TICAGRELOR:

MODELO DE INNOVACIÓN EN ANTIAGREGACIÓN

Dr. Manuel Pan Álvarez-OssorioHospital Universitario Reina Sofía de Córdoba

28 Noviembre 2014

SigloV a.C

1971

John R. Vane

ISIS-2 Collaborative Croup Lancet. 1988 Aug 13;332: 349-60.

Second Int. Study of Infarct Survival: ISIS II

1988

Avance trepidante del tratamiento antiagregante

REGIMEN AT INSUFICIENTE

REGIMEN ANTITROMBOTICO

REGIMEN AT AGRESIVO

Reusable access

Basal 6 months

Shea

th

EVOLUCIÓN DEL REGIMEN ANTITROMBÓTICO

ASOCIADO AL TRATAMIENTO REVASCULARIZADOR

EN LA ENFERMEDAD CORONARIA (HRS)

• 1991-1994 Stent de Palmaz-Schatz

– Heparina sódica durante el procedimiento

(2mg/Kg)

– Heparina sodica en perfusion hasta efecto

sintron.

– Sintron y AAS 1 mes.

– AAS indefinido 150 mg

EVOLUCIÓN DEL REGIMEN ANTITROMBÓTICO

ASOCIADO AL TRATAMIENTO REVASