Caso clinicoCaso clinico

Milano 25 maggio 2007

Inquadramento diagnostico e approccio terapeutico dei

tumori neuroendocrini

Milano 25 maggio 2007

Inquadramento diagnostico e approccio terapeutico dei

tumori neuroendocrini

Renato Cozzi e Roberto Attanasio*Renato Cozzi e Roberto Attanasio* S.C. Endocrinologia S.C. Endocrinologia

Ospedale Niguarda Milano, *OO.RR. BergamoOspedale Niguarda Milano, *OO.RR. Bergamo

Renato Cozzi e Roberto Attanasio*Renato Cozzi e Roberto Attanasio* S.C. Endocrinologia S.C. Endocrinologia

Ospedale Niguarda Milano, *OO.RR. BergamoOspedale Niguarda Milano, *OO.RR. Bergamo

Federica, 28 anni

Da 12 mesi: amenorrea, acne, irsutismo

Diagnosi: PCO, terapia estro-progestinica

Da 6 mesi: astenia muscolare grave, dolori al dorso,

immobilizzazione; collassi corpi vertebrali; K+ 2.4 mEq/L

Clinicamente: ipercortisolismo severo

Diagnostica ormonale

CLU (vn 10-80): 450-830-120 µg/24 h

cortisolemia (vn 8-25): 22 µg/dl

ACTH (vn 9-52): 106-129 pg/ml

Diagnosi 1: Ipercortisolismo

Diagnosi 2: ACTH-dipendenza

Diagnosi nella paziente

Ipercortisolismo ACTH-dipendente grave

Ipopotassiemia

Collassi corpi vertebrali

Che altri esami fare?

Indagini radiologiche (RM sellare, TC TB)

Test di stimolo ormonale (CRH, DDAVP)

Assetto neuroendocrino

Cateterismo dei seni petrosi

Tutti

Sistema neuroendocrino

5-HIAA urine 24 ore

Calcitonina

Gastrina

CEA, alfafetoproteina

ß-HCG

NSE

Catecolamine urinarie

Test con CRH

0

60

120

180

Cortisolo (mcg/dl) ACTH (pg/ml)

basale picco

incremento%: +10%

incremento%: +40%

Manuale AME: CRH test

Malattia di Cushing:• Cortisolo: aumento > 20% rispetto al basale dopo 30-45’

(sensibilità 91%, specificità 95%)• ACTH: aumento > 50% rispetto al basale dopo 15-30’

(sensibilità 86%, specificità 95%)

Ipercortisolismo ectopico:• Cortisolo e ACTH: aumento inferiore

Falsi negativi (risposta negativa al test nonostante la presenza di malattia di Cushing) nel 7-14% dei pazienti con adenoma ipofisario ACTH-secernente.Falsi positivi (aumento di ACTH e cortisolo) in rari pazienti con Cushing di origine ectopica

Test con DDAVP

0

100

200

300

400

500

Cortisolo (mcg/dl) ACTH (pg/ml)

basale picco

incremento%: +70%

incremento%: +307%

Manuale AME: test DDAVPMalattia di Cushing:• Cortisolo: aumento > 20% rispetto al basale

(sensibilità 84%, specificità 83%)• ACTH: aumento > 35% rispetto al basale

(sensibilità 77%, specificità 73%)

Ipercortisolismo ectopico:• Cortisolo e ACTH: aumento inferiore

Falsi negativi (risposta negativa al test nonostante la presenza di malattia di Cushing) nel 25% dei pazienti con adenoma ipofisario ACTH-secernente.Falsi positivi (aumento di ACTH e cortisolo) nel 32% dei pazienti con Cushing di origine ectopica

Esami strumentali

RMN sellare: normale, peduncolo in asse

TC torace: normale

TC addome: surreni ai limiti superiori, piccolo nodulo

surrenalico sin Ø 8 mm

Ecografia tiroidea: nodulo ipoecogeno lobo sin Ø 10 mm

ACTH-dipendente di origine ipofisaria (m. di Cushing): RM sellare negativa fino al 50%

ACTH-dipendente di origine ectopica: sede occulta nel 12%

Ipercortisolismo e diagnosi radiologica

Che altri esami fare?

Inibizione con desametasone ad alte dosi

Octreoscan

Cateterismo dei seni petrosi

Tutti i precedenti

Diagnosi 3: sede

DMX 8 mg overnight

ACTH = 30 pg/ml (- 78%)

F = 9 µg/dl (- 60%)

Manuale AME: DMX 8 mg overnight

Malattia di Cushing:• Cortisolo: diminuzione < 50% rispetto al basale

(sensibilità 89%, specificità 100%)

Ipercortisolismo ectopico:• Cortisolo : mancata soppressione

Falsi negativi (mancata soppressione nonostante la presenza di malattia di Cushing) macroadenoma ipofisario ACTH secernenteFalsi positivi (soppressione presente) non rara nei pazienti con Cushing di origine ectopica

Cateterismo seni petrosi(ACTH dopo CRH)

periferia: 54 128 pg/ml

Dx: 61 140 pg/ml

Sin: 61 136 pg/ml

ratio basale: 1.1 dopo CRH: 1.1

GRADIENTE CENTRO-PERIFERIA DI ACTH

Malattia di Cushing:• sul prelievo basale > 2 • post-CRH > 3

(sensibilità 95%, specificità 93%)

Ipercortisolismo ectopico:• gradienti inferiori

Falsi negativi: nel 5-10% di pazienti con adenoma ACTH-secernente assenza di gradiente centro-periferia o di risposta di ACTH a CRH

Falsi positivi: dipendono dalla ciclicità e dalle fluttuazioni dell’ipercortisolismo

Manuale AME: cateterismo s.petrosi

Va riservato ai pazienti con diagnosi certa di Va riservato ai pazienti con diagnosi certa di ipercortisolismoipercortisolismo

Va eseguito in fase di ipercortisolismo attivoVa eseguito in fase di ipercortisolismo attivo

Non serve per la lateralizzazione Non serve per la lateralizzazione (destra/sinistra)(destra/sinistra)

Non va usato se visibile adenoma > 6 mmNon va usato se visibile adenoma > 6 mm

Esami strumentali

Octreoscan: non accumuli patologici

Epicrisi del work-up diagnostico

Dati a favore dell’origine ipofisaria:

DDAVP +, DMX +, Octreoscan -

Dati a favore dell’origine ectopica:

Clinica, K+ 2.4 mEq/L, IPSS -, CRH -

Quale terapia 1

Surrenectomia bilaterale

Esplorazione ipofisaria

Controllo della steroidogenesi e follow up

Probabilità pre-test

ACTH dipendenti ipofisari: 85%

ACTH dipendenti ectopici: 15%

Quale terapia 1

Surrenectomia bilaterale

Esplorazione ipofisaria

Controllo della steroidogenesi e follow up

ChetoconazoloEpatite (tossica? Da ipercortisolismo?)Iposurrenalismo

Riduzione e sospensione del chetoconazolo

IposurrenalismoTerapia sostitutiva cortisonica

Decorso clinico

Cushing ciclico ?necrosi tumorale ?Cushing ciclico ?

necrosi tumorale ?

Intervallo libero 24 mesi

Ripresa di malattiaCLU 500 µg/24 h; ACTH 80 pg/ml

CRH, desametasone 8 mg overnight =

TC torace: normale

RMN sellare: area ipointensa mediana postero-superiore

Quale terapia 2

Chirurgia ipofisaria

Surrenectomia bilaterale

Controllo della steroidogenesi e follow up

Chirurgia ipofisaria

Descrizione dell’intervento:

asportazione radicale di lesione molliccia e

diffluente occupante tutto il cavo sellare

EI: adenoma ipofisario

IIC: ACTH +

IIC per IIC per ACTHACTH

CLU 1000 µg/24 h

ACTH 150 pg/ml

Decorso post-operatorio

Quale terapia 3

Surrenectomia bilaterale

Chetoconazolo e follow-up

Rx-terapia ipofisaria, chetoconazolo, poi

surrenectomia bilaterale

Radioterapia ipofisaria (frazionata, acceleratore lineare, 48 Gy)

Ketoconazolo (600 mg/die)

CLU normalizzato per 18 mesi

Controllo dopo 18 mesi

Fenotipo: normale

Flussi mestruali normali; funzione tiroidea e PRL normali

Transaminasi normali

Crisi ipertensiva occasionale

K+ 2.2 mEq/L

CLU 80-200 µg/24 h

TC torace: nodulo polmonare dx Ø 8 mm: carcinoide

polmonare

Octreoscan TB: non accumuli patologici

Lobectomia polmonare inferiore dx

DI: tumore carcinoide periferico plurifocale (non segni istologici di malignità); metastasi linfonodali a 2/4 linfonodiIIC:

– Citocheratina +– Cromogranina +– ACTH +– CEA –– MIB-1: 2%

linfonodolinfonodo

colorazione per cromogranina Acolorazione per cromogranina A

Esami post-intervento

ACTH 12 pg/ml

Cortisolemia 2 ug/dl

Test di Nugent: cortisolo 0.5 ug/dl

Origine della secrezione ectopica di ACTH

NET52%

microcitoma22%

occulto12%

feo3%

mesotelioma3%

CMT8%

bronchiale 57%pancreas 14%timo 9%linfon.con prim.scon 9%disseminati 9%

polmonare 78%colon-retto 22%

Isidori et al, JCEM 2006, 91: 371

Fareste altro?

Chemioterapia

Chemioterapia + radioterapia

Analoghi della somatostatina + IFN

Follow-up

Sopravvivenza in relazione all’origine

Isidori et al, JCEM 2006, 91: 371

Revisione del preparato ipofisario

Elementi positivi ACTH +. Cellule di Elementi positivi ACTH +. Cellule di Crooke. Non chiari aspetti istologici di Crooke. Non chiari aspetti istologici di

adenoma ipofisario adenoma ipofisario

Oggi

Una gravidanza a termine 18 mesi fa

Terapia sostitutiva cortisonica

ACTH 14 pg/ml

Funzione tiroidea normale

Assetto neuroendocrino normale

TC total body normale

RM sellare normale

Diagnosi finale

Ipercortisolismo ACTH-dipendente

da carcinoide polmonare.

Probabile secrezione ectopica di CRH

RaccomandazioniNessun singolo test è abbastanza accurato da riuscire a distinguere l’ipercortisolismo ACTH dipendente ipofisario da quello ectopico.

La combinazione di positività alla TC e di negatività al cateterismo è altamente predittiva di secrezione ectopica di ACTH.

Trattamento tempestivo dell’ipercortisolismo.

Casi gravi: surrenectomia bilaterale.

Grazie per l’attenzione