Schovanec J. , Malinová B., Rygl M. , Nekolná M. , Drahokoupilová E , Kabíãková E. , Mali‰ J. , Kouteck˘ J., ·melhaus V. Diagnostické a léãebné postupy u nádorÛ ze skupiny EwingÛv sarkom/periferní neuroepitheliální tumor (ES/PNET) u dûtí a mladistv˘ch. . . . . . .293

Svoboda M., Hajdúch M., Kleinová J., Holánek M., Radová L, Lipert J., ·imíãková M., Gombo‰ová J., Folber F., Chobola M., Andra‰ínová T., Paseka T., Koneãná E., Slezáková R., So‰ková R., Nagyová L.,Grell P., Garajová I., Solafiíková I., Îídková A., Hanák L., Valík D., Petráková K.,Vyzula R.Je pouÏití lithia k profylaxi a k léãbû chemoterapií indukované neutropenie opodstatnûné a bez rizika? Klinicko-experimentální studie. . . . . . . . .299

Neoral, â., Aujesk˘ R., Vrba R., Bohanes T., Král V., Klein J.,Koranda P.,Geierová M.Sentinelová uzlina u karcinomu distálního jícnu a kardie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .305

SdûleníKoza V., Cetkovsk˘ P., Faber E., Hájek R., Indrák K., Iva‰ková E., Jebav˘ L., Jindra P., Kozák T., Mayer J., Sedláãek P., Star˘ J., Trnûn˘ M., Vítek A., Vorlíãek J., Îák P.Indikace k alogenním a autologním transplantacím krvetvorn˘ch bunûkDoporuãení âeské hematologické spoleãnosti âLS JEP a âeské onkologické spoleãnosti âLS JEP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .310

Jurga ª., Mal˘ M.Úskalia kombinovanej rádiochemoterapie a bioterapie malígnych gliómov . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .317

Zprávy·lampa P., Novotn˘ T.ESTRO 25, Lipsko, 8.-12. 10. 2006 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .321

Informace- knihy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .298, 304- pokyny pro autory ãasopisu „Klinická onkologie“ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .323

Onkologické spoleãnosti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .325

C O N T E N T S 6 / 2006ReviewsKollárová H., Janoutová G., Foretová L., Martínek A., Shonová O., Procházka V., Horáková D., âíÏek L., Janout V.The risk factors of pancreatic cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .287

Luke‰ová ·., Kopeck˘ O., Dvofiák J., Morávek P., ·afránek H., Fridrichová P., Hlávková D.Significance of genetic mutations and principle of disturbance of angiogenesis in renal cell carcinoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .290

Original publicationKruseová J.,Sumerauer D. , Stejskalová E. , Kodet R. , Mráãek J. , Matûjovsk˘ Z. ml., Schovanec J. , Malinová B., Rygl M., Nekolná M. , Drahokoupilová E , Kabíãková E. , Mali‰ J. , Kouteck˘ J., ·melhaus V. Diagnostic and therapeutic strategies for children and adolescents with Ewing’s sarcoma/PNET. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .293

Svoboda M., Hajdúch M., Kleinová J., Holánek M., Radová L, Lipert J., ·imíãková M., Gombo‰ová J., Folber F., Chobola M., Andra‰ínová T., Paseka T., Koneãná E., Slezáková R., So‰ková R., Nagyová L.,Grell P., Garajová I., Solafiíková I., Îídková A., Hanák L., Valík D., Petráková K.,Vyzula R.Is an administration of Lithium for prophylaxis and treatment of chemotherapy induced neutropenia well-founded and safe? . . . . . . . . . . . . . . . . .299

Neoral, â., Aujesk˘ R., Vrba R., Bohanes T., Král V., Klein J.,The sentinel lymph node in carcinoma of the distal esophagus and cardia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .305

CommunicationsKoza V., Cetkovsk˘ P., Faber E., Hájek R., Indrák K., Iva‰ková E., Jebav˘ L., Jindra P., Kozák T., Mayer J., Sedláãek P., Star˘ J., Trnûn˘ M., Vítek A., Vorlíãek J., Îák P.Indications of allogeneic and autologous haematopoietic cell transplantationsRecommendations of the Czech Society of Haematology and Czech Society of Oncology of the J. E. Purkynû Czech Medical Association . . . . . .310

Jurga ª., Mal˘ M.Difficulties of combined radiochemotherapy and biotherapy in malignant gliomas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .317

Report·lampa P., Novotn˘ T. ESTRO 25, Lipsko, 8.-12. 10. 2006 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .321

Information- book . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .298, 304- instructions for authors of „Klinická onkologie“ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .324

Oncological associations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .325

KLINICKÁ ONKOLOGIE 19 6/2006 287

pfiehled

ÚvodKarcinom pankreatu patfií mezi v˘znamné nádorové lokaliza-ce nejen proto, Ïe jeho incidence v âeské republice neustálestoupá, ale i pro svoji vysokou smrtnost a krátkou dobu pfieÏi-tí (1). Zatímco incidence byla v roce 1980 v pfiepoãtu na 100 000 osob 10,2 a v roce 1990 13,6, v roce 2002 je to jiÏ 16,3 a podobn˘ vzestupn˘ trend má i mortalita. Problém je i s vãas-n˘m záchytem tohoto závaÏného onemocnûní, protoÏe v 1. stá-diu se zachytí pouze 5 % onemocnûní, ve 2. st. 5 %, ve 3.st. 10 %,ve 4. st. 40 % a u 40 % není stádium záchytu známo. V âeskérepublice je karcinom pankreatu 8 nejãastûj‰ím nádorov˘m onemocnûním s incidencí 1663 nov˘ch onemocnûní za rok (2).Hlavním problémem u karcinomu pankreatu, kter˘ souvisís omezen˘mi moÏnostmi prevence, je neznalost jeho etiolo-gie, kdy jedin˘m prokázan˘m rizikov˘m faktorem je koufiení,které je v‰ak odpovûdné jen asi za 20 % v‰ech pfiípadÛ one-mocnûní.Cílem tohoto pfiehledu bylo ukázat, jaké rizikové faktory jsoupodezírány z moÏného etiologického pÛsobení u této nemoci.

Rizikové faktory neovlivnitelnéVûk Karcinom pankreatu je onemocnûní, které se vyskytuje vzác-nû u mlad˘ch jedincÛ do 30let. V USA je medián vûku 71 leta hlavní vûkové rozpûtí je od 65 do 79 let (3). Vût‰inou se totoonemocnûní vyskytuje ve vûku 45 aÏ 80 let, prÛmûrn˘ vûkv dobû stanovení onemocnûní je asi 59 let (4, 5). V âeské repub-lice incidence v jednotliv˘ch vûkov˘ch skupinách narÛstá s pfii-b˘vajícím vûkem od hodnot 0,01 - 1,47 ve vûku do 40 let k hod-notám aÏ 22,29 u osob do 60 let vûku, s nejvy‰‰í incidencí

ve vûkov˘ch skupinách star‰ích 60 let dosahující aÏ 96,59 na100 000 obyvatel pfiíslu‰né vûkové skupiny (1, 2). Pohlaví Karcinom pankreatu se ãastûji vyskytuje u muÏského pohla-ví, nûkteré údaje z USA ukazují pomûr mezi muÏi a Ïenami vevûkové skupinû 40-59 let 1,7:1,0 a ve skupinû 70 a více let1,3:1,0 (3) . Také v âR je vy‰‰í v˘skyt u muÏÛ v pomûru 1,3:1,0- 2,0:1,0 (6, 7).UrbanizaceSrovnáním v˘skytu karcinomu pankreatu ve vesnické a mûst-ské aglomeraci jsou vidût urãité rozdíly, ve smyslu vy‰‰íhov˘skytu v mûstsk˘ch aglomeracích (8), i kdyÏ v˘sledky nejsouzcela jednoznaãné. Je tfieba také zváÏit pfiíslu‰nost rasovou(ãerno‰ské obyvatelstvo) (9) nebo pfiíslu‰nost k nûkter˘m nábo-Ïenstvím, které by mohly ovlivnit v˘skyt tohoto onemocnûnía uplatnit se jako zavádûjící faktor - confounding (v˘Ïiva, kou-fiení, diabetes).Hereditární faktoryÚloha hereditárních faktorÛ není je‰tû zcela objasnûna, i kdyÏnûkteré studie na jejich vliv ukazují. AÏ 5% pfiípadÛ mÛÏe mítdûdiãnou etiologii a u pfiíbuzn˘ch prvního stupnû se pfiedpo-kládá aÏ trojnásobné riziko onemocnûní. Nádory slinivkymohou b˘t souãástí syndromÛ jako jsou autozomálnû domi-nantnû dûdiãná hereditární pankreatitida, Li-Fraumeni syn-drom (gen TP53), hereditární syndrom nádorÛ prsu (genBRCA2), LynchÛv syndrom II (geny MLH1, MSH2 a dal‰í),GardnerÛv syndrom (gen APC), syndrom familiárního mela-nomu (gen CDKN2A), syndrom von Hipple-Lindau (gen VHL),syndrom mnohoãetné endokrinní neoplásie typ I. (gen MEN1),ataxia teleangiectatica (gen ATM) a dal‰í (6, 10, 11, 12).

RIZIKOVÉ FAKTORY VZNIKU KARCINOMU PANKREATU

THE RISK FACTORS OF PANCREATIC CANCER

KOLLÁROVÁ H.1, JANOUTOVÁ G.1, FORETOVÁ L.2, MARTÍNEK A.3, SHONOVÁ O.4, PROCHÁZKA V.5, HORÁKOVÁ D.1, âÍÎEK L.1, JANOUT V.1

1 ÚSTAV PREVENTIVNÍHO LÉKA¤STVÍ LF UP V OLOMOUCI2 MASARYKÒV ONKOLOGICK¯ ÚSTAV, BRNO3 FAKULTNÍ NEMOCNICE S POLIKLINIKOU OSTRAVA4 NEMOCNICE âESKÉ BUDùJOVICE, A.S.5 FAKULTNÍ NEMOCNICE V OLOMOUCI

SouhrnPfiehledn˘ ãlánek, kter˘ informuje o hlavních skupinách potenciálních neovlivniteln˘ch a ovlivniteln˘ch rizikov˘chfaktorÛ u karcinomu pankreatu. V závûru je zdÛraznûna potfieba dal‰ího podrobného epidemiologického studia tûch-to rizikov˘ch faktorÛ, aby byly více objasnûny a tím otevfiena cesta k prevenci tohoto onemocnûní.

Klíãová slova: karcinom pankreatu, rizikové faktory

SummaryThis review article deals with non-suggestible and suggestible risk factors in pancreatic carcinoma. Its conclu-sion emphasizes the need for further detailed epidemiological study of these factors in order to clarify them, thusopening the way for prevention of this disease.

Key words: pancreatic carcinoma, risk factors


Rizikové faktory ovlivnitelnéKoufieníKoufiení patfií k nejv˘znamnûj‰ím rizikov˘m faktorÛm provznik karcinomu pankreatu (13). ¤ada publikovan˘ch epide-miologick˘ch studií ukazuje na vliv koufiení pfii vzniku karci-nomu pankreatu, pfiiãemÏ relativní riziko se pohybuje od 2 do6 v závislosti na délce koufiení a poãtu vykoufien˘ch cigaret(14, 15). Také koufiení d˘mky a doutníkÛ zvy‰uje riziko vzni-ku karcinomu pankreatu 2 krát (16). Vliv tabákového koufie navznik karcinomu pankreatu je vysvûtlován zejména pÛsobe-ním N- nitrosaminÛ na pankreas.V˘ÏivaPankreas jako orgán je úzce spojen s trávicí soustavou a vstfie-báváním Ïivin a proto se strava v˘znamn˘m zpÛsobem podílína vzniku karcinomu pankreatu. Zejména vy‰‰í v˘skyt Ïivo-ãi‰n˘ch tuku a cholesterolu, bílkovin a také celkovû zv˘‰en˘energetick˘ pfiísun jsou rizikov˘mi faktory pro vznik karcino-mu pankreatu. Riziko vzniku karcinomu pankreatu pfii BMIvût‰í nebo rovno 30 je 1,81 (15, 17). Studie u japonské popu-lace ukázala, Ïe denní konzumace masa zvy‰uje riziko vznikukarcinomu pankreatu (18). Také pfiíprava stravy v podobû sma-Ïení a grilování zvy‰uje riziko vzniku karcinomu pankreatu.Pfii tomto zpÛsobu úpravy dochází k pyrol˘ze bílkovin a vzni-kají látky, které jsou povaÏovány za kancerogenní. Také pfiinadbytku tukÛ v potravû se zvy‰uje podíl lipoperoxydÛ a vol-n˘ch kyslíkov˘ch radikálÛ a peroxydace tukÛ se je‰tû zvy‰u-je nevhodnou tepelnou úpravou (6). V˘raznû protektivní vlivmá naopak konzumace ovoce a zeleniny, které jsou pokládá-ny za jedineãné a nenahraditelné pfiírodní zdroje látek s proti-nádorov˘mi úãinky, kde se uplatÀuje jednak kombinace vita-mínu, vlákniny a minerálních látek s celou fiadou dal‰ích tzv.bioaktivních látek (19, 20). Také komplexní ne‰krobové poly-sacharidy mají ochrann˘ efekt pfii vzniku karcinomu pankre-atu (17, 21).KávaKonzumace kávy byla sledována v celé fiadû epidemiologic-k˘ch studií, ale vût‰ina neprokázala pfiesvûdãiv˘ vztah mezikonzumací kávy a vy‰‰ím rizikem karcinomu pankreatu.Nûkteré studie na slabou, ale reálnou asociaci poukazují (18),zde je tfieba ale brát v úvahu i dal‰í pfiidruÏené vlivy, které semohou uplatnit jako confounding pfiípadnû bias, a to zejménakoufiení cigaret.AlkoholKonzumace alkoholu zvy‰uje riziko vzniku karcinomu pan-kreatu. Relativní riziko se v nûkter˘ch epidemiologick˘ch stu-diích pohybovalo kolem 3 a t˘kalo se osob s vy‰‰í konzuma-cí alkoholick˘ch nápojÛ neÏ 6 nápojÛ za den (22). Mecha-nismus úãinku alkoholick˘ch nápojÛ mÛÏe b˘t pfiím˘ (pfií-tomnost kancerogenních látek) nebo nepfiím˘ (nutriãní defici-ence). I u konzumace alkoholick˘ch nápojÛ je potfieba vzítv úvahu vliv koufiení jako zavádûjícího faktoru, protoÏe kon-zumace alkoholu a koufiení se ãasto vyskytují spoleãnû.Pracovní prostfiedíPosoudit vliv jednotliv˘ch faktorÛ pracovního prostfiedí je

pomûrnû obtíÏné, protoÏe sledované skupiny pracovníkÛexponovan˘ch jednotliv˘m noxám nejsou pfiíli‰ poãetné, nic-ménû se ukazuje, Ïe vliv faktorÛ pracovního prostfiedí navznik karcinomu pankreatu není pfiíli‰ velk˘, i kdyÏ nûkte-ré studie poukazují na vy‰‰í v˘skyt tohoto onemocnûníu nûkter˘ch profesí, napfi. v chemickém prÛmyslu, v dopra-vû, ve stavebnictví, v textilním prÛmyslu, pfii zpracování dfie-va, v zahradnictví a v nûkter˘ch dal‰ích odvûtvích, kde seriziko (OR) pohybuje od 1,7 pfii práci s herbicidy do 11,1 pfiipráci s cementem a dal‰ími materiály ve stavebnictví (23,24), ale také sedavé zamûstnání zvy‰uje riziko vzniku toho-to karcinomu (25). Vzhledem k tomu, Ïe nádorová one-mocnûní patfií do kategorie onemocnûní s multifaktoriálníetiologií, mohou b˘t faktory pracovního prostfiedí ovlivÀo-

vány ostatními faktory Ïivotního stylu nebo faktory heredi-tárními.AzbestÚloha azbestu jako rizikového faktoru pro vznik karcinomupankreatu není je‰tû zcela objasnûna, i kdyÏ nûkteré studie natento vliv poukazují, coÏ bylo popsáno napfi. u automechani-kÛ (26) nebo pracovníkÛ, ktefií byli exponováni krokydolitu(27).Ionizující záfieníIonizující záfiení je dal‰ím faktorem pracovního prostfiedí, kte-ré je dáváno do souvislosti se vznikem karcinomu pankreatus rizikem aÏ 4,3 (24), i kdyÏ nûkteré studie tento vliv jedno-znaãnû nepotvrzují. Také elektromagnetické pole zvy‰uje 1, 8krát riziko vzniku karcinomu pankreatu (25).Ropné produkty a fosilní palivaVy‰‰í incidence karcinomu pankreatu byla pozorována u pra-covníkÛ, ktefií pfii‰li do styku zejména s rÛzn˘mi ropn˘mi pro-dukty (28). Práce v petrochemickém prÛmyslu pfii dostateãnûdlouhé expozici zvy‰uje relativní riziko od 2 do 9 (29).Gumárensk˘, koÏedûln˘, textilní prÛmyslNûkteré ãinnosti v tûchto prÛmyslov˘ch odvûtvích jsou dává-ny do souvislosti s vy‰‰ím rizikem karcinomu pankreatu, kderiziko se pohybuje od 2 do 5 (23, 30).Pesticidy, herbicidy, fungicidyExpozice tûmto látkám je zodpovûdná za zv˘‰ené riziko vzni-ku karcinomu pankreatu, které je okolo 2 (24). Také dlouho-dobá expozice DDT a jeho derivátÛm je zodpovûdná za vy‰‰íriziko vzniku karcinomu pankreatu (31). Také práce s insek-ticidními látkami pfii souãasném pÛsobení fungicidních neboherbicidních látek mÛÏe toto riziko zvy‰ovat (32).Diabetes mellitusNûkteré studie ukazují na vztah mezi tímto onemocnûníma vznikem karcinomu pankreatu s rizikem od 2,4 do 6,7 (15,33). Je tfieba zváÏit vliv dal‰ích faktorÛ podílejících se na vzni-ku diabetu, jako je vysoké BMI, vysok˘ energetick˘ pfiísun,koufiení, délka trvání onemocnûní, insulinoresistence a dal‰í,z nichÏ nûkteré patfií k samostatn˘m rizikov˘m faktorÛm provznik karcinomu pankreatu a ukazují na sloÏitost pfii stanove-ní etiologick˘ch faktorÛ pfii vzniku karcinomu pankreatu (34).Chronická pankreatitidaOnemocnûní chronickou pankreatitidou patfií také mezi rizi-kové faktory, které zvy‰uje riziko vzniku karcinomu pankre-atu a kde se riziko pohybuje od 3,6 do 24,3 také v závislosti nadélce sledování, konzumaci alkoholu a v˘Ïivû (35) .Gastrektomie, cholecystitida, cholelithiázaO uveden˘ch onemocnûních se také uvaÏuje v souvislosti sevznikem karcinomu pankreatu. U gastrektomie pro peptickéonemocnûní se riziko pohybuje kolem 5 (21), ale je tfieba vzítv úvahu i dal‰í ovlivÀující faktory, zejména koufiení. Takéu pacientÛ s cholelithiázou a po cholecystektomii existuje vy‰-‰í riziko vzniku karcinomu pankreatu. Nûkteré studie ukazujíriziko kolem 2,51 (36), ale vût‰ina studií ukazují vliv podstat-nû niÏ‰í kolem 1,3.Alergická onemocnûníNûkterá alergická onemocnûní jsou také dávána do souvislos-ti s vy‰‰ím v˘skytem karcinomu pankreatu, ale v˘sledky zatímnedávají jednoznaãnou odpovûì a je zde moÏná souvislosts léãbou tûchto onemocnûní, jiné studie tento vztah nepotvr-zují (37).

ZávûrV etiologii karcinomu pankreatu je fiada suspektních riziko-v˘ch faktorÛ, které v‰ak vyÏadují dal‰í podrobné epidemiolo-gické studium, aby byly potvrzeny a tím otevfiely cestu k pre-venci tohoto onemocnûní.

Práce byla podpofiena grantem IGA MZ âR NR9029-4/2006.


Literatura1. Leffler J. Karcinom pankreatu 2005 souãasn˘ stav problematiky diagnos-

tiky a léãby. Interní Med pro Praxi 2005; 7(7-8): 360-3.2. SVOD. Incidence a mortalita C25 - ZN slinivky bfii‰ní, v˘voj v ãase: 1977-

2002. [Online]. URL. 3. Parker SL, Tong T, Bolden S, Wingo PA. Cancer statistics, 1997. CA Can-

cer J Clin 1997; 47(1):5-27. Erratum in: CA Cancer J Clin 1997; 47(2):68. 4. Boring CC, Squires TS, Tong T. Cancer statistics, 1992. CA Cancer J Clin

1992; 42(1):19-38.5. Fontham ET, Correa P. Epidemiology of pancreatic cancer. Surg Clin North

Am 1989; 69(3):551-67.6. Bauer J. Onkologie praktického lékafie. Praha: Anomal; 1994. 7. Zavoral M. Nádory pankreatu, Ïluãov˘ch ústrojí a Vaterovy paily. In:

Mafiatka Z. Gastroenterologie. Praha: Karolinum Praha, 1999. s. 385-405.8. Maruchi N, Brian D, Ludwig J, et al. Cancer of the pancreas in Olmsted

County, Minnesota, 1935-1974. Mayo Clin Proc 1979; 54(4):245-9. 9. Silverman DT, Hoover RN, Brown LM, et al. Why do Black Americans

have a higher risk of pancreatic cancer than White Americans? Epidemio-logy 2003; 14(1):45-54.

10. Lynch HT, Voorhees GJ, Lanspa SJ, et al. Pancreatic carcinoma and here-ditary nonpolyposis colorectal cancer: a family study. Br J Cancer 1985;52(2):271-3.

11. Lynch HT, Fusaro L, Lynch JF. Familial pancreatic cancer: a family stu-dy. Pancreas 1992; 7(5):511-5.

12. Lindor MN, Greene MH. The concise handbook of family cancer syndro-mes. J Natl Cancer Inst 1998; 90(14):1039-71.

13. IARC. 1986. IARC Monographs on the Evaluation of the CarcinogenicRisk of Chemicals to Humans. Vol. 38, Tobacco Smoking. Lyon, Interna-tional Agency fo Research on Cancer.

14. Doll R, Peto R. Mortality in relation to smoking: 20 years’ observations onmale British doctors. Br Med J 1976; 2(6051):1525-36.

15. Larsson SC, Permert J, Hakansson N, et al. Overall obesity, abdominal adi-posity, diabetes and cigarette smoking in relation to the risk of pancreaticcancer in two Swedish population-based cohorts. Br J Cancer 2005;93(11):1310-5.

16. Wynder EL, Hall NE, Polansky M. Epidemiology of coffee and pancrea-tic cancer. Cancer Res 1983;43(8):3900-6.

17. Fiala J. Strava, v˘Ïiva a související faktory v etiologii a prevenci nádoro-v˘ch onemocnûní. Onkologická péãe 2000; 4(4) :10-4.

18. Hirayama T. Epidemiology of pancreatic cancer in Japan. Jpn J Clin Oncol1989; 19(3):208-15.

19. Hrubá D. Pfiíãiny zhoubn˘ch nádorÛ v Ïivotním prostfiedí. Onkologickápéãe 2000; 4(4):2-4.

20. Nkondjock A, Krewski D, Johnson KC, Ghadirian P; Canadian CancerRegistries Epidemiology Research Group. Dietary patterns and risk of panc-reatic cancer. Int J Cancer 2005; 114(5):817-23.

21. Mack TM, Yu MC, Hanisch R, Henderson BE. Pancreas cancer and smo-king, beverage consumption, and past medical history. J Natl Cancer Inst1986; 76(1): 49-60.

22. Klatsky AL, Friedman GD, Siegelaub AB. Alcohol and mortality. A ten-year Kaiser-Permanente experience. Ann Intern Med 1981; 95(2):139-45.

23. Partanen T, Kauppinen T, Degerth R, et al. Pancreatic cancer in industrialbranches and occupations in Finland. Am J Ind Med 1994; 25(6):851-66.

24. Kauppinen T, Partanen T, Degerth R, Ojajarvi A. Pancreatic cancer andoccupational exposures. Epidemiology 1995; 6(5):498-502.

25. Weiderpass E, Vainio H, Kauppinen T, et al. Occupational exposures andgastrointestinal cancers among Finnish women. J Occup Environ Med 2003;45(3):305-15.

26. Hansen ES. Mortality of auto mechanics. A ten-year follow- up. ScandJ Work Environ Health 1989; 15(1):43-6.

27. Newhouse ML, Matthews G, Sheikh K,et al. Mortality of workers at ace-tylene production plants. Br J Ind Med 1988; 45(1):63-9.

28. Hanis NM, Holmes TM, Shallenberger G, Jones KE. Epidemiologic studyof refinery and chemical plant workers. J Occup Med 1982; 24(3):203-12.

29. Norell S, Ahlbom A, Olin R, et al. Occupational factors and pancreatic can-cer. Br J Ind Med 1986; 43(11):775-8.

30. Zhang Y, Cantor KP, Lynch CF, et al. Occupation and risk of pancreaticcancer: a population-based case-control study in Iowa. J Occup EnvironMed 2005; 47(4):392-8.

31. Garabrant DH, Held J, Langholz B, et al. DDT and related compounds andrisk of pancreatic cancer. J Natl Cancer Inst 1992; 84(10):764-71

32. Ji BT, Silverman DT, Stewart PA, et al. Occupational exposure to pestici-des and pancreatic cancer. Am J Ind Med 2001; 39(1):92-9. Erratum in:Am J Ind Med 2001;40(2):225-6.

33. Farrow DC, Davis S. Risk of pancreatic cancer in relation to medical his-tory and the use of tobacco, alcohol and coffee. Int J Cancer 1990;45(5):816-20.

34. Stolzenberg-Solomon RZ, Graubard BI, Chari S, et al. Insulin, glucose,insulin resistance, and pancreatic cancer in male smokers. JAMA2005;294(22):2872-8.

35. Lowenfels AB, Maisonneuve P, Cavallini G, et al. Pancreatitis and the riskof pancreatic cancer. International Pancreatitis Study Group. N Engl J Med1993; 328(20):1433-7.

36. Lin Y, Tamakoshi A, Kawamura T, et al. Risk of pancreatic cancer in rela-tion to alcohol drinking, coffee consumption and medical history: findingsfrom the Japan collaborative cohort study for evaluation of cancer risk. IntJ Cancer 2002; 99(5):742-6.

37. Gandini S, Lowenfels AB, Jaffee EM, et al. Allergies and the risk ofpancreatic cancer: a meta-analysis with review of epidemiology and biological mechanisms. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14(8):1908-16.

Do‰lo: 12. 4. 2006 Pfiijato: kvûten 2006


pfiehled

V¯ZNAM GENETICK¯CH MUTACÍ A PODSTATA PORUCHY ANGIOGENEZE U SVùTLOBUNùâNÉHO KARCINOMU LEDVINY

SIGNIFICANCE OF GENETIC MUTATIONS AND PRINCIPLE OF DISTURBANCE OF ANGIOGENESIS IN RENAL CELL CARCINOMALUKE·OVÁ ·.1, KOPECK¯ O.1, DVO¤ÁK J.2, MORÁVEK P.3, ·AFRÁNEK H.3, FRIDRICHOVÁ P.4,HLÁVKOVÁ D.1

1 ÚSTAV KLINICKÉ IMUNOLOGIE A ALERGOLOGIE 2 KLINIKA ONKOLOGIE A RADIOTERAPIE3 UROLOGICKÁ KLINIKA 4 ODDùLENÍ LÉKA¤SKÉ GENETIKY UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE, LÉKA¤SKÁ FAKULTA

A FN V HRADCI KRÁLOVÉ

SouhrnVût‰ina nádorÛ vzniká primární mutací v jedné somatické buÀce. V˘voj maligního klonu je charakterizován tfie-mi základními stadii: iniciaãním, promoãním a stadiem progrese. Mutace urãitého genu vede k chybûní nebo vzni-ku mutovaného produktu, coÏ podmiÀuje deregulaci bunûãné proliferace, diferenciace a bunûãné smrti. Mezi zná-mé hereditární formy nádorÛ patfií i von-Hippel Lindau nemoc, podmínûná mutací tumor-suprimujícího genu,lokalizovaného na chromozomu 3p25-26. Ztráta degradace HIF (hypoxia-inducible factor) a zv˘‰ení transkripceVEGF (vascular endothelial growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor), TGF-β (transforming growthfactor-β) jsou hlavními pfiíãinami akcelerovaného rÛstu renálního karcinomu, hemangioblastomu a dal‰ích nádo-rÛ spojen˘ch s VHL nemocí. V ãlánku jsou shrnuty hlavní poznatky o patogenezi VHL choroby.

Klíãová slova: mutace; von Hippel-Lindau nemoc; angiogeneze; renální kacinom; HIF

SummaryPrimary mutation in a single somatic cell is the reason of tumor formation in a majority of malignancies. Themalignant cells undergo three stages of development: initial stage, stage of promotion, and stage of progression.Mutation of a certain gene results in a loss or in formation of a mutated product, which cause deregulation in theprocess of cell proliferation, differentiation, and apoptosis. Von Hippel-Landau disease is an autosomal dominantdisorder conditioned by mutation of a tumor-srppressor gene located on chromosome 3p25-26. Failure in thedegradation of HIFs and increase of transcription VEGF (vascular endothelial growth factor), PDGF (platelet-derived growth factor-β), and TGF (transforming growth factor-β), are main reasons for accelerated growth inrenal cell carcinoma, hemangioblastoma, and other VHL-related tumors. We review recent observations in thefield of VHL disease pathogenesis.

Key words: mutation; von Hippel-Lindau disease; angiogenesis; renal cell carcinoma; hypoxia inducible factor

Kancerogeneze obecnûVût‰ina nádorÛ vzniká primární genetickou událostí (mutace)v jedné, kterékoliv somatické buÀce, která je zakládající buÀ-kou nádorového klonu. KaÏdá lidská buÀka nese velmi sloÏi-t˘ a pfiesnû regulovan˘ genetick˘ program kontrolující bunûã-n˘ rÛst, proliferaci, diferenciaci a bunûãnou smrt (apoptózu).Nádorov˘ bunûãn˘ klon vzniká a vyvíjí se poru‰ením tûchtoregulaãních mechanismÛ.

Vznik a v˘voj klonu je obvykle charakterizován nûkolika sta-dii (1):1. Iniciaãní stadium - pfiedstavuje mutaci urãitého kritického

genu. Je ãasovû krátká, nevratná, buÀkám pfiiná‰í rÛstovouselekãní v˘hodu.

2. Promoãní stadium - charakterizováno stimulací latentníhoiniciovaného bunûãného klonu promoãními faktory k inten-

zivnûj‰ímu bunûãnému dûlení. Promoãní faktory samyo sobû nejsou kancerogenní a nejsou schopny vznik nádo-rového klonu vyvolat. PÛsobení promoãních faktorÛ se v fiadûpfiípadÛ pfiekr˘vá s mutagenní aktivitou, nûkteré podporujípfienos mitogenního signálu buÀce. Intenzita promoãníchmechanismÛ musí dosáhnout urãitého stupnû, aby byl inici-ovan˘ klon úãinnû stimulován, a naopak jejich odstranûnímÛÏe zpomalit aÏ zabránit dal‰ímu v˘voji klonu.

3. Stadium progrese - v nûm dochází k nahromadûní mutací dal-‰ích genÛ v buÀkách klonu vedoucích ke zmûnû jejich feno-typu, coÏ podmiÀuje invazivní rÛst a metastatickou aktivitu.

Na vzniku a rozvoji nádorového klonu se podílí nûkolik sku-pin genÛ, jejichÏ mutované nebo chybûjící produkty podmi-Àují deregulaci bunûãné proliferace, diferenciace a bunûãnésmrti.


Lidsk˘ genom obsahuje konstantnû asi 100 rÛzn˘ch protoon-kogenÛ v kaÏdé somatické buÀce. Obecn˘, vitální v˘znamjejich produktÛ spoãívá v normální, regulované stimulacibunûãné proliferace a potlaãování bunûãné diferenciace, nûkte-ré se podílejí na regulaci apoptózy. Jsou to komponenty extra-a intracelulárních cest pfienosÛ signálÛ.Fyziologické regulaãní schopnosti produktÛ protoonkogenÛ,tj. stimulace bunûãné proliferace a potlaãování bunûãné dife-renciace, se mohou zmûnit v kancerogenní potenciál, zmûní-li se bunûãn˘ protoonkogen v onkogen. Následkem je produkcegenového produktu v nadbytku nebo v hyperaktivní formû,a tedy hyperstimulace bunûãné proliferace a hyperinhibicebunûãné diferenciace. K aktivaci protoonkogenu staãí altera-ce pouze jedné alely genu, tzv. dominantní mutace, proto setyto geny oznaãují jako dominantní onkogeny.Dále obsahuje lidsk˘ genom kolem 30 tumor supresorov˘chgenÛ v kaÏdé somatické buÀce. Naz˘vají se recesívní onko-geny, protoÏe musí b˘t mutovány (eliminovány) obû alely, abyse nevytvofiil buì Ïádn˘, nebo vznikl nefunkãní produkt. Pro-dukty tumor supresorov˘ch genÛ potlaãují bunûãnou prolife-raci a podporují bunûãnou diferenciaci a apoptózu.K tumor supresorov˘m genÛm jsou fiazeny geny udrÏující sta-bilitu genomu, nûkdy oznaãované také jako mutátorové geny.Produkty tûchto genÛ se uplatÀují v DNA hojiv˘ch procesech- reparaci mutací. Korigují chyby v procesu replikace DNAa stabilizují DNA. K jejich inaktivaci v nádorov˘ch buÀkáchje nutná mutace obou alel - jde o recesivní mutaci. Na rozdílod onkogenÛ a tumor supresorov˘ch genÛ neposkytují jejichmutace Ïádnou rÛstovou v˘hodu klonu. Jejich mutace majív tumorogenezi efekt opoÏdûn˘, nepfiím˘, spoãívající ve zv˘-‰ení frekvence mutací onkogenÛ a tumor supresorov˘ch genÛ(nejsou hojeny). Vyfiazení nûkter˘ch mutátorov˘ch genÛ zvy-‰uje frekvenci mutací aÏ 1000x.

Hereditární formy nádorÛ V souãasné dobû jsou známé hereditární formy nádorÛ prsua ovarií (mutace v genu BRCA 1 a BRCA 2), kolorektálníhokarcinomu (testují se mutace v genech MHL 1 a MHL 2, kte-ré jsou zodpovûdné za vût‰inu geneticky prokázan˘ch heredi-tárních nepolypózních kolorektálních karcinomÛ), (2). Testo-vat lze mutaci v p53 genu, u níÏ je prokázáno zv˘‰ené rizikoleukemií, nádorÛ CNS, sarkomÛ, adrenogenitálních nádorÛa nádorÛ prsu, nebo VHL gen, jehoÏ mutace je zodpovûdná zavznik hemangioblastomÛ retiny, CNS a vysoké riziko vznikunádoru ledvin, pheochromocytomÛ a nádorÛ slinivky (3).

Von Hippel-Lindau (VHL) nemocJe autosomálnû dominantní onemocnûní, které je asociovános rÛzn˘mi tumory a cystami v CNS a viscerálních orgánech(hemangioblastomy retiny a CNS, pheochromocytom, renál-ní karcinom, renální cysty a pankreatick˘ cystadenom), (4, 5).Hlavní pfiíãinou rozvoje onemocnûní je inaktivace VHL tumor- suprimujícího proteinu a ztráta funkce VHL a Elongin BC(VBC) komplexu, z ãehoÏ vypl˘vá ztráta odbourávání HIF(hypoxia-inducible factor). Hromadûní HIF je dÛleÏit˘m kro-kem v rozvoji angiogenních tumorÛ. Jméno, VHL nemoc, je odvozeno od autorÛ dvou ãlánkÛ. Prv-ní byl publikován v r. 1911 (autor Hippel), druh˘ v roce 1926(autor Lindau). Melmon a Rosen vyslovili my‰lenku o VHLnemoci v roce 1964. Genetick˘ v˘zkum provedl Latif a kol.Odpovûdn˘ gen byl identifikován jako VHL tumor - suprimu-jící gen v roce 1993. Je lokalizován na 3p25-26 chromozomu.U 84-98% sporadick˘ch renálních karcinomÛ byla prokázánadelece alely VHL genu (6). Mnozí autofii prokázali mutaci zb˘-vající alely (pozorována u 34 aÏ 57% svûtlobunûãn˘ch renál-ních karcinomÛ), (7, 8, 9, 10). Inaktivace genu VHL mÛÏe b˘tzpÛsobena metylací cytosinu a guaninu v DNA. U 5 aÏ 19%svûtlobunûãn˘ch renálních karcinomÛ je metylován VHL gen.VHL tumor - suprimující gen má tfii exony a 639 nukleotidÛ(5). To kóduje 213 aminokyselin. Obû alely VHL mohou b˘t

inaktivovány mutací a delece VHL genu vede ke ztrátû funk-ce tohoto tumor - suprimujícího genu. Tím nevzniká funkãníprotein VHL ani komplex VHL protein - ElonginBC (VBCkomplex). VHL protein váÏe HIF-1α a HIF-2α pfiímo a desta-bilizuje je. Navíc VHL protein podporuje odbourávánía destrukci HIF-α. Ztráta funkãního VHL proteinu vede vesvém dÛsledku k hromadûní HIF, pfiedev‰ím HIF-1α a HIF-2α (11, 12). HIF jsou transkripãní faktory, které pfiepisují dÛle-Ïité proteiny za hypoxick˘ch podmínek. HIF jsou vût‰inou v‰udypfiítomné, jsou degradovány VBC komplexem za nor-málního tlaku kyslíku, ale ne v hypoxick˘ch podmínkách.KdyÏ tento mechanismus z dÛvodu ztráty funkce VHL kom-plexu nefunguje, vysoká hladina neodbouraného HIF je pfiíãi-nou zvy‰ování transkripce VEGF, PDGF, TGFβ (obr.1). Tímse vysvûtluje bohatá mikrovaskulární síÈ a akcelerovan˘ rÛsthemangioblastomu, renálního karcinomu a dal‰ích nádorÛ spo-jen˘ch s VHL. Vysoká hladina HIF zpÛsobuje zv˘‰ení pro-dukce tyrozin hydroxylázy a zv˘‰ení produkce katecholami-nÛ u pheochromocytomu spojeného s VHL.

HIF je klíãov˘m regulátorem hypoxické odpovûdi mnohobu-nûãn˘ch organismÛ. VHL protein má centrální roli v detekcikyslíku. K vazbû HIF-α na VHL protein musí probûhnout hyd-roxylace prolinového konce HIF-α, coÏ je neobvyklá proteino-vá modifikace. Úãastní se jí prolinové hydroxylázy. Rozsah závi-sí na tenzi kyslíku. Hydroxylace asparaginov˘ch zbytkÛ blokujeinterakce HIF-α s transkripãním koaktivátorem p300. Tato mno-hoãetná hydroxylace vede k inhibici HIF-α aktivity (13).Podrobnû je cel˘ proces znázornûn graficky na obr. 2.

Obrázek 1: BuÀky rostoucího renálního karcinomu vystavené hypoxiiprodukují HIF-α (hypoxia inducible factor-α) tvofiící heterodimer s HIF-β (hypoxia inducible factor-β), kter˘ zesiluje pfiepis genÛ kódujících angi-ogenní faktory TGF-β (transforming growth factor-β), VEGF (vascularendotelial growth factor), PDGF-β (plateled-derived growth factor).Novotvofiené kapiláry zaji‰Èují proliferujícím nádorov˘m buÀkám pfiísunÏivin a kyslíku, a podílejí se tak na dal‰ím rÛstu nádoru.

Obrázek 2: Za normoxick˘ch podmínek je HIF-α (hypoxia inducible fac-tor-α) hydroxylován prolinovou a asparaginovou hydrolázou. Hydroxy-lací prolinov˘ch koncÛ je zaji‰tûna vazba HIF-α k VHL proteinu. Funkã-


Za normoxick˘ch podmínek je HIF-α hydroxylován na dvouprolinov˘ch koncích prolinovou hydroxylázou a na asparagi-novém konci asparaginovou hydroxylázou. Hydroxylace (OH)prolinovou hydroxylázou zajistí vazbu HIF-α s VHL protei-nem, coÏ podpofií odbourání HIF-α proteasomovou cestou.Hydroxylace asparaginovou hydroxylázou blokuje vazbuHIF-α s transkripãním koaktivátorem p300. VHL protein seváÏe prostfiednictvím Elongin B a C na Cul 2 protein (prote-in z rodiny cullinov˘ch ligáz). RING-box protein Rbx1 slou-Ïí jako ubiquitin transferáza pro VHL skp-cullin-F-box pro-tein (SCF komplex), (11).1. V pfiípadû chybûní VHL proteinu se hromadí HIF-α, vytvá-

fií heterodimery s HIF-α a aktivuje transkripci HERs (hypo-xia-response elements), které jsou souãástí genÛ kódujícíchnapfi. VEGF.

2. Za hypoxick˘ch podmínek není HIF-α hydroxylován, a taknemÛÏe vázat VHL protein.

Obû tyto cesty (chybûní VHL proteinu a hypoxie) vedou vesvém dÛsledku ke stejnému efektu - zv˘‰ení VEGF.

Klinicky se rozli‰uje typ bez (typ-1) a s pfiítomností pheo-chromocytomu (typ-2) (5). Typ-2 se dûlí je‰tû do 3 kate-

gorií: typ 2A s pfiítomností pheochromocytomu a dal‰íchCNS hemangioblastomÛ, bez pfiítomnosti renálního karci-nomu a typ 2B, u kterého jsou pfiítomny hemangioblastom,renální karcinom a jiné CNS tumory. Nedávná my‰lenkaje typ 2C, kter˘ pfiedstavuje pfiítomnost pouze pheochro-mocytomu.

ZávûrRozvoj onkogenetiky spolu s v˘zkumem angiogeneze pfie-nesené do klinické praxe pfiedstavují jeden z nejvût‰ích sou-ãasn˘ch pfiínosÛ tûchto oborÛ pro medicínu a spoleãnost.Svûtlobunûãn˘ karcinom ledviny se vzhledem k základní-mu faktu, Ïe jde o vysoce vaskularizovan˘ tumor, charak-terizovan˘ deregulací HIF-α, VEGF a dal‰ích rÛzn˘changiogenních faktorÛ, stává dÛleÏit˘m terãem antiangio-genní léãby. V klinick˘ch studiích jsou zkou‰eny v pfiípa-dû renálních karcinomÛ rÛzné antiangiogenní léky, jakonapfi. Thalidomid, Neovastat (AE-941), Bevacizumab, inhi-bitor receptoru tyrozinové kinázy SU11248 a dal‰í (14, 15,16, 17). Antiangiogenní efekt vykazuje rovnûÏ IFN-α, bûÏ-nû uÏívan˘ v léãbû metastazujícího renálního karcinomu(18, 19). DÛleÏitá je dokonalá multidisciplinární spolupráce pfiíslu‰n˘chspecialistÛ a rozvoj dal‰í v˘zkumné ãinnosti, kter˘ umoÏnívytypovat vhodné pacienty ke zvaÏované antiangiogenní léã-bû. Stanovení hladin proangiogenních faktorÛ pfiesn˘mi, sen-zitivními testy a jejich korelace s klinick˘m v˘vojem one-mocnûní je souãástí na‰eho v˘zkumného zámûru.

Tento pfiíspûvek vznikl s podporou grantu IGA MZ âR:NR/8914-4.

ní protein VHL (Von Hippel-Lindau protein) se prostfiednictvím proteinuElongin B a C váÏe na Cul 2 protein (hydroláza z rodiny cullinov˘ch mole-kul) a následnû na transferázu Rbx1 (ring-box protein 1). Po vytvofienítohoto komplexu dochází k degradaci HIF-α pÛsobením proteináz. Pokuddochází ke hromadûní HIF-α v dÛsledku hypoxie ãi v dÛsledku chybûnífunkãního VHL proteinu, vytváfií se heterodimer HIF-α/HIF-β, na kter˘se váÏe protein p300. Tento komplex aktivuje transkripci v místû HRE(hypoxia response elements), které jsou souãástí genÛ kódujících angio-genní faktory, napfi. VEGF.

Literatura1. Goetz, P., Krutílková, V.: Kancerogeneze. Postgraduální medicína,

www.postgradmed.cz. 2. Klener, P.: Genetické zmûny. In: Klener, P.: Klinická onkologie, Galén,

2002, s. 51-58.3. Foretová, L., Hrubá, M., Navrátilová, M.: Dûdiãnost jako rizikov˘ faktor pro

vznik nádorov˘ch onemocnûní. In: BeÀa, F., Brázdová, Z., âadová, L., et al.:Onkologická rizika, 2001, 1. vyd. Brno, s. 45-54. ISBN 80-238-7620-1.

4. Martel, C.L., Lara, P.N.: Renal cell carcinoma: current status and futuredirections. Crit. Rev. Oncol. Hematol., 2003; 45: 177-190.

5. Shuin, T., Yamazaki, I., Tamura, K., et al.: Recent advances in ideas on themolecular pathology and clinical aspects of von Hippel-Lindau disease. Int.J. Clin. Oncol., 2004; 9: 283-287.

6. Rini, B.I., Small, E.J.: Biology and clinical development of vascular endot-helial growth factor-targeted therapy in renal cell carcinoma. J. Clin.Oncol.,2005; 23:1028-1043.

7. Brauch, H., Weirich, G., Brieger, J., et al.: VHL alterations in human cle-ar cell renal cell carcinoma: Association with advanced tumor stage anda novel hot spot mutation. Cancer Res., 2000; 60: 1942-1948.

8. Gallou, C., Joly, D., Mejean, A., et al.: Mutations of the VHL gene in spo-radic renal cell carcinoma: definition of a risk factor for VHL patients todevelop an RCC. Hum. Mutat, 1999; 13: 464-475.

9. Kondo, K., Yao, M., Yoshida, M., et al.: Comprehensive mutational analy-sis of the VHL gene in sporadic renal cell carcinoma: Relationship to clini-copathological parameters. Genes Chromosomes Cancer, 2002; 34: 58-68.

10. Schrami, P., Struckmann, K., Hatz, F., et al.: VHL mutations and theircorrelation with tumour cell proliferation, microvessel density, and pati-ent prognosis in clear cell renal cell carcinoma. J. Pathol., 2002; 196:186-193.

11. Kamura, T., Maenaka, K., Kotoshiba, S., et al.: VHL-box and SOCS-boxdomains determine binding specificity for Cul2-Rbx1 and Cul5-Rbx2modules of ubiquitin ligases. Genes Develop., 2004; 18: 3055-3065.

12. Kim, W., Kaelin, W.G.: The von Hippel-Lindau tumor suppressor prote-in: new insights into oxygen sensing and cancer. Curr. Opin. Genetics Deve-lop., 2003; 13: 55-60.

13. Cohen, H.T., McGovern, F.J.: Renal-cell carcinoma. N. Engl. J. Med., 2005;353: 2477-90.

14. Klener, P.: Angiogeneze a nádorová onemocnûní. Remedia, 2002; 12(1):2-8.

15. Koza, I.: Perspektívy internistickej terapie solídnych nádorov. Vnitfiní lékafi-ství, 2001; 47(8): 510-515.

16. Ry‰ka, A., Hovorková, E., Ludvíková, M.: Angiogeneze v nádorech. âástII. Metody a v˘znam kvantifikace; angiogeneze jako prognostick˘ ukaza-tel a cíl moÏn˘ch léãebn˘ch postupÛ. âes.-slov. Patol., 2000; 36(2): 71-80.

17. Îaloudík, J.: Bioterapie nádorÛ: od poznávání podstaty nádorov˘ch one-mocnûní k cílené léãbû … a zpût. Klinická onkologie, 2004; 17(1): 37-38.

18. Pour, L., Hájek, R., Buchler, T., et al.: Angiogeneze a antiangiogenní tera-pie u nádorÛ. Vnitfiní lékafiství, 2004; 50(12): 930-938.

19. Talaã, R., Îaloudík, J., Paãovsk˘, Z., Fait, V.: Neovaskularizace u solid-ních nádorÛ. Klin. onkologie, 1995: 6: 165-167

Do‰lo: 22. 2. 2006Pfiijato: 15. 6. 2006


ÚvodNádory ze skupiny EwingÛv sarkom/periferní neuroepiteliál-ní nádor (ES/PNET) tvofií 4,4% v‰ech nádorÛ dûtského a ado-lescentního vûku (1). Tento nádor poprvé popsal v roce 1921

James Ewing jako difúzní endoteliom kosti (2). Nyní je pÛvodES/PNET odvozován z cholinergních postgangliov˘ch buÀekparasympatiku (3), pfiipou‰tí se i jeho moÏn˘ vznik na pod-kladû blokády diferenciace pluripotentní kmenové stromální

DIAGNOSTICKÉ A LÉâEBNÉ POSTUPY U NÁDORÒ ZE SKUPINY EWINGÒV SARKOM/PERIFERNÍ NEUROEPITHELIÁLNÍ TUMOR(ES/PNET) U DùTÍ A MLADISTV¯CH.

DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC STRATEGIES FOR CHILDREN AND ADOLESCENTS WITH EWING’S SARCOMA/PNET. KRUSEOVÁ J.1, SUMERAUER D.1, STEJSKALOVÁ E.1, KODET R.2, MRÁâEK J.3, MATùJOVSK¯ Z.4 ML., SCHOVANEC J.3, MALINOVÁ B.5, RYGL M.6, NEKOLNÁ M.1, DRAHOKOUPILOVÁ E1, KABÍâKOVÁ E.1, MALI· J.1, KOUTECK¯ J.1, ·MELHAUS V.1

1 KLINIKA DùTSKÉ HEMATOLOGIE A ONKOLOGIE 2.LF UK A FNM, PRAHA2 ÚSTAV PATOLOGICKÉ ANATOMIE A MOLEKULÁRNÍ MEDICÍNY 2.LF UK A FNM, PRAHA3 ORTOPEDICKÁ KLINIKA 2.LF UK A FNM, PRAHA4 ORTOPEDICKÁ KLINIKA 1.LF UK A IPVZ FN BULOVKA, PRAHA 5 RADIOTERAPEUTICKO-ONKOLOGICKÉ ODD. FNM, PRAHA6 KLINIKA DùTSKÉ CHIRURGIE 2.LF UK A FNM, PRAHA

SouhrnV práci hodnotíme léãebné v˘sledky u pacientÛ s nádory skupiny Ewingova sarkomu. Metodika: V období let1997-2003 jsme s touto diagnózou pfiijali 56 pacientÛ (28 chlapcÛ a 28 dívek). PrÛmûrn˘ vûk byl 12,8 let (2-23let). Lokalizované onemocnûní mûlo 39 pacientÛ (70 %) a generalizované onemocnûní 17 pacientÛ (30%). Pou-Ïívali jsme diagnosticko léãebné protokoly POG 9354/CCG7942 u 34 pacientÛ a EURO-Ewing 99 u 22 pacien-tÛ. Megachemoterapii jsme indikovali u 31 pacientÛ. V˘sledky: U 44 pacientÛ jsme dosáhli kompletní remisenebo velmi dobré parciální odpovûdi. Relaps onemocnûní jsme prokázali u 14 pacientÛ. Zemfielo 21 pacientÛ(5x progrese onemocnûní, 13x relaps, 3x toxické úmrtí). Celkové 5-leté EFS bylo 56% (lokalizované onemocnû-ní 5-leté EFS 68% a generalizované onemocnûní 5-leté EFS 26%). Medián sledování byl 2,5 roku (1-7 roku). Paci-enti léãeni protokolem POG 9354/CCG7942 mûli celkové 5-leté EFS 51% s mediánem sledování 4,1 roku a pro-tokolem EURO-Ewing 99 3-leté EFS 72% s mediánem sledování 1,9 roku. Pro vyhodnocení pozdních relapsÛ jenutná del‰í doba sledování. Závûr: Léãebné v˘sledky u lokalizovaného onemocnûní, a to i u inoperabilních nádo-rÛ, jsou velmi dobré. Prognóza pacientÛ s generalizovan˘m onemocnûním (zejména mimoplicní metastázy) zÛstá-vá i pfies intenzivní léãbu nepfiíznívá a je potfieba najít nové léãebné postupy.

Klíãová slova: EwingÛv sarkom/PNET, dûti a adolescenti, diagnostika, léãba, v˘sledky

SummaryWe evaluate the therapeutic results in patients with Ewing’s sarcoma tumours. Methods: In 1997 through 2003we admitted 56 patients (28 girls and 28 boys) with this diagnosis. Their average age was 12.8 years (2-23). Loca-lised disease was diagnosed in thirty nine patients (70%) while 17 patients (30%) had metastatic disease. We usedprotocols POG 9354/CCG7942 for 34 patients and EURO-Ewing 99 for 22 patients, respectively. Megachemot-herapy was given in 31 patients. Results: Forty four patients achieved either complete remission or very goodpartial response. Fourteen suffered relapses. Twenty one patients died – 5 progressed, 13 relapsed and 3 died dueto treatment related toxicity. The five year EFS was 56% (68% for the localised and 26% for the metastatic dise-ase) with the median follow up of 2,5 years (1-7 years). Patients treated with POG 9354/CCG7942 had a 5 yearEFS 51% with a median follow up of 4,1 years. The EURO Ewing 99 group had a 3 year EFS of 72% with a medi-an follow up of 1,9 years. Conclusion: The results of treatment of localised and even inoperable tumours werevery good. The prognosis for patients with metastatic disease (especially extra-pulmonary metastases) remainsvery poor in spite of intensive treatment. For these patients we need to find new methods of treatment.

Key words: Ewing sarcoma/PNET, treatment, children and adolescents, diagnostic, treatment, results

pÛvodní práce


buÀky (4). Nádory ES/PNET jsou charakterizovány nenáhod-n˘mi chromozomálními pfiestavbami zahrnujícími gen EWSna 22. chromozómu (22q12) a geny ets rodiny transkripãníchfaktorÛ (FLI 1, ERG, FEV, ETV1, E1AF). Pfiepisem chime-rick˘ch fúzních genÛ vznikají proteiny s funkcí aberantníhotranskripãního faktoru, odpovûdného za maligní transformacibuÀky. PrÛkaz uveden˘ch specifick˘ch translokací, z nichÏnejãastûj‰í je t(11,22)(q24,q12) prokazovaná ve více neÏ 85%nálezech, potvrzuje pfiíslu‰nost nádoru k rodinû ES/PNET. Fúz-ní transkript EWS/ets je dÛleÏit˘ nejen pro diagnózu ES/PNETv odebrané nádorové tkáni, ale umoÏÀuje navíc detekci mini-mální reziduální nemoci (MRN) v kostní dfieni, krvi, autolog-ních ‰tûpech periferních kmenov˘ch hematopoetick˘ch bunûk(PBSC), pfiípadnû jiném biologickém materiálu (5,6). V rám-ci molekulárnû biologické diagnostiky ES/PNET se také kla-de dÛraz na prÛkaz rÛzn˘ch chromozomálních aberací, kteréby mohly hrát roli v predikci biologického chování nádorÛ sku-piny ES/PNET.ES/PNET nejãastûji postihuje dolní konãetiny (45%), dáleaxiální skelet (33%) a horní konãetiny (13%) (7,8). Jedná seo systémové onemocnûní, které se rychle ‰ífií pfieváÏnû hema-togenní cestou. Kolem 25% nemocn˘ch má v dobû stano-vení diagnózy zjistitelné metastázy. Zavedením multimo-dální léãby, kombinující intenzivní chemoterapii s lokálníléãbou (operaci s nebo bez zafiazení radioterapie), sev˘znamnû zlep‰ila prognóza pacientÛ s touto diagnózou(9,10,11). Optimální postup je biopsie, neoadjuvantní léãba(chemoterapie), definitivní operace a adjuvantní léãba (che-moterapie event. radioterapie). Mezi základní uÏívaná cyto-statika patfií vinkristin, adriamycin, aktinomycin D, cyklo-fosfamid, ifosfamid a etoposid. Uvedená cytostatikai megachemoterapie byly souãástí protokolÛ POG9354/CCG7942 a EURO-Ewing 99, které jsme pouÏívaliu pacientÛ léãen˘ch na na‰em pracovi‰ti. V práci uvádímedocílené v˘sledky a souhrn cytogenetick˘ch nálezÛ a trans-lokací stanoven˘ch metodou RT PCR.

Pacienti a metodyV období let 1997-2003 jsme pfiijali na Kliniku dûtské hema-tologie a onkologie 56 pacientÛ (28 chlapcÛ a 28 dívek) s dia-gnózou ES/PNET. Charakteristika sledovan˘ch pacientÛ jeuvedena v tabulce 1. Lokalizaci primárního postiÏenía metastáz ukazuje obrázek 1 a 2. ES/PNET jsme diagnosti-kovali jako primární nádorové onemocnûní u 55 pacientÛ, pou-ze jedna pacientka byla 16 let pfied stanovením diagnózyES/PNET léãena pro astrocytom grade II v oblasti zadní jámylební (ES/PNET vznikl mimo ozafiovanou oblast).

Histopatologické vy‰etfiení jsme doplnili kromû klasickéhomikroskopického hodnocení imunohistochemick˘m prÛkazemexprese p-glykoproteinu 30/32 MIC2 monoklonální protilát-kou Hb 71 a panelem imunohistochemick˘ch markerÛ neu-rální diferenciace: NSE, vimentin, S-100 protein, Leu-7. Odroku 1999 jsme zavedli i cytogenetické vy‰etfiení a metoduuhnízdûné reverznû trankripãní polymerázové fietezové reak-ce („nested“ RT-PCR) k detekci fúzních genÛ EWS/FLI1a EWS/ERG. Pro cytogenetická vy‰etfiení jsme nádorovou tkáÀodebírali za sterilních podmínek do tkáÀové kultury RPMI1640 (Gibco). K vy‰etfiení RT PCR jsme pouÏívali nativní

zmrazenou tkáÀ, uchovanou pfii (-80 °C), která umoÏÀuje izo-laci kvalitní RNA a dále kostní dfieÀ odebranou do EDTA. Ve sledovaném souboru pacientÛ porovnáváme léãebné v˘sled-ky dosaÏené protokoly POG 9354/CCG7942 a EURO-Ewing99. Srovnání dávek cytostatik a urãení rizikov˘ch skupin uvádítabulka 2. Zafiazení lokální léãby - operace a radioterapie se fiídi-lo pravidly jednotliv˘ch léãebn˘ch protokolÛ. Pfii radioterapiijsme pouÏívali lineární urychlovaã s energií záfiení X4-6MV.

Protokol POG 9354/CCG7942V letech 1997 – 2000 jsme tímto protokolem léãili 34 pacien-tÛ – 19 chlapcÛ a 15 dívek. PrÛmûrn˘ vûk byl 11 let (2-22 let).Mûli jsme 11 pacientÛ s onemocnûním nízkého rizika (LR), 11pacientÛ stfiedního rizika (IMR) a 12 pacientÛ vysokého rizi-ka (HR). Jen plicní metastázy mûlo 5 pacientÛ. U 21 pacientÛjsme indikovali megachemoterapii s pfievodem autologníchprogenitorov˘ch bunûk.

Pohlaví: muÏské 28 (50%) Ïenské 28 (50%)

Vûk: > 10 let 32 (57%)< 10 let 24 (43%)

Lokalizace: konãetiny 28 (50%)axiální skelet 22 (39%)jiné 6 (11%)

Rozsah postiÏení: lokalizované 39 (70%)generalizované 17 (30%)

Tabulka 1: Charakteristika sledovan˘ch pacientÛ.

Obrázek 1: Lokalizace primárního nádoru.

Obrázek 2: Lokalizace metastáz v dobû stanovení diagnózy.

POG 9354/CCG7942 dávky cyto/cyklus Rizikové skupinyVCR1,5mg/m2,Doxo75mg/m2,Vp 500mg/ m2,CYC 2,4 g/ m2,IFO 9 g/m2 LR (nízké riziko) :operabilní nd bez meta CYC 4,2 g/ m2,IFO 12 g/m2 +viz v˘‰e IMR(stfiední riziko):inoperabilní nd bez metaIFO 15 g/ m2 + AHSCT HR (vysoké riziko): vstupnû metastázyEURO-Ewing 99 dávky cyto/cyklus Rizikové skupiny6 cyklÛ VIDE – v‰echny rizikové skupiny VCR1,5mg/m2,Doxo60mg/m2,Vp450mg/m2,

Ifo9g/m2

DáleVAI nebo VAC(VCR1,5mg/m2+AMD1,5mg/m2,

(CYC 2,1 g/m2nebo IFO 6 g/m2) R1loc- objem tu <200 ml, 0 meta VIDE + VAI 8x nebo megachemoterapie R2 loc- objem tu > 200 ml a R2 pulm – plicní meta moÏnost experiment. léãby- jinak viz v˘‰e R3 vstupnû jiné neÏ plicní meta

Tabulka 2: Srovnání pouÏíván˘ch protokolÛ.

VCR-vinkristin, Doxo-doxorubicin, Vp-etoposid, Cyc-cyklofosfamid, Ifo-ifosfamid, AMD-aktinomycin D, AHSCT- autologní transplantace kmenov˘ch bunûk


Radioterapie - protokol POG 9354/CCG7942 doporuãovaldávku 45 Gy s frakãní dávkou 1,8 Gy, pfii reziduálním nálezupo chemoterapii a operaci ãi u inoperabilních nádorÛ s dozá-fiením do celkové dávky 54,8 Gy.

Protokol EURO-Ewing 99 V letech 2001-2003 jsme tímto protokolem léãili 22 pacientÛ– 9 chlapcÛ a 13 dívek. PrÛmûrn˘ vûk pacientÛ byl 12,8 let (6-23 let). Zafiazení do rizikov˘ skupin : R1 loc.- 12 pacientÛ, R2loc.– 4 pacienti, R2 pulm.- 2 pacienti, R3-4 pacienti. U 10 paci-entÛ jsme indikovali megachemoterapii s pfievodem autolog-ních progenitorov˘ch bunûk. Radioterapie – protokol EURO-Ewing 99 pouÏíval dva reÏi-my: buì hyperfrakciovan˘ s dvûma frakcemi za den po 1,6Gy v odstupu minimálnû 6 hodin do celkové dávky 44,8 Gy,s pauzou 7-10 dní po podání poloviny celkové dávky, s dozá-fiením eventuální reziduální choroby do 54,4 Gy a reÏim kon-zolidaãního ozáfiení po ukonãení chemoterapie, kdy se apli-kovala dávka 45 Gy klasickou frakcionací po 1,8 Gy lx dennû.

Souãástí obou léãebn˘ch protokolÛ byla i megachemoterapies pfievodem autologních progenitorov˘ch bunûk (AHSCT).Souhrnné údaje o megachemoterapii uvádíme v tabulce 3.Indikovali jsme ji u pacientÛ, ktefií mûli metastatické postiÏe-ní, inoperabilní nádory, nádory s objemem >200ml a dále pfiinálezu > 10% vitálních bunûk pfii histopatologickém vy‰etfie-ní nádorové tkánû po neoadjuvantní chemoterapii.

V˘sledky: Molekulárnû biologické techniky:Cytogenetické vy‰etfiení nádorové tkánû se podafiilo u 17 paci-entÛ. V tabulce 4 uvádíme pfiehled pacientÛ, v jejichÏ nádo-rech byly prokázány nenáhodné chromozomální pfiídatné zmû-ny. Na obrázku 3 a 4 jsou uvedeny ilustraãní karyotypy –ES/PNET lopatky a ES/PNET hrudní stûny.

RT –PCR:Vy‰etfiili jsme nádorovou tkáÀ od 38 pacientÛ získanou v dobûstanovení diagnózy nebo pfii relapsu onemocnûní. Celkem31x jsme prokázali fúzní transkript EWS/FLI1, a tedy trans-lokaci t(11;22) a 4x EWS/ERG, t(21;22). Infiltraci kostní dfie-nû v dobû stanovení diagnózy metodou RT-PCR jsme vy‰et-fiili u 43 pacientÛ. Pfiítomnost nádorov˘ch bunûk v kostní dfienijsme prokázali u 7 pacientÛ ze 32 vy‰etfien˘ch (22%) s lokali-zovan˘m onemocnûním (vãetnû dvou pacientÛ s postiÏenímregionálních lymfatick˘ch uzlin) a u 6 pacientÛ z 11 vy‰etfie-

n˘ch (54%) se vzdálen˘mi metastázami. Ve skupinû, u kteréjsme infiltraci kostní dfienû neprokázali, pfieÏívá bez známekonemocnûní (EFS) 73% pacientÛ, ve skupinû s pozitivním nále-zem 52,8% (p=0,25, NS, log rank).

Léãebné v˘sledky Lokální kontrola primárního nádoru: operaci jsme v pri-mární léãbû indikovali u 38 pacientÛ a radioterapii u 26 paci-entÛ. Skelet: resekce byla moÏná u 29 pacientÛ. Osm z nichjsme dále zajistili radioterapii. V této skupinû 20 pacientÛÏije v kompletní remisi a 9 pacientÛ zemfielo. Tfii pacientimûli lokální relaps. Amputace byla nutná u tfii pacientÛ, kte-fií Ïijí v kompletní remisi onemocnûní. âtrnáct pacientÛs inoperabilními nádory jsme léãili pouze radioterapií.Lokální relaps jsme v této skupinû neprokázali. Extraske-letální lokalizace: u pûti pacientÛ jsme nádor odstranili mak-roskopicky radikálnû a u jedné pacientky pouze subtotálnû.âtyfii pacienty jsme zajistili radioterapií. Lokální relapsnemûl Ïádn˘ pacient a v‰ichni Ïijí v kompletní remisi one-mocnûní. Srovnání léãebn˘ch odpovûdí protokolu POG 9354/CCG7942 a EURO-Ewing 99 uvádíme v tabulce 5. Celkové 5letéEFS pacientÛ s ES/PNET bylo 56% s mediánem sledování2.5 roku (1-7 rokÛ). Pacienti léãení protokolem POG9354/CCG7942 mûli 5- leté EFS 51% s mediánem sledo-vání 4,1 roku a protokolem EURO-Ewing 99 3leté EFS 72%s mediánem sledování 1,9 roku -graf 1. Srovnání celkov˘chléãebn˘ch v˘sledkÛ u lokalizovan˘ch a generalizovan˘chonemocnûní uvádíme v grafu 2. U pacientÛ s lokalizova-n˘m onemocnûním (n=39) bylo celkové 5leté EFS 68%.U generalizovan˘ch onemocnûní (n=17) jsme dosáhli 5letéEFS 26 %. Relaps onemocnûní jsme prokázali u 14 pacientÛ v rozmezí6-49 mûsícÛ od dosaÏení první remise. U jedenácti pacientÛjsme indikovali léãbu druhé volby a u 3 pacientÛ pro roz-sáhlou generalizaci procesu pouze léãbu symptomatickou.Tfiináct pacientÛ zemfielo a jednoho pacienta v souãásné dobûléãíme.

Indukãní reÏimy 21x POG9354/CCG7942, 10x EURO-Ewing 99Lokalizace primárního onemocnûní 11x pánev, 6x femur, 5x hrudní stûna, 2x pátefi

2x tibie,lx fibula,2x humerus,lx lopatka,1x retrop.Metastatické onemocnûní 14 x (jen plíce 6x) Stav onemocnûní pfied AHSCT CR 12x, VGPR 17x, PR 2xPfiipravné reÏimy 21xCarbo1000mg/m2, Eto640mg/m2, Me210mg/m2

10x Busu 600mg/m2, Me140mg/m2

Tabulka 3: Megachemoterapie 1997-2003

Carbo – karboplatina, Vp- etoposid, Me – melfalan, Busu-busulfan

Primární nádor Cytogenetick˘ nález Stav onemocnûníLopatka l.dx. - lokaliz.onem. bez translokace, +2,+8,+12,+21 CRPánev l.sin. - lokaliz.onem. T(11,22)(q24,q12),+8 CRHrudní stûna - lokaliz. onem. Bez translokace,+5,+5,+6,-9,+

20,+21,-22,+2xMarker CR

Hrudní stûna – lokaliz.onem. T(11,22)(q24,q12),+2,+8 CRHrudní stûna – lokaliz.onem. T(11,22)(q24,q12),+8,+21 Ïije s PD Kost stydká– generaliz.onem. T(11,22)(q24,q12),+12 ExitusLopatka l.sin.- generaliz.onem 47,XY,der(16)t(1,16)x2 PCR

t(21,22) Exitus

Tabulka 4: Cytogenetické nálezy

Obrázek 3: Ilustraãní karyotyp ES/PNET lopatky.

Obrázek 4: Ilustraãní karyotyp ES/PNET hrudní stûny.


DiskuseJedním ze základních pfiedpokladÛ optimální léãby pacientÛ

s ES/PNET je pfiesná diagnostika (12,13,14), pro kterou jenezbytn˘ kvalitní odbûr a zpracování nádorové tkánû (15,16).V centru pozornosti jsou pfiedev‰ím sekundární chromozo-mální zmûny, které mohou b˘t markerem agresivního biolo-gického chování nádoru. V souãasnosti se sleduje pfiedev‰ímsouvislost trizomie chromozómu 8,12, nebalancované trans-lokace(1,16) a delece 1p s rizikem nepfiíznivého prÛbûhu one-mocnûní. Aãkoli se pÛvodnû pfiedpokládalo, Ïe v‰echny tytozmûny jsou obrazem proliferaãnû zv˘hodnûn˘ch bunûk, a tedyse objevují pfii progresi nádoru, novûj‰í studie ukázaly, Ïe tri-zomie 8 se ãastûji vyskytuje u pacientÛ s pfiízniv˘m prÛbûhemonemocnûní (17). Trizomie 12 b˘vá spojena s komplexnû zmû-nûn˘m karyotypem a v souãasnosti se povaÏuje za indikátornegativní prognózy, hlavnû u pacientÛ s lokalizovan˘m one-mocnûním (18). V práci Kullendorffa a spol. mûli pacientis nadbyteãn˘m 1q chromozómem a s celkov˘m poãtem chro-mozómÛ nad 50 infaustní prognózu (13). Ve vût‰inû zvefiej-

nûn˘ch studií se uvádí, Ïe nebalancovaná translokaceder(16)t(1;16) se vyskytuje u pacientÛ s metastázami nebos ãasn˘m relapsem onemocnûní (16). Tato chromozomálnízmûna není specifická pro EwingÛv sarkom, s nejvût‰í prav-dûpodobností se jedná o obecnû platn˘ marker nádorové pro-grese (13). V na‰em souboru byl nález nebalancované trans-lokace (1;16) a delece 1 p a trizomie 12 spojen s velminepfiízniv˘m prÛbûhem onemocnûní. Naopak v‰ichni pacien-ti s trizomii 8 Ïijí v kompletní remisi onemocnûní. Potud na‰ev˘sledky potvrzují publikované údaje. Abychom tyto chro-mozomální aberace mohli vyuÏít v léãebné strategii, je nutn˘velk˘ poãet vy‰etfien˘ch pacientÛ. BohuÏel i v na‰í republicese stále nedafií u v‰ech pacientÛ tato cytogenetická vy‰etfieníprovést. Pozdû dodan˘ materiál odebran˘ na jin˘ch pracovi‰-tích nelze jiÏ cytogeneticky zpracovat. Druhou metodu, kterou rutinnû provádíme na na‰em praco-

vi‰ti je stanovení translokací EWS/ETS metodou RT-PCR.V sledovaném souboru jsme nepotvrdili prognostick˘ v˘znamminimální reziduální nemoci (MRN) v kostní dfieni v dobû sta-novení diagnózy. U této skupiny pacientÛ jsme se zamûfiili i naprÛkaz MRN ve ‰tûpech periferních kmenov˘ch hematopoe-tick˘ch bunûk (PBPC). U pacientÛ s lokalizovan˘m onemoc-nûním jsme vy‰etfiili celkem 40 vzorkÛ PBPC od 23 pacientÛ.U pacientÛ s generalizovan˘m onemocnûním jsme vy‰etfiili 18vzorkÛ PBPC od 10 pacientÛ. Pozorovali jsme nesignifikant-ní trend k ãastûj‰í kontaminaci ‰tûpÛ u pacientÛ s primárnûgeneralizovan˘m onemocnûním (p=0,06, NS, t-test). Proká-zaná kontaminace ‰tûpÛ PBPC byla nicménû spojena se signi-fikantnû hor‰ím pfieÏitím u tûchto pacientÛ (71,5% vs. 25,0%,p=0,047, log rank) (nepublikovaná data). Pfiíãinou je pravdû-podobnû velká nádorová masa v dobû stanovení diagnózya rezistence nádoru k pouÏité léãbû. Cílem na‰eho pracovi‰tû,shodn˘m s cílem ostatních mezinárodních center, je získat conejvût‰í poãet validních molekulárnû biologick˘ch vy‰etfiení,která by v budoucnu mohla ovlivnit léãebnou strategii u paci-entÛ s diagnózou ES/PNET. Dal‰í dÛleÏit˘ faktor v léãbû ES/PNET je lokální kontrola pri-márního nádoru (19,20). Autofii ze St.Jude Children’s Rese-arch Hospital publikovali u svého souboru pacientÛ incidencilokálního relapsu 10,8% za dobu 8 let. V na‰í skupinû jsmelokální relaps prokázali u 8% pacientÛ. U operaãních v˘konÛje snahou provést ‰irokou resekci s minimálními funkãníminásledky. Nicménû i ménû agresivní postup, vhodnû kombi-novan˘ s radioterapií, má své opodstatnûní. Operace nesmí b˘tnatolik sloÏitá, aby si vyÏádala pfiíli‰ velk˘ odklad zahájenípooperaãní chemoterapie. Zde je tfieba zejména zdÛraznit vyso-ké riziko infekce pfii rozsáhl˘ch rekonstrukcích. V˘znamnouroli v lokální kontrole hraje radioterapie (21,22). V na‰em sou-boru jsme indikovali radioterapii podle doporuãení pouÏíva-n˘ch protokolÛ, s v˘jimkou pûti pacientÛ s postiÏením hrudnístûny. Tito pacienti byli vÏdy ozáfieni a pouze jeden z nich mûl8 mûsícÛ po ukonãené léãbû plicní relaps. Studie CESS 86potvrdila, Ïe radioterapie hrudní stûny je spojena s men‰ímpoãtem systémov˘ch (pfiedev‰ím plicních) a kombinovan˘chrelapsÛ (23). Díky v˘‰e uveden˘m postupÛm jsme u lokalizovaného one-

mocnûní dosáhli velmi dobr˘ch léãebn˘ch v˘sledkÛ 5-leté EFS68%, coÏ odpovídá zku‰enostem zahraniãních pracovi‰È s 5-let˘m EFS 60-75% (24, 25). Zvlá‰tní skupinou je extraskeletální ES/PNET. Vzhledem

k obecnû malému poãtu pacientÛ ( i v jin˘ch centrech) neníotázka optimální léãby uzavfiena. V souãasn˘ch protokolechje doporuãena stejná léãba jako u ES/PNET postihující skelet.Stejn˘ postup jsme volili i u na‰ich pacientÛ. Z práce Ahma-da a spol. vypl˘vá, Ïe nejdÛleÏitûj‰ím prognostick˘m fakto-rem u této skupiny je chirurgická léãba a vûk pacientÛ – EFSpro pacienty < 16 let 77% vs. > 16 let 27% (26). Pût pacientÛv na‰í skupinû bylo mlad‰ích 13 let a jeden star‰í neÏ 18 let.Jedna pacientka po neradikálním v˘konu a s plicními metastá-zami podstoupila transplantaci. Ostatní pacienty z této skupi-

Graf 1: Srovnání celkového EFS protokol EURO-Ewing a POG 9354/CCG 7942.

Graf 2: Srovnání celkového EFS u lokalizovaného a generalizovanéhoonemocnûní.

Protokol POG 9354/CCG7942 EURO-Ewing 99Poãet pacientÛ 34 pacientÛ 22 pacientÛProgrese na léãbû 3 (2HR,1IMR) 2 (1x R3, 1x R2 loc.) DosaÏení1CR, VGPR• 29 (8HR,9IMR,11LR) 20(12xR1loc, 3xR2loc, 1xR2pulm) Toxické úmrtí 3 (1HR,2IMR) 0Relaps 10 (5HR,2IMR, 3LR) 4 (1x R2 pulm., 3xR3)Toxické úmrtí 3 ❏(2IMR, 1HR) 0Îije v CR 18 16Îije celkem 19 16Exitus 15 6

Tabulka 5: Srovnání léãebn˘ch v˘sledkÛ.

• u pánevních lokalizací a meta postiÏení skeletu (zobrazovací metody obtíÏnû definují CR v této lokalizaci)

❏ toxické úmrtí: 1x multiorgánové selhání, 1x G negativní sepse,1xvenookluzivní nemoc jater


ny jsme léãili konvenãní terapií. V‰ichni Ïijí v kompletní remi-si onemocnûní. âtyfii z ‰esti pacientÛ s extraskeletálnímES/PNET byli pro podezfiení na nenádorovou afekci operová-ni na jin˘ch pracovi‰tích. Prognóza pacientÛ s primárnû metastatick˘m ES/PNET je stá-le nepfiíznivá, 2- leté EFS < 30% (27). Námi dosaÏené v˘sled-ky, s v˘jimkou pacientÛ s plicními metastázami, byly stejnûneuspokojivé - 5-leté EFS 26%. To potvrzuje i metaanal˘zaPinkertona a kol. (28), která porovnávala léãebné strategieu metastatick˘ch ES/PNET, kde lep‰í pfieÏití mûli pouze paci-enti s plicními metastázami – 5-leté EFS 40%. Studie CESSa EICESS prokázaly lep‰í pfieÏití pacientÛ s plicními metastá-zami, ktefií absolvovali radioterapii plic, 5-leté EFS 42% vs.5-leté EFS 22%, u nichÏ radioterapie plic indikována nebyla.Tyto studie v‰ak neporovnávali benefit radioterapie plic a kon-veãní léãby proti vysokodávkované myeloablativní léãbû bezradioterapie plic. U na‰ich pacientÛ jsme pfii plicním metasta-tickém postiÏení zatím indikovali jen megachemoterapii, alesledovan˘ poãet pacientÛ je mal˘. Právû randomizovaná stu-die EURO-Ewing 99 má pfiinést odpovûì, zda konvenãní tera-pie s ozáfiením plic bude mít stejn˘ efekt jako megachemote-rapie. Léãebné moÏnosti pro pacienty s generalizacíonemocnûní (mimoplicní lokalizace) jsou omezené. Jedná seo skupinu s nejhor‰í prognózou (29). Metaanal˘zy EICESSstudií pro primární multifokální ES/PNET s pouÏitím rÛzn˘chtransplantaãních reÏimÛ mûly 5–leté EFS 0 -21% (27), coÏ bylyobdobné v˘sledky jako u studií, bez pouÏití megachemotera-pie – 5-leté EFS 5-19% (30). U na‰ich pacientÛ s generalizo-van˘m onemocnûním jsme 14x zafiadili megachemoterapii –deset z transplantovan˘ch pacientÛ mûlo systémov˘ nebo kom-binovan˘ relaps. V kompletní remisi Ïijí tfii pacienti s plicnímpostiÏením a jedna pacientka, která mûla metastatické posti-Ïení skeletu a kostní dfienû (4 letá dívka, doba sledování 5 let).Vzhledem k tomu, Ïe na základû dosavadních zku‰eností neníjasné jak zlep‰it prognózu této skupiny pacientÛ, je moÏné tytonemocné ihned fiadit do experimentálních studií. I pfies nejlep‰í standardní terapii má pfiibliÏnû tfietina pacien-tÛ s lokalizovan˘m onemocnûním relaps nebo neodpoví na léã-bu první volby. Selhání chemoterapie první volby je vÏdyznámkou velmi ‰patné prognózy (19,23). Terapie druhé vol-by je vût‰inou neefektivní (31,32,33). Ve studiích fáze I a II sezkou‰ela celá fiada cytostatik karboplatina (19), cyklofosfamida hycamtin (34), perorální etoposid (35). Pacienti zafiazení dotûchto studií vût‰inou dosáhli jen ãásteãné odpovûdi nebo pro-

dlouÏení intervalu do dal‰í progrese onemocnûní. U na‰ichnemocn˘ch jsme v terapii druhé volby volili stejné kombina-ce cytostatik. Léãebné zku‰enosti v‰ak byly stejnû neuspoko-jivé. Práce Shankara a spol. hodnotila 64 pacientÛ s relapsy,ktefií byli v rámci salvage terapie léãeni standardní chemote-rapií, aktinoterapií i megachemoterapií. Léãebné v˘sledky,nezávisle na léãebné strategii, byly ‰patné, lep‰í OS mûli paci-enti s relapsem > 2 roky od dosaÏení remise – OS 25% vs. 8%(P< 0.001) (32). Studie St.Jude Children’s Research Hospitalu 71 pacientÛ s relapsem také potvrdila, Ïe lep‰í je prognózapacientÛ, ktefií relabují více neÏ 2 roky od dosaÏení remise -relaps > 2 roky - 5 leté PFS 34,9%+/-8,5% vs. relaps < 2 rokyPFS 5,0%+/-2,8% (31). Relaps onemocnûní > 2 roky od dosa-Ïení remise (49 mûsícÛ) jsme prokázali pouze u jednoho paci-enta, kterého v souãasnosti léãíme chemoterapií druhé volby.

Závûr U lokalizovan˘ch forem, vãetnû inoperabilních nádorÛ, dosa-hujeme velmi dobré léãebné v˘sledky. Problémem jsou gene-ralizovaná onemocnûní (mimoplicní lokalizace), u kter˘chi pfies maximální intenzifikaci léãby zÛstává prognóza velmi‰patná. Stejnû infaustní prognózu mûly relapsy onemocnûní.Megachemoterapie byla v na‰em souboru efektivní pouzeu lokalizovan˘ch onemocnûní a plicních metastáz. V tomtoobdobí jsme v‰ak nemûli kontrolní skupinu pacientÛ léãen˘chpouze konvenãní terapií. Protokol EURO-Ewing 99 je v sou-ãasné dobû standardním evropsk˘m protokolem pro pacientys touto diagnózou. Jedním z jeho cílÛ je randomizace mezi kon-venãní chemoterapií v kombinaci s radioterapií a megache-moterapií. Pacienti léãení na na‰í klinice jsou poslední dvaroky také randomizováni v rámci tohoto protokolu. Potfiebu-jeme del‰í ãasov˘ odstup, abychom se mohli vyjádfiit k pfiíno-su megachemoterapie u nûkter˘ch skupin pacientÛ a k even-tuálnímu riziku vzniku pozdních relapsÛ. Je nutn˘ vznik dal‰íchstudií pro pacienty s generalizovanou formou onemocnûní. Cytogenetické a molekulární metody doplÀují základní histo-patologické vy‰etfiení nádorové tkánû. Mají v˘znam nejen dia-gnostick˘, ale i prognostick˘. K jejich vyuÏití je nutné získatnádorovou tkáÀ zpracovanou a odebranou podle zásad moder-ní patologie. Operace v‰ech pacientÛ s ES/PNET se mají pro-vádût ve specializovan˘ch centrech.

Práce byla podpofiena grantem VZ MZO 00064203

Literatura1. Kouteck˘ J a kol.: Nádorová onemocnûní dûtí a mladistv˘ch. Karolinum,

Praha, 1997. 2. Ewing J. : Diffuse endothelioma of bone. Proc. N.Y. Pathol Soc, 1921, 21:

17-24.3. Pizzo PA and Poplack DG: Principles and Practice of Pediatric Oncology,

editors, JB Lippincott-Raven Co, Philadelphia, 2002. 4. Torchia EC, Jaishankar S, Baker SJ: Ewing tumor fusion proteins block the

differentiation of pluripotent marrow stromal cells. Cancer research, 2003,63: 3464-3468.

5. de Alava E, Kawai A, Healey J H et al.: EWS-FLI 1 fusion transcriptionstructure is an independent determinant of prognosis in Ewing_s sarcoma.J Clin Oncol, 1998,4: 1248-1255.

6. Dagher R, Pham A, Sorbara L et al.: Molecular Confirmation of Ewing Sar-coma. J Pediatr Hematol Oncol, 2001, 23: 221-224.

7. Burchill S A : Ewing’s sarcoma: diagnostic, prognostic, and therapeuticimplications of molecular abnormalities. J Clin Pathol, 2003, 56: 96-102.

8. Fuchs B, Valenzuela RG, Inwards C et al.: Complications in long term sur-vivors of Ewing sarcoma. Cancer, 2003, 98: 2637-2692.

9. Krasin JM, Galindo CR, Davidoff AM et al.: Efficacy of combined surge-ry and Irradiation for localized Ewing_s sarcoma family of tumors. Pedia-tr Bloood Cancer, 2004, 43: 229-236.

10. Hawkins D, Felgenhauer J, Park J et al.: Peripheral Blood Stem Cell sup-port reduces the toxicity of intensive chemotherapy for children and ado-lescents with metastatic sarcomas. Cancer, 2002, 15: 1354-1364.

11. Nagarajan R, Neglia J, Clohisy D et al.: Limb salvage and amputation in

Survivors of pediatric lower-extremity bone tumors: What are the long-term implications? J Clin Oncol 2002,20: 4493-4501.

12. West DC: Ewing sarcoma family of tumors. Current opinion in oncolo-gy,2000,12: 323-329.

13. Kullendorff C M, Mertens F, Donner M et al.: Cytogenetics aberrations inEwing sarcoma: are secondary changes associated with clinical outcome?Med Ped Oncol, 1999, 32: 79-83.

14. Aykut U, Uren A, Wolf V, Yu-Feng S et al.: Wnt/Frizzled Signaling inEwing sarcoma. Pediatr Blood Cancer, 2004, 43: 243-249.

15. Kodet R, Mrhalová M, Krsková L a kol.: Îivot patologa mezi molekulami– v˘stroj a v˘zbroj pro pfieÏití. Klinická Onkologie, 2004, 17 : 3-8.

16. Amiel A, Ohali A, Fejgin M et al.: Molecular cytogenetic parameters inEwing sarcoma. Cancer genetics and Cytogenetics 2003, 140: 107-112.

17. Zielenska M, Zhang M Z, Kwan N et al.: Acqusition of Secondary struc-tural chromosomal changes in pediatric Ewing sarcoma is a probable pro-gnostic factor for tumor response and clinical outcome. Cancer, 2001, 91:2156-2164.

18. Hattinger C M, Potschger U, Tarkkanen Metal.: Prognostic impact of chro-mosomal aberrations in Ewing tumours. Br J Cancer, 2002, 86: 1763-1769.

19. Bacci G, Ferrari S, Bertoni F et al.: Prognostic factors in nometastaticEwing’s sarcoma of bone treated with adjuvant chemotherapy: analysis of359 patients at the institutio ortopedico Rizzoli. J Clin Oncol, 2000, 18:4-11.

20. Bacci G, Ferrari S, Mercuri M et al.: Multimodal therapy for the treatmentof nonmetastatic Ewing sarcoma of pelvis. J Pediatr Hematol Oncol, 2003,25: 118-124.


knihy

21. Zogopoulos G, Teskey L, Sung L et al.: Ewing Sarcoma: favourable resultswith combined modality therapy and conservative use of radiotherapy. Pedi-atr Blood Cancer, 2004, 43: 35-39.

22. Merchant TE, Kuschner BH, Sheldon JM et al.: Effect of low dose radia-tion therapy when combined with surgical resection for Ewing sarcoma.Med Ped Oncol, 1999, 33: 65-70.

23. Paulussen M, Ahrens S, Craft AW et al.: Ewing_s tumors with primarylung metastases: survival analysis of 114 (European Intergroup) Coope-rative Ewing_s Sarcoma Studies patients. J Clin Oncol, 1998, 16: 3044-3052.

24. Jenkin D R, Al-Fawaz I, Al-Shabanah M et al.: Localised Ewing sarco-ma/PNET of Bone-prognostic factors and international data comparison.Med Ped Oncol, 2002,39: 586-593.

25. Schuck A, Ahrens S, Konarzewska A et al.: Hemithorax irradiation forEwing tumors of the chest wall. Int. J.Radiation Oncology Biol Phys, 2002,54: 830-838.

26. Ahmad R, Mayol B, Davis M et al.: Extraskeletal Ewing _s Sarcoma. Can-cer 1999, 85: 728-731.

27. Burdach S, Bahlburg A, Laws H J: High dose therapy for patients with pri-mary multifocal and early relapsed Ewing_s tumors: Results of Two cose-cutive regimens assessing the role of total – body irradiation. Journal ofClinical Oncology, 2003, 21: 3072-3078.

28. Pinkerton C R, Bataillard A, Guillo S et al.: Treatment strategies for metas-tatic Ewing’s sarcoma. Eur J Cancer, 2001, 34: 1338-1344.

29. Burdach S, Jurgens H: High –dose chemoradiotherapy (HDC) in the Ewingfamily of tumors (EFT). Crit Rev Oncol Heamatol, 2002, 94: 561 – 569.

30. Cotteril SJ, Ahrens S, Paulussen Met al.: Prognostic Factors in Ewing_stumorof Bone: analysis of 975 patients from the European intergroup cooperativeEwing’s sarcoma study group. J Clin Oncol, 2000, 18: 3108-3114.

31. Rodrigues Galindo C, Billups C A , Kun L E et al.: Survival after recur-rence of Ewing’s tumors: The St. Jude Children’s Research Hospital expe-rience, 1979- 1999. Cancer, 2002, 94: 561-569.

32. Shankar AG, Ashley S, Craft AW et al.: Outcome after relapse in an unse-lected Cohort of children and adolescents with Ewing sarcoma. Med Pedi-atr Oncol., 2003,40:141-147.

33. Bacci G, Ferrari S, Longhi A et al.: Local and systemic control inEwing’s sarcoma of the femur treated with chemotherapy, and locally byradiotherapy and /or surgery. The Journal of bone and joint surgery (Br),2003,1: 107-114.

34. Saylors R L, Stine K C, Sullivan J et al.: Cyclophosphamide plus topote-can in children with recurrent or refractory solid tumors: A pediatric onco-logy group phase II study. J Clin Oncol, 2001, 19: 3463-3469.

35. Kebudi R, Gorgun O, Ayan I et al.: Oral etoposide for recurrent/progressi-ve sarcomas of childhood. Pediatric Blood and Cancer, 2003, 42: 320-324.

Do‰lo: záfií 2006Pfiijato: 26. 11. .2006

EARLY BREAST CANCER - FROM SCREENING TOMULTIDISCIPLINARY MANAGEMENT, SECONDEDITION QUERCI DELLA ROVERE, G., WARREN, R.,BENSON, J. R. (EDS.)London - New York, Taylor and Francis 2006 492 str., 377obr., 63 tab., cena 195,- GBP, ISBN 1-84184-384- 9

Kniha sestává ze 42 kapitol rozdûlen˘ch do následujících sekcí:hodnocení rizika a prevence zhoubn˘ch nádorÛ prsu, scree-ning, zobrazování, metody odebírání tkánû pro diagnostiku,multidisciplinární management, informovan˘ souhlas a soud-ní spory. Editofii knihy jsou z ústavÛ v Lond˘nû a Cambridge,na obsahu knihy spolupracovalo 60 odborníkÛ pfieváÏnû z Vel-ké Británie.V první sekci jsou kapitoly s tematikou screeningu, mamo-grafie, genetikou a endokrinní prevencí. Roãní v˘skyt rakovi-ny prsu v Anglii a Walesu je u 40 tisíc Ïen, pfii ãemÏ jich 13tisíc zemfie na toto onemocnûní. Genetika rakoviny se v posled-ním desetiletí stala nov˘m oborem, kategorizace Ïen do sku-pin s vysok˘m, stfiedním a prÛmûrn˘m (nízk˘m) rizikem umoÏ-nila genetické testování tûch nemocn˘ch, u kter˘ch by to mohlopfiinést prospûch. Referuje se o ãtyfiech preventivních trialechs tamoxifenem u zdrav˘ch Ïen se zv˘‰en˘m rizikem rakovinyprsu. Dosavadní v˘sledky ukazují, Ïe v budoucnu bude moÏ-ná úãinná prevence u skupin Ïen s pokud moÏno pfiesnû defi-novan˘m vysok˘m rizikem.Druhá sekce obsahuje kapitoly vûnované biologickému zákla-du screeningu, mamografickému screeningu Ïen ve vûku do50 let, kritickému posouzení screeningu Ïen nad 50 let, orga-nizaci a zaji‰tûní kvality. Tvrdí se, Ïe je neetické provádût scre-ening u Ïen pod 50 let bez získání v prvním kroku jejich infor-movaného souhlasu; toto má b˘t podkladem pro diskuze, zdavy‰etfiovat nebo nikoliv Ïeny této vûkové kategorie. Pokud set˘ká Ïen nad 50 let, experti souhlasí, Ïe screening má b˘t pri-

oritou, problémem je v‰ak pomûr nákladÛ a efektivity. Pozna-menává se, Ïe odhadnuté náklady na screening vztaÏené na rokzachovaného Ïivota jsou dvakrát vy‰‰í ve ·panûlsku neÏv Holandsku nebo Velké Británii.V sekci o zobrazování se diskutuje s názorem nûkter˘ch kli-nikÛ, Ïe snímek prsu by mûl umoÏnit klasifikovat Ïeny pod-le jejich relativního rizika v˘voje zhoubného nádoru, buìs pouÏitím tfiídûní podle vzhledu mamografického snímkunebo jednodu‰e identifikací pfiítomnosti dysplazie nebo fib-rocystické zmûny, o níÏ se ãasto pfiedpokládá, Ïe je konsi-stentní s hutnou tkání prsu. Dokládá se, Ïe zobrazení prsunedovoluje v souãasné praxi Ïádnou pfiesnou a konzistentnípfiedpovûì rakoviny prsu a nemûlo by b˘t uvádûno jako omlu-va zdÛvodÀování nadmûrné frekvence kontrol vybran˘chpacientÛ. V této sekci jsou téÏ kapitoly o mikrokalcifikacích,ultrazvuku aj., v jedné kapitole je pojednáno o digitální mamo-grafii, MRI, PET aj. Temata nûkter˘ch zajímav˘ch kapitol z dal‰ích sekcí: aspi-raãní cytologie tenkou jehlou, preoperativní lokalizace nehmat-n˘ch abnormalit prsu, normální prs a benigní léze, invazivníkarcinom prsu, molekulární vy‰etfiování nemocí prsu, duktál-ní karcinom in situ, chirurgické zásahy, úloha intraoperativníradioterapie v konzervativní léãbû ãasného stadia rakovinyprsu, systémová adjuvantní terapie aj.Toto obdivuhodné dílo pfiedstavuje zevrubn˘ a aktuální popisproblematiky umoÏnující ãtenáfii porozumût zhoubnému one-mocnûní prsu z hlediska epidemiologie, genetiky a screenin-gu, patologie, diagnostiky, léãby a prevence. Text je doprová-zen mnoha snímky, z nichÏ je asi tfietina barevn˘ch,pfiehledn˘mi tabulkami odli‰en˘mi barevnû od textu, závûrya bohatou literaturou za kaÏdou kapitolou a podrobn˘m rejst-fiíkem. Informace pro objednání díla lze nalézt na internetovéadrese.

V. H.


pÛvodní práce

JE POUÎITÍ LITHIA K PROFYLAXI A K LÉâBù CHEMOTERAPIÍ INDUKOVANÉ NEUTROPENIE OPODSTATNùNÉ A BEZ RIZIKA? KLINICKO-EXPERIMENTÁLNÍ STUDIE.

IS AN ADMINISTRATION OF LITHIUM FOR PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF CHEMOTHERAPY INDUCED NEUTROPENIA WELL-FOUNDED AND SAFE?SVOBODA M.1, 3, HAJDÚCH M.2*, KLEINOVÁ J.1, HOLÁNEK M.1, RADOVÁ L.2, LIPERT J.2, ·IMÍâ-KOVÁ M.1, GOMBO·OVÁ J.3, FOLBER F.3, CHOBOLA M.3, ANDRA·ÍNOVÁ T.3, PASEKA T.3,KONEâNÁ E.1, SLEZÁKOVÁ R.1, SO·KOVÁ R.1, NAGYOVÁ L.1, GRELL P.1, 3, GARAJOVÁ I.1, 3,SOLA¤ÍKOVÁ I.1, ZVARÍKOVÁ M.1, HANÁK L.1, VALÍK D.1, PETRÁKOVÁ K.1 A VYZULA R.1, 3

1 MASARYKÒV ONKOLOGICK¯ ÚSTAV BRNO 2 LABORATO¤ EXPERIMENTÁLNÍ ONKOLOGIE, DùTSKÁ A ONKOLOGICKÁ KLINIKA LF 3 LÉKA¤SKÁ FAKULTA MASARYKOVY UNIVERZITY V BRNù

SouhrnV˘chodiska: Hematologická toxicita patfií k neÏádoucím úãinkÛm protinádorové léãby a mÛÏe vést k závaÏ-nému iatrogennímu po‰kození pacienta. Lithium je tradiãnû vyuÏíváno k profylaxi a k léãbû chemoterapiíindukované neutropenie, neboÈ jeho podávání indukuje reverzibilní leukocytózu. V˘zkum z posledních letdokazuje, Ïe lithium inhibuje apoptózu a stimuluje proliferaci bunûk, a to prostfiednictvím pfiímého vlivu naGSK-3β a Akt/PKB kinázu. Obû kinázy hrají zárovneÀ dÛleÏitou roli v procesu pfieÏívání a chemorezistencenádorov˘ch bunûk. Soubor, metody: V na‰í práci jsme u 53 primárních tumorÛ provedli 151 MTT testÛ che-morezistence k vybran˘m cytostatikÛm, a to za pfiítomnosti lithia nebo s cytostatikem samotn˘m. Na soubo-ru 106 pacientÛ jsme sledovali vliv lithia na hematopoézu a na v˘voj nádorového onemocnûní. Analyzovalijsme 349 párov˘ch vy‰etfiení krevního obrazu a hodnotili jsme ãas do progrese. V˘sledky: Prokázali jsmeenormní nárÛst chemorezistence primárních nádorÛ testovan˘ch In-vitro k doxorubicinu (p<0,0001) a k pak-litaxelu (p<0,0003) za pfiítomnosti lithia. U vyselektované skupiny pacientÛ jsme prokázali, Ïe vy‰‰í poãetaplikací lithia byl spjat˘ s ãasnou progresí onemocnûní (p=0,0061). Podávání lithia vedlo k vzestupu leuko-cytÛ a neutrofilÛ, v˘sledek v‰ak nebyl statisticky v˘znamn˘ (p=0,21 a 0,14). Závûr: UÏívání lithia k profyla-xi a k léãbû chemoterapií navozené myelotoxicity není opodstatnûné a je spjato s rizikem indukce chemore-zistence nádoru.

Klíãová slova: lithium, chemoterapie, hematologická toxicita a neutropenie, chemorezistence, MTT test

SummaryBackground: Hematologic toxicity belongs to the most common adverse effects of cancer chemotherapy andcan lead to serious iatrogenic harm of the patient. Lithium is traditionally used for prophylaxis and treatmentof chemotherapy induced neutropenia, because its application induces a reversible leucocytosis. Recent inves-tigations demonstrate that Lithium inhibits apoptosis and stimulates cell proliferation through a direct effecton GSK-3β and Akt/PKB kinase. Simultaneously, both kinases are playing an important role in survival pro-cess and chemoresistance of tumor cells. Material, methods: In 53 primary tumors we carried out 151 MTTtests of chemoresistance to selected cytotoxic drugs with presence or absence of Lithium. In a group of 106patients the Lithium effect on hematopoiesis and on a development of cancer was evaluated. We analyzed 349pair-examinations of blood counts and measured the time to progression. Results: We demonstrated an enor-mous increase in chemoresistance of primary in-vitro tested tumors to doxorubicin (p<0,0001) and paclitaxel(p<0,0003) in the presence of Lithium. In a selected group of patients we demonstrated that a higher rate of Lit-hium applications leads to early disease progression (p=0,0061). Lithium administration resulted in increasedcount of leukocytes and neutrophiles, but the effect was not significant. Conclusion: Administration of Lithi-um for prophylaxis and treatment of chemotherapy induced neutropenia is unjustified and causes increasedtumor chemoresistance.

Key words: Lithium, chemotherapy, hematologic toxicity, neutropenia, chemoresistance, MTT test


ÚvodHematologická toxicita patfií k ãast˘m a nejzávaÏnûj‰ím neÏá-doucím úãinkÛm protinádorové léãby, zejména chemoterapie.Vznik febrilní neutropenie mÛÏe pfiímo ohrozit Ïivot pacientaa podpÛrná léãba tûchto stavÛ je finanãnû znaãnû nákladná (1).Asymptomatická neutropenie dokáÏe rovnûÏ iatrogennûpo‰kozovat pacienta v pfiípadech, kdy lékafi u kurativní che-moterapie indikuje redukci dávky cytostatika nebo prodlou-Ïení intervalÛ mezi jednotliv˘mi sériemi léãby. Dochází tímke sníÏení relativní intenzity dávky chemoterapie (RDI), coÏmÛÏe mít nepfiízniv˘ dopad na v˘sledky protinádorové léãby,vãetnû délky celkového pfieÏití (2). AÏ do roku 1991, kdy se v klinické praxi zaãaly pouÏívat rÛsto-vé faktory myelopoézy (RFM) (napfi. G-CSF a GM-CSF), bylymoÏnosti profylaxe a léãby chemoterapií indukované neutro-penie (CIN – chemotherapy induced neutropenia) a febrilníneutropenie (FN) znaãnû omezené. Kromû sníÏení RDI bylomoÏné pouÏít granulocytárních transfúzí nebo leukocytózují-cích léãiv. Jednalo se o léãiva primárnû urãená pro jin˘ úãel,jejichÏ vedlej‰ím úãinkem byla benigní a reverzibilní leuko-cytóza (napfi. kortikoidy a lithium). V souãasné dobû, kdymáme RFM bûÏnû k dispozici, je pfiístup v podobû sniÏováníRDI u kurativní chemoterapie spornou volbou, a aplikace gra-nulocytárních transfúzi a kortikoterapie jsou obecnû spojenys vysok˘m rizikem infekãních komplikací. Podávání lithia v‰aknadále zÛstává empiricky ovûfienou, úspû‰nou, dobfie tolero-vanou a cost-effective alternativou k aplikaci RFM (3-5). AÏ dosud bylo pouÏívání lithia za úãelem stimulace hemato-poézy povaÏováno za relativnû bezpeãné. Pozornost lékafiÛ semaximálnû zamûfiila na pouãení o moÏném v˘skytu jeho neÏá-doucích úãinkÛ (pfiedev‰ím nauzea, prÛjem, tfies rukou a zma-tenost). Vycházelo se pfiitom jak z vlastní zku‰enosti, taki z více neÏ 50 leté historie pouÏívání lithia v psychiatrii, kdeje indikováno k profylaxi a k léãbû bipolární poruchy (6). Podá-vání lithia probíhalo i pfiesto, Ïe molekulární mechanismy jehopÛsobení nebyly dostateãnû vysvûtleny. AÏ v posledních pûtiletech zejména neuropsychiatrické literární zdroje publikujípráce, které se tomuto aspektu vûnují a mimo jiné dokazují, Ïelithium má i siln˘ neuroprotektivní úãinek. Mechanismus toho-to úãinku spoãívá ve schopnosti lithia pfiímo regulovat aktivi-tu AKT/PKB (dále jen AKT) a GSK-3β kinázy (7-9). Obû kinázy jsou souãástí PI3K/AKT signální dráhy, která jespojnicí extracelulárních receptorÛ rÛstov˘ch faktorÛ s efek-tory jejich funkcí. PI3K/AKT dráha je základní signální ces-tou, která se uplatÀuje v procesech bunûãné proliferace, kte-rou stimuluje, a programové smrti buÀky – apoptózy, kterouinhibuje. PI3K/AKT signální dráha v normální buÀce nab˘vána v˘znamu pfiedev‰ím tehdy, nastanou-li pro její Ïivota-schopnost nepfiíznivé extracelulární podmínky (napfi. pfiítom-nost toxick˘ch látek) (10). Její aktivita je schopna zabránit jakvzniku, tak i realizaci jiÏ iniciovaného apoptotického dûje.BohuÏel, stejnou funkci plní PI3K/AKT signální dráhai v nádorové buÀce. In vitro provedené experimenty s nádoro-v˘mi bunûãn˘mi liniemi dokazují, Ïe aktivace této dráhy vedeke zv˘‰enému pfieÏívání a proliferaci nádorov˘ch bunûk a spo-lupodílí se na vzniku primární a sekundární chemorezistence(10). O v˘znamu PI3K/AKT cesty svûdãí i to, Ïe nûkteré jejíinhibitory jiÏ dosáhly fáze klinického zkou‰ení (12). Pfiehledovou práci, která pfiedkládá souãasné poznatkyo mechanismu pÛsobení lithia a popisuje jeho vyuÏití za úãe-lem stimulace hematopoézy, publikujeme v ãasopisu Klinic-ká onkologie (13). Rozhodli jsme se proto zrealizovat klinicko-experimentálnístudii, která si vytyãila následující cíle: 1. zhodnotit vliv lithiana chemorezistenci primárních tumorÛ k vybran˘m cytostati-kÛm v in-vitro experimentu, 2. provést retrospektivní anal˘zu

souboru pacientÛ, kter˘m bylo lithium aplikováno za úãelemprofylaxe nebo léãby CIN, a vyhodnotit jeho vliv na krevníelementy a pfiípadnû i na v˘voj nádorového onemocnûní.

Materiál a metody Soubor primárních tumorÛ Na 53 vzorcích primárních tumorÛ bylo v in vitro podmínkáchprovedeno 151 cytotoxick˘ch MTT testÛ chemorezistence.Histogenetick˘ pÛvod nádorÛ udává tabulka ã. 1.

MTT testK anal˘ze in-vitro senzitivity nádorov˘ch bunûk na cytostati-ka byl pouÏit tfiídenní MTT test. Suspenze vitálních nádoro-v˘ch bunûk byla získána z dodan˘ch vzorkÛ pouÏitím enzy-matického trávení a gradientovou centrifugací na hustotnímgradientu Ficoll-Metatrizoát (1,077 g/ml; Pharmacia, ·védsko).BuÀky byly dvakrát prom˘vány v RPMI 1640 (s pfiídavkem:2mM glutamin, bikarbonát sodn˘, 100U/ml penicilin, 100µg/ml streptomycin; Sigma, USA) Po druhém promytí bylabunûãná peleta suspendována v kultivaãním médiu RPMI 1640s pfiídavky antibiotik (viz v˘‰e) a 15% fetálního hovûzího séra(Biocom, âeská republika), 5 µg/ml inzulínu a 5 µg/ml tran-sferinu, v koneãné koncentraci 1-2x106 bunûk / ml obohace-ného média. Osmdesát _l bunûãné suspenze bylo rozkapáno do96-jamkov˘ch panelÛ obsahujících 20 µl vhodnû nafiedûnéhocytostatika. Nádorové buÀky byly vystaveny pÛsobení kaÏdé-ho léãiva ve dvou opakováních a v ‰esti rÛzn˘ch koncentracípo dobu tfií dnÛ pfii teplotû 37°C a v atmosféfie obohacené s 5%CO2. V na‰em experimentu byla chemorezistence/chemosen-zitivita primárních tumorÛ testována k cisplatinû, melfalanu,doxorubicinu a paklitaxelu. Tato cytostatika byla testovánasamostatnû, nebo v pfiítomnosti 10mM ãi 2mM lithia (LiCl,chlorid lithn˘, Sigma, USA). Kontrolní nádorové buÀky bylykultivovány bez pouÏití cytostatik a lithia. Na závûr kultivacebylo ke kaÏdé jamce pfiidáno 10 µl MTT (5mg/ml) a inkubo-váno dal‰ích 6 hodin. Îlutá tetrazoliová sÛl byla redukována namodr˘ formazan pouze Ïiv˘mi buÀkami. Formazanové krys-taly byly rozpu‰tûny pomocí 100 µl 10% vodného roztoku lau-rylsulfátu sodného (pH = 5,5) pfies noc pfii 37°C. Optická den-zita byla mûfiena pfii 540nm pomocí pfiístroje Labsystem iEMSReader MF (UK) a pfieÏívání nádorov˘ch bunûk bylo vypoãí-táno pomocí vzorce: IC50 = (absorbance v jamkách s cytosta-tiky / absorbance v kontrolních jamkách) x 100. IC50 hodnotaje koncentrace cytostatika letální pro 50% nádorov˘ch bunûka byla vypoãítána ze získan˘ch kfiivek dávkové závislosti.

Soubor pacientÛ Pomocí nemocniãního informaãního systému Masarykovaonkologického ústavu jsme v období let 2003 aÏ 2004 identi-


fikovali 648 pacientÛ, kter˘m bylo aplikováno lithium za úãe-lem stimulace hematopoézy. Z tohoto poãtu bylo vybráno 106pacientÛ, ktefií splnili následující kritéria: 1) byli léãení palia-tivní chemoterapií, 2) alespoÀ dvû aplikace chemoterapie bylydoprovázeny podáváním lithia, a to po dobu 5 aÏ 10 dnÛ, v den-ní dávce 1000 mg, 3) mûli provedeno alespoÀ jedno párovévy‰etfiení krevního obrazu, pfiiãemÏ první vy‰etfiení nastalov dobû pfiedpokládaného nejvy‰‰ího poklesu elementÛ bílékrevní fiady po aplikaci chemoterapie (den 1), a druhé vy‰et-fiení následovalo po ukonãení podávání lithia (podrobnûji viz.dále). âasné parametry efektivity léãby bylo moÏné na zákla-dû údajÛ ve zdravotnické dokumentaci spolehlivû vyhodnotitu 88 z pÛvodních 106 pacientÛ. Zvlá‰È byl hodnocen soubor46 pacientÛ, ktefií byli léãení první linií paliativní chemotera-pie obsahující i jiné, neÏ pouze alkylaãní cytostatikum. Sta-novení léãebné odpovûdi bylo zaloÏeno na RECIST kritériích.Podrobnosti o souborech pacientÛ udává tabulka ã. 1 a 2.

PacientÛm (poãet v závorce) byly aplikovány následující reÏi-my chemoterapie: AC (3), CAP (4), CBDCA (2), CBDCA/CFA(5), CBDCA/CFA/ADM (1), CBDCA/IFO (1), CAMPTO (3),DBD (1), DDP/CAMPTO (3), DDP/Gemzar (2), DDP/VP (2),FAC (2), FEM (1), FED (1), FOLFIRI (5), Gemzar (5), Gem-zar/CBDCA (3), Gemzar/NVLB (1), Hycamtin (5), CHOP (1),IP (4), NVLB (3), NVLB/Xeloda (2), Paklitaxel (4), Paklita-xel/CBDCA (4), Paklitaxel/Gemzar (1), Docetaxel (7), Doce-taxel/CBDCA (3), Docetaxel/NVLB (3), Docetaxel/Xeloda (1),VP (1), VP/CBDCA (3), XELIRI (1). Zkratky a podrobnostik uveden˘m reÏimÛm chemoterapie naleznete v publikaci:„Diagnostika a léãba vybran˘ch maligních nádorov˘ch one-mocnûní“ (14).

Soubor párov˘ch vy‰etfiení krevních obrazÛZa úãelem vyhodnocení pÛsobení lithia na krevní elementy bylov testovaném souboru 106 pacientÛ zpracováno celkem 261párov˘ch vy‰etfiení (pv) krevního obrazu. Dvojice vy‰etfieníbyla tvofiena hodnotou pfiíslu‰ného krevního elementu v denzahájení (den 1) a v den ukonãení mûfiení. Z tûchto vy‰etfieníbylo 83 pv vyfiazeno pro leukocytózu (leukocyty > 10,1x109/l)a/nebo granulocytózu (neutrofily > 5,7x109/l) ve druhém odbû-ru, a to z dÛvodu, Ïe nebylo moÏné vylouãit pfiípadn˘ vliv jiné-ho leukocytózujícího ãinitele, napfi. infekci. Kontrolní soubortvofiilo dal‰ích 42 pacientÛ, od kter˘ch jsme zpracovali 50 pvkrevního obrazu. U 30 z tûchto pacientÛ nebyla podávána Ïád-ná podpÛrná léãba myelosuprese (36 pv) a u 12 pacientÛ bylyv období 7 dnÛ aplikovány 3 dávky RFM G-CSF (14 pv). V pfií-padech, kdy byly podávány RFM jsme nepouÏili vyluãovacíkritérium leukocytózy a granulocytózy. Abychom mohli stati-sticky vyhodnotit vliv lithia na myelopoézu, byl testovací sou-bor upraven tak, aby mûly hodnoty neutrofilÛ získané pfii prv-ním vy‰etfiení (den 1) v testovacím i v kontrolním souborushodnou distribuci. Tato úprava zpÛsobila redukci párov˘ch

vy‰etfiení v testovacím souboru na koneãn˘ch 86 v pfiípadû hod-nocení neutrofilÛ a 83 v pfiípadû leukocytÛ. BliÏ‰í charakteris-tiku tûchto souborÛ obsahuje tabulka ã. 3.

Sbûr a statistické zpracování datKlinická ãást práce byla zaloÏena na retrospektivní anal˘zeúdajÛ dostupn˘ch ze zdravotnické dokumentace vedené nazákladû informovaného souhlasu pacienta. Finálnímu zpraco-vání datov˘ch v˘stupÛ pfiedcházela anonymizace dat. Testo-vání primárních tumorÛ bylo provedeno po podepsání infor-movaného souhlasu s uveden˘m v˘konem. Pfii statistickémzpracování byly první stanoveny základní charakteristiky dato-v˘ch souborÛ (poãet, prÛmûr, medián, modus, rozptyl a smû-rodatná odchylka) a následnû provedeny porovnávací anal˘-zy vybran˘ch skupin (F-test, párov˘ a nepárov˘ t-test,ManÛv-WhitneyÛv test, pfiípadnû ANOVA). Relativní intenzita dávky chemoterapie (RDI) je uvádûna v pro-centech a je dána pomûrem skuteãné intenzity dávky chemo-terapie a plánované intenzity dávky chemoterapie. Intenzitadávky chemoterapie (mg / m2 / t˘den) je dávka cytostatikav mg na m2 tûlesného povrchu pacienta aplikovaná za celko-vou dobu podávání cytostatika pfiepoãítanou na t˘dny (obdo-bí mezi první a poslední aplikací cytostatika).Ke zpracování dat, grafické úpravû a za úãelem biostatistick˘chanal˘z byly pouÏity legálnû vlastnûné programy: MicrosoftExcel, Microsoft Word, KyPlot, Prisma a Statgraphics Plus.

Poznámka:PacientÛm je lithium nejãastûji aplikováno perorálnû v podo-bû Li2CO3 - uhliãitan lithn˘ (lat. lithii carbonas, angl. lithiumcarbonate), kter˘ je na ãeském trhu léãiv komerãnû dostupn˘pod názvem Contemnol. Za úãelem intravenózního podánínebo pro in-vitro experimenty na bunûãn˘ch liniích se pouÏí-vá roztok chloridu lithného LiCl (lat. lithii chloridum, angl. lit-hium chloride). Biologick˘ úãinek je v obou pfiípadech stejn˘.

V˘sledkyVliv lithia na krevní elementy Na souboru 178 aplikací lithia (100%) u 106 pacientÛ, jsme zji-stili, Ïe nejãastûj‰ím zpÛsobem podávání lithia (57%) byla 7 den-ní aplikace 1000mg rozdûlen˘ch do dvou dílãích dávek. Sou-bûÏné podávání lithia a kortikoidÛ (prednison v dávce 20-40mgpo dobu 7 dnÛ) bylo zaznamenáno u 16% aplikací. Zb˘vajících27% tvofiily rÛzné reÏimy podávání lithia. V testovacím i v kon-trolním souboru do‰lo po 7 dnech k signifikantnímu vzestupuleukocytÛ a neutrofilÛ. Statistické zpracování, ve kterém bylydosaÏené v˘sledky krevní obrazÛ srovnávány skontrolním sou-borem, neprokázalo stimulaãní úãinek lithia na Ïádnou zbunûã-n˘ch krevních fiad. V pfiípadech celkového poãtu leukocytÛ (leu)a neutrofilÛ (neu) bylo dosaÏeno vy‰‰í hodnoty mediánu ve sku-pinû po aplikaci lithia (leu 4,45x109/l a neu 2,45x109/l) ve srov-


nání s kontrolní skupinou (leu 4,22x109/l a neu 2,03x109/l), coÏpo praktické stránce jistû ãastûji umoÏnilo pokraãovat v aplika-ci chemoterapie bez jejího pfieru‰ení nebo redukce dávky, v˘sle-dek v‰ak nebyl statisticky signifikantní ani pro leukocyty(p=0,21) ani pro neutrofily (p=0,14) (graf ã.1). Stejnû tak nebylprokazateln˘ ani aditivní úãinek kortikoidÛ. Oproti tomu apli-kace RFM vykazovala jednoznaãn˘ stimulaãní efekt. BliÏ‰í cha-rakteristiku v˘sledkÛ obsahuje tabulka ã. 3.

Vliv lithia na chemorezistenci primárních tumorÛ, in-vitro modelNa 53 vzorcích primárních tumorÛ bylo in-vitro provedeno 151MTT testÛ chemorezistence. Z poãátku byla rezistence testová-na k cytostatikÛm: cisplatina, doxorubicin a paklitaxel. Nádoro-vé buÀky byly kultivovány s pfiíslu‰n˘m cytostatikem s a nebobez pfiítomnosti lithia okoncentraci 10mM (souhrn v˘sledkÛ MTTtestu obsahuje tabulka ã. 4). Za tûchto okolností jsme prokázalienormní nárÛst chemorezistence primárních tumorÛ vÛãi doxo-rubicinu (graf ã. 2) a paklitaxelu. Medián hodnoty IC50 byl prodoxorubicin bez lithia 0,93 µg/ml a 2,00 µg/ml pro doxorubicins lithiem (p<0,0001, párov˘ t-test). Medián hodnoty IC50 byl propaklitaxel bez lithia 33,82 µg/ml a50,00 µg/ml pro paklitaxel s lit-hiem (p<0,0003). V pfiípadû cisplatiny nebyl zaznamenán Ïádn˘vliv lithia na chemorezistenci. Proto bylo provedeno nûkolik MTTtestÛ s jin˘m cytostatikem pÛsobícím alkylaãním mechanismem,a to smelfalanem. Ani v tomto pfiípadû nebyl prokázán Ïádn˘ vlivlithia na chemorezistenci. Vzhledem k v˘sledkÛm dosaÏen˘chs 10mM koncentrací lithia, byl experiment roz‰ífien i o MTT tes-ty s2mM lithiem. Pfii této koncentraci byla chemorezistence indu-kována pouze u doxorubicinu, v˘sledek v‰ak nebyl hraniãnû sta-tisticky signifikantní (p=0,09).

Vliv lithia na chemorezistenci primárních tumorÛ, in-vivo modelParalelnû s testováním chemorezistence in-vitro probíhalai retrospektivní klinická studie, která hodnotila v˘sledky prv-ní linie protinádorové léãby u pacientÛ, kter˘m bylo v prÛbû-hu chemoterapie aplikováno lithium. Ze 106 pacientÛ zafiaze-n˘ch do studie bylo vybráno 55 pacientÛ, ktefií mûlivzdálenostnû metastazované onemocnûní a byli léãení 1. liniípaliativní chemoterapie. Vzhledem k tomu, Ïe v˘sledky MTTtestu prokázaly neúãinnost lithia na cytostatika pÛsobící alky-laãním mechanismem, bylo ze skupiny 55 pacientÛ vyfiazenodal‰ích 9 pacientÛ, ktefií mûli protinádorovou léãbu zaloÏenouna podávání alkylaãnû pÛsobícího cytostatika v monoterapii.BliÏ‰í charakteristiku souboru a pfiehled v˘sledkÛ pfiiná‰í tabul-ka ã. 2. Medián ãasu do progrese v pfiípadû celého souboru ãinil6,37 mûsíce. Zajímalo nás, zda u pacientÛ, jejichÏ choroba odzahájení protinádorové léãby ãasnû zprogredovala (do 7 mûsí-cÛ), bylo vy‰‰í zastoupení aplikací chemoterapie doprováze-n˘ch podáváním lithia, ve srovnání se skupinou, u kter˘ch cho-roba zprogredovala pozdûji. Zjistili jsme, Ïe pokud bylapolovina nebo více neÏ polovina aplikací chemoterapie dopro-vázena podáváním lithia (7 dnÛ, 1000mg/D), bylo u dané sku-piny pacientÛ dosaÏeno hor‰ího léãebného v˘sledku v podo-bû krat‰ího ãasu do progrese choroby, a to i pfiesto, Ïe tatoskupina pacientÛ obdrÏela vy‰‰í RDI chemoterapie. Tentov˘sledek byl statisticky v˘znamn˘ (p=0,0061), pfiiãemÏ k ana-l˘ze poãetnû malého souboru jsme pouÏili FisherÛv exaktnítest. V˘sledek zobrazuje graf ã. 3.

DiskuzeZjistili jsme, Ïe v období let 2003 - 2004 bylo v MOÚ v sou-vislosti s CIN nejménû jednou aplikováno lithium u 648 paci-entÛ. Tento relativnû vysok˘ poãet svûdãí o stálé popularitûpodávání lithia za úãelem stimulace hematopoézy. Na zákla-dû empirick˘ch zku‰eností s pouÏitím lithia v podpÛrné péãiu onkologick˘ch pacientÛ a na základû literárních údajÛ doka-zujících inhibiãní úãinek lithia na apoptózu a stimulaãní vlivna bunûãnou proliferaci, jsme provedli klinicko-experimen-tální studii, která mûla odpovûdût na dvû základní otázky. Stimuluje lithium hematopoézu? OvlivÀuje lithium chemore-zistenci nádorov˘ch bunûk?Abychom zodpovûdûli první otázku, analyzovali jsme v˘sled-ky krevních obrazÛ u 106 pacientÛ, kter˘m bylo podáváno lit-hium jednotn˘m zpÛsobem, a tyto v˘sledky jsme porovnalis kontrolní skupinou, kterou tvofiili buì pacienti bez podpÛr-né léãby, nebo s aplikací RFM (G-CSF). Odpovûdût na dru-hou otázku bylo sloÏitûj‰í. Za tímto úãelem jsme in-vitro tes-tovali chemorezistenci 53 primárních tumorÛ a retrospektivnûanalyzovali klinická data o v˘voji choroby u pacientÛ, kter˘mbylo lithium podáváno. Statistické zpracování v˘sledkÛ krevních obrazÛ neprokázalostimulaãní úãinek lithia na Ïádnou z bunûãn˘ch krevních fiad.V pfiípadech celkového poãtu leukocytÛ a neutrofilÛ bylo dosa-Ïeno vy‰‰í hodnoty mediánu ve skupinû po aplikaci lithia vesrovnání s kontrolní skupinou, coÏ po praktické stránce ãastû-ji umoÏnilo pokraãovat v aplikaci chemoterapie bez jejího pfie-ru‰ení nebo redukce dávky, v˘sledky v‰ak nebyly statisticky

Graf ã. 2. V˘voj chemorezistence (hodnot IC50) k doxorubicinu beza s pfiítomností lithia (10mM) u testovan˘ch primárních tumorÛ.

Graf ã. 1. V˘voj poãtu neutrofilÛ u pacientÛ po 7 dnech léãby lithiema srovnání s kontrolní skupinou bez léãby.


signifikantní. V literatufie jsme bohuÏel nena‰li Ïádnou studii,která by se poãtem analyzovan˘ch párov˘ch vy‰etfiení krev-ních obrazÛ a pfiedev‰ím sv˘m metodick˘m fie‰ením mohlasrovnávat s na‰í prací. Poãtem pacientÛ byla blízká práce taj-vansk˘ch autorÛ z roku 1989, která srovnávala 69 pacientÛ,jimÏ bylo aplikováno lithium ke kompenzaci CIN vzniklév prÛbûhu chemoterapie nebo chemoradioterapie, s kontrolnískupinou 42 pacientÛ. Autofii v publikaci pouze konstatovali,Ïe 79% pacientÛ ve skupinû s lithiem dosáhlo hladiny leuko-cytÛ ≥ 3,0x109/l za 5 dnÛ, mezi tím co pro 100% pacientÛ v kon-trolní skupinû bylo zapotfiebí 11,8 dne k dosaÏení této hranice(5). Ostatní práce nedosahovaly srovnatelného poãtu pacien-tÛ a analyzovan˘ch vy‰etfiení krevního obrazu, nebo byly rea-lizovány u psychiatrick˘ch pacientÛ. Jako pfiíklad uvádíme prá-ci publikovanou v NEJM v roce 1980. Na souboru pacientÛs malobunûãn˘m plícním karcinomem autofii sice dosáhli sta-tisticky v˘znamn˘ch v˘sledkÛ, ale do studie bylo zafiazenopouze 25 pacientÛ uÏívajících lithium a 20 pacientÛ v kontrolnískupinû (3). Podobné poãty uvádûly i práce analyzující vlivlithia na celkov˘ poãet leukocytÛ u psychiatrick˘ch pa-cientÛ (15). Pokud bychom i pfiesto chtûli hledat moÏné pfiíãiny, jenÏ moh-ly oslabit ná‰ v˘sledek, nalézáme je zejména v rozdílném stup-ni myelotoxicity u podávan˘ch chemoterapeutick˘ch reÏimÛ,v nejednotnosti ãasového intervalu mezi zahájením aplikacechemoterapie a prvním odbûrem krevního obrazu a v odli‰-n˘ch sérov˘ch hladinách lithia v jednotliv˘ch pfiípadech. Roz-díln˘ myelotoxick˘ potenciál aplikovan˘ch chemoterapeutic-k˘ch reÏimÛ jsme ãásteãnû o‰etfiili normalizací testovacíhosouboru na základû distribuce vstupních hodnot kontrolníhosouboru. Ve druhém pfiípadû jsme pfiedpokládali, Ïe rÛzn˘interval k provedení kontroly krevního obrazu byl lékafiem zvo-len právû na základû znalosti rizika myelotoxicity, a tedy i dobypravdûpodobného vzniku neutropenie u jednotliv˘ch chemo-terapeutick˘ch reÏimÛ. V pfiípadû sérov˘ch hladin lithia musí-me poznamenat, Ïe vût‰ina námi nalezen˘ch publikací nepro-kázala Ïádn˘ kvantitativní vztah mezi sérovou hladinou lithiaa poãtem leukocytÛ nebo lymfocytÛ. Dvû práce konstatovaly,Ïe leukocytóza nebo granulocytóza byla pozorována pouzeu pacientÛ se sérovou koncentrací lithia vy‰‰í neÏ 0,55 respek-tive 0,59 mmol/l, pfiiãemÏ regresní vztah mezi koncentrací lit-hia a poãtem leukocytÛ nebo neutrofilÛ ani v jedné z tûchtoprací nebyl prokázán (5,16).Naproti tomu experimentální ãást na‰í studie pfiinesla napros-to jednoznaãné v˘sledky, které potvrdily hypotézu, Ïe lithi-um je schopno inhibovat apoptózu i u primárních nádorov˘chbunûk, a tak zvy‰ovat jejich odolnost vÛãi cytostatikÛm. Pro-kázali jsme enormní nárÛst chemorezistence vÛãi doxorobi-cinu a paklitaxelu u primárních tumorÛ vystaven˘ch pÛso-bení lithia. Zjistili jsme rovnûÏ, Ïe protektivní úãinek lithiase neuplatnil v pfiípadû alkylaãních cytostatik a byl slab‰í pfiipouÏití lithia o men‰í koncentraci. Vysvûtlení prvního jevuspoãívá zfiejmû v odli‰ném mechanismu pÛsobení a chemo-rezistence alkylaãních cytostatik. Rezistence k alkylaãnímlátkám je ovlivnûna zejména funkãním stavem reparaãníchprocesÛ buÀky, kde dÛleÏitou roli hrají endonukleázy a ligá-zy. Z dal‰ích faktorÛ se uplatÀuje intracelulární koncentraceproteinÛ schopn˘ch vázat alkylaãní látky a transportní mecha-nismy a vlastnosti jednotliv˘ch alkylaãních látek (17). Prá-vû poslední dva faktory nás vedly k tomu, abychom testova-li dvû odli‰ná cytostatika pÛsobící alkylaãním mechanismem,cisplatinu a melfalan. Nejsilnûj‰í protektivní úãinek lithia senaopak uplatnil vÛãi doxorubicinu, coÏ opût odpovídá mecha-nismu jeho pÛsobení a vzniku chemorezistence. Doxorubi-cin zpÛsobuje interkalaci DNA, inhibuje topoizomerázu I a II,dává vznik voln˘m radikálÛm a aktivuje kaspázy (18). Stej-nû tak i paklitaxel kromû inhibice depolymerizace indukuje

apoptózu i dal‰ími mechanismy, jako napfiíklad inhibicíexprese onkogenu bcl-2 (19). A právû v tûchto procesech jefiada styãn˘ch míst pro antiapoptotické pÛsobení AKT kiná-zy, kterou lithium stimuluje.K vysvûtlení druhého jevu musíme poznamenat, Ïe vznikl˘v˘sledek mohl b˘t ovlivnûn poãtem MTT testÛ proveden˘chs lithiem o koncentraci 2mM, kter˘ch bylo o dvû tfietiny ménû,neÏ s koncentrací 10mM. Navíc stimulující vliv lithia na che-morezistenci nádorÛ potvrdila i na‰e retrospektivní klinickástudie, která hodnotila v˘sledky první linie protinádorové léã-by u pacientÛ, kter˘m bylo v prÛbûhu chemoterapie apliková-no lithium. V bûÏné klinické praxi sice nepfiedpokládáme, Ïe bychom pfie-kroãili terapeutickou sérovou koncentraci lithia, která dosa-huje maximálnû hodnoty 1,5 mmol/l. K jejímu vzestupu aÏo 50% mÛÏe ale dojít snadno, napfiíklad pfii poklesu renálníchfunkcí. To potvrzuje i klinická praxe, kdy naru‰ení pitnéhoreÏimu a následující dehydratace pacienta jsou spojeny se vzni-kem neÏádoucích úãinkÛ lithia. RovnûÏ není jasné, jaká je intra-tumorózní hladina lithia. Do retrospektivní klinické studie bylizámûrnû vybráni pacienti se vzdálenostnû metastazovan˘monemocnûním, aby bylo moÏné vyhodnotit ãas do progrese.Tento základní parametr efektivity léãby podle na‰eho názo-ru nejvíce odráÏí úãinky lithia na nádor. PoÏadavek první liniepaliativní chemoterapie jsme vznesli proto, Ïe vy‰‰í pfiedléãe-nost obecnû souvisí s indukcí chemorezistence a s hor‰í odpo-vûdí nádoru na dal‰í léãbu. Logicky jsme vyfiadili pacienty,ktefií byli léãení pouze alkylaãním cytostatikem. Zjistili jsme,Ïe pokud byla polovina nebo více neÏ polovina aplikací che-moterapie doprovázena podáváním lithia, bylo u dané skupi-ny pacientÛ dosaÏeno hor‰ího léãebného v˘sledku v podobûkrat‰ího ãasu do progrese choroby. I pfiesto, Ïe uveden˘ v˘sle-dek byl statisticky v˘znamn˘, opût musíme podotknout, Ïeanal˘za probíhala na relativnû nízkém poãtu pacientÛ. Jedno-znaãnou odpovûì o vlivu lithia na v˘voj nádorového one-mocnûní by mohla pfiinést prospektivní klinická studie. Jejíprovedení by ale na základû v‰ech dosud uveden˘ch poznat-kÛ bylo neetické.

ZávûrUÏívání lithia k profylaxi a k léãbû chemoterapií navozenémyelotoxicity není opodstatnûné a je spjato s rizikem indukcechemorezistence nádoru.

ZkratkyAKT/PKB – AKT kináza nebo RAC serin/threonin proteinkináza nebo protein kináza B (OMIM 164730), G-CSF - gra-nulocyte colony stimulating factor (rÛstov˘ faktor pro koloniegranulocytÛ), GM-CSF - granulocyte-macrophage colony sti-mulating factor (rÛstov˘ faktor pro kolonie granulocytÛ a mak-rofágÛ), GSK3β - glykogen syntházy kináza – 3 beta (OMIM605004), MOU – MasarykÛv onkologick˘ ústav v Brnû, MTT- 3-4,5-dimethylazol-2-yl-2,5-diphenyl tetrazolium, PI3K –fosfatidylinositol-3-kináza (OMIM 171834).

Autofii dûkují za pomoc pfii fie‰ení projektu administrativnímpracovníkÛm Masarykova onkologického ústavu: E. âechma-nové, I. Kazlepkové a S. Keclíkové. RovnûÏ dûkujeme léka-fiÛm Kliniky komplexní onkologické péãe a Gynekologické-ho oddûlení Masarykova onkologického ústavu, jejichÏ ãinnostv letech 2002 a 2003 pfiispûla ke vzniku na‰eho projektu.

Projekt byl podpofien âeskou onkologickou spoleãností âLSJEP, finanãními prostfiedky z Bûhu Terryho Foxe uspofiáda-ného v âeské republice v roce 2004 a ãásteãnû i z grantovéhoprojektu IGA MZ âR – NR/8335-3 a vûdeckého zámûruMSM6198959216.


knihy

Literatura1. Kuderer NM, Crawford J, Dale DC, et al. Adult cancer patients hospitali-

zed with febrile neutropenia: risk stratification based on an analysis of theuniversity health system consortium discharge database [abstract]. SupportCare Cancer. 2004b;12(6):383 Abstract A-57.

2. Bonadonna G, Valagussa P, Moliterni A, et al. Adjuvant cyclophosp-hamide, methotrexate, and fluorouracil in node-positive breast cancer:the results of 20 years of follow-up. N Engl J Med. 1995;332(14):901-906.

3. Lyman GH, Williams CC, Preston D. The use of lithium carbonate to redu-ce infection and leukopenia during systemic chemotherapy. N Engl J Med.1980;302(5):257-60.

4. Ballin A, Lehman D, Sirota P, et al. Increased number of peripheral bloodCD34+ cells in lithium-treated patients. Br JHaematol. 1998;100(1):219-21.

5. Chang KH, Tan R, Chung CH. The use of lithium carbonate to correct leu-kopenia during cancer treatment. Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei).1989;43(3):165-70.

6. Quiroz JA, Gould TD, Manji HK. Molecular effects of lithium. Mol Interv.2004 Oct;4(5):259-72.

7. De Sarno P, Li X, Jope RS. Regulation of Akt and glycogen synthase kina-se-3beta phosphorylation by sodium valproate and lithium. Neuropharma-cology 2002;43(7):1158-64

8. Chalecka-Franaszek E, Chuang DM. Lithium activates the serine/threoni-ne kinase Akt-1 and suppresses glutamate-induced inhibition of Akt-1 acti-vity in neurons PNAS 1999;96: 8745-8750.

9. Strunecká A, Patoãka J. Lithium a Alzheimerova choroba. Psychiatrie.2004; Roã. 8, ã.1, str. 13-16.

10. Lawlor MA, Alessi DR. PKB/Akt: a key mediator of cell proliferation, sur-vival and insulin responses? J Cell Sci. 2001;114(Pt 16):2903-10.

11. Tsurutani J, West KA, Sayyah J, Gills JJ, Dennis PA. Inhibition of thephosphatidylinositol 3-kinase/Akt/mammalian target of rapamycin path-way but not the MEK/ERK pathway attenuates laminin-mediated small celllung cancer cellular survival and resistance to imatinib mesylate or che-motherapy. Cancer Res. 2005;65(18):8423-32.

12. Dancey JE. Inhibitors of the mammalian target of rapamycin. Expert OpinInvestig Drugs. 2005;14(3):313-28.

13. Svoboda M. Lithium a jeho úãinek na hematopoézu a nádorové buÀky. Kli-nická onkologie ( v tisku).

14. Kolektiv autorÛ, Diagnostika a léãba vybran˘ch maligních nádorov˘ch one-mocnûní. Vydal: MasarykÛv onkologick˘ ústav, 2005, ISBN: 80-86793-04-4.

15. Lapierre G, Stewart RB. Lithium carbonate and leukocytosis. Am J HospPharm. 1980;37(11):1525-8.

16. Stein RS, Howard CA, Brennan M, Czorniak M. Lithium carbonate andgranulocyte production: dose optimization. Cancer. 1981;48(12):2697-701.

17. Colvin DM, Alkylating Agents and Platinum Antitumor Compounds. In:Cancer Medicine, Fifth Edition, B.C.Decker, Hamilton, Canada, 2000, pp648-670.

18. Rubin EH, Hait WN, Anthracyclines and DNA Intercalators / Epipodop-hyllotoxins / DNA Topoisomerases In: Cancer Medicine, Fifth Edition,B.C.Decker, Hamilton, Canada, 2000, pp 670-680.

19. Beck WT, Cass CE, Houghton PJ, Microtubule-Targeting Anticancer DrugsDerived from Plants and Microbes: Vinca Alkaloids, Taxanes, and Epot-hilones In: Cancer Medicine, Fifth Edition, B.C.Decker, Hamilton, Cana-da, 2000, pp 680-699.

Do‰lo:28.3.2006Pfiijato:20.4.2006

OUTCOMES ASSESSMENT IN CANCER - MEASURES, METHODS, AND APPLICATIONSLIPSCOMB, J., GOTAY, C. C. (EDS.)Cambridge, Cambridge University Press 2005662 str., 40 obr., 64 tab., cena 90,- GBP. ISBN 0-521-83890-8

Kniha obsahuje 28 kapitol rozdûlen˘ch do osmi sekcí: kvali-ta Ïivota nemocn˘ch se zhoubn˘mi nádory, posuzování kva-lity Ïivota bûhem léãby, posuzování kvality Ïivota bûhemÏivota s rakovinou, mûfiení zku‰eností a potfieb nemocn˘cha o‰etfiujících osob, metodologické úvahy pfii aplikacíchv˘sledkÛ v˘zkumu, moderní psychometrické teorie ve v˘zku-mu v˘sledkÛ léãby, posuzování ekonomického dopadu rako-viny, v˘zkum a jeho strategie. Temata vyÏádan˘ch sdûlenípfiipojen˘ch v závûru knihy: minulost, pfiítomnost a budouc-nost v˘sledkÛ v˘zkumu, charakteristiky v˘sledkÛ mûfienízdravotního stavu ve 21. století, pouÏití kognitivní dotazovacímetody, perspektiva v˘zkumu v˘sledkÛ v onkologii z hledis-ka farmakologického v˘zkumu. Na tvorbû díla spolupraco-valo tfiicet odborníkÛ z pracovi‰È v USA, autorsk˘ kolektivposlední vyzvané kapitoly zahrnuje 23 expertÛ z farmaceu-tick˘ch firem. V textu knihy se pro kvalitu Ïivota vztahujícíse ke zdraví pouÏívá zkratka HRQOL (health-related qualityof life).Kapitoly v první sekci jsou vûnovány definicím a pojmov˘mmodelÛm kvality Ïivota, obecn˘m nástrojÛm hodnocení zdra-votního stavu pacientÛ se zhoubn˘mi nádory a úloze prefe-renãních opatfiení na podporu v˘zkumu rakoviny. Existují dvûhlavní skupiny preferenãních metod: pfiímé, pfii nichÏ je pfiímopacient dotazován na hodnoty zdravotního stavu a nepfiímépostupy, jeÏ se zakládají na stupnici (skóre) hypotetick˘ch pre-ferencí (tzv. multiatributní pfiístup). Obû tyto skupiny metod

jsou zvlá‰tû dÛleÏité pfii studiu pacientÛ s nádory prsu, prosta-ty, plic a kolorektálním karcinomem; zatím jsou v‰ak podce-Àovány. Hodnocení HRQOL u tûchto ãtyfiech onemocnûní jeprobíráno ve druhé sekci.Kapitoly ve tfietí sekci se zab˘vají krátkodob˘mi v˘sledkychemoprevence, testování genetické susceptibility a screenin-gov˘ch intervencí, hodnocení kvality Ïivota osob pfieÏívají-cích onemocnûní rakovinou a HRQOL na konci Ïivota.Kapitoly ve ãtvrté sekci se zamûfiují na kritick˘ pfiehled litera-tury o zprávách pacientÛ a hodnocení interpersonálních vzta-hÛ jako indikátorÛ péãe o pacienty, doporuãení k v˘zkumupotfieb pacientÛ a hodnocení subjektivního dopadu péãe o paci-enty na rodinné pfiíslu‰níky.Temata nûkter˘ch kapitol: hodnocení klinick˘ch trialÛ a statis-tické zpracování (pátá sekce), podstupnice a sumární stupni-ce HRQOL (‰está sekce), anal˘za efektivity a nákladÛ (sedmásekce) a souhrn v˘sledkÛ pracovní skupiny pro mûfiení v˘sled-kÛ t˘kajících se rakoviny (osmá sekce). Text je doprovázenãetn˘mi rozsáhl˘mi tabulkami a schematySkuteãnost, Ïe rakovina se kaÏd˘ rok dot˘ká miliónÛ lidí nacelém svûtû, se obráÏí nejen ve statistikách úmrtnosti, ale takéna závaÏn˘ch dÛsledcích na HRQOL, ekonomiku a zdravípacientÛ a jejich rodin. Právû o tûchto obtíÏnû mûfiiteln˘cha hodnotiteln˘ch parametrech poskytuje kniha bohaté infor-mace. Jak dokumentuje obsáhlá literatura za kaÏdou kapito-lou, v˘sledky znaãného úsilí ve v˘zkumu uveden˘ch dopa-dÛ zhoubn˘ch nádorÛ byly jiÏ do znaãné míry publikovány,editofii díla v‰ak soudí, Ïe tato oblast je stále je‰tû relativnûnová a otevírající dal‰í perspektivy hledání dokonalej‰íchmetod. Informace pro objednání knihy lze nalézt na interne-tové adrese//www.cambridge.org.

V. H.


ÚvodNejdÛleÏitûj‰ím prognostick˘m faktorem u v‰ech solidníchtumorÛ je pfiítomnost ãi nepfiítomnost diseminace tumorózníchbunûk. Pomineme-li vzdálené metastázy, jejichÏ prÛkaz zna-mená, Ïe kurativní chirurgická intervence je zpravidla kontra-indikována, rozhodujícím kritériem pfieÏívání b˘vá postiÏeníjednotliv˘ch etáÏí lymfatick˘ch uzlin. Nabízí se otázka, zdaznalost parametru N má pouze prognostick˘ charakter stranpfieÏívání a pravdûpodobnosti relapsu onemocnûní [1], ãi nao-

pak mÛÏe b˘t indikaãním kritériem a to jak pro komplexnívedení léãby, tak z pohledu chirurga pro rozsah lymfadenek-tomie, jakoÏto v˘konu s potenciálnû kurativním efektem. V˘‰euvedená fakta se plnû vztahují i na tumory horního GITu [2].Oproti urãit˘m pochybnostem vÛãi pfiínosu roz‰ífiené lymfa-denektomie ke zlep‰enému pfieÏívání pacientÛ stojí japonskéstudie, které zlep‰ené pfieÏívání prokazují jak u karcinomu jíc-nu, tak zejména u karcinomu Ïaludku [3,4]. I tyto studie v‰akzdÛrazÀují pfiínos D2 lymfadenektomie pouze u pacientÛ

SENTINELOVÁ UZLINA U KARCINOMU DISTÁLNÍHO JÍCNU A KARDIE

THE SENTINEL LYMPH NODE IN CARCINOMA OF THE DISTAL ESOPHAGUS AND CARDIANEORAL, â.1, AUJESK¯ R.1, VRBA R.1, BOHANES T.1, KRÁL V.1, KLEIN J.1,KORANDA P.2,GEIEROVÁ M.3

1 I.CHIRURGICKÁ KLINIKA FN A LF OLOMOUC2 KLINIKA NUKLEÁRNÍ MEDICINY FN A LF OLOMOUC3 ÚSTAV PATOLOGIE FN A LF OLOMOUC

SouhrnV˘chodiska : Technika biopsie sentinelové uzliny (SLN) se stává aktuálním problémem u vût‰iny solidních malig-nit, i kdyÏ u vût‰iny z nich je provádûna stále spí‰e experimentálnû. âlánek diskutuje zku‰enosti s identifikacía odbûrem sentinelové uzliny u tumorÛ v oblasti distálního jícnu a kardie.Typ studie a soubor: Prospektivnínerandomizovaná studie byla provádûna od r. 2003 na souboru 38 pacientÛ s karcinomem pfied neoadjuvantníterapií, která by zmûnila schéma lymfatické drenáÏe tumoru.Metody a v˘sledky: SLN byla vyhledávána ve 22pfiípadech pomocí patentní modfii. U 2 nemocn˘ch byl k detekci uzliny pouÏit pouze radionuklid, u 14 nemocn˘chpak kombinace obou metod. Uzlina byla po endoskopické aplikaci detekãní látky vyhledána pomocí laparosko-pického transhiatálního pfiístupu. SLN byly následnû vy‰etfieny histopatologicky i s vyuÏitím imunohistochemic-k˘ch technik. SLN byla úspû‰nû detekována u 19 nemocn˘ch. 10x bylo v SLN zji‰tûno metastatické postiÏení,u 2 pak mikrometastatické postiÏení. Ostatní nemocní byli bez pozitivity SLN. DosaÏené v˘sledky vy‰etfiení sen-tinelové uzliny byly konfrontovány s vy‰etfiením uzlin, standardnû odebíran˘ch v odstupu v rámci rutinní lymfa-denektomie do úrovnû D2 – v jednom pfiípadû byla zji‰tûna fale‰ná negativita sentinelové uzliny.Závûry: Studieprokázala klinickou vyuÏitelnost metody u karcinomu jícnu. Její klinick˘ v˘znam spoãívá v moÏném ménû inva-zivním fie‰ení zejména iniciálních stadií onemocnûní.

Klíãová slova: Sentinelová uzlina, jícen, kardie, mikrometastázy

SummaryBackground: The method of detection and removal of the sentinel lymph node (SLN) is a current challenge inmany kinds of solid malignancies. This paper discusses experience in identification and obtaining of SLN in tumorsof the distal esophagus and the gastric cardia.Design and Subjects: A prospective nonrandomized study was performed in 38 patients with esophageal cancerbefore neoadjuvant therapy. Methods and Results: SLN was detected in 22 cases employing patent blue. In 2cases only a radionuclide was used and in 14 patients a combination of both methods was applied. SLN was found,after endoscopic application of the detection substance, via laparoscopic trans-hiatal approach. SLN were exa-mined histopathologically and also immunohistochemically. SLN was successfully detected in 19 patients. Metas-tatic involvement was found in 10 patients, micrometastatic involvement in 2 patients. Remaining patients sho-wed no involvement of SLN. Results of examination of SLN were compared to results of standardlymphadenectomy, performed during subsequent routine D2 lymphadenectomy. False negativity of SLN wasrevealed in one case. Conclusions: The study proved a clinical usability of the method in esophageal cancer. Itsclinical significance is especially in a possible less-invasive treatment, mainly in initial stages of the disease.

Keywords: sentinel lymph node, esophagus, cardia, micrometastases

pÛvodní práce


s pozitivitou N parametru, zatímco u N0 Ïádné zlep‰ení pro-gnózy pozorováno nebylo [4]. JelikoÏ roz‰ífiená lymfadenek-tomie s sebou pfiiná‰í nûkteré nev˘hody, spoãívající zejménav prodlouÏení operaãní doby a i vût‰ího rizika v˘skytu kom-plikací, je nepochybné, Ïe indikace takové lymfadenektomiemusí b˘t ve vztahu k benefitu v˘konu pro pacienta peãlivû zva-Ïována.Slibnou metodou, umoÏÀující pomûrnû pfiesné zji‰tûní dise-minace tumorózních bunûk do uzlin, by mohla b˘t technikabiopsie sentinelové uzliny. Princip biopsie sentinelové uzlinybyl poprvé popsán Cabanasem v roce 1977 u karcinomu peni-su [5]. Bûhem dal‰ího v˘voje byla metoda zavedena do prak-ticky rutinního pouÏívání pfii chirurgické léãbû karcinomu prsua zhoubného melanomu s vyuÏitím detekce sentinelové uzli-ny barvením (patentní modfií apod.) nebo koloidem, znaãko-van˘m 99mTc, detekovan˘m následnû pomocí scintilaãní son-dy [6,7]. U ostatních solidních tumorÛ nebyla dosud otázkapfiínosu této techniky dofie‰ena. Teprve v posledních letech seobjevují první reference vyuÏití této techniky u karcinomu plic[7,8] a karcinomÛ GIT [10,11,12,13]. V˘sledky jsou slibné,ale dosud se jedná spí‰e o pilotní studie, ke zhodnocení pfiíno-su této techniky bude nutn˘ dal‰í, rozsáhlej‰í v˘zkum.

II. Materiál a metodikaStudie byla provádûna na souboru pacientÛ s tumorem horníãásti GIT. Základním poÏadavkem bylo zachování normálnílymfatické drenáÏe tumoru, proto do souboru nemohli b˘t zahr-nuti pacienti s karcinomem jícnu po neoadjuvantní terapii, kdeje pfiedpoklad, Ïe zejména radioterapie dokáÏe naprosto naru-‰it schéma drenáÏe. Identifikace sentinelové uzliny byla provedena Pomocí barviva - k identifikaci SN barvivem byla pouÏitapatentní modfi (Patentblau® firmy Byk-Gulden) v mnoÏství 1- 2 ml. Látka byla aplikována submukoznû do okolí tumoru veãtyfiech kvadrantech pomocí endoskopie (Obr.1). Doba apli-kace barviva se ukázala optimální po úvodu pacienta do ane-stezie, tedy tûsnû pfied zaloÏením kapnoperitonea. Pokud bylanalezena nabarvená uzlina, pak byla exstirpována laparosko-picky, vãetnû transhiatálního pfiístupu pfii lokalizaci v oblastidistální tfietiny jícnu.

Pomocí radionuklidu - aplikace radiofarmaka byla pfii splnûnív‰ech zákon˘ch podmínek provádûna na endoskopickém pra-covi‰ti I. chirurgické kliniky FN Olomouc. Pfii kaÏdém vy‰et-fiení byl esofagoskopickou cestou aplikován 99mTc-nanoko-loid o celkové aktivitû 50 MBq v objemu 1 ml. Aplikaceprobíhala obdobnû jako u barviva. Lymfoscintigrafie byla provádûna na Klinice nukleární medi-cíny na dvoudetektorové scintilaãní kamefie Elscint Helix vyba-

vené paralelními HR kolimátory (tzn. kolimátory s vysok˘mrozli‰ením). Energetické okénko analyzátoru bylo nastavenona 140 keV (_ 15 %). Byly nahrány úvodní scintigramy zamû-fiené na oblast od krku aÏ po horní ãást bfiicha (akviziãní ãas180 s , matrice 256 x 256). Scintigrafické vy‰etfiení bylo ukon-ãováno statick˘mi scintigramy za 2-3 hodiny od aplikace (akvi-ziãní ãas 180 s, matrice 256 x 256).Srovnání úvodního a pozdního scintigramu umoÏnilo odli‰itreziduální aktivitu radiofarmaka v lumen trávicího traktua aktivitu radiofarmaka v lymfatick˘ch cestách a uzlinách.(Obr. 2)

Scintigramy, na nichÏ do‰lo k zobrazení sentinelové uzliny,slouÏily jako prostfiedek pro pfiedoperaãní orientaãní lokaliza-ci sentinelov˘ch uzlin. Hodnotilo se pfiitom, zda je zfiejm˘odtok lymfy kraniálním nebo kaudálním smûrem. Odbûr sentinelové uzlinyIdentifikace a biopsie uzliny probûhla pomocí laparoskopic-kého vãetnû transhiatálního ohledání okolí jícnu s tumorema to buì vizuálnû, nebo pomocí radiaãní navigace.Pro radiaãnû navigovanou chirurgii byl pouÏit pfiístroj EuroP-robe, vybaven˘ speciální laparoskopickou sondou. Detekcia mûfiení aktivity jsme provádûli jak“in vitro“, tak po vyjmutítukového pediklu s uzlinami, tedy „ex vivo“ (Obr.3).

Odebrané uzliny byly ihned odeslány k peroperaãnímu vy‰et-fiení patologem. Vy‰etfiené sentinelové uzliny byly pozdûji konfrontoványs uzlinami získan˘mi pfii radikálním operaãním v˘konu.Histopatologické vy‰etfiení a prÛkaz mikrometastázDle literatury [14] pfiibliÏnû u poloviny pacientÛ s karcinomemjícnu dfiíve docházelo po kompletní lokální resekci k ãasnémumetastatickému relapsu. Dá se proto pfiedpokládat, Ïe tito paci-enti mûli jiÏ v dobû primární operace skryté metastázy, které


nebyly detekovány bûÏn˘mi stáÏovacími metodami. V posled-ních letech se vyskytly ãetné studie, zab˘vající se vyuÏitím sen-zitivnûj‰ích imunohistochemick˘ch metod a molekulární ana-l˘zy pro detekci jednotliv˘ch nádorov˘ch bunûk v lymfatick˘chuzlinách, klasifikovan˘ch konvenãním histopatologick˘mvy‰etfiením jako tumor negativní. Pro detekci jednotliv˘ch epi-telov˘ch bunûk v histopatologicky negativních lymfatick˘chuzlinách se pouÏívají cytokeratiny, nejãastûji monoklonálníanti-pan-CK protilátka AE1-AE3. V literatufie [14] se v‰ak pou-kazuje i na problémy této metodiky. V jedné z prezentovan˘chstudií [15] byly CK-pozitivní buÀky nalezeny pouze v 7 %vy‰etfiovan˘ch lymfatick˘ch uzlin (40/574) u 26 % pacientÛ(20/78). Nadto pfiítomnost CK-pozitivních bunûk nekorelova-la s krat‰ím obdobím bez relapsu ãi celkov˘m pfieÏitím. V jinéstudii [16] byl rozdíl mezi skuteãn˘mi mikrometastázami apro-st˘m mikropostiÏením nádorov˘mi buÀkami. Mikrometastázyjsou zde definovány jako jednotlivé nádorové buÀky ãi jejichdrobné okrsky men‰í neÏ 0,5 mm s okolní stromální reakcí,kdeÏto u mikropostiÏení nádorov˘mi buÀkami stromální reak-ce v jejich okolí chybí. Pouze u prav˘ch mikrometastáz bylazji‰tûna signifikantní korelace s pfieÏíváním pacientÛ. V na‰í práci byla provádûna detekce mikrometastáz v lymfa-tick˘ch uzlinách negativních pfii vy‰etfiení hematoxilin-eozi-nem, se zamûfiením na sentinelové lymfatické uzliny (Obr.4).

K prÛkazu mikrometastáz bylo pouÏito z my‰í získané primárníprotilátky anti-cytokeratin coctail (AE1 a AE3), fy. Biogenex. Po histopatologickém vy‰etfiení série fiezÛ barven˘ch hema-toxilin-eozinem s negativním v˘sledkem bylo provedenoprokrájení uzliny pro imunohistochemické vy‰etfiení: 20-40fiezÛ o síle 3-5 um bylo chyceno na podloÏní sklíãka pota-Ïená silanem a potfiená poly-L-lysinem se Ïelatinou a 24hodin ponecháno v termostatu pfii 56o C. Dále byly fiezyodparafinovány 2x po 10 minutách v xylolu a v sestupnéfiadû alkoholu (od 96% do 70%) a na 5 minut ponofieny dodestilované vody. V citrátovém pufru byly na 20 minut ulo-Ïeny do mikrovlné trouby a po vyjmutí nechány 20 minutchladnout. Potom byly opût ponofieny do destilované vodya dále do nafiedûného peroxidu vodíku na 3x 10 minut. Poopláchnutí v destilované vodû a pufru byly ponofieny na 30minut do 5% mléãného pufru bez tuku. Potom na nû byla jiÏbez oplachu nakapána primární protilátka (cytokeratinAE1-AE3), speciálnû nafiedûná v pomûru 1:50. Do druhé-ho dne byly uloÏeny do vlhké komÛrky v lednici. Po opla-chu pufrem (Tris) o ph 7,6 2x po 5 minutách byla nakapá-na my‰í sekundární protilátka se strepdavidinem EnVisionHRP. Dále byly ponechány jednu hodinu pfii pokojové tep-lotû ve vlhké komÛrce a opláchnuty 2-3x pufrem. Dále bylaplikován diaminobenzidin a peroxid vodíku na 5 minut. Poproprání v tekoucí vodû byly dobarveny hematoxylinem. Nazávûr byly odvodnûny, zamontovány do kanadského balzá-mu a pfiikryty krycími sklíãky.

V˘sledkyStudie probíhala od roku 2003 u pacientÛ operovan˘ch protumory horní ãásti GIT na I. chirurgické klinice LF UP a FNOlomouc. S ohledem na moÏnosti identifikace sentinelové uzli-ny na poãátku vlastní léãby byli do souboru zahrnuti pacientis tumorem distální tfietiny hrudního a abdominálního jícnua kardie a ãásteãnû i pacienti s tumorem Ïaludku. Tedy paci-enti, u kter˘ch je sentinelová uzlina dosaÏitelná laparoskopic-ky, eventuelnû transhiatálnû za podmínky, Ïe nebude poru‰e-na v˘Ïiva jícnu. Do grantové studie bylo zafiazeno celkem 38 pacientÛ s tumo-rem pfieváÏnû distální tfietiny hrudního a abdominálního jícnua kardie. PfieváÏnû ‰lo o muÏe a to v 34 pfiípadech. Histolo-gicky byl 10 krát prokázán spinocelulární karcinom v ostat-ních 28 pfiípadech adenokarcinom. Rozdûlení pacientÛ dle metody znázornûní uzlinPatentní modfiV pfieváÏné vût‰inû jsme pouÏili barvení tumoru pouze patent-ní modfií a to ve 22 pfiípadech. Nabarvenou SN jsme z tohonalezli v 9 pfiípadech vÏdy miniinvazivní metodou laparosko-picky eventuelnû laparoskopicky transhiatálnû. Pomûrnû vel-ké procento neúspûchu bylo zaznamenáno v poãátku granto-vé studie a pfiipisujeme je na vrub zauãování do metody(„learning curve“). Z prvních 12 aplikací barviva jsme SN na‰lipouze dvakrát.RadionuklidPomocí radionuklidu bylo celkem vy‰etfieno 16 pacientÛ.Z toho ve 2 pfiípadech bez kombinace tedy jako isolovaná for-ma detekce.Sentinelová uzlina se zobrazila v 10 pfiípadech. U 5 pacientÛbyl zji‰tûn odtok lymfy do sentinelové uzliny pouze kraniál-ním smûrem, u 4 pacientÛ byla sentinelová uzlina uloÏena kau-dálnû od tumoru (Obr.2) (z toho jedenkrát byla sentinelováuzlina je‰tû nad bránicí v dolním mediastinu) a jedenkrát bylzfiejm˘ odtok lymfy kraniálním i kaudálním smûrem. Obdob-nû jako v práci Kata a kol. [17], jsme také tedy zjistili, Ïe pfiilymfoscintigrafii byl ãastûji detekován odtok lymfy smûremkraniálním neÏ smûrem kaudálním. Tato skuteãnost mÛÏe b˘tãásteãnû ovlivnûna tím, Ïe aplikace radiofarmaka do oblastikaudálnû od tûsnû stenozujícího tumoru je obtíÏnûj‰í a nûkdyi dokonce nemoÏná.U 6 pacientÛ se sentinelová uzlina nezobrazila nebo ji nebylomoÏno odli‰it od radiofarmaka aplikovaného do lumen jícnu(následná vysoká aktivita radiofarmaka v Ïaludku ãiní tutooblast velmi nepfiehlednou). Je nutno mít na zfieteli, Ïe endo-skopická technika podání radiofarmaka je komplikovanûj‰íneÏ bûÏné injekãní aplikace pfii jin˘ch vy‰etfieních sentinelo-v˘ch uzlin.Laparoskopicky byla nalezena sentinelová uzlina v podbrá-niãním prostoru pouze u 2 pacientÛ. Tato relativnû nízká frek-vence detekce sentinelové uzliny pomocí gama sondy byladÛsledkem jiÏ zmiÀovaného faktu, Ïe odtok radiofarmaka dosentinelové uzliny v podbrániãním prostoru je ménû ãast˘ neÏodtok do uzlin kraniálnû od bránice. Druh˘m dÛvodem je tech-nická nároãnost detekce sentinelové uzliny v pfiípadû, kdy sen-tinelová uzlina je v tûsné blízkosti místa aplikace, jak tomub˘vá pfii tumorech v distální ãásti jícnu.Ve 14 pfiípadech byla pouÏita kombinace obou metod. SN jsmenalezli v 10 pfiípadech. Celkem byla tedy detekována v obousestavách SN 19krát. Ve v‰ech ostatních pfiípadech (19) neby-la SN uzlina nalezena.Vyhodnocení histologického nálezu U 9 pacientÛ byla shledána SN histologicky negativní a to jakperoperaãnû vy‰etfiením „na zmrzlo“ tak v definitivním vy‰et-fiení. Ve dvou pfiípadech v‰ak bylo v tûchto negativních uzli-nách imunohistochemicky potvrzeno podezfiení na mikropo-stiÏení nádorov˘mi buÀkami bez stromální reakce (ITC), náleztedy nebyl oznaãen za mikrometastázu. V 10 pfiípadech bylav SN uzlinû prokázána metastáza vÏdy typovû histologickyodpovídající tumoru.


Tímto zpÛsobem byly zpracovány a vy‰etfieny dodané lym-fatické uzliny, v nichÏ nebyly pfii barvení hematoxylin-eozi-nem nalezeny metastázy. Jednalo se o uzliny od 9 pacientÛ,z nichÏ 4 mûli spinocelulární karcinom jícnu, 4 adenokarci-nom jícnu a 1 adenokarcinom Ïaludku. Ale ani po podrobnémimunohistochemickém vy‰etfiení se v Ïádném pfiípadû nepo-dafiilo spolehlivû prokázat mikrometastázy. Bylo pfiitom tfie-ba zkoumat ãetné epiteliální bunûãné detrity i artefakty, kte-ré pfii pouÏití protilátky AE1-AE3 bûÏnû vznikají a mohou b˘ts mikrometastázami pfii zbûÏném hodnocení zamûnûny. Pfií-ãinou kompletní negativity mikrometastáz v souboru mÛÏeb˘t jeho malá velikost. Svoji roli mÛÏe hrát i vysoká záchyt-nost metastáz pfii vy‰etfiení hematoxylin-eozinem, v nûmÏ pfiiskuteãnû pozorném prohlíÏení b˘vají vût‰inou rozli‰itelnéi jednotlivé buÀky karcinomu a tedy i jejich skupiny o veli-kosti uvedené v definici mikrometastáz a samozfiejmûi metastázy vût‰í. Tyto pfiípady se potom nedostaly do sou-boru vy‰etfiovaného imunohistochemicky. Za moÏná dÛleÏi-tûj‰í neÏ podrobné imunohistochemické vy‰etfiení, které je vev˘‰e uvedeném rozsahu pro rutinní pouÏití velice drahé, pova-Ïujeme pozorné vy‰etfiení správnû urãen˘ch sentinelov˘chuzlin, zpracovan˘ch v sériov˘ch fiezech z parafinov˘ch bloã-kÛ barven˘ch hematoxylin-eozinem. Následná terapie Z této sestavy bylo operováno 34 nemocn˘ch, z toho ve 28 pfií-padech byl chirurgicky radikálnû odstranûn jícen s tumorem.V jednom pfiípadû byla u pacienta, s pÛvodnû zji‰tûnou nega-tivní SN, nalezena v druhé dobû pozitivní lymfatická uzlinapfiibliÏnû 8 cm nad tumorem. Tento nález je moÏno hodnotitjako fale‰nû negativní v˘sledek. PÛvodnû odstranûná uzlinabyl oznaãená za sentinelovou na základû prÛkazu pfiítomnos-ti radionuklidu. Úspû‰nost jejího odstranûní bez rezidua byladoloÏena nepfiítomností radionuklidu v okolí jícnu. Pfiitom uzli-na byla shledána histologicky negativní. Pacient ve stadiu T3N0 M0 byl podroben konkomitantní radiochemoterapii a pfiinásledné operaci pfiibliÏnû za 2 mûsíce od pÛvodního vy‰etfie-ní byl jícen exstirpován a v okolí tumoru byla nalezena jednauzlina prostoupena nekrotizujícím tumorem. Je nûkolik moÏ-ností interpretace tohoto nálezu. Buì jde skuteãnû o fale‰nûnegativní v˘sledek pfii pátrání po SNL, nebo je nález pozitiv-ní uzliny moÏno povaÏovat jako metachronní a tedy k jejímunapadení do‰lo aÏ bûhem intervalu mezi pÛvodním odbûrema definitivní operací

DiskuzeV poslední dobû se velmi diskutuje o tom, zda moderní neo-adjuvantní terapie u karcinomu jícnu a adjuvantní terapieu karcinomu Ïaludku mÛÏe mít v urãitém stádiu onemoc-nûní v˘razn˘ efekt. U karcinomu jícnu ve stadiu T 1- (2) N0M0 dominuje chirurgická terapie. U stadií T 2-4 N0 M0a v‰ech N1 M0 mÛÏe mít neoadjuvantní terapie na nádoro-vé buÀky jícnu v˘razn˘ vliv a touto terapií lze dosáhnouttakové apoptózy nádorov˘ch bunûk, kdy nádor v˘raznûregreduje ãi dokonce zcela mizí. Souãástí léãby je, v opti-málním intervalu po ukonãení chemo-radioterapie, odstra-nûní jícnu a i tak není vylouãena následná recidiva one-mocnûní. Histologické vy‰etfiení uzlin je zatím jedinoukvalitativní metodou, umoÏÀující jednoznaãnû oznaãit N sta-dium tohoto onemocnûní. Jsme si vûdomi námitky, Ïe detek-ce a odbûr uzliny, byÈ za cenu miniinvazivního v˘konu, neníjednoduchou záleÏitostí. Neúãelná neoadjuvantní léãba v‰akklade na pacienta jak z pohledu komfortu tak medicínské-ho neménû velké nároky. Navíc je zbyteãnou zátûÏí z pohle-du ekonomiky. Neoadjuvantní léãba není indikována jakv pfiípadû potvrzení T1 N0 M0 stadia onemocnûní, kdy jevhodné primárnû operovat, tak naopak zji‰tûním M1 stadiaonemocnûní, coÏ v˘raznû limituje dal‰í léãebné moÏnosti.Detekci a následn˘ odbûr sentinelové uzliny i z tohotopohledu povaÏujeme za uÏiteãnou, poskytující patrnû nej-

lep‰í informaci o pfiípadném metastatickém rozsevu, potvr-zeném histologicky. V pfiípadû karcinomu Ïaludku je situace jednodu‰‰í, neboÈ zdese neoadjuvantní terapie ukazuje nepfiínosnou. Odbûr sentine-lov˘ch uzlin je souãástí provádûného chirurgického v˘konua jejich pozitivita spoluurãí s gradingem onemocnûní násled-nou adjuvantní léãbu.Pokud se t˘ãe vyuÏití techniky biopsie sentinelové uzliny u kar-cinomÛ horního ãásti GIT, existuje fiada oprávnûn˘ch pfiipo-mínek, které na základû komplikovanosti lymfatické drenáÏetéto ãásti zaÏívacího traktu, zejména jícnu, moÏnost aplikacetechniky do urãité míry zpochybÀují [2], ale naopak zmínûnéjaponské studie naznaãují pfiínos metody [3,4,10,11,13,18].Na‰í snahou bylo v rámci této studie získat zku‰enosti s iden-tifikací a odbûrem SN a potvrdit ãi vyvrátit spolehlivost meto-dy. Pfii její spolehlivosti by to znamenalo, podobnû jako uostat-ních tumorÛ, velkou v˘zvu v moÏnosti vyuÏití minimálnûinvazivních technik pfii léãbû pfiedev‰ím ãasného stádia karci-nomu Ïaludku [18] a zejména zlep‰ení diagnostiky mikrome-tastatického postiÏení uzlin [19]. Proto v pfiípadû negativitytakto získan˘ch uzlin konveãním histologick˘m vy‰etfienímbyly, jak tyto uzliny tak v první fázi studie kostní dfieÀ, pod-robeny imunohistochemickému prÛkazu event. mikrometastáz.U pokroãilej‰ích stadii mÛÏe napomoci vytvofiení léãebnéhoschématu s optimálním naãasováním onkologické terapie doharmonogramu léãby.

ZávûrNa‰e studie splnila svÛj hlavní cíl, kter˘m bylo vypracová-ní techniky ozfiejmení a odbûru sentinelové uzliny u tumo-rÛ v oblasti distální tfietiny jícnu a kardie. Dala pozitivníodpovûì na otázku, zda je ãi není u horní ãásti gastrointes-tinálního traktu biopsie sentinelové uzliny, s pouÏitím aÈ jiÏvitálního barvení ãi ponûkud sloÏitûj‰ího vyuÏití radionuk-lidu, pouÏitelná. Klinick˘ v˘znam spoãívá v moÏném ménûinvazivním fie‰ení, zejména iniciálních stadií onemocnûní,napfiíklad u tûÏké dysplazie Barretova jícnu, ale také u Tisa T1 stadia karcinomu Ïaludku bez uzlinového postiÏení.Objektivní zhodnocení kriteria pN patfií neodmyslitelnû kestanovení stádia onemocnûní, je nezbytn˘m doplÀkem pro-tokolu jakékoliv multicentrické studie a mÛÏe, aÈ jiÏ pfii potvr-zení iniciální formy onemocnûní, tedy pfii své negativitû, aletaké pfii zji‰tûné pozitivitû, v˘raznû ovlivnit léãebnou stra-tegii. U v‰ech vût‰ích tumorÛ, a tím více to platí u tumorÛjícnu, je nadále nutné metodu vyhledávání a vy‰etfiení SNpovaÏovat za experimentální, jelikoÏ v tûchto pfiípadech jespolehlivost tohoto vy‰etfiení mnohem men‰í a rozhodnû nel-ze doporuãit, aby nahradila zvykle provádûnou lymfade-nektomii aÈ jiÏ o jejím rozsahu jakkoliv diskutujeme. Pro-blematické by také bylo vyhledání sentinelové uzlinyu tumorÛ vy‰‰ích partii jícnu, muselo by totiÏ b˘t realizo-váno torakoskopicky. V pfiedléãebném reÏimu je takov˘v˘kon pomûrnû závaÏn˘ a pfiitom v˘tûÏnost takového postu-pu, vzhledem k tomu, Ïe by nebyl ohledán krãní ani pod-brániãní prostor, by byla minimální.Námi dosaÏené v˘sledkÛ vy‰etfiení sentinelové uzlinyv porovnání pfii zvykle provedené lymfadenektomii proká-zali pouze jedenkrát fale‰nû negativní v˘sledek. Je pravdou,Ïe tento v˘sledek je nutno korelovat s pomûrnû malou sesta-vou pacientÛ. Zajímav˘m bylo konstatování histopatologa, podpofiené nále-zem u na‰ich pacientÛ, Ïe peãlivé klasické histologické vy‰et-fiení pfii barvení hematoxylin-eosinem je schopné pomûrnûpfiesnû prokázat i mikrometastázy. Nákladná imunohisto-chemická metoda tak mÛÏe b˘t rezervována pouze pro spor-né pfiípady.

Práce byla dokonãena za podpory grantu IGA MZ âR ã.NA 7668-3


Literatura:1. Gervasoni JE Jr, Taneja C, Chung MA, Cady B. Biologic and clinical sig-

nificance of lymphadenectomy. Surg Clin North Am 2000 Dec; 80(6):1631-73

2. Siwert JR, Sendler A. Potential a futility of sentinel node detection forgastric cancer. Recent Results Cancer Res 2000; 157:259-69

3. Kitagawa Y, Ando N, Ozawa S, Kitajima M. Appropriate extent of lymp-hadenectomy in esophageal cancer. Nippon Geka Gakkai Zasshi 2001 Jun;102(6):477-83

4. Miwa K. Optimal nodal dissection for early gastric cancer. Nippon GekaGakkai Zasshi 2001;102(6):484-9

5. Cabanas R. An approach for the treatment of penile carcinoma. Cancer1977;39:456-66

6. Fait V., Paãovsk˘ Z., Chrenko V., Îaloudík J. Mapování lymfatik a senti-nelová biopsie u maligního melanomu : struãn˘ pfiehled a první zku‰enos-ti. Klinická onkologie, 1995;8(3):67-69

7. Fait, V., Chrenko, V., Îaloudík, J. : Sentinelová lymfadenektomie u koÏ-ního maligního melanomu - krátkodobé v˘sledky a prognostick˘ v˘znam.Rozhledy v chirurgii, 1998; 77(10):466-473

8. Little AG, De Hoyos A, Kirgan DM, Arcomano TR, Murray KD. Intrao-perative lymphatic mapping for NSCLC: the sentinel node technique. JTho-rac Cardiovasc Surg 1999;117:220-4

9. Klein J, Bohanes T, Král V, Neoral â, Tich˘ T, ·karda J, Hajdúch M. Tech-nika biopsie sentinelové uzliny pfii resekci plíce pro karcinom. Klinickáonkologie, 14, 2001, 5. s.170-173

10. Yoshimura M, Shiroiwa H, Umeda J, et al. Experience of gamma-detec-ting probe for the survey of sentinel node in gastrointestinal malignancies.Kaku Igaku 2001;38(4):351-4

11. Kitagawa Y, Fujii H, Mukai M, et al. The validity of the sentinel node con-cept in gastrointestinal cancers. Nippon Geka Gakkai Zasshi 2000Mar;101(3):315-9

12. Thorn M. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy: isthe method appli-cable to patients with colorectal and gastric cancer? Eur J Surg2000;166(10):755-8

13. Hiratskuka M, Miyashiro I, Ishikawa O, et al. Application of sentinel nodebiopsy to gastric cancer surgery. Surgery 2001 Mar;129(3):335-40

14. Scheuemann P. Hosch S B. Izbicki J R. Cytokeratins and other sensitivemarkers for esophageal cancer and metastases. Diseases of the Esophagus2001:14:85-90.

15. Glickman J N. Torres C. Wang H H. et al. The prognostic significance oflymph node micrometastasis in patients with esophageal carcinoma. Can-cer 1999:85:769-778.

16. Natsugoe S. Mueller J. Stein H J. Feith M. Hofler H. Siewert J R.Micrometastasis and tumor cell microinvolvement of lymfph nodesfrom esophageal squamous cell carcinoma: frequency associatedtumor characteristics, and impact on survival. Cancer 1998:83:858-866.

17. Kato H., Miyazaki T., Nakajima M et al.: Sentinel Lymph Nodes with Tech-netium -99m Colloidal Rhenium Sulfide in Patients with Esophageal Car-cinoma. Cancer 2003;98(5):932-939.

18. Kitagawa Y, Kubota T, Otani Y, et al. Clinical significance of sentinel nodenavigation surgery in the treatment of early gastric cancer. Nippon GekaGakkai Zasshi 2001 Oct; 102(10):753-7

19. Kell MR, Winter DC, O’ Sullivan GC, Shanahan F, Redmond HP. Biolo-gical behaviour and clinical implication of micrometastases. Br J Surg 2000Dec; 87(12):1629-39

Do‰lo: 3. 4. 2006Pfiijato: 17. 8. 2006


První indikace k alogenním a autologním transplantacímkrvetvorn˘ch bunûk (aloSCT, auto SCT) byly publikoványtransplantaãní sekcí âeské hematologické spoleãnosti a âes-ké onkologické spoleãnosti âLS JEP v roce 1997 (1). Dopo-

ruãení vycházela pfiedev‰ím ze závûrÛ Evropské skupinypro transplantace krve a dfienû (EBMT). Zpráva si kladla zacíl poprvé informovat, po mnohaletém zpoÏdûní trans-plantaãního programu v âR do devadesát˘ch let, hema-

sdûlení

INDIKACE K ALOGENNÍM A AUTOLOGNÍM TRANSPLANTACÍM KRVETVORN¯CH BUNùKDOPORUâENÍ âESKÉ HEMATOLOGICKÉ SPOLEâNOSTI âLS JEPA âESKÉ ONKOLOGICKÉ SPOLEâNOSTI âLS JEP

INDICATIONS OF ALLOGENEIC AND AUTOLOGOUS HAEMATOPOIETICCELL TRANSPLANTATIONSRECOMMENDATIONS OF THE CZECH SOCIETY OF HAEMATOLOGYAND CZECH SOCIETY OF ONCOLOGY OF THE J. E. PURKYNù CZECHMEDICAL ASSOCIATIONKOZA V.1,2, CETKOVSK¯ P.3, FABER E.4, HÁJEK R.5, INDRÁK K.4, IVA·KOVÁ E.6, JEBAV¯ L.7,JINDRA P.1,2, KOZÁK T.8, MAYER J.5, SEDLÁâEK P.9, STAR¯ J.9, TRNùN¯ M.10, VÍTEK A.3, VORLÍâEK J.5, ÎÁK P.7

1 HEMATOLOGICKO-ONKOLOGICKÉ ODDùLENÍ, FN PLZE≈2 âESK¯ NÁRODNÍ REGISTR DÁRCÒ D¤ENù, PLZE≈3 ÚSTAV HEMATOLOGIE A KREVNÍ TRANSFUZE, PRAHA4 HEMATO-ONKOLOGICKÁ KLINIKA, FN OLOMOUC5 INTERNÍ HEMATOONKOLOGICKÁ KLINIKA, FN BRNO6 âESK¯ REGISTR DÁRCÒ KOSTNÍ D¤ENù, PRAHA7 II. INTERNÍ KLINIKA-OKH, FN HRADEC KRÁLOVÉ8 ODDùLENÍ KLINICKÉ HEMATOLOGIE, FN KV PRAHA9 KLINIKA DùTSKÉ HEMATOLOGIE A ONKOLOGIE, UK 2. LF A FN PRAHA-MOTOL10 I. INTERNÍ KLINIKA, VFN A 1. LF UK PRAHA

SouhrnPoslední indikaãní doporuãení k transplantacím krvetvorn˘ch bunûk byla vydána âeskou hematologickou a âes-kou onkologickou spoleãností âLS JEP v roce 1997. S ohledem na vûdeck˘ i technick˘ rozvoj v této oblasti bylav zastoupení obou odborn˘ch spoleãností autory pfiipravena aktualizovaná verze pÛvodního sdûlení. V ãlánkuuvedená doporuãení vychází pfiedev‰ím ze souãasné praxe evropsk˘ch transplantaãních center a z dosud publi-kovan˘ch doporuãení Evropské skupiny pro transplantace krve a kostní dfienû (EBMT). Cílem práce je poskyt-nout pfiedev‰ím pracovi‰tím, která transplantace neprovádûjí, návod k jejich správné a vãasné indikaci v souãas-né dobû.

Klíãová slova: krvetvorné buÀky, transplantace, indikace

SummaryThe last recommendations for indications of haematopoietic cell transplantations were published by the CzechSociety of Haematology and Czech Society of Oncology of the J. E. Purkynû Medical Association in the year1997. Regarding the rapid scientific and technical development in this field an updated version of the previousreport has been prepared by the authors on behalf of both professional societies. Recommendations introduced inthis article arise particularly from the current practice of European transplant centers and from recommendationspublished by the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) to date. The aim of this reportis to bring a current guide for their correct and well-timed indication especially to hospitals not directly involvedin haematopoietic cell transplantations.

Key words: haematopoietic cells, transplantation, indications


tologická a onkologická pracovi‰tû o klinicky ovûfienémpohledu na transplantaãní indikace v dané dobû v Evropû.Bûhem desetiletí, uplynulého od zvefiejnûní této první zprá-vy, do‰lo v klinické praxi k velice v˘razn˘m zmûnám, vypl˘-vajícím jak z vûdeckého, tak technického v˘voje. Na jednéstranû byly do klinické praxe zafiazeny indikace nové, nadruhé stranû do‰lo vzhledem k v˘voji netransplantaãníchpostupÛ, jako napfi. zavedení imatinibu do léãby CML, kezmûnû pohledu na nûkteré indikace dfiívûj‰í. ZároveÀ dfiívedoporuãovaná kritéria pro vûk a celkov˘ stav nemocného,vypl˘vající z rizika transplantaãní mortality, doznala zásad-ních zmûn zavedením aloSCT s redukovanou transplantaã-ní pfiípravou (RIC). Zmûnil se pohled na alternativní zdro-je krvetvorn˘ch bunûk, periferní krvetvorné buÀky, buÀkyod nepfiíbuzn˘ch a haploidentick˘ch dárcÛ, pupeãníkovoukrev. Souãasn˘m cílem autorÛ je proto pfiinést aktualizova-n˘ pohled na transplantaãní indikace, vycházející z bûÏnépraxe transplantaãních center v Evropû v roce 2006 a z jiÏopakovanû zvefiejnûn˘ch indikaãních doporuãení EBMT (2-6) . Cílem není pfiinést rozsáhl˘ pfiehled literatury a argu-mentaci pro a proti indikaci transplantace u konkrétníhonemocného v jeho konkrétní klinické situaci. Stejnû tak jemimo moÏnosti tohoto sdûlení rozdûlovat indikace podletransplantaãní pfiípravy (redukovaná, standardní), ãi detail-nû rozdûlovat indikace dle zdroje krvetvorn˘ch bunûk (kost-ní dfieÀ, periferní krvetvorné buÀky, pupeãníková krev).U kaÏdého nemocného vstupuje do hry pfiíli‰ mnoho fakto-rÛ (vûk, pfiidruÏené choroby, dostupnost dárce, stav základ-ní nemoci), které ovlivÀují závûreãné indikaãní rozhodnu-tí a které je nemoÏné zahrnout do rámce tohoto sdûlení.Nicménû autofii vûfií, Ïe aktualizované shrnutí standardníevropské klinické praxe v roce 2006 pomÛÏe pfiedev‰ímhematologick˘m a onkologick˘m pracovi‰tím, kterátransplantace neprovádûjí, pom˘‰let na indikaci transplan-taãní léãby správnû a vãas, coÏ je základním pfiedpokladempro optimální léãebn˘ v˘sledek u kaÏdého konkrétníhonemocného.

Vysvûtlení transplantaãních pojmÛ, kategorizace trans-plantací a transplantaãní indikaceTransplantace krvetvorn˘ch bunûk (SCT)SCT se rozumí jak˘koliv postup, umoÏÀující podání krve-tvorn˘ch bunûk z jakéhokoliv zdroje a jakéhokoliv dárce pfií-jemci s cílem obnovit nebo nahradit plnû nebo ãásteãnû jehokrvetvorn˘ systém. Krvetvorné buÀky mohou b˘t získányz kostní dfienû, periferní krve nebo pupeãníkové krve.U aloSCT mÛÏe b˘t obnovení/náhrada krvetvorn˘ch bunûkmûfiena vy‰etfiením chimér. Cíl zvoleného postupu by mûl b˘tstanoven pfiedem a pfied zahájením léãby by mûl b˘t získáninformovan˘ souhlas nemocného (a dárce).

VûkVûk nemocného zÛstává jedním z nejdÛleÏitûj‰ích prognos-tick˘ch faktorÛ pro aloSCT i autoSCT. Velice zjednodu‰enûlze pro jednotlivé transplantaãní v˘kony doporuãit následu-jící vûkové hranice:1. Alogenní transplantace s HLA identick˘m sourozencem

65 let2. Alogenní transplantace s HLA shodn˘m dárcem (definice

shody viz níÏe) - nepfiíbuzenské transplantace 65 let3. Autologní transplantace 70 letJe nezbytné zdÛraznit, Ïe uvedené vûkové limity jsou orien-taãní a hrubû zev‰eobecÀující. VÏádném pfiípadû je nelze pova-Ïovat za striktní. Prognosticky v˘znamn˘m faktorem je bio-logick˘, nikoliv kalendáfiní vûk nemocného. U fiadynemocn˘ch je tak plnû oprávnûné uvedené vûkové hranice pfie-kroãit, u jin˘ch je transplantace odmítnuta i pfies to, Ïe vûko-v˘ limit splÀují, ale jejich biologick˘ vûk je kontraindikacík tomuto v˘konu. Nemocní ve vûku do 18 let jsou v tomto sdû-lení klasifikováni jako dûti.

Klasifikace dárcÛSourozenecká transplantace: dárcem je HLA identick˘ sou-rozenec (bratr nebo sestra). Tento dárce je definován jakogenotypovû identick˘ dárce. Transplantace od jiného rodin-ného pfiíslu‰níka, kter˘ se li‰í od nemocného pouze v jednomHLA antigenu, je povaÏována za prognosticky stejnou trans-plantaci jako za pouÏití geneticky identického bratra nebosestry jako dárce.Transplantace s HLA neidentick˘m rodinn˘m pfiíslu‰níkem,kter˘ se li‰í od nemocného ve více neÏ 1 HLA antigenu jepovaÏována za transplantaci nepfiíbuzenskou.Dobfie shodná nepfiíbuzenská transplantace: je transplantace,kdy dárce není pfiíbuzn˘ s pacientem a jejich vzájemná HLAshoda je pfii vy‰etfiení HLA antigenÛ molekulárnû vysok˘mrozli‰ením na úrovni 9/10 nebo 10/10.Neshodná nepfiíbuzenská transplantace: neshodn˘ nepfiíbuz-n˘ dárce je definován na základû HLA shody 6-8/10 pfii vy‰et-fiení HLA antigenÛ vysok˘m rozli‰ením. Haploidentická transplantace: pouÏití haploidentického dár-ce pro aloSCT je v souãasnosti indikováno v situaci, kdynemÛÏe b˘t nalezen jin˘ dárce a souãasnû neexistuje Ïádn˘jin˘ kurativní léãebn˘ postup. Variant pfiípravy ‰tûpu od HLAneshodného (haploidentického) dárce je více. Principem jev˘znamné sníÏení poãtu lymfocytÛ (CD3+) pfii vy‰‰ím poãtukmenov˘ch bunûk (CD34+). Riziko reakce ‰tûpu proti hos-titeli je nízké, v˘znamnû v‰ak narÛstá riziko pomaléimunologické rekonstituce. Vysoká je incidence virov˘chinfekcí a sníÏen˘ je i efekt ‰tûpu proti leukémii. Haploiden-tick˘ ‰tûp by mûl obsahovat více neÏ 5x106 CD34 pozitiv-ních bunûk/kg váhy pfiíjemce.

Infúze dárcovsk˘ch lymfocytÛ (DLI)DLI je definována jako infúze lymfocytÛ (nebo jejich sub-populace) získan˘ch od pfiedchozího dárce alogenních krve-tvorn˘ch bunûk odbûrem z primárního ‰tûpu, plné krve nebolymfocytaferézou za úãelem posílit pfiihojení ‰tûpu, posunoutpomûr mezi krvetvorbou dárce a pfiíjemce ve prospûch dár-ce, pfiedcházet odmítnutí ‰tûpu a za úãelem léãby ãi pfiedchá-zení relapsu základní nemoci. Cíl postupu by mûl b˘t stanovenpfiedem a pfied zahájením postupu by mûl b˘t získán písem-n˘ souhlas nemocného a dárce.

Zdroje krvetvorn˘ch bunûkStandardními zdroji krvetvorn˘ch bunûk jsou kostní dfieÀa periferní krvetvorné buÀky (PBPC). U autoSCT se PBPCstaly upfiednostÀovan˘m zdrojem s ohledem na dosaÏení rych-lej‰í obnovy krvetvorby. Obû metody mají ale své v˘hodya nev˘hody. PBPC dosahují rychlej‰ího obnovení krvetvor-by u pfiíjemce, existuje v‰ak odÛvodnûná obava zv˘‰enéhov˘skytu chronické reakce ‰tûpu proti hostiteli po jejich podá-ní ve srovnání s kostní dfiení. TfiebaÏe nûkter˘mi studiemibylo doloÏeno podáním alo-PBPC sníÏení transplantaãní mor-tality a zlep‰ení doby pfieÏití bez nemoci u pacientÛ s pokro-ãilej‰ím stádiem choroby, nebyly podobné v˘sledky dosaÏe-ny u nemocn˘ch transplantovan˘ch v ãasné fázi choroby. Zaurãit˘ch situací, jako napfi. pfii potfiebû získání bohatû bunûã-ného ‰tûpu u haploidentick˘ch transplantací, mohou b˘tPBPC zfietelnou v˘hodou. PfiedbûÏné v˘sledky nedokládajítaké Ïádnou v˘hodu PBPC ve srovnání s kostní dfieníu nemocn˘ch s tûÏkou aplastickou anémií, kde vy‰‰í rizikochronické reakce ‰tûpu proti hostiteli mÛÏe dokonce ústit vezhor‰ení celkového pfieÏití. V kaÏdém pfiípadû pfii volbû zdro-je krvetvorn˘ch bunûk musí b˘t jednoznaãnû respektovánopfiání a rozhodnutí dárce.Obecnû lze konstatovat, Ïe standardním zdrojem krvetvor-n˘ch bunûk jsou také buÀky získané z pupeãníkové krve (CB).Tento zdroj je v‰ak vyuÏíván spí‰e v situacích, kdy nenídostupn˘ vhodn˘ dárce kostní dfienû ãi PBPC nebo kdyÏ situ-ace nemocného vyÏaduje rychlé provedení transplantacenedovolující prodlení nezbytné k vyhledání dárce. CB trans-


plantace je povaÏována za efektivní transplantaãní zpÛsobzvlá‰tû u dûtí, neboÈ pro transplantaci je doporuãováno podá-ní dávky alespoÀ 2x107 jadern˘ch bunûk/kg váhy pfiíjemce.Nicménû CB transplantace jsou stále ãastûji se slibn˘miv˘sledky provádûny i u dospûl˘ch pacientÛ, zvlá‰tû pokuddávka bunûk dosahuje poÏadovan˘ch parametrÛ. HLA sho-da je samozfiejmû upfiednostÀována, ov‰em HLA neshodanepfiesahující 2 HLA antigeny b˘vá bûÏnû akceptována.V˘bûr CB ‰tûpu má b˘t prvofiadû provádûn s ohledem na dáv-ku bunûk podan˘ch na kilogram váhy pfiíjemce, teprve v dru-hé fiadû s ohledem na úroveÀ HLA shody.

Alogenní transplantace s redukovanou intenzitou trans-plantaãní pfiípravy (RIC)Transplantaãní pfiípravy se li‰í svojí intenzitou, podle kte-ré mohou b˘t klasifikovány jako standardní transplantaã-ní pfiíprava, redukovaná transplantaãní pfiíprava nebointenzifikovaná transplantaãní pfiíprava. Redukovaná pfií-prava mÛÏe u aloSCT mûnit pomûr mezi rizikem trans-plantaãní mortality a rizikem relapsu. RIC transplantacejsou ve stále vy‰‰í mífie vyuÏívány v léãbû jak zhoubn˘ch,tak nezhoubn˘ch chorob. V posledních létech je zhruba25% v‰ech aloSCT provádûnou s redukovanou pfiípravou.Nejãastûj‰ími indikacemi hlá‰en˘mi do EBMT registrujsou lymfomy, mnohoãetn˘ myelom, akutní myeloblas-tické leukémie, chronická myeloidní leukémie, chronickálymfatická leukémie a akutní lymfoblastické leukémie.Transplantaãních pfiíprav s redukovanou intenzitou bylopublikováno a je pouÏíváno ‰iroké spektrum a zatím ne-existuje obecnû pfiijímaná shoda, od jakého okamÏiku lzepfiípravu oznaãit za redukovanou. Dosavadní v˘sledkyv‰ak jasnû prokazují, Ïe RIC transplantace v˘znamnû sni-Ïují riziko ãasné transplantaãní mortality a umoÏÀují taktransplantaci u nemocn˘ch ve vy‰‰ím vûku a s fiadou pfii-druÏen˘ch chorob, které byly dfiíve povaÏovány za trans-plantaãní kontraindikaci. U mnoha nemocn˘ch je tento typtransplantace jedinou dostupnou kurativní léãbou, pfiiãemÏbyly publikovány v˘sledky tûchto transplantací u nemoc-n˘ch s pfiíbuzn˘m dárcem do vûku 75 let a nepfiíbuzn˘mdárcem do vûku 70 let. Publikované zku‰enosti s nepfií-buzn˘mi dárci zatím dokládají stejné v˘sledky jako s dár-ci pfiíbuzn˘mi. Transplantace se standardní pfiípravou takzÛstávají moÏností volby u mlad‰ích nemocn˘ch bezjin˘ch pfiidruÏen˘ch chorob. RIC transplantace naopaknejsou indikovány u nemocn˘ch s progredující nebo rezi-stentní chorobou.

Darování od nezletilého dárceDárcovství nezletil˘ch je ve svûtû regulováno. V roce 2002bylo právnû upraveno i v âeské republice dle zákona275/2002 Sb. O darování, odbûrech a transplantacích tkánía orgánÛ. K darování je nezbytn˘ souhlas rodiãÛ ãi právníchzástupcÛ dítûte a kladné vyjádfiení dle tohoto zákona ustave-né speciální etické komise. PfiihlíÏí se i k vyjádfiení nezleti-lého dárce. Podle tohoto zákona lze pouÏít nezletilého dárcev˘hradnû k transplantaci pro vlastního sourozence.Dárcovství pfii v˘znamném negativním váhovém nepomû-ru mezi dárcem a pfiíjemcem je moÏno fie‰it opakovan˘modbûrem se zamraÏením ãásti ‰tûpu. U star‰ích dûtí je jiÏmoÏno pouÏít stimulace rÛstov˘mi faktory s následn˘modbûrem PBPC, ale tento v˘kon pro vût‰inu z nich znamenánutnost zavedení centrálního Ïilního katetru, coÏ zvy‰ujerizika komplikací. Dal‰í alternativou je krátkodobá stimu-lace dárce rÛstov˘mi faktory v niÏ‰í dávce neÏ pfied aferé-zou s následn˘m odbûrem kostní dfienû. Takto stimulova-ná kostní dfieÀ obsahuje více progenitorov˘ch bunûk(CD34+). U mal˘ch dûtí, kde jsou plánovány odbû-ry v˘znamného objemu kostní dfienû, je podáván preven-tivnû erytropoetin ve snaze minimalizovat nutnost podánítransfúze cizí krve po odbûru.

Kategorie transplantaãních indikacíIndikace k transplantaãní léãbû jsou rozdûleny do ãtyfi kate-gorií.

Jejich definice jsou následující:1. Standardní indikace: jde o indikace, u nichÏ jsoutransplantaãní v˘sledky obecnû dobfie doloÏeny a jsou pro-kazatelnû lep‰í ve srovnání s jak˘mkoliv jin˘m léãebn˘mpostupem. Kategorie standardní indikace v‰ak pfiestoneznamená, Ïe transplantace je pro konkrétního pacientanezbytnû optimální léãbou za v‰ech okolností. Nicménûnepom˘‰lení na transplantaãní léãbu (nikoliv její v˘slednéneprovedení), je nutné povaÏovat za chybu. Jin˘ léãebn˘postup je obvykle oprávnûn pouze v pfiípadech, kdy nenínalezen vhodn˘ dárce, existuje srovnatelná alternativní léã-ba (napfi. Glivec u CML), nemocn˘ pfiekraãuje vûkov˘ limit,má jinou závaÏnou chorobu kontraindikující transplantaã-ní zátûÏ vãetnû RIC zátûÏe ãi transplantaci vûdomû odmí-tá. Od okamÏiku stanovení diagnózy má b˘t v tûchto indi-kacích vÏdy zahájeno intenzivní vyhledávání vhodnéhodárce.

2. Individuální indikace: jde o indikace, kdy lze pfiedpo-kládat, Ïe transplantaãní léãba má obecnû pfiinejmen‰ímstejné v˘sledky jako jin˘ léãebn˘ postup. Pro konkrétní-ho pacienta pak transplantaãní léãba mÛÏe objektivnû pfii-nést v˘sledek podstatnû lep‰í, nicménû stejn˘ závûr nenímoÏné uãinit obecnû pro celou skupinu nemocn˘ch s danoudiagnózou. Dnes dostupné transplantaãní techniky a nov˘pohled na faktory jako vûk a pfiidruÏené choroby ãiní sta-novení této indikace velice komplexním. Napfi. sníÏení ãas-né transplantaãní mortality zavedením RIC transplantacípodstatnû zmûnilo anal˘zy rizika/profitu alogenních trans-plantací ve srovnání k jin˘m léãebn˘m moÏnostem. Správ-né stanovení individuální indikace tak vyÏaduje peãlivéposouzení a zváÏení fiady individuálních faktorÛ, dostup-nosti dárce, zdroje krvetvorn˘ch bunûk, typu pfiípravnéhoreÏimu apod. Nicménû i v pfiípadû této indikace by mûlob˘t zahájeno co nejãasnûj‰í vyhledávání vhodného dárcea v pfiípadû dostupnosti dárce by mûlo b˘t obratem kon-zultováno transplantaãní centrum ohlednû definitivníhoposouzení indikace a posouzení doby provedení trans-plantace.

3. Transplantace podle klinického protokolu: jde o indi-kace, kdy za souãasného stavu poznání není moÏné jedno-znaãnû definovat pfiínos a v˘znam transplantaãní léãby vesrovnání s jin˘mi léãebn˘mi moÏnostmi. Lze v‰ak pfiedpo-kládat, Ïe transplantaãní v˘sledky nejsou hor‰í a zároveÀ exi-stují dÛvody pfiedpokládat, Ïe transplantaãní léãba by v danésituaci mohla pfiinést prospûch. ZároveÀ neexistuje jiná léã-ba, která by nemocnému nabízela signifikantnû vût‰í prav-dûpodobnost zvládnutí nemoci. Tyto transplantac e by mûlyb˘t provádûny v rámci klinick˘ch protokolÛ. Protokol studiemusí b˘t schválen etickou komisí a musí odpovídat souãas-n˘m národním standardÛm.

4. Transplantace není indikována: jedná se o indikaci, kdyje transplantace zam˘‰lena pro chorobu ve fázi nebo stádiu,kdy nemocní nejsou bûÏnû transplantováni. Tato kategorietaké zahrnuje ãasná stádia nemoci, kdy v˘sledky netrans-plantaãní, konvenãní léãby neopravÀují vystavit nemocnéhododateãnému riziku transplantaãní mortality. Nebo kdynemoc je naopak tak pokroãilá, Ïe nadûje na úspû‰nost trans-plantace je do té míry malá, Ïe riziko odbûru zdravého dárceje tûÏko ospravedlnitelné. Samozfiejmû je nutné pfiedpoklá-dat urãitou míru pfiekr˘vání se mezi kategoriemi v˘vojovéa neindikované transplantace.Uvedená definice neplatí pro situace, kdy je dostupn˘ syn-genní dárce.


Komentáfi k transplantaãním indikacím u jednotliv˘chnemocí u dospûl˘ch1. Akutní myeloidní leukémie (AML)Nemocní s AML v první klinické remisi jsou obvykle indi-kováni k aloSCT nebo auto SCT na základû individuální indi-kace (nebo na základû klinického protokolu). V první remi-si není doporuãováno indikovat aloSCT u nemocn˘chs pfiízniv˘m cytogenetick˘m podtypem AML: t(8; 21),inv(16) a t(15;17). V˘jimkou jsou nemocní s M3s pfietrvávající molekulární pozitivitou PML/RAR po kon-solidaci nebo záchranné chemoterapii. V tûchto pfiípadech jedoporuãována aloSCT s HLA identick˘m sourozencem nebonepfiíbuzn˘m dárcem. Nemocní v první remisi s jin˘mi cyto-genetick˘mi abnormalitami nebo s normálním karyotypemjsou indikováni k aloSCT s HLA identick˘m sourozencem.Zb˘vající nemocní v první remisi klasifikovaní s ohledemna specifické cytogenetické abnormality (napfi. monosomie7) jako „vysoce riziková skupina“ jsou indikováni k aloSCTs HLA identick˘m sourozencem nebo nepfiíbuzn˘m dárcem.Nemocní, ktefií nedosáhli kompletní remise jedním cyklemindukãní chemoterapie jsou indikováni k aloSCT s HLAidentick˘m sourozencem, pokud dovolí ãas, pak i s nepfií-buzn˘m dárcem. K aloSCT jsou indikováni rovnûÏ nemoc-ní v ãasném relapsu, v druhé nebo pozdûj‰í remisi. AloSCTnení indikována u nemocn˘ch v rozvinutém relapsu choro-by. K autoSCT jsou indikování nemocní v první remisi, není-li dostupn˘ vhodn˘ dárce. RIC transplantace jsou indikova-né u star‰ích nemocn˘ch nebo u nemocn˘ch, u kter˘chcelkov˘ stav nedovoluje plnou transplantaãní pfiípravu, je-lileukémie v remisi.

Akutní lymfoblastické leukémie (ALL)V souãasnosti nûkterá pracovi‰tû indikují k aloSCT v‰ech-ny nemocné s ALL v první remisi, je-li dostupn˘ HLA iden-tick˘ sourozenec. Nicménû za standardní lze pokládat indi-kaci k aloSCT s HLA identick˘m i nepfiíbuzn˘m dárcempouze u nemocn˘ch s ALL se ‰patn˘mi prognostick˘mi fak-tory, napfi. t(9;22) nebo t(4;11), prodlouÏenou dobou k dosa-Ïení remise, ãi s pfietrvávající minimální residuální choro-bou po indukci a konsolidaci. RovnûÏ nemocní v druhékompletní remisi naplÀují standardní kritérium pro aloSCTs HLA identick˘m pfiíbuzn˘m i nepfiíbuzn˘m dárcem.Obdobnû jako nemocní s AML i nemocní s ALL, ktefií nedo-sáhnou kompletní remise po prvním cyklu indukãní chemote-rapie jsou indikováni po dosaÏení remise k aloSCT s HLAidentick˘m sourozencem a dovolí-li ãas, i s nepfiíbuzn˘mdárcem.

Chronická myeloidní leukémie (CML)I pfies zavedení imatinibu do léãby CML zÛstává aloSCT jedi-nou kurativní léãbou této nemoci. Souãasná data naznaãují,Ïe k aloSCT jsou indikováni následující nemocní v první chro-nické fázi (po zhodnocení prognostického rizika podle Soka-la a/nebo Hasforda, léãebné preference nemocného a stano-vení rizika aloSCT dle EBMT kritérií): pacienti léãeníimatinibem, ktefií nedosáhli hematologické remise po 3 mûsí-cích léãby, Ïádné cytogenetické odpovûdi po 6 mûsících léã-by, velké cytogenetické odpovûdi po jednom roce a nemoc-ní, u kter˘ch do‰lo ke ztrátû odpovûdi, k léãebnému selháníimatinibu nebo k progresi choroby. U nemocn˘ch s pfiidru-Ïen˘mi chorobami nedovolujícími standardní transplantaãnípfiípravu je indikována RIC transplantace. EBMT rizikovéskóre (Gratwohlovo skóre) je vhodné k identifikaci nemoc-n˘ch s vysok˘m rizikem transplantaãní mortality, u kter˘chby mûla b˘t spí‰e zvaÏována RIC transplantace nebo jiná neÏtransplantaãní léãba. RIC transplantace není indikovánamimo chronickou fázi nemoci. Nemocní v akcelerované fázia blastické krizi by mûli podstoupit transplantaci se standardnípfiípravou. AutoSCT není v souãasnosti u nemocn˘ch s CMLindikována.

Myeloproliferativní choroby jiné neÏ CMLTfiebaÏe zku‰enosti s transplantací u nemocn˘ch s pravoupolycytémií, primární myelofibrósou a jin˘mi myeloprolife-rativními chorobami jsou zatím pouze ãásteãné, mûla by b˘tu nemocn˘ch s vysok˘m rizikem zvaÏována aloSCT i auto-SCT jako individuální indikace. AloSCT je dnes jedinou kura-tivní léãbou. V ideálním pfiípadû by nemocní nemûli vyka-zovat vy‰‰í neÏ 10% blastickou infiltraci.

Myelodysplastick˘ syndrom (MDS)AloSCT zÛstává u MDS jedinou kurativní léãbou a je indi-kována standardnû nebo individuálnû dle typu MDS a rizikanemoci dle IPSS. U nemocn˘ch s RA je aloSCT standardnímetodou u nemocn˘ch s intermediárním II. rizikem dle IPSS(tûÏká cytopénie a nepfiíznivé zmûny karyotypu), jinak jdeu této skupiny o v˘kon pfiísnû individuální. U nemocn˘chs RAEB a RAEB-T je aloSCT standardní metodou, pfiiãemÏnejlep‰ích v˘sledkÛ je dosahováno zejména v pfiípadech, kdyje pfiedchozí chemoterapií dosaÏeno redukce blastÛ pod 10%.AutoSCT je indikována u nemocn˘ch, ktefií dosáhli klonálníremise po chemoterapii.

Chronická lymfatická leukémie (CLL)AloSCT pfiichází v úvahu jako léãebná moÏnost u mlad‰ích,dfiíve jiÏ léãen˘ch nemocn˘ch s nepfiíznivou prognózou defi-novanou klinick˘m a cytogenetick˘m vy‰etfiením, u nemoc-n˘ch refrakterních na léãbu fludarabinem nebo relabujícíchpo této léãbû do 12 mûsícÛ od jejího ukonãení a u pacientÛrelabujících do 24 mûsícÛ po provedení autoSCT. AloSCT jezatím stále jedinou léãbou s kurativním potenciálem. Na roz-díl od konvenãní léãby mÛÏe poskytnout dlouhodobou remi-si i u geneticky nepfiízniv˘ch a refrakterních forem a je takjasnû pfiínosnûj‰í neÏ jakákoliv jiné záchranná terapie i pfieszv˘‰enou transplantaãní mortalitu pfii standardní pfiípravû.Stejn˘ch v˘sledkÛ lze dosáhnout i u nemocn˘ch ve vy‰‰ímvûku RIC transplantací. Zatím nebyly zaznamenány Ïádnépfiesvûdãivé dÛkazy o zhor‰ení transplantaãních v˘sledkÛ pfiipouÏití nepfiíbuzného dárce. V uveden˘ch situacích lze pro-to aloSCT povaÏovat za standardní indikaci. AutoSCT mÛÏeb˘t zvaÏována jako individuální indikace u nemocn˘chs vysok˘m rizikem choroby v kompletní nebo nodulární par-ciální remisi.

HodgkinÛv lymfom (HL)AutoSCT je standardní indikací pro relabované nemocné.Transplantaci zatím nelze povaÏovat za indikovanouu nemocn˘ch v první kompletní remisi ani v pfiípadech s rizi-kov˘mi prognostick˘mi faktory v dobû stanovení diagnózy.Za standardní indikaci lze povaÏovat rovnûÏ lymfogranulomrefrakterní k první linii léãby a zároveÀ senzitivní k záchran-né chemoterapii. Nemocní s plnû refrakterní chorobou mohou naplnit indivi-duální indikaci pro tandemov˘ protokol s úvodní autoSCTs cílem zmen‰ení rozsahu nádoru a následnou aloSCT s redu-kovanou pfiípravou. Samotná aloSCT (zvlá‰tû za pouÏití RICprotokolÛ) je individuálnû indikována pfii relapsu nemocn˘chse ‰patn˘mi prognostick˘mi faktory a pfii opakovaném relap-su vãetnû nemocn˘ch, ktefií relabovali po autoSCT.

Nehodgkinovské lymfomy (NHL)a) Folikulární lymfom - u nemocn˘ch s folikulárním NHLnení indikována autoSCT v první linii léãby s v˘jimkou vyso-ce rizikov˘ch nemocn˘ch. AutoSCT se stává standardní indi-kací u relabujících nemocn˘ch. AloSCT naplÀuje individu-ální indikaci u relabovan˘ch nemocn˘ch pfii dostupnosti HLAkompatibilního pfiíbuzného ãi nepfiíbuzného dárce.b) Difúzní velkobunûãn˘ B-NHL - autoSCT je povaÏovánaza standardní indikaci u relabujících vysoce maligních B-NHL. Indikaci autoSCT v první linii léãby lze povaÏovat zaindividuální indikaci u nemocn˘ch s kumulací nepfiízniv˘ch


prognostick˘ch faktorÛ. Nemocné relabující po autoSCT lzeindividuálnû indikovat k aloSCT za pouÏití RIC protokolÛ,je-li dostupn˘ HLA identick˘ pfiíbuzn˘ ãi nepfiíbuzn˘ dárce.AutoSCT není indikována u refrakterních nemocn˘ch.c) NHL z plá‰Èov˘ch bunûk - vzhledem k nepfiíznivé prognózetohoto lymfomu lze povaÏovat ãasnou intenzifikaci první linieléãby pomocí autoSCT za indikaci standardní, pomocíaloSCT za indikaci individuální. d) Lymfoblastick˘ lymfom - nemocní s lymfoblastick˘m lym-fomem mohou b˘t individuálnû konsolidováni autoSCT.Mlad‰í nemocní mohou b˘t individuálnû indikováni k aloSCTpo dosaÏení první remise choroby. e) T-NHL - nemocní s T-NHL mají obvykle hor‰í aÏ ‰patnouprognózu. AutoSCT mÛÏe b˘t proto individuálnû zvaÏovánajako konsolidaãní léãba po první linii léãby. Pfii dostupnostiHLA shodného dárce lze individuálnû indikovat i aloSCTs RIC protokolem.

Mnohoãetn˘ myelom (MM)AutoSCT je povaÏována za dosud nejúãinnûj‰í léãebnoumetodu u v‰ech vhodn˘ch nemocn˘ch s novû diagnostiko-van˘m MM. Doporuãenou vûkovou hranicí pro provedeníautoSCT je vûk do 65 let, ale hranice není striktní. Tande-mová autoSCT má lep‰í v˘sledky neÏ jednoduchá autoSCTu nemocn˘ch, ktefií nedosáhnou CR nebo VGPR (pokles pod10% vstupní hladiny paraproteinu) po první autoSCT. Míraléãebné odpovûdi pfied transplantací nemá Ïádn˘ prognos-tick˘ v˘znam. Pro rezistentní nemocné na vstupní indukã-ní léãbu je urychlené provedení autoSCT jedinou ‰ancí nadlouhodobé pfieÏití. AloSCT má pravdûpodobnû vût‰í kura-tivní potenciál, nicménû je zatíÏena vysokou transplantaã-ní mortalitou. AloSCT lze tak individuálnû indikovatu nemocn˘ch s relabujícím onemocnûním, u kterého je i vel-mi úãinné opakování autoSCT . V˘hradnû v klinick˘ch stu-diích se zkoumá pfiínos aloSCT ãi kombinace autoSCTs následnou aloSCT s RIC pfiípravou u novû diagnosti-kovan˘ch nemocn˘ch s MM.Speciální pfiístup vyÏaduje amyloidóza. AutoSCT je u tétodiagnózy více riziková neÏ u MM zvlá‰tû díky známému ãiskrytému orgánovému po‰kození amyloidem. V fiadû pfiípa-dÛ vyÏaduje stav redukci dávky myeloablativního reÏimu,není-li autoSCT kontraindikovaná.

Získaná tûÏká aplastická anémie (SAA)AloSCT s HLA identick˘m sourozencem je standardní indi-kací u nemocn˘ch s SAA ve vûku pod 40 let. Poslední dataukazují, Ïe aloSCT s nepfiíbuzn˘m dárcem provedená po RICpfiípravû dosahuje u této vûkové kategorie stejn˘ch v˘sledkÛjako imunosuprese. Star‰í nemocní nebo nemocní bez dostup-nosti HLA identického dárce jsou léãeni kombinací ATGa CSA. Medián doby odpovûdi po této léãbû je 2-3 mûsíce.Definitivní zhodnocení odpovûdi na uvedenou imunosupre-sivní léãbu by proto mûlo b˘t provedeno aÏ zhruba po 4 mûsí-cích od jejího zahájení, zvlá‰tû je-li zvaÏována následnáaloSCT s nepfiíbuzn˘m dárcem.

Solidní nádoryPfiínos transplantace v léãbû solidních nádorÛ zÛstává obtíÏ-nû zhodnotiteln˘. S pfiihlédnutím k dostupn˘m datÛm lzepokládat za odÛvodnitelnou individuální indikaci autoSCTu urãit˘ch skupin nemocn˘ch s neuroblastomem, Ewingo-v˘m sarkomem a extranodálním germinálním nádorem. ¤adarozsáhl˘ch, randomizovan˘ch studií sledujících v˘znam auto-SCT u karcinomu prsu, a to jak ve smyslu adjuvantní léãbyãi vysocedávkované chemoterapie u metastazovaného nádo-ru, neprokázala Ïádn˘ pfiínos. Do souãasnosti také neexistu-je Ïádná prospektivní randomizovaná studie prokazující pfií-nos transplantaãní léãby u nemocn˘ch s ovariálnímkarcinomem, malobunûãn˘m plicním karcinomem a ge-rminálním nádorem. AutoSCT u solidních nádorÛ tak mají

indikaãní opodstatnûní pouze v rámci klinick˘ch protokolÛ.Zájem o léãbu solidních nádorÛ aloSCT se zv˘‰il zavedenímRIC transplantací, zvlá‰tû po popsání dosaÏení kompletníchremisí u nûkter˘ch nemocn˘ch. Nûkteré druhy solidníchnádorÛ, jako napfi. renální karcinomy, se mohou stát moÏnoutransplantaãní indikací. RovnûÏ tuto léãbu je v‰ak nutné pro-vádût v rámci klinick˘ch protokolÛ.

Autoimunní chorobyAutoSCT po vhodnû zvolené transplantaãní pfiípravû s cílemdosáhnout co nejvût‰í imunosuprese mÛÏe b˘t zvaÏována provybrané nemocné s tûÏkou roztrou‰enou sklerózou, systé-movou sklerodermií, revmatoidní artritidou, systémov˘mlupus erythematodes, autoimunní cytopénií a Crohnovou cho-robou. Transplantaãní indikace se pohybuje na rozmezí indi-viduální a podle klinického protokolu dle pfiípadu. Pro ostatníautoimunní choroby lze autoSCT povaÏovat v souãasnosti zaindikaci podle klinického protokolu. Stejnû tak aloSCT nut-no v souãasnosti povaÏovat u nûkter˘ch nemocn˘ch s velicenepfiíznivou prognózou za indikaci podle klinického proto-kolu.

Komentáfi k transplantaãním indikacím u jednotliv˘chnemocí u dûtíAkutní myeloidní leukémie (AML)Nemocní s AML v první hematologické remisi nejsou indi-kováni k autoSCT. K alogenní transplantaci v první remisijsou standardnû indikováni pouze nemocní, ktefií nedosáhlikompletní remise po druhém bloku chemoterapie, pacientis prognosticky nepfiízniv˘mi zmûnami karyotypu (napfi.monosomie chromozomu 7) a pacienti se sekundární AML.K aloSCT od jakéhokoliv vhodného dárce jsou indikovánirovnûÏ nemocní v druhé nebo pozdûj‰í remisi. AloSCT neníindikována u nemocn˘ch v rozvinutém relapsu choroby. Alo-genní transplantace s pouÏitím haploidentického dárce je indi-kována individuálnû.

Akutní lymfoblastické leukémie (ALL)AloSCT u dûtí s ALL standarního rizika není v první remi-si indikována. K aloSCT od sourozeneckého i nepfiíbuzné-ho dárce jsou v první remisi indikováni pacienti s pomalouodpovûdí na indukãní léãbu (pozdní dosaÏení remise, nedo-saÏení kompletní remise, vysoká minimální residuálnínemoc) a ALL s t(9;22) ãi t(4;11). RovnûÏ nemocní v dru-hé i tfietí kompletní remisi naplÀují standardní kritérium proaloSCT s HLA identick˘m pfiíbuzn˘m i nepfiíbuzn˘m dár-cem. AloSCT není indikována u nemocn˘ch dûtí, kterénejsou v dobû transplantace v hematologické remisi. Alo-genní transplantace s pouÏitím haploidentického dárceu pacientÛ v remisi ALL je indikována individuálnû jenv rámci klinického protokolu. Autologní SCT není u dûtís ALL indikována.

Chronická myeloidní leukémie (CML)I pfies zavedení imatinibu do standardní léãby CML zÛstáváaloSCT jedinou kurativní léãbou této nemoci. Dûti jsou indi-kovány k aloSCT po dosaÏení klidové chronické fáze ãasnûv prÛbûhu nemoci. Pfied transplantací je indikována léãba Gli-vecem. Standardní pfiedtransplantaãní pfiípravou je myeloab-lativní reÏim, pouÏití RIC je omezeno na klinické protokolyãi individuální indikaci s ohledem na komorbiditu pacientav dobû transplantace. AloSCT u nemocn˘ch v pokroãilej‰ímstádiu není na rozdíl od dospûl˘ch v pediatrii kontraindiková-na, ale je posuzována individuálnû. AutoSCT není v souãas-nosti u dûtí s CML indikována. Alogenní transplantace s pou-Ïitím haploidentického dárce je indikována individuálnû.

Myeloproliferativní choroby jiné neÏ CMLTato onemocnûní jsou v pediatrii vzácná. TfiebaÏe zku‰enos-ti s transplantací u nemocn˘ch s pravou polycytémií, primární


myelofibrósou a jin˘mi myeloproliferativními chorobamijsou zatím pouze ãásteãné, mûla by b˘t u nemocn˘ch s vyso-k˘m rizikem zvaÏována aloSCT jako individuální indikace.AloSCT je dnes jedinou kurativní léãbou.

Myelodysplastick˘ syndrom (MDS)AloSCT vãetnû pouÏití nepfiíbuzného dárce je udûtí standardnûindikována jako léãebná moÏnost první volby u nemocn˘chs MDS. AutoSCT není v souãasnosti u nemocn˘ch dûtí s MDSindikována. Alogenní transplantace s pouÏitím haploidentic-kého dárce je indikována individuálnû.

HodgkinÛv lymfom (HL)AutoSCT je standardní indikací pro nemocné s relapsem LG.Transplantaci zatím nelze povaÏovat za indikovanou u nemoc-n˘ch v první kompletní remisi ani v pfiípadech s rizikov˘miprognostick˘mi faktory v dobû stanovení diagnózy. Za stan-dardní indikaci k autoSCT lze povaÏovat rovnûÏ lymfogranu-lom refrakterní k první linii léãby a zároveÀ senzitivník záchranné chemoterapii. AloSCT s pouÏitím HLA shodnéhosourozence je individuálnû indikována pfii relapsu nemocn˘chse ‰patn˘mi prognostick˘mi faktory a pfii opakovaném relap-su vãetnû nemocn˘ch, ktefií relabovali po autoSCT. AloSCTs pouÏitím nepfiíbuzného dárce je povaÏována za v˘vojovou.

Nehodgkinovské lymfomy (NHL)Dût‰tí pacienti s NHL mají velmi dobrou prognózu pfii léãbûchemoterapií a radioterapií. Pfii ãásteãné odpovûdi na primární

Allo AutoDg. Stav choroby Sourozenec Nepfiíb. Nepfiíb.

dobfie neshodnáshodná

AML CR1 (stfiední/vysoké riziko) S I K SCR2, CR3, poãínající relaps S S I NM3 molekul. persistence S I K NM3 druhá molekul. remise S I K Srelabující/refrakterní I K K N

ALL nízké riziko CR1 N N N Nvysoké riziko CR1 S S I NCR2, poãínající relaps S S I Nrelabující/refrakterní I K N N

CML chronická fáze S S N Nakcelerovaná fáze S S I Nblastická krize N N N N

Myeloproliferativní choroby (mimo CML) I I K IMDS RA, RAEB S S I I

RAEB-t, sAML v CR1, CR2 S S I NCLL vysoké riziko S S K IB-NHLDifúzní velkobunûãn˘ CR1 N N N I

chemosenzit. relaps, CR2 a více K K N Srefrakterní K K N K

MCL CR1 I I K Schemosenzit. relaps, ≥ CR2 S S K S

LB CR1 I K N Ichemosenzit. relaps, ≥ CR2 S S K Srefrakterní I I K I

Folikulární CR1 N N N Ichemosenzit. relaps, CR2 a více I I N S

T-NHL CR1 I I N Ichemosenzit. relaps, CR2 a více I I K Irefrakterní K K N K

HL CR1 N N N Nchemosenzit. relaps, CR2 a více I I N Srefrakterní I I K I

MM I I K SSAA novû diagnostikovaná S N N N

relabující/refrakterní S S I NCa prsu adjuvantní/inflamatorní N N N K

metastazující chemosenzit. K K N KGerminárnínádory senzit. relaps N N N I

refrakterní a nepfiíznivá prognóza N N N IOvariální Ca MRD N N N K

refrakterní K K N NMalobunûãn˘Ca plic metastazující K K N NRenální Ca metastazující K K N NImunní cytopénie K N N IRevmatoidní arthritis K N N ISR K N N ISLE K N N ISystémová sklerodermie K N N ICrohnova nemoc N N N I

Tabulka ã. 1: Návrh indikací k transplantaci krvetvorn˘ch bunûk u dospû-l˘ch (nezahrnuje nemocné s dostupností syngenního dárce)

Allo AutoDg. Stav choroby Sourozenec Nepfiíb. Nepfiíb.

dobfie neshodnáshodná

AML CR1 nízké riziko N N N NCR1 vysoké riziko S S S NCR2, CR3 S S S IsAML S S S N

ALL nízké riziko CR1 N N N Nvysoké riziko CR1 S S I N

CR2, CR3 S S I Nmimo CR N N N N

CML chronická fáze S S S Nakcelerovaná fáze S S I Nblastická krize I I I N

Myeloproliferativní choroby (mimo CML) I I K NMDS RA/RC I I N N

ostatní S S S NNHL CR1 N N N I

CR2/CR3 S/I S/I N IHL CR1 N N N I/N

relaps, CR2 I K K SSolidní tumory K K K IEwingÛv sarkom I N N INeuroblastom high risk, relabující I K N SSAA novû diagnostikovaná S N N N

relabující/refrakterní S S I NVrozené poruchy metabolismu, aj.

mukopolysacharidóza I. typu (Hurler) S S I Nadrenoleukodystrofie (COALD) S S I Nmaligní osteopetróza S S S Nostatní K K K N

Primární tûÏké imunodeficience(SCID, WAS, FHL,…) S S S NVrozené kombinované imunodeficience (CID) I I N NVrozené poruchy krvetvorby/hemoglobinopatie S I N NAutoimunityRevmatoidní arthritis N N N ISM N N N ISLE N N N I

S = standardní indikace; I = individuální indikace; K = klinick˘ protokol;N = není indikována,CR 1, 2 = kompletní remise 1, 2; MRD = minimální reziduální nemoc;MCL = NHL z plá‰Èov˘ch bunûk; SR = roztrou‰ená skleróza; SLE = systé-mov˘ lupus erythematodes

Tabulka ã. 2: Návrh indikací k transplantaci krvetvorn˘ch bunûk u dûtí

S = standardní indikace; I = individuální indikace; K = klinick˘ proto-kol; N = není indikována,CR 1, 2, 3 = kompletní remise 1, 2, 3;


chemoterapii ãi v pfiípadû chemosenzitivního relapsu je indi-kována autoSCT (Burkitt, DLBCL, ALCL). Nemocné rela-bující po chemoterapii ãi po autoSCT lze indikovat k aloSCT(napfi. ALCL, T/preB LL), je-li dostupn˘ HLA shodn˘ rodin-n˘ ãi nepfiíbuzensk˘ dárce.

Získaná tûÏká aplastická anémie (SAA)AloSCT s HLA identick˘m sourozencem je standardní indi-kací u nemocn˘ch dûtí s SAA. Transplantace je indikovánaco nejdfiíve po stanovení diagnózy. Pacienti, u kter˘ch nenídostupn˘ HLA identick˘ sourozenec, jsou léãeni kombinacíantilymfocytárního globulinu (ALG) a cyklosporinuA (CSA). Medián doby odpovûdi po této léãbû je 2-3 mûsíce.Definitivní zhodnocení odpovûdi na uvedenou imunosupre-sivní léãbu by proto mûlo b˘t provedeno aÏ zhruba po 4 mûsí-cích od jejího zahájení, zvlá‰tû je-li zvaÏována následnáaloSCT s nepfiíbuzn˘m dárcem. Aplastická anémie vzniklána podkladû Fanconiho anémie je pak indikací k alogennítransplantaci s redukovanou intenzitou pfiedtransplantaãnípfiípravy od shodného rodinného i od jiného nepfiíbuznéhodárce, a to bez pfiedchozí imunosupresivní léãby.

Solidní nádoryPfiínos transplantace v léãbû solidních nádorÛ zÛstává obtíÏ-nû zhodnotiteln˘. S pfiihlédnutím k dostupn˘m datÛm lzepokládat za standardní indikaci autoSCT u neuroblastomuvysokého rizika a individuální indikaci u Ewingova sarko-mu. AutoSCT u solidních nádorÛ mají indikaãní opodstatnû-ní pouze v rámci klinick˘ch protokolÛ, resp. jako v˘vojováindikace. Zájem o léãbu nûkter˘ch solidních nádorÛ v dût-ském vûku aloSCT se zv˘‰il zavedením RIC transplantací,zvlá‰tû po popsání dosaÏení kompletních remisí u nûkter˘chnemocn˘ch. Nûkteré druhy solidních nádorÛ, jako napfi. renál-ní karcinomy ãi mûkkotkáÀové sarkomy, se mohou stát moÏ-nou transplantaãní indikací. RovnûÏ tuto léãbu je v‰ak nutnéprovádût v rámci klinick˘ch protokolÛ a indikaci povaÏovatza v˘vojovou. V˘jimkou je vysoce rizikov˘ ãi relabující neuroblastom, kde je moÏno individuálnû indikovataloSTC s pouÏitím shodného sourozence. Alogenní trans-plantace s pouÏitím haploidentického dárce je indikovánaindividuálnû jen v rámci klinického protokolu.

Poruchy imunityK aloSCT jsou standardnû neprodlenû indikovány dûti s tûÏ-kou formou vrozené imunodeficience (7). V nûkter˘ch pfií-

padech je moÏno takové pacienty transplantovat i bez pouÏi-tí myeloablativního reÏimu s pouÏitím RIC ãi dokonce bezjakékoliv pfiípravy. Pfiedpokladem úspûchu je mj. pfiedev‰ímvãasné provedení transplantace, proto je klíãová rychlá iden-tifikace moÏného dárce vãetnû jakéhokoliv nepfiíbuzného dár-ce. Závazná kritéria a indikace k transplantacím aktualizujíevropské spoleãnosti (EBMT, ESID).

Vrozené poruchy metabolismu, aj.K aloSCT jsou standardnû neprodlenû indikovány dûtiv dosud dobrém klinickém stavu s mukopolysacharidózouI typu (Hurler), adrenoleukodystrofií (COALD) a maligníosteopetrózou (8). TûÏké po‰kození pacienta nepfiízniv˘mprÛbûhem onemocnûní ãi pfii pozdním stanovení diagnózy jekontraindikací transplantace, neboÈ jejím oãekávan˘m efek-tem u metabolick˘ch poruch je zástava degenerativních vût-‰inou ireverzibilních zmûn. Proto i v tûchto pfiípadech je pfiedpokladem úspûchu pfiedev‰ím vãasné provedení trans-plantace, klíãová je tedy rychlá identifikace moÏného dárcevãetnû jakéhokoliv nepfiíbuzného dárce. Indikace k aloSCTu ostatních onemocnûní v této skupinû je individuální aÏ v˘vo-jová v rámci klinick˘ch protokolÛ.

Vrozené poruchy krvetvorby (IBMF)K aloSCT jsou indikovány dûti s nepfiízniv˘m prÛbûhem(dlouhodobá závislost na ãast˘ch transfuzích krve) vrozenéporuchy krvetvorby, napfiíklad Diamondovy-Blackfanovyanémie, vrozené hemoglobinopatie, amegakaryocytární trom-bocytopénie,...). Indikace k alogenní transplantaci od HLAvhodného dárce (sourozenec, nepfiíbuzensk˘) je individuální.Hlavním kritériem je posouzení rizik a v˘hod transplantaceproti podpÛrné léãbû.

Autoimunní chorobyAutoSCT po vhodnû zvolené transplantaãní pfiípravû s cílemdosáhnout co nejvût‰í imunosuprese mÛÏe b˘t zvaÏována provybrané nemocné, u kter˘ch selhala ve‰kerá v souãasné dobûdostupná kombinovaná imunosupresivní léãba (tûÏká roz-trou‰ená skleróza, revmatoidní artritida, systémov˘ lupuserythematodes, apod.). Transplantaãní indikace se pohybujena rozmezí individuální a v˘vojové indikace dle pfiípadu. Proostatní autoimunní choroby lze autoSCT povaÏovat v souãas-nosti za indikaci v˘vojovou. Stejnû tak aloSCT nutno v sou-ãasnosti povaÏovat u nûkter˘ch nemocn˘ch s velice nepfiíz-nivou prognózou za indikaci v˘vojovou.

Literatura : 1. Koza V., Indrák K., Iva‰ková E. et al.: Indikace k alogenním a autologním

transplantacím krve a kostní dfienû. Doporuãení Hematologické spoleãnostiâLS JEP a Onkologické spoleãnosti âLS JEP. Praktick˘ lékafi 1997, 77(10): 476-481.

2. Schmitz N., Gratwohl A., Goldman J.M.: Allogeneic and autologous trans-plantation for haematological diseases, solid tumours and immune disor-ders: current practice in Europe in 1996 and proposals for an operationalclassification. Bone Marrow Transplant 1996, 17: 471-477.

3. Goldman J.M., Schmitz N., Niethammer D., Gratwohl A.: Allogeneic andautologous transplantation for haematological diseases, solid tumours andimmune disorders: current practice in Europe in 1998. Bone Marrow Trans-plant 1998, 21: 1-7.

4. Gratwohl A., Hermans J., Baldomero H. et al.: Indications for haemo-

poietic precursor cell transplants in Europe. Br J Haematol 1996, 92:35-43.

5. Urbano-Ispizua A., Schmitz N., de Witte T. et al.: Allogeneic and autolo-gous transplantation for haematological diseases, solid tumours and immu-ne disorders: definitions and current practice in Europe. Bone MarrowTransplant 2002, 29: 639-646.

6. Ljungman P., Urbano-Ispizua A., Cavazzana-Calvo M. et al.: Allogeneicand autologous transplantation for haematological diseases, solid tumoursand immune disorders: definitions and current practice in Europe. BoneMarrow Transplant 2006, 37: 439-449.

7. Grunebaum E., Mazzolari E., Porta F. et al: Bone marrow transplantationfor severe combined immune deficiency. JAMA 2006, 295 (5): 508-518.

8. Steward C.G., Jarisch A.: Haemopoietic stem cell transplantation for gene-tic disorders. Arch Dis Child 2005, 90 (12): 1259-1263.

Do‰lo: srpen 2006.Pfiijato: fiíjen 2006.


sdûlení

ÚSKALIA KOMBINOVANEJ RÁDIOCHEMOTERAPIE A BIOTERAPIE MALÍGNYCH GLIÓMOV

DIFFICULTIES OF COMBINED RADIOCHEMOTHERAPYAND BIOTHERAPY IN MALIGNANT GLIOMASJURGA ª.1, MAL¯ M. 2

1ONKOLOGICKA KLINIKA FN A TRNAVSKEJ UNIVERZITY V TRNAVE2REHABILITAâNÁ KLINIKA, SLOVENSKÁ ZDRAVOTNÍCKA UNIVERZITA V BRATISLAVE

Úvahy o úskaliach kombinovanej lieãby nádorov glieNapriek pokrokom techník neurochirurgie, plánovaniaa vpravenia dávky rádioterapie (3 D konformálna rádiote-rapia, intensity modulated radiotherapy - IMRT), nov‰ímpostupom v chemoterapii, prognóza chor˘ch s primárnymimalígnymi gliómami ostáva zlá. Za posledné 2 dekády sazaznamenal rast mediánu preÏívania len 20 %. Klinick˘ manaÏment väã‰iny gliov˘ch nádorov zah⁄Àakontrolu peritumorového edému kortikoidami, kontroluepileptick˘ch záchvatov a pohotovosti k nim antikonvul-zívami a maximálnu bezpeãnosÈ chirurgického debulkin-gu, po ktorom väã‰ina autorov podporuje pouÏitie frakci-onovanej externej RT nielen na target volume, ale natreatment portal volume kvôli invazívnemu a infiltratívn-emu charakteru rastu nádorov glie. ·túdia PIII (EORTCa NCI of Canada) na základe jej v˘sledkov odporúãa kon-kurentnú rádiochemoterapiu (1). Napriek ‰tatistickyv˘znamnému zlep‰eniu mediánu preÏívania (14,6 vs 12,1mesiacov) a 2-roãného preÏívania (26 vs 10%), je zrejmé,Ïe je potrebné ìalej hæadaÈ efektívnej‰ie postupy.Je to naliehavé, pretoÏe aÏ 80% tumorov s nízkym G-kódommá sklon k vy‰‰ej malignite; t.j. v˘voj astrocytóm >anaplastick˘ astrocytóm > glioblastóm (2, 7).

Hodnotenie lieãebnej odpovedeLieãba mozgov˘ch nádorov podnecuje viacero unikátnychv˘ziev. Hemoencefalická bariéra je funkãne variabilnás heterogénnosÈou zreteºnou napr. pri zobrazení nukleárno-magnetickou rezonanciou (NMRI); po podaní gadolínia,vidno regionálne naru‰enie blood-brain (B-B), alebo blo-od-tumor (B-T) barrier.(2).Väã‰inou sa Ïiaº, na NMRI zaznamená nádorová infiltrá-cia siahajúca za hranice zosilnenia. Naviac, je ÈaÏké odlí‰iÈnekrózu tkaniva a aktívny reziduálny nádor; obidve lézievykazujú zosilnenie po podaní kontrastu.(3).Preto, pouÏitie tradiãn˘ch kritérií hodnotenia nádorovejodpovede je problematické.TieÏ, súãasná medikácia, zvlá‰È podávanie antikonvulzív (-phenyntoin, carbamazepine, phenobarbital) môÏu váÏnealterovaÈ farmakoknetiku viacer˘ch cytostatík; tieto totiÏindukujú hepatálne cytochrómové P450 enz˘my, ktorév˘znamne menia metabolizmus a clearance cytostatík. Via-ceré ‰túdie PI fázy ukázali, Ïe maximálne tolerovaná dáv-

ka irinotekanu po antikolvuzívach indukujúcich hepatálneenz˘my je aÏ 3-krát vy‰‰ia (4,5).

Hodnotenie lieãebnej odpovede vo svetle poznatkovmolekulárnej biológieMedzi nov‰ie prístupy zobrazenia mozgov˘ch nádorova hodnotenia lieãebnej odpovede patrí protónová magne-ticko-rezonanãná spektroskopia, difúzne zobrazenie a per-fúzne zobrazenie. Pomocou magneticko-rezonanãnej spekt-roskopie moÏno kvantifikovaÈ metabolické zmeny vnútrinádorového tkaniva poskytujúc tak komplementárne infor-mácie k rutinnému anatomickému zobrazeniu. PotenciálnepouÏitie magneticko-rezonanãnej spektroskopie teda pris-pieva k predchirurgickému plánovaniu, monitorovaniuodpovede na lieãbu a k odlí‰eniu progresie ochorenia, kom-pletnej/parciálnej remisie a nálezu bez zmeny (CR/PR,NC=SD). Medzi hlavné zmeny v spektre high-grade moz-gov˘ch nádorov patrí elevácia choline/creatine ratio, stra-ta N-acetylaspartátu (NAA) a objavenie sa laktátu(3). Najp-resnej‰íe urãenie zmien v pomere cholín/kreatín by sadosiahlo ak by sa cholín normalizoval voãi kreatínu sme-rom od ipsilaterálneho/normálneho priºahlého mozgu.Limitácie magnetickej-rezonanãnej spektroskopie spoãí-vajú v neschopnosti meraÈ ‰pecifické metabolity záujmu,v slabej priestorovej rozli‰ovacej schopnosti a v technic-k˘ch problémoch spoãívajúcich v získaní adekvátnehospektra. Kºúãová je obozretná voºba miesta umiestneniavoxelu, pretoÏe mnoÏstvo artefaktov môÏe degradovaÈ sig-nál a spektrá z centrálnej nekrotickej ãasti malígnych glió-mov sú obvykle neinformatívne. Nedávne ‰túdie naznaão-vali, Ïe MR spektrá obdrÏané z mozgového tkanivapriºahlého k tumoru môÏu byÈ uÏitoãné v odlí‰ení primár-nych a metastatick˘ch nádorov. V primárnych infiltrujú-cich nádoroch mozgu v oblasti priºahlej k gadolíniovémuzosilneniu je zv˘‰en˘ pomer cholín/keratín. Typické je, Ïev metastatick˘ch nádoroch s diskrétnou hranicou medzitumorom a mozgov˘m tkanivom zv˘‰en˘ cholín v oblastimozgu priºahlej k nádoru nevidno. Difúzna tenzorová ana-l˘za ukázala, Ïe v primárnych nádoroch je zníÏená difúziav oblasti hyperintenzívneho T2 signálu priºahlého ku kon-trastom posilnenej masy, azda v dôsledku infiltratívne ras-túceho nádoru, v porovnaní s difúziou vo vazogénnom edé-me obklopujúcom mozgové metastázy.


Kºúãovú nádorovú vaskularizáciu moÏno meraÈ dynamic-kou MRI technikou. Nádorová vaskularizácia je charakte-ristická zv˘‰ením poãtu a permeability kapilár. Vy‰‰í poãetciev v tumore vedie v porovnaní s normálnym mozgom,k zv˘‰eniu relatívneho cerebrálneho krvného objemu (rela-tive cerebral blood volume-rCBV), ktor˘ moÏno meraÈdynamickou MRI technikou. Permeabilitu moÏno stanoviÈmierou a stupÀom enhancementu po podaní kontrastnéhoagens pre zobrazovanie. rCVB koreluje s G-kódom a pre-Ïívaním pacientov (3,7). Tieto techniky naznaãujú nástupnovej éry neurozobrazovania.

Princípy lieãby malígnych gliómovGliómy cerebrálnych hemisfér dospel˘ch sú na rozdiel odin˘ch nádorov˘ch ochorení zaujímavé t˘m, Ïe tu moÏnopozorovaÈ unikátnu koreláciu medzi histopatologick˘micharakteristikami, zobrazovacími rysmi a klinick˘m cho-vaním. Pri difúznom fibrilárnom astrocytóme je prítomná miernaexpanzia postihnutej ãasti mozgu bez abnormálneho zosil-nenia gadolíniom, alebo v˘znamného okolitého vazogén-neho edému. Histologické vy‰etrenie ukáÏe mierny vzostupcelularity bez v˘znamnej angiogenézy.Pri anaplastickom astrocytóme je dokaz nodulárneho zosil-nenia gadolíniom odráÏajúc prítomnosÈ novotvoren˘ch krv-n˘ch ciev s abnormálnou B-B bariérou. Prítomná je stred-ná expanzia postihnutej oblasti mozgu s/bez dôkazusignifikantného okolitého vazogénneho edému. Pri glioblastóme moÏno pozorovaÈ v˘razn˘ mass effecta heterogénne zosilnenie s centrálne nezosilnenou oblasÈoukorelujúcou s miestom nekrózy. Extenzívna okolitá hype-rintenzita relaxaãnej doby T2 ukazuje na prítomnosÈ vazo-génneho edému a infiltrujúceho nádoru. DôleÏité je, Ïe difúzny astrocytóm je diseminovan˘ v moz-gu uÏ v ãase stanovenia diagnózy; v tomto prípade nie vÏdyje prítomná dobrá korelácia s v˘sledkami zobrazovacíchmetód. Z toho vypl˘va nutnosÈ neodkladného nasadeniaintenzívnej lieãby, ktorá odìaºuje ãas k lokálnej recidí-ve/progresii a súãasne zlep‰uje celkové preÏívanie. Low-grade gliómy cerebrálnych hemisfér rastú pomalybehom niekoºk˘ch rokov. Pri oligodendroglióme nízkejmalignity rastie diameter o 4 mm/rok (8). Odhaduje sa, Ïeá low-grade gliómov dlhodobo postupne zväã‰uje svojuveºkosÈ >objavujú sa loÏiská abnormálneho zosilneniagadolíniom; >svedãí to o r˘chlom raste nádoru — > vzniksekundárnych glioblastómov. PribliÏne 1/5 glioblastómovpochádza z low-grade lézií kde do‰lo k inaktiváciisupresorového génu p53, priãom b˘va prítomná expresiareceptoru epidermálneho rastového faktoru (EGFR). Ostatn˘ch 4/5 chor˘ch nemá dlhú neurologickú anamnézu,tzn., Ïe ide o primárne de novo glioblastómy. Genetické ‰tú-die ukazujú, Ïe tieto dve cesty formácie glioblastómov súunikátne. Sekundárny glioblastóm má inaktiváciu p53 a nor-málny status EGFR, k˘m primárne glioblastómy nevyka-zujú abnormalitu p53, majú v‰ak overexpresiu EGFR.Pre hodnotenie odpovede gliómov na RT a/alebo CT, oso-bitne v klinick˘ch triáloch, je potrebné pouÏiÈ metódyrozhodovacích postupov (validita zobrazenia). V PI fázeako end-point sa sleduje toxicita, v PII fáze rádiografickyoverená response rate ako end-point, v PIII fáze ako end-point sa bude hodnotiÈ celkové preÏívanie chor˘ch. ·tan-dardné kritéria definovania odovede CR, PR, NC=SD, PDsú zriedkavo pouÏiteºné; CR a PR sú totiÏ vzácne. Z tohovypl˘va, Ïe ostáva hodnotiÈ progression-free survival (PFS)v 6 -12 mesaãn˘ch intervaloch ako primárny endpoint v tri-áloch fázy PII.Gliómy cerebrálnych hemisfér dospel˘ch sú na rozdiel odin˘ch nádorov˘ch ochorení zaujímavé t˘m, Ïe tu moÏno

pozorovaÈ unikátnu koreláciu medzi histopatologick˘micharakteristikami, zobrazovacími rysmi a klinick˘m cho-vaním.Pestr˘ glioblastóm je najãastej‰í z nádorov glie, Ïiaº zaposledn˘ch 30 rokov sa celkové preÏívanie chor˘ch zme-nilo málo. ËaÏiskovou leãbou je chirurgická exeréza a RT,i keì vzhºadom k spôsobu rastu je chirurgicky inkurabiln˘.Chirurgická lieãba v‰ak napriek tomu znamená pre pacien-ta benefit, pretoÏe dochádza k ústupu intrakraniálnej hyper-tenzie, následne k redukcii potreby kortikoidov a vìakadebulkingu k zmen‰eniu nádorového bremena a k odstrá-neniu hypoxického centra (core) nádora, ktor˘ je vzhºadomk jeho hypoxii rezistentn˘ na RT a neodstupn˘ pre cytosta-tiká. Pri zobrazovacích metódach (CT, NMRI) sa zobrazícentrálna nekrotická oblasÈ obkolesená hrub˘m okrajomkontrastného enhancementu, rozsiahlym edémom a massefektom. BeÏne sa aplikuje 50 - 60 Gy na cel˘ mozog, resp.45 Gy na cel˘ mozog + boost 15 Gy. K urãitému zlep‰eniuv˘sledkov RT prispieva alterovaná frakcionácia a podáva-nie rádiosenzibilizátorov. Blood - brain barrier obmedzuje vstup neliposolubiln˘chcytostatík do mozgu, naviac sa prejavuje efekt hepatálne-ho cytochrómu P450 enz˘mu indukovaného antikonvulzí-vami, ão môÏe v˘znamne ovplyvniÈ farmakokinetiku a far-makodynamiku cytostatík. Anaplastick˘ astrocytóm tvorí 8,2% v‰etk˘ch gliómova je charakterizovan˘ veºkou nádorovou heterogenitou.Urãit˘ lieãebn˘ zisk predstavuje chirurgická exeréza a RT,ev. chemoterapia (CT) zaloÏená na derivátoch nitrózourey,resp. monochemoterapia temozolomidom. Oligodendrogliómy sú charakterizované typick˘m gene-tick˘m profilom spoãívajúcim v strate krátkeho ramienkachromozómu 1(1p)a dlhého ramienka 19 (19q); ide o kli-nickú entitu charakterizovanú dobrou odpoveìou chemo-terapiu a lep‰ou prognózou. Prediktívna hodnota t˘chtogenetick˘ch zmien je vy‰‰ia neÏ hodnota charakteristickéhohistopatologického vy‰etrenia (nález okrúhlych aÏ oválnychbuniek s okrúhlym jadrom a „bland“ chromatínom dávajúcobraz „fried eggs“ s perinukleárnym „halo“. ËaÏiskovoulieãbou je extenzívna chirugická exeréza a RT (low grade50 - 55 Gy, high grade 60 - 65 Gy) pri dennej frakcii 1,8 Gy. V I. línii chemoterapie sa uplatÀuje reÏim PCV (prokarba-zín+CCNU+vinkristín), v II. línii opäÈ temozolomid.

Miesto molekulárno - targetovanej lieãby v rámci mul-timodálneho prístupu k manaÏmentu nádorov glieKladné v˘sledky lieãby chronickej lymfatickej leukémiea gastrointestinálneho strómalneho nádoru imatinibomviedli k nereálnemu entuziazmu pri pokusoch s jeho apli-káciou u viacer˘ch zhubn˘ch nádorov, vãítane neoplaziemglie. OprávnenosÈ selektívneho pôsobenia na ‰pecifickémolekulárne ciele a na cesty prenosu signálu podporovalaskutoãnosÈ, Ïe prostriedky molekulárno-targetovanej lieã-by majú nízku molekulovú hmotnosÈ, teda prechádzajú cezhemoencefalickú membránu (9). Väã‰ina ‰túdia ukázalaoverexpresiu receptora epidermálneho rastového faktora(EGFR, ãasto s jeho vIII mutáciou) u viac neÏ 40% gliob-lastómov(10). Je tu tieÏ vysoká miera mutácie, alebo inak-tivácie PTEN génu, ão vedie k nekontrolovanej aktiviteAKT pathway. Prominentnú úlohu angiogenézy v biológiigliov˘ch nádorov dokumentuje vysoká aktivita VEGF path-way(11). Nedávny objav prediktívnej hodnoty molekulárnych zmienu anaplastického oligodendrogliómu (strata allely 1p a 19q)viedol roz‰íreniu tradiãnej definície molekulárne targeto-vanej lieãby o stanovovanie ‰pecifick˘ch molekulov˘chprofilov (genetick˘ch polymorfizmov) dovoºujúcich posky-tovaÈ prognostické informácie a predpovedaÈ pravdepo-


dobnosÈ nádorovej odpovede a toxicity protinádorovej tera-pie u individuálneho chorého (12). Nedávne ‰túdie nazna-ãujú, Ïe stav expresie alebo metylácie oblasti promótoro-vého DNA reparaãného génu (MGMT) môÏu predpovedaÈmieru odpovede glioblastómu na urãité cytostatiká. Pacien-ti s nádorom s nízkou aktivitou 06 - alkyl quanín DNAalkyltransferázy (proteínov˘ produkt MGMT génu) vyka-zovali lep‰iu odpoveì na deriváty nitrózourey(13). Podob-né v˘sledky sa pozorovali pri derivátoch karbamidu a pritemozolomide, keì metylácia promótorovej oblasti MGMTgénu sa javila ako determinant génovej expresie. (14).Abnormality predisponujú k génovej nestabilite a t˘mk rádio- a chemorezistencii. Z dobre známych aberantneaktivovan˘ch cell signaling pathways u malígneho gliómuide o mitogen - activated protein kinase (MAPK) a phosp-hatidylinositol 3-kinase pathways. Aktivácia t˘chto ciestmôÏe byÈ spustená cestou mnohopoãetn˘ch GFR-ty-rosine kináz abnormálne aktivovan˘ch autokrinn˘mia parakrinn˘mi faktormi. Prvá generácia triálov s moleku-lárne - targetovavanou lieãbou sa realizovala cestou mono-terapie; i‰lo o inhibítory EGFR (erlotinib, gefetinib),PDGFR (imatinib, PTK 787), molekulárny cieº rapamycí-nu (tensirolimus, sirolimus), farnezyltransferázy (tipifar-nib), VEGFR (PTK7 787). MoÏno kon‰tatovaÈ, Ïe ich tole-rancia bola dobrá, av‰ak úãinnosÈ bola minimálna. Pretodnes sme svedkami o kombinovan˘ prístup s pouÏitím via-cer˘ch molekulárne - targetovan˘ch agens a cytostatík (11,15). I v prípade molekulárne - targetovanej lieãby malígnychgliómov sa potvrdilo, Ïe povaha väã‰iny nádorov je príli‰zloÏitá, aby mohli byÈ lieãené jedinou „zbraÀou“/ prostried-kom. Molekulové abnormality prispievajúce k fenotypumalígnych gliómov sú poãetné a komplexné. Abnormali-ty TP53 predisponujú bunky k vystupÀovanej genetickejnestabilite a t˘m k rádio-chemorezistencii. AbnormalitypRB pathway a p15 INK4B uvolÀujú b⁄zdy bunkovejproliferácie a dochádza k dysregulovanému bunkovémurastu. V˘znamná je rezistencia k apoptóze, sprevádzanávystupÀovanou invazivitou a proliferujúcou angiogené-zou; ide o dôleÏité fenotypické charakteristiky nádoru (16). U malígnych gliómov sú známe a dobre pre‰tudované abe-rantne aktivované cell signaling pathways (mitogen - acti-vated protein kinase - MAPK + phosphatidyl inositol 3 -kinase - PI3K). K aktivácii t˘chto ciest dochádza prostred-níctvom poãetn˘ch rastov˘ch faktorov s ich receptormi(GFR-tyrosine kinases - EGFR, IGF-1, VEGFR, FGFR,PDGFR); sú abnormálne aktivované autokrinn˘mi a para-krinn˘mi faktormi (16, 17).

Ako definujeme úspech?Po RT ako ÈaÏiskovej lieãebnej modalite pri malígnych glió-moch sa pri histopatologickom vy‰etrení ukázalo, Ïe enhan-cing mass je prevaÏne nekrotické tkanivo ako v˘sledokodpovede na lieãbu. PouÏitie klasick˘ch kritérií odpovedediktované tradiãn˘mi end-pointami (RECIST - Response

Evaluation Criteria in Solid Tumors) môÏe byÈ problema-tické. UÏitoãn˘m kritériom bezprostrednej lieãebnej odpo-vede pri mozgov˘ch nádoroch je absencia progresie. Kla-sické miery úãinnosti sa sústreìujú na klinick˘benefit (response rate, predæÏenie preÏívania). V prípademodulátorov prenosu signálu je dôleÏité odli‰ovaÈ klinickús biologickú úãinnosÈ. Sériové zobrazovacie metódy ãastonekorelujú s benefitom v preÏívaní chor˘ch a preto sa v t˘ch-to prípadoch musíme vrátiÈ ku konvenãn˘m kritériám hod-notenia redukcie nádoru (najdlh‰í diameter x diameter kolm˘ naÀ). âasto sme potom odkázaní na pouÏitie alter-natívnych end-pointov (6-mesaãn˘ progression-free survi-val).Novou v˘zvou je hodnotenie úãinnosti molekulárne - tar-getovanej lieãby, ktorá ako monoterapia zlyhala. Na roz-hraní fázy II a III. sú klinické triály s pouÏitím viacer˘chmolekulárne targetovan˘ch agens v kombinácii s tradiãn˘-mi cytostatikami. Problémom klinick˘ch triálov pri nádo-roch glie je ich nízka incidencia, nízka miera zaradenia dotriálov kvôli nesplneniu kritérií vhodnosti; je tu teda znaã-ná ãasová nároãnosÈ.Nevyhnutná je preto inovácia designu klinick˘ch triálov primalígnych gliómoch (factorial design/adoptive allocationstrategy/Bayes’s approach). Tieto postupy vystaãia s ìale-ko men‰ími súbormi neÏ sekvenãné ‰túdie fázy II.

ZáverNapriek pokrokom v neurochirurgii, rádioterapii, nov-‰ím postupom v chemoterapii a zavedeniu molekulárne- targetovanej lieãby ostáva prognóza nádorov glie zlá. V zobrazovacej diagnostike nádorov glie, predo-v‰etk˘m v‰ak pri hodnotení lieãebnej odpovede sa ‰tu-dujú nov‰ie postupy (protónová magneticko - rezonan-ãná spektroskopia, dynamická MRI technika, relativecerebral blood volume - rCBV); tieto metódy predsta-vujú novú éru neurozobrazovania.Histopatologická diagnostika neadekvátne predpove-dá odpoveì na lieãbu. rozvíja sa preto úsilie stratifi-kovaÈ chor˘ch na základe stanovenia ‰pecifick˘chmolekulov˘ch profilov, molekulov˘ch alterácii. Detek-cia t˘chto genetick˘ch polymorfizmov dovoºuje pre-dikciu lieãebnej odpovede, toxicity terapie a odhad pro-gnózy. Vzhºadom k nízkej incidencii nádorov glie je Ïiadúcinov‰í design klinick˘ch ‰túdií (factorial design, Baye-sian probability, adaptive allocation strategy).Lieãba malígnych gliómov konvenãnou chemoterapiouje sklamaním. To isté platí pre monoterapiu pomocoumolekulárne - targetovan˘ch agens. Perspektívna je kom-binácia viacer˘ch molekulárne - targetovan˘ch agensa konvenãnej cytostatickej lieãby. Targetované agens v‰ak Ïiaº nesplnili oãakávané prísºu-by Domnievam sa, Ïe v˘sledky boli zvrerejÀované prí-li‰ skoro, pretoÏe ich klinick˘ benefit je nateraz mal˘, k˘m finanãné bremeno je znaãné.

LITERATÚRA1. Stupp R., Mason WP, van den Bent et al: Concomitant and adjuvant temo-

zolomide (TMZ) and radiotherapy for newly diagnosed glioblastomamultiforme (GBM). Conclusive results of randomised phase III trial by theEORTC Brain and RT groups and NCIC Clinical Trial Group. Proc. Amer.Soc. Clin. Oncol. 23:1,2004 (abstr.2)

2. Lesniak MS, Langer R, Brem H: Drug delivery to tumors of the central ner-vous system. Curr.Neurol.Neurosci. Rep.1:21 0-216,2000.

3. Forsyth PA, PetrovE , Mahallati H et al: Prospective study of postoperative

magnetic resonance imaging in patients with malignant glioma. J. Clin.Oncol. 15:2076-2081, 1997

4. Gilbert MR: Molecularly targeted therapy for malignant gliomas: An int-roduction. s.155-160 In: Perry MC: 2005 American Society of ClinicalOncology. Educational Book, Alexandria VA, 975 s. 41st Annual Meeting,May 13-17, 2005, Orlando, FL

5. Gilbert MR, Supko JG, Batchelor T. et al: Phase I clinical trial and phar-macockinetic study of irinotecan in adults with recurrent malignant glioma.Clin. Cancer Res. 9:2940-2949, 2203


6. Prados MD, Scott CB, Rotman M et al: Influence of bromdoeoxyuridineradiosensitization on malignant glioma patient survival: A retrospectivecomparison of survival data from the Northern California Oncology Gru-oup_NCOG and Radiation Therapy Oncology Group Trials (RTOG) forglioblastoma multiforme and anaplastic astrocytoma. Int. J. Radiat. Oncol.Biol. Phys. , 40:653-659, 2004

7. Vertosick FT, Selker,RG, Arena VC, : Survival of patients with well dif-ferentiated astrocytomas diagnosed in the era of computed tomography.Neurosugery 28:496-501,1991

8. Mandonnet E., Delattre JY, Tanguy ML et al: Continuous growth of meantumor diameter in a subset of grade II gliomas. Ann. Neurol. 53:524-528,2003

9. Tremont-Lukats IW, Gilbert MR: Advances in molecular therapies in pati-ents with brain tumor. Cancer Control 10: 125-137, 2003.

10. Chakravarti A, Dicker A, Mehta,M.: The contribution of epidermal growthfactor receptor (EGFR) signaling pathway to radioresistance in human gli-omas: A review of preclinical and correlative clinical data. Int. J. Radiat.Oncol.,Biol. Phys.58:927-931, 2004

11. Mischel PS, Nelson SF, Cloughesy TF: Molecular analysis of glioblasto-

ma: pathway profiling and its implications for patient therapy. Cancer Biol.Ther. 2:242-247,2003

12. Bauman GS, Ino Y, Ueki K et al: Allelic loss of chromosome 1p and radi-otherapy plus chemotehrapy in patients with oligodendrogiomas. Int. J.Radiat. Oncol., Biol., Phys. 48:825-830,2002

13. Jaeckle KA, Eyre H, Townsend JJ et al: Correlation of tumor 06 methyl-quanine -DNA methyltransferase levels with survival of malignant astro-cytoma patients treated with bischloroethylnitrosourea: a Southwest Onco-logy Group study. J. Clin. Oncol.,16: 3310-3315,1998

14. Hegi M, Discrens, AC, Godard S, et al: Clinical trial substantiates the pre-dictive value of 0-6-methylquanine-DNA methyltransferase promotermethylation in glioblastoma patients treated with temozolomide. Clin. Can-cer Res.10:1871-1874,2004

15. Rich JN, Reardon DA, Perry T, et al: Phase II trial of gefitinib in recurredglioblastoma. J.Clin. Oncol.22:133-142,2004

16. Rich JN, Brigner, DD: Development of novel targeted therapies in the tre-atment of malignant glioma. Nature Rev. Drug Disc. :430-446,2004

17. Druker BJ: Perspectives on the development of amolecularly targeted agent.Cancer Cell 1: 31-36,2002

Do‰lo: 17. 7. 2006Pfiijato: 15. 9. 2006

PSI âESK¯CH ONKOLOGÒ VARUJÍ: KOU¤ENÍ ZPÒSOBUJE RAKOVINU


ESTRO 25, LIPSKO, 8.-12. 10. 2006·LAMPA P., NOVOTN¯ T.Odd. radiaãní onkologie, MasarykÛv onkologick˘ ústav Brno

Za krásného sluneãního poãasí se ve dnech 8.-12. 10. 2006uskuteãnila v novém veletrÏním areálu v Lipsku pravidelnákonference evropské radioterapeutické spoleãnosti ESTRO(European Society for Therapeutic Radiology and Oncology),která sdruÏuje asi 7 000 ãlenÛ pfiedev‰ím z Evropy. Konferencepfiinesla fiadu nov˘ch poznatkÛ v radiaãní onkologii a upfies-nila nûkteré sporné odborné otázky tohoto oboru. Vybraná pro-blematika je uvedena dále v textu.

Karcinom prsuJedna z diskutovan˘ch otázek bylo, zda cílené ozáfiení lÛÏ-ka tumoru po parciální mastektomii po pfiedchozím ozáfienícelé mammy dávkou 50 Gy, tzv. boost, statisticky pfiiná‰ízlep‰ení léãebn˘ch v˘sledkÛ (i pfii zv˘‰ení dávky na 26 Gy).V rámci ranní edukaãní pfiedná‰ky zaznûlo, Ïe je popisová-no pouze 3% zv˘‰ení lokální kontroly po aplikaci záfiení cíle-nû na oblast lÛÏka tumoru. Pro ozafiování uzlinové oblastipfii art. mamm. int. se doporuãuje pfiidat tfietí pfiímé pole brzd-ného záfiení pfii standardní tangeciální technice dvou proti-lehl˘ch polí.Dfiíve publikované tfii práce tvrdící zv˘‰ení rezistence nádo-rov˘ch bunûk (blok bunûãného cyklu v ãasné G1 fázi), sníÏe-ní kosmetického efektu a zv˘‰ení rizika fibrózy plic pfii sou-ãasné aplikaci tamoxifenu a radioterapie byly provedeny pouzeretrospektivnû na souborech pacientek ozafiovan˘ch rÛzn˘mipfiístroji a technikami. Jiné práce tyto závûry nepotvrdily. Natoto téma probíhá nûkolik prospektivních randomizovan˘chstudií.V pfiípadû kombinace adjuvantní radioterapie a aplikace che-moterapie kombinací CMF (cyklofosfamid, 5-fluorouracil,metotrexát) není prokázán zlep‰en˘ léãebn˘ efekt proti skupi-nû pacientek léãen˘ch pouze radioterapií. Kombinace radio-terapie s Herceptinem je vyhrazena studiím. Cena radiotera-pie u karcinomu prsu se pohybuje ve vyspûl˘ch zemích kolem2 700 euro, pûtiletá léãba tamoxifenem 1220 euro a pûtiletáléãba inhibitory aromatázy kolem 8 150 euro.Dánská rozsáhlá studie prognostick˘ch faktorÛ (981 pac.,medián sledování 17 let) prokazuje prognosticky pfiíznivákritéria - ménû neÏ 3 pozitivní uzliny, nádor men‰í neÏ 2 cm,stupeÀ diferenciace G1, pozitivní estrogenové a progestero-nové receptory a HER2-. Signifikantnû zhor‰ení statistic-k˘ch v˘sledkÛ znamená nádor v prÛmûru nad 5 cm, metas-tatické postiÏení více neÏ 3 uzlin, histologick˘ stupeÀvyzrávání G3.V pfiípadû aplikace intersticiální brachyterapie je vhodné pfiedzavedením vodiãÛ-aplikátorÛ vyzkou‰et smûr zavedenípomocí RTG simulátoru a se zakreslením na kÛÏi i s pfied-pokládan˘m obrysem cílového objemu. Plánovací cílov˘objem (PTV) u intersticiální techniky by mûl b˘t 5 mm odpovrchu kÛÏe, mimo pektorální svaly a mimo hrudní stûnu.Cel˘ blok pfiedná‰ek byl vûnován problematice akcelerova-né parciální brachyradioterapie na oblast lÛÏka tumoru - APBI(GEC-ESTRO studie, fáze III: 7x4,3 Gy, 8x4,0 Gy, 50 GyPDR, v‰e v délce ozafiování 1 t˘dne; bez aplikace zevníhozáfiení na objem celé mammy po dobu pûti t˘dnÛ). EORTCdoporuãuje lem u APBI v pfiípadû histologicky negativníchokrajÛ 15 mm, u pozitivních 30 mm. GEC-ESTRO doporu-ãuje jednotn˘ lem 20 mm.

Karcinom prostatyUrãení léãebné strategie, zvl. radioterapie, je standardnû zalo-Ïeno na zhodnocení rizikov˘ch faktorÛ a zafiazení do riziko-v˘ch skupin podle stadia TNM, Gleason score, iniciální hod-noty PSA. Kurativní radioterapii lze indikovat u lokali-zovan˘ch stadií T1b-c, T2 a T3. Role ozáfiení celé pánve jekontroverzní, nicménû nûkolik studií prokázalo léãebn˘ bene-fit u lokálnû pokroãil˘ch stadií. Diskutována byla i délka hor-monální terapie v kombinaci se záfiením, obvykle se doporu-ãuje u stadií T3-4 N0 M0 podávat hormonoterapiineoadjuvantnû 2 mûs. pfied záfiením a 2-3 roky po ukonãeníradioterapie. Nicménû existuje moÏnost i aplikace tzv. „krát-ké“ androgenní suprese v délce jen 6 mûs. po ukonãení radio-terapie. U karcinomu T1b-T2 neoadjuvantní hormonální terapie nezlep‰uje léãebné v˘sledky. Kombinovaná hormono-radioterapie pfiiná‰í zlep‰ení léãebn˘ch v˘sledkÛ u pacientÛs karcinomem GS>6. V pfiípadû prÛkazu pozitivních uzlin sepokládá za standard hormonální terapie, ne kombinace hor-monoterapie a radioterapie. Standardní dávkou u karcinomustfiedního rizika je 78 Gy (5x2,0 Gy/t˘den). Jedna z pfiedná‰ekdoporuãovala v pfiípadû indikace pooperaãní radioterapie dáv-ku 60 Gy a v pfiípadû recidivy 70 Gy; dal‰í sdûlení popisuje pfiizvy‰ující se hodnotû PSA po radikální prostatektomii za dosta-teãnou dávku 64 Gy. Zatím nezodpovûzenou otázkou je vhod-nost aplikace akcelerované radioterapie 5x2,7 Gy/t˘dnû, cel-kovû 70,2 Gy; na toto téma probíhá randomizovaná studiesrovnávající léãebné a vedlej‰í úãinky se standardní frakcio-nací 5x2,0 Gy.Riziko impotence po radikálním chirurgickém zákroku je 75-100% a inkontinence je popisována v 5-50%, po kurativníradioterapii se udává riziko impotence 20-40%. Zv˘‰ení dáv-ky záfiení z 70 na 80 Gy pfiiná‰í v 10-11% zlep‰ení pûtiletéhopfieÏívání, ale také o 10-15% zv˘‰ení chronick˘ch gastroin-testinálních a urologick˘ch komplikací, a v 19-24% zv˘‰enírizika erektilní dysfunkce. Pro léãbu permanentní brachytera-pií jsou indikováni pacienti s cT1-2a, PSA<10, GS<7 a obje-mem prostaty do 50 ccm. V USA se pro tento zpÛsob léãbyobjevují nové izotopy - Ytterbium-169, Am-241 a Cs-131. Per-manentní implantace dosahuje v 51-98% biochemické kon-troly.

Bronchogenní karcinomU nemalobunûãného bronchogenního karcinomu se za opti-mální frakcionaãní reÏim povaÏuje 2,15 Gy 5x t˘dnû (celko-vû 75,25 Gy), vy‰‰í frakce se spí‰e nedoporuãují (tzv. akcele-race). V pfiípadû urãování cílov˘ch objemÛ pfii konformníradioterapii se dává pfiednost IF radioterapii na oblast postiÏe-ní pfied extenzivními EF objemy podle anatomick˘ch oblastí(u IF techniky se objem tumoru GTV urãuje rozsahem nádo-ru pfied zahájením chemoterapie; plánovací cílov˘ objem PTVje pak s lemem 10-20 mm a kolem uzlin 10 mm) a doporuãu-je se dávka 68-74 Gy (u EF radioterapie 60-64 Gy). Pfii EFtechnice se popisuje asi 10% zv˘‰ení rizika vzniku postradia-ãní pneumonitidy (26%) proti technikám IF.

Karcinom koneãníkuByla potvrzena standardní neoadjuvantní aplikace konkomi-tantní chemoradioterapie s 5-fluorouracilem ãi capecitabinem.Kombinovanou léãbou se dosahuje v 8-16% patologické celk.remise pCR ve studiích fáze III (ve fázi II v 10-30%). Kombi-nace s oxaliplatinou sice zv˘‰í poãet pCR, ale také v˘znamnûzv˘‰í riziko toxicity léãby. Základem léãby je radikální chi-rurgick˘ v˘kon, v pfiípadû histologicky pozitivních okrajÛ rese-

zprávy


kátu nemÛÏe radioterapie neradikální v˘kon vykompenzovat.Cel˘ jeden blok byl vyhrazen diskusi o problematice neoad-juvantní akcelerované radioterapie (5x5,0 Gy, 1 t˘den) a pro-trahované v 25-28 frakcích (5-6 t˘dnÛ). Podle Gundersonaz Mayo Clinic lze obû metody povaÏovat za standardní moÏ-nosti léãby, nicménû protrahovaná léãba v pûti t˘dnech je stan-dardnû více vyuÏívána pfiedev‰ím pro efekt downstagingu -zmen‰ení objemu tumoru. Glimelius ze ·védska seznámilposluchaãe s novou Stockholmskou studií - jedno rameno tvo-fií pacienti pfiedoperaãnû ozafiovaní 5x5 Gy s ihned následují-cím chirurgick˘m zákrokem, druhé rameno jsou pacienti ozá-fiení 5x5 Gy s odloÏen˘m chirurgick˘m zákrokem (6 t˘dnÛ)a tfietí rameno tvofií nemocní s protrahovanou frakcionací25x2,0 Gy. V˘sledky této studie by mohly znamenat urãitéobjasnûní otázky, která frakcionace ve vztahu k radikálnímuchirurgickému v˘konu je optimální.

Karcinomy hlavy a krkuV léãbû ãasn˘ch stádií chybí randomizované studie srovnáva-jící efekt kurativní radioterapie a radikálního chirurgickéhozákroku. Pro kurativní radioterapii jsou nejvíce vhodné maléexofytické a slizniãní tumory. Po kurativní radioterapii v oblas-ti laryngu je dosáhnuto v 65-70% zachování hlasové funkce.Standardní konkomitantní chemoradioterapií je kombinaces cisplatinou (1x za 3 t˘dny), event. s pfiidáním 5-fluorouraci-lu do kombinace s cislatinou. Akcelerovaná a hyperfrakcio-novaná radioterapie a zvl. chemoradioterapie v˘znamnû zvy-‰uje riziko mukositidy. Není vhodná akcelerovaná radioterapievy‰‰í dávkou neÏ 2x dennû 1,6 Gy. Konkomitantní aplikacecetuximabu s radioterapií zvy‰uje riziko vedl. úãinkÛ (akné,rush a systémové vedlej‰í úãinky), pfiedpokládá se v‰ak zv˘-‰ení lokální kontroly. K zhodnocení léãebného efektu IMRTtechniky zatím chybí v˘sledky randomizovan˘ch studií.

Gynekologické nádoryUrãení hranic cílov˘ch objemÛ za vyuÏití MR vy‰etfiení nezna-mená pfiesnûj‰í stanovení plánovacího cílového objemu protiplánování radioterapie pfii pouÏití CT vy‰etfiení. VídeÀské pra-covi‰tû potvrdilo stabilitu polohy zavedeného uterovaginální-ho aplikátoru pfii dvou aplikacích následujících den po sobû(pracovi‰tû aplikuje celkem 4x7,0 Gy v kombinaci se zevníkonformní radioterapií).

Protonová terapieProf. Brada ve své souhrnné pfiedná‰ce negativnû hodnotilnejen cenu léãby („uÏiteãnost metodiky je podporovánokomerãními zájmy“), ale také nepfiesvûdãivû lep‰í léãebnév˘sledky proti vysoce konformním technikám radioterapievyuÏívající brzdné svazky. Zatím je prokázán jedin˘ benefitvÛãi konformní radioterapii brzdn˘m záfiením - v léãbû oku-lárního melanomu. I v léãbû radiorezistentních chondrosarko-mÛ, chordomÛ a nádorÛ baze lební jsou v˘sledky protonovéa stereotaktické radioterapie brzdn˘mi svazky obdobné. Zv˘-‰ení léãebného efektu není prokázán ani v léãbû karcinomuprostaty.Pfiedná‰ky z pracovi‰È vyuÏívající protonovou ãi hadronovouterapii naopak poukazovaly na cílenûj‰í ozáfiení s niÏ‰í zátû-Ïí okolních zdrav˘ch tkání, sníÏení integrální dávky a tím sní-Ïení rizika vzniku duplicitních nádorÛ po léãbû, zvl. u dûtí(riziko duplicitních malignit se udává v 12-20%). Jedna z eko-nomick˘ch úvah bylo srovnání s IMRT technikou - protono-vá terapie je 4x draÏ‰í (·v˘carsko). PafiíÏská skupina uvedla

ve svém sdûlení cenu protonového pfiístroje - 60 mil. euroa cenu jedné frakce v cenû 1000 euro (kurativní dávka tedy30-40 000 euro).

IAEA audity, stereotaktická radioterapie, IGRT a rÛznéExterní audity organizací IAEA probûhly na celkem 10 pra-covi‰tích, hodnoceno bylo nakonec 7 pracovi‰È, dvû získalypfiímo statut centra kompetencí, dal‰ích 5 dosáhlo ãasovû ome-zeného uznání tzv. licence B s nutn˘m splnûní doporuãen˘chpodmínek (také MOÚ).Ve více sdûlení byly popisovány techniky a v˘sledky stereo-taktické extrakraniální radioterapie (SBRT). Byla prezento-vána pfiedev‰ím její úãinnost v léãbû mal˘ch plicních loÏisek(zvl. NSCLC) a jaterních metastáz. V˘hledovû se pfiedpoklá-dá ‰ir‰í vyuÏití této metody radioterapie v klinické praxi. ¤ada pfiedná‰ek i posterÛ popisovaly pfiednosti IGRT techni-ky radioterapie (obrazem fiízené radioterapie, Image-GuidedRadiation Therapy) vyuÏívající 3D kontrolu polohy tûla a cílo-vého objemu bûhem vlastní radioterapie. Kombinace IGRTtechniky s metodou fiízeného d˘chání (active breathing con-trol) znamená kontrolu cílového objemu i bûhem vlastníhozáfiení; hovofií se o tzv. 4D technice. Popisované metody radi-oterapie umoÏÀují zmen‰it plánovací cílov˘ objem (PTV) a tímsníÏit riziko po‰kození okolních tkání a orgánÛ. Její vyuÏití jenejen v léãbû plicních a jaterních loÏisek, ale i pfii ozafiovánív oblasti pánve.V problematice dûtské radioterapie mj. nebyl prokázán léãeb-n˘ efekt hyperfrakcionované radioterapie proti standardní frak-cionaci u nádorÛ mozkového kmene. Jedna z prací ve formûposteru uvádûla efektivitu nízkodávkované radioterapie u„dia-betické nohy“. Futuristick˘m sdûlením bylo teoretické vyuÏi-tí tzv. Biology Guided Radiation Therapy; pfii této metodû jeléãba záfiením pfiísnû individualizována podle biologick˘chvlastností daného nádoru (monitorování odpovûdi tumoru nazáfiení a toxicity léãby na základû molekulárních profilÛ).

PfiístrojeNa v˘stavû firem byly prezentovány pfiístroje zab˘vající secelotûlovou stereotaktickou radioterapií - Tomoterapy,CyberKnife, TrakKnife aj. Více firem nabízela s tím souvise-jící celotûlovou fixaci a metodu radioterapie s fiízen˘m d˘chá-ním. V rámci v˘stavy byly vystavovány také nové verze fixaã-ních pomÛcek pro konformní radioterapii. V oblasti RTGterapie je novinkou novodobá „Buckyho lampa“ s napûtím10kV (Gulmay). V rámci pfiedná‰ek byl prezentován prototypvícelamelového kolimátoru pro elektronové svazky (fa Vari-an). Fa Siemens vyvinula pro své pfiístroje také mikrovícela-melov˘ kolimátor pro stereotaktickou radioterapii.

ZávûrNa kongresu bylo prezentováno celkem 8 posterÛ z ãesk˘chpracovi‰È (Praha-Motol 2x, Liberec, MOÚ, Hradec Králové2x, Nov˘ Jiãín, Praha-Bulovka), dva ãlenové SROBF (dr. Stan-ku‰ová a doc. Petera) moderovali bloky pfiedná‰ek o gyneko-logick˘ch, resp. bronchogenních nádorech. Pfiedná‰ky bylyhojnû nav‰tûvovány uÏ od rána (teaching lectures) a na rozdílod jin˘ch onkologick˘ch akcí byly stánky vystavujících firemnav‰tûvovány spí‰e o pfiestávkách mezi jednotliv˘mi bloky.Organizaãnû byl zcela podcenûn spoleãensk˘ veãer a fiadai zahraniãních úãastníkÛ stále vzpomínala vynikající organi-zaci ESTRO 21 v po povodÀové Praze v r. 2002. Dal‰í EST-RO konference se koná za dva roky Göteborgu.


„Klinická Onkologie“ (The Journal of the Czech and SlovakOncological Societies) je ãasopis vycházející ‰estkrát roãnû,zamûfien˘ na v‰echny aspekty onkologie.

âasopis je vydáván âeskou lékafiskou spoleãností J.E.Purky-nû. âasopis je indexován v Excerpta Medica a je dostupn˘ nasíti jako souãást html stránek âeské a Slovenské onkologickéspoleãnosti.

Pokyny jsou v souladu s poÏadavky na úpravu rukopisÛ urãe-n˘ch kpublikaci v lékafisk˘ch abiologick˘ch ãasopisech a sâSNISO 690 z r.1996. KaÏd˘ rukopis je hodnocen redakcí aprocházírecenzním fiízením. Pro pfiijetí manuskriptu k publikaci redakã-ní pravidla vyÏaduje pozitivní hodnocení dvou hodnotícíchexpertÛ v dané problematice. V pfiípadû jednoho pozitivníhoa negativního hodnocení mÛÏe b˘t pro pfiijetí ãlánku rozhodu-jící hodnocení tfietího experta nebo pfiímé rozhodnutí v˘konnéredakãní rady.

âasopis „Klinická Onkologie“ pfiijímá k publikaci originálnípráce zab˘vající se klinickou, laboratorní a experimentálníonkologií a hematoonkologií. K publikaci doporuãujeme takéãlánky pfiehledné, kasuistiky, zprávy z kongresÛ, recenze kniha korespondenci. V‰echny ãlánky by mûly b˘t pÛvodní a obsa-hovat jinde nepublikované skuteãnosti. Podmínûnû lze publi-kovat poznatky, které jsou v tisku v jiném ãasopise nebo bylypublikovány v nerecenzované formû (napfiíklad abstrakta) ãlán-ky k publikaci jsou vybírány v˘konnou redakãní radou jednoumûsíãnû.

Pfiijímány jsou ãlánky v ãe‰tinû, sloven‰tinû a v angliãtinû.U v‰ech ãlánkÛ v ãe‰tinû a sloven‰tinû musí b˘t pfiipojena ang-lická verze názvu, souhrnu a klíãov˘ch slov. Doporuãujeme,aby pfiehledné ãlánky byly psány v ãe‰tinû/sloven‰tinû a pÛvod-ní práce zásadnûj‰ího v˘znamu aby byly v angliãtinû. Redak-ce je schopna zajistit pfieklad názvu a souhrnu do ãe‰tiny prozahraniãní autory.

Pfiíspûvky zasílejte v elektronické formû na emailovou adresuredakce. Po obdrÏení pfiíspûvku budete emailem informovánoo jejím obdrÏení, pokud toto potvrzení neobdrÏíte do 3-4 dnÛ,pravdûpodobnû do‰lo k technické chybû, v tom pfiípadû, pro-sím za‰lete zprávu znovu.Akceptujeme formáty RTF, a MS Word, a, (text a tabulky).Prosíme nepouÏívat MS Excel pro tvorbu tabulek.

Grafy, obrázky a fotografie musí mít profesionální úro-veÀ. Mohou b˘t publikovány i barevné fotografie. Grafi-ku zasílejte jako samostatné soubory s rozli‰ením mini-málnû 200x400pixel (akceptujeme v‰echny bûÏnébitmapové formáty a formát PDF, pro rozsah je nejvho-dnûj‰í dát pfiednost formátu jpg, s malou kompresí neboformátu PDF). Prosíme netvofiit obrázky, grafy a tabulkyv MS PowerPoint. KaÏdá ilustrace by mûla mít název a detailnûj‰í popis, nejlépeformou samostatného seznamu nazvaného „ Názvy a popisyilustrací“.

Zasíláte-li pfiíspûvek ve formátech Microsoft, dÛraznûdoporuãujeme pfiíspûvek také zkonvertovat do formátu PDFa zaslat, jedinû tímto zpÛsobem lze zaruãit, Ïe v‰ichni recen-zenti uvidí pfiíspûvek tak, jak byl zam˘‰len. Do tohoto soubo-ru lze zakomponovat i grafy a obrázky, tak jak si jejich umís-tûní pfiedstavujete pfii tisku.

Úpravy jednotliv˘ch typÛ ãlánkÛ.

Pfiehled * krátk˘ v˘stiÏn˘ název práce/pfieloÏen˘ do angliãtiny* pfiíjmení, zkratka jména autora/Û* úfiední název pracovi‰tû autora/Û s telefonem a e-mailovou

adresou* 2x souhrn v ãe‰tinû a v angliãtinû, rozsah souhrnu maximálnû

200 slov:* bez vnitfiního ãlenûní, struãnû vystihující hlavní my‰lenky

sdûlení. Nebude moÏno akceptovat pouze formální souhrnytypu: „Autofii podávají pfiehled o ...“

* klíãová slova, v ãe‰tinû/sloven‰tinû a v angliãtinû* vlastní text* literatura.

PÛvodní práce* krátk˘ v˘stiÏn˘ název práce/pfieloÏen˘ do angliãtiny* pfiíjmení, zkratka jména autora/Û,* úfiední název pracovi‰tû autora/Û* 2x ãlenen˘ souhrn v ãe‰tinû/sloven‰tinû a angliãtinû

o maximálním rozsahu 200 slov v této struktufie:- v˘chodiska / Backgrounds- typ studie a soubor / Design and Subjects- metody a v˘sledky / Methods and Results- závûry / Conclusions

* klíãová slova, v ãe‰tinû/sloven‰tinû a v angliãtinû

Vlastní text :* úvod,* materiál (nebo soubor nemocn˘ch) a metody* v˘sledky* diskuse* závûr* podûkování spolupracovníkÛm, podûkování sponzorÛm,

nebo uvedení v˘zkumného projektu* literatura* tabulky, obrázky a grafy.

Kasuistika a dopisy redakciJako publikace mÛÏe b˘t zafiazena kasuistika, která nebyla dfií-ve v literatufie popsána, podobnû dopisy redakci . Manuskriptby nemûl b˘t rozsáhlej‰í neÏ doporuãeno: 5 stránek pro textkasuistiky, 3 pro dopis redakci, 100 slov pro abstrakt (nenívyÏadován u dopisu); nejvíce 10 citací Sdûlení Krat‰í sdûlení,zab˘vající se tématy pfiedchozích ãlánkÛ nebo nastiÀující novéotázky.

Zprávy ze sjezdÛ, ze studijních pobytÛ, informace, diskuse* krátk˘ v˘stiÏn˘ název práce/pfieloÏen˘ do angliãtiny (ãe‰ti-

ny/sloven‰tiny)* pfiíjmení, zkratka jména autora/Û* úfiední název pracovi‰tû autora/Û* jedná-li se o sdûlení vût‰í závaÏnosti, je moÏno pfiipojit struã-

n˘ souhrn v angliãtinû* vlastní text* dle potfieby literatura

Na konci kaÏdého typu ãlánku uvede první autor plné jménos tituly, pfiesnou adresou nejlépe vãetnû funkãního e-mailuautora, na kterého je smûfiována korespondenceV‰echny pfiijaté pfiíspûvky musí b˘t doplnûny o prohlá‰e-ní, o pÛvodnosti práce. Publikování práce pfiedpokládá, Ïe

POKYNY PRO AUTORY âASOPISU „KLINICKÁ ONKOLOGIE“


s publikováním souhlasí v‰ichni vyjmenovaní autofii a Ïev pfiípadû pfiijetí nebude v podobné formû bez vûdomívydavatelÛ publikována v jakémkoliv jazyce. Ke kaÏdépfiijaté práci musí b˘t pfiipojen formuláfi pfievodu aut-orsk˘ch práv. Od autorÛ oãekáváme písemné prohlá‰eníobsahující jakékoliv komerãní nebo finanãní zájmy, paten-tová opatfiení nebo jiné skuteãnosti, které by mohly b˘t vevztahu k pfiedloÏenému ãlánku povaÏovány za konfliktzájmÛ. V takov˘chto pfiípadech doporuãujeme pfiipojeníprohlá‰ení, uvádûjícího tyto skuteãnosti k publikovanémutextu.

V‰echny experimentální práce musí splÀovat základní etickádoporuãení. V ãásti „Pacienti a metody“ musí b˘t zmínûn infor-movan˘ souhlas a schválení etickou komisí. Standardní zkratky by mûly b˘t uÏívány co nejménû a nemu-sí b˘t blíÏe vysvûtlovány, nestandardní zkratky musí b˘tvysvûtleny pfii prvním pouÏití v textu. Zkratky nelze pouÏívatv souhrnu.

Literatura: citovány by mûly b˘t pouze práce v bezpro-stfiední souvislosti s publikovanou prací. Citace by mûlyrespektovat Vancouversk˘ formát a zkratky periodik odpo-vídat poslednímu vydání Index Medicus. V textu by se mûlyobjevit jako ãísla zaãínající ãíslem 1. Na konci práce bymûly b˘t sefiazeny (s dvojit˘m fiádkováním) v ãíselnémpofiadí odpovídajícím pofiadí citace v textu. V citaci musíb˘t uvedeni v‰ichni autofii pfii poãtu do ãtyfiech, pfii vût‰ímpoãtu autorÛ jsou uvádûni první 3 , následováni zkratkouet al. U citací musí b˘t oznaãeny stránky. Práce v tiskua/nebo odeslané k publikaci mohou b˘t zahrnuty do sezna-mu citací.

Redakce doporuãuje, aby v citacích byly uvedeny ãeské a slo-venské práce, tématikou se zab˘vající, k tomuto poÏadavkubude pfiihlíÏeno i pfii recenzích.

Materiály (vût‰inou schémata, obrázky, grafy aj.) pfievzatéz jin˘ch pramenÛ a publikací) mohou b˘t publikovány jens písemn˘m souhlasem osoby/nakladatelství, které mají auto-rské/ nakladatelské právo. Autofii pfied koneãn˘m tiskem obdrÏí obtahy stránek ke korek-tufie tiskov˘ch chyb podle âSN 88 0410.

Nejsou jiÏ povoleny zásadní zmûny obsahu. Korekturamusí b˘t vrácena redakci do 5 dnÛ od obdrÏení. Pokud neníkorektura do stanovené doby vrácena, vydavatel má právojej vydat v pÛvodní podobû beze zmûn. Hlavní autor máprávo na pût autorsk˘ch v˘tiskÛ, dal‰í v˘tisky je moÏnoobjednat. Je-li rukopis pfiijat k tisku, stává se v˘hradnímmajetkem ãasopisu, kaÏd˘ rukopis musí b˘t opatfien formu-láfiem pfiedání autorsk˘ch práv. Pfiípadné opravy budou zve-fiejnûny v nejbliÏ‰ím následujícím ãísle. Nesouhlasné názo-ry k jednotliv˘m ãlánkÛm budou publikovány v nejbliÏ‰ímãísle a je nutno je adresovat redakci ãasopisu.

Rukopisy, vyhovující uveden˘m poÏadavkÛm, zasílejte naemailovou adresu: [email protected]

Písemn˘ styk (v pfiípadû nemoÏnosti vyfiízení emailem)Redakce ãasopisu „Klinická onkologie“MasarykÛv onkologick˘ ústav656 53 BrnoÎlut˘ kopec 7âeská republika


ZÁPIS Z JEDNÁNÍ V¯BORU âESKÉ ONKOLOGICKÉSPOLEâNOSTI KONANÉHO DNE 26. 9. 2006 V BRNùV KOC FAKULTNÍ NEMOCNICE U SVATÉ ANNYPfiítomni: Vorlíãek, Abrahámová, Aschermannová, Cwiertka,Eckschlager, Fínek, Jelínková, Konopásek, Petera, Stáhalová,Stanku‰ová, Vyzula, Îaloudík, PfiibylováOmluveni: PetruÏelka, Robâleny v˘boru pfiivítali fieditel FN u sv. Anny MUDr. R. Kraus,MBA a vedoucí KOC FN u sv. Anny prim. MUDr. VladimírSpurn˘, CSc., kter˘ také seznámil pfiítomné se souãasn˘m sta-vem vybavení, s programy, odborn˘mi návaznostmi a dal‰ímizámûry pracovi‰tû.1. Pfiedseda Vorlíãek seznámil pfiítomné s dopisem prof.

Îaloudíka, kter˘ oznámil své rozhodnutí ukonãit k 1.10.2006 práci ve funkci vûdeckého sekretáfie a ãlena v˘boruâOS. Dopis je v pfiíloze. Následovala krátká diskuse.

2. Pfiedseda Vorlíãek informoval o tiskové konferenci pfied-sedy a zástupcÛ v˘boru âOS konané 23.8.2006, která mûlav závûru srpna znaãn˘ ohlas na MZ âR i v médiích.

3. V˘bor podrobnû a s nûkolika v˘hradami diskutoval ke znû-ní Vûstníku o síti onkologick˘ch pracovi‰È ze srpna 2006.Shodl se jednomyslnû, Ïe je zapotfiebí korigovat postave-ní Masarykova onkologického ústavu v seznamuKOC/KOS,, názvy nûkter˘ch pracovi‰È a rovnûÏ se shodl,Ïe není dÛvod do tohoto materiálu uvádût Centrum proto-nové terapie, které má vzniknout aÏ v roce 2009. Ostatnûi k samotnému návrhu na vznik Centra v âR se zápornû jiÏv minulosti vyjádfiil v˘bor âOS i v˘bor SROBF. V hlaso-vání zda na návrh prof. Vyzuly a prof. Îaloudíka poÏado-vat na MZ âR zru‰ení defektního Vûstníku nebo pouzejeho opravu ve v˘‰e zmínûn˘ch bodech v˘bor vût‰inou hla-sÛ rozhodl pro snahu o opravu, nikoli zru‰ení (dva hlasypro zru‰ení, ostatní proti). .

4. Byl projednán návrh na ustavení Onkourologické sekce pfiiâOS , vze‰l˘ z onkourologického symposia 8.9.2006v Olomouci s garanty doc.Abrahámová, doc.Kawaciuk,doc. Jarolím, Dr.Du‰ek. V˘bor âOS s návrhem jednomy-slnû souhlasí.

5. Bez ohledu na podpÛrná stanoviska zástupcÛ SvazupacientÛ v˘bor âOS nepodporuje financování rÛzn˘chprogramÛ ozdravn˘ch pobytÛ pro nûkteré onkologicképacienty z omezen˘ch zdrojÛ zdravotního poji‰tûní,neboÈ je tfieba vyuÏívat pro financování protinádorovéléãby.

6. V˘bor zamítl Ïádost Pneumoonkologické kliniky Fakult-ní Thomayerovy nemocnice o statut onkocentra a doporu-ãuje, aby toto pracovi‰tû fungovalo jako souãást pfiíslu‰-ného KOC.

7. V˘bor âOS na základû prvního podnûtu zástupkynûv˘boru Spoleãnosti lékafiské genetiky dr. Foretové vítádal‰í prohloubení spolupráce s genetiky a pozve vedeníSLG na jednání v˘boru âOS k jednání o konkrétníchbodech.

8. V˘bor âOS projednal Ïádost fieditele odboru MZ âR Dr.·trofa o vyjádfiení k roz‰ífiení center dûtské onkologieo ‰est dal‰ích pracovi‰È, která v praxi léãí nûkteré fáze dût-ské leukémie. V˘bor âOS konstatuje , Ïe rozhodovánív této vûci pfiesahuje kompetenci v˘boru âOS a je potfieb-né pfiedev‰ím stanovisko hematologÛ a pediatrÛ. V˘bor

obecnû hájí úãelnou integraci onkologické péãe do speci-alizovan˘ch center v poãtu pfiimûfieném rozsahu dané pro-blematiky v âR.

9. V˘bor âOS projednal dopis dr. Pechy a DTC Praha k pod-pofie pracovi‰tû specializované péãe o nemocné s karcino-mem prsu mimo rámec KOC. ByÈ toto pracovi‰tû v návaz-nosti na mammodiagnostické a screeningové centrum DTCvykazuje kaÏdoroãnû vysoké poãty léãen˘ch nemocn˘ch,opakuje v˘bor âOS svou v˘zvu jednat o funkãní propoje-ní s praÏsk˘mi KOC ãi KOS, neboÈ DTC nedisponuje ade-kvátní lÛÏkovou kapacitou, vlastní radioterapií a je tfiebataké fie‰it návaznosti pfii systémové progresi. Nebude-litaková spolupráce dokladovatelnû moÏná v rámci praÏ-sk˘ch zafiízení, lze jednat i s ostatními KOC, jakkoli by tobylo ménû logické a ménû v˘hodné.

10. Prostfiedky z Bûhu T. Foxe budou letos poskytnuty ve v˘‰iasi 1 milionu Kã a na podnût organizátorÛ mají b˘t urãenypro v˘zkumné pfiístrojové vybavení nejlépe jen jednohoonkologického pracovi‰tû, které nejlépe uspûje ve vefiejnésoutûÏi. V˘bor âOS tedy takovou soutûÏ pro rok 2006vyhla‰uje s uzávûrkou pfiihlá‰ek do 30.10.2006. Pfiihlá‰kymají b˘t zaslány pfiedsedovi âOS prof. Vorlíãkovi a obsa-hovat struãnou specifikací pfiístroje, v˘zkumného cílejemuÏ má pfiístroj slouÏit, uvedení ceny a pfiípadného vlast-ního podílu pracovi‰tû na financování.

11. V˘bor âOS diskutoval stav mammárního screeninu v âR.Bylo upozornûno, Ïe pfii celkovû dobré organizaci audito-vaného screeningu a jeho poãínajícím pfiíznivém vlivu navzestup ãasn˘ch stádií a redukci mortality trvá problémynízké úãasti Ïen ve screeningu. Nejvy‰‰í úãast pfies 50% jev Jm kraji, naopak v nûkter˘ch krajích se pohybuje jenkolem 20%, coÏ je dlouhodobû pro efektivní screening neú-nosné. Je zjevné, Ïe vyhlá‰ka váÏící pfiístup Ïen ke scree-ningu na doporuãení praktického lékafie nebo gynekologavytváfií zbyteãnou administrativní pfiekáÏku vy‰‰í úãastiÏen, lze ji v‰ak interpretovat volnûji jako neblokující dopo-ruãení také jin˘mi lékafii, zejména onkology, pfiípadnûÏenami samotn˘mi. Prof. Îaloudík doporuãil, aby sezástupci v˘boru âOS zúãastnili jednání mammodiagnos-tikÛ na kaÏdoroãním auditu v závûru roku a spoleãnû hle-dali cesty k propagaci screningu a zv˘‰ení úãasti. Je zfiej-mé, Ïe roz‰ífiení dopadu screeningu by mûla vûnovatpozornost v dosahu své pÛsobnosti také KOC.

12. Doc. Abrahámová informovala o jednání Rady NOR. Doc.Du‰ek a Stapro oznámili novou iniciativu pro pomocimplementaci elektronické hlá‰enky do nemocniãníchinformaãních systémÛ, aÈ jiÏ z provenience Stapro ãi jiné.Na KSRZIS nastoupil nov˘ vedoucí a bude nutno znovuvyjasnit roli KSRZIS v chodu a inovacích NR. K vyzkou-‰ení experimentální elektronické hlá‰enky se jiÏ hlásí vícepracovi‰È - VFN, FN Bulovka, TFN, FN Brno, FN Olo-mouc a MOÚ. Prof. Îaloudík upozornil, Ïe k dispozici jejiÏ updatovan˘ SVOD s údaji za rok 2003 a je na jednotli-v˘ch KOC jak se k vyuÏívání jeho jednotliv˘ch ãástí , tedyvefiejné i lékafiské, postaví.

13. Prof. Vyzula dÛraznû upozornil na zjevné chyby v indi-kaãních kriteriích v poslední lékové vyhlá‰ce, Ïádosto opravu zaslal dopisem MZ i VZP. Podle zákona nemoÏ-no léãit neÏ jinak neÏ podle vyhlá‰kou stanoven˘ch krite-rií, nûkterá jsou ov‰em zcela chybná. Prof. Vyzula poÏá-

onkologické spoleãnosti


dal , aby v˘bor zaujal stanovisko. Dále se ãlenové v˘borushodli, Ïe nelze akceptovat, aby centra byla urãována vevazbû na ten ãi onen lék, neboÈ jejich role je v komplexníléãbû a nikoli v izolovaném pouÏívání toho ãi onoho pre-parátu. Naopak KOC musejí mít rovn˘ pfiístup k fiádnû indi-kované léãbû .

14. Doc. Petera podnítil v souvislosti s v˘‰e uveden˘m bodemnávrh, aby byl ve zdravotnickém periodiku jasnû formu-lován názor âOS, Ïe neakceptuje tvorbu center ve vazbûna jednotlivé léky, ale pouze centra pro komplexní roliv onkologické péãi. S tímto názorem v˘bor jednomyslnûsouhlasil.

15. V odpovûdi na písemnou Ïádost pana Sodomky z Cze-chopress Agency , aby v˘bor âOS garantoval nov˘ ãaso-pis Referátov˘ v˘bûr z onkologie, v˘bor rozhodl , Ïe zá‰ti-

tu neudûluje a vyãká jak se bude vyvíjet pfiíprava, kvalitaa spotfieba tohoto zatím jen navrhovaného ãasopisu

16. Bylo shváleno pfiijetí nov˘ch ãlenÛ do âOS : Skfiiãka(MOÚ), Arenbergerová (Praha), Arenberger (Praha), Cso-ka (Dunajská Streda) , Folber (Brno), Frydrychová (Libe-rec), La‰ková (Bfieclav), Roubalová (Brno) , ¤íãková(Brno), Slab˘ (Brno), Svobodová (Ostrava), Vantuchová(Ostrava), Vejrová (Ostrava), Zachoval (Praha), Stuchlík(Pardubice), Pfiívozník (Prachatice), Machovcová (Praha),Mendelová (Praha), Kelbl (JindfiichÛv Hradec)

17. Prof. Eckschlager pochválil ãasopis Klinická onkologie,Ïe zaãal autorÛm posílat informaci o obdrÏení rukopisua kopii recenzního posudku.

18. Pfií‰tí v˘bor bude 24.10.2006 v PrÛhonicích v hotelu Tulipán.

ZÁPIS Z JEDNÁNÍ V¯BORU âESKÉ ONKOLOGICKÉSPOLEâNOSTI KONANÉHO DNE 24. 10. 2006 V PRAZE PRÒHONICÍCHPfiítomni: Vorlíãek, Aschermannová, Cwiertka, Eckschlager,Fínek, Jelínková, Konopásek, PetruÏelka, Pfiibylová, Stáhalo-vá, Stanku‰ová, Omluveni: Abrahámová, Petera, Rob, Vyzula1. Pfiipomínáme, Ïe pfiihlá‰ky na soutûÏ o prostfiedky z Bûhu

T. Foxe mûly b˘t odeslány do 30. 10. 2006 prof. Vorlíã-kovi. Pfiihlá‰ky musí obsahovat struãnou specifikaci pfií-stroje, v˘zkumného cíle, jemuÏ má pfiístroj slouÏit, uve-dení ceny a pfiípadného vlastního podílu pracovi‰tû nafinancování

2) Prof. Eckschlager je delegován v˘borem âOS na kandi-daturu do v˘boru âLS JEP

3) V˘bor projednal Ïádost o zá‰titu âOS Brnûnsk˘chonkologick˘ch dnÛ 2007, která byla udûlena a vyslovensouhlas s navrÏen˘m odborn˘m programem

4) Îádost o zá‰titu „Sta‰kov˘ch dní“ 2007, která byla udûle-na a vysloven souhlas s navrÏen˘m odborn˘m programem

5) V˘bor âOS na Ïádost prim. MUDr. Neumannové pfiebírázá‰titu nad odbornou akcí „Onkologie v gynekologiia mammologii“ 2007 a souhlasí s navrÏen˘m programem

6) V˘bor projednal návrh na udûlení ceny âLS JEP zapublikaci „Klinická a radiaãní onkologie pro praxi“ auto-rÛ Novotn˘, Vítek, PetruÏelka a kol. a ceny âOS za pub-likaci „Klinická onkologie pro sestry“ autorÛ Vorlíãek,Abrahámová, Vorlíãková a kol.

7) Prof. Vorlíãek informoval, Ïe od leto‰ního roku vycházína Slovensku nov˘ ãasopis Onkológia

8. Návrh akreditaãní komise pro obor klinická onkologie MZna rozdûlení akreditovan˘ch pracovi‰È na 2 typy, v˘borvzal na vûdomí a nemá námitek

9. V˘bor âOS na Ïádost doc. PetruÏelky pfiebírá zá‰titu nadprojektem „Eva 35“

10. Byla projednána Ïádost redaktora „Zdravotnictví v âeskérepublice“ Víta âerného o stanovisko k podílu jednotli-v˘ch léãebn˘ch modalit onkoterapie a jejich ekonomickénároãnosti. Odpoví pfiedseda v˘boru âOS prof. Vorlíãek

11. V˘bor uvítal na svém zasedání prof. MUDr. Petra Goet-ze, CSc. pfiedsedu Spoleãnosti lékafiské genetiky. Prof.

Goetz navrhnul poskytnutí databáze v‰ech pracovi‰È, kte-rá jsou schopna provést genetické vy‰etfiení. Souãasnûbudou k dispozici smûrnice s indikaãními okruhy na gene-tické vy‰etfiení v souvislosti s nádorem nebo jeho rizikema zpÛsobem dispenzarizace. MUDr. Kfiepelová a MUDr.Foretová PhD. byly povûfieny spoluprací mezi genetikya onkology za Spoleãnost lékafiské genetiky. Byl podánnávrh na zakládání sítû „High risk center“. V˘bor âOSbyl poÏádán, aby navrhnul ãleny mezioborové komisez fiad onkologÛ. âlenové âOS, ktefií se chtûjí úãastnit prá-ce komise se pfiihlásí pfiedsedovi v˘boru âOS prof. Vor-líãkovi, CSc.

12. LysodrenR (Mitotan 500mg, 100tbl. v jednom balení),v˘robce Bristol-Myers Squibb, Itálie. DrÏitel rozhodnutío regist raci: Laboratoire HRA Pharma, Francie. Dovozcedo âeské republiky - firma Podvinn˘ ml˘n, zastoupená Dr.Homoláãem, tel.: 283 871 481, cena za jedno balení 630Euro. Na Ïádanku RL o zv ̆ ‰ení úhrady nutno vyplnit dia-gnózu a dávkování mitotanu, pfiipojit formuláfi s údajio v˘robci a tuzemském distributorovi, formuláfi o hlá‰eníSÚKLu, pfiíbalov˘ leták a seznam zemí, kde je pfiípravekregistrován (1.USA - Lysodren (Bristol-Myers SquibbOncology, 2. Francie Lysodren HRA, 3. Kanada - Lysod-ren (Bristol-Myers Squibb Canada, 4. ¤ecko - Lysodren(IFET)

13. Byl vytvofien protokol pro podávání sutentu pro II. liniirenálního karcinomu a GISTu, kter˘ bude pfiedloÏen ãle-nÛm v˘boru a po odsouhlasení v‰em ãlenÛm âOS

14. Tomá‰ Sodomka a Mgr. Hana Kvapilová z agenturyCZECHOPRESS AGENCY, s.r.o. seznámili ãleny v˘bo-ru se zámûrem vydávat „Referátov˘ v˘bûr z onkologie“.âasopis by mûl b˘t vydáván 4x za rok, doplnûn˘ o mono-tematická ãísla a v˘bor âOS byl poÏádán o garanci. âle-nové v˘boru se shodli na názoru, Ïe za 6 mûsícÛ bude nazákladû kvality ãasopisu vydáno stanovisko.

15 MZ âR Ïádá stanovisko k návrhu léãebné rehabilitace poko mplexní onkologické péãi, zpracuje MUDr. A. Ascher-mannová, za‰le na MZ âR a kopii pfiedloÏí v˘boru âOS

16. Doc. Fínek referoval o rozpoãtu âOS, byl dán návrh naudûlení cen za nejlep‰í postery na BOD a dal‰í akce, nadkter˘m i pfiebírá zá‰titu v˘bor âOS

Pfií‰tí zasedání v˘boru se koná 23. 11. 2006 v Institutubiostatistiky a anal˘z MU, Kamenice 3, Brno.

Časopis Klinická onkologie 6/2006 více

Documents

Transcript of Časopis Klinická onkologie 6/2006 více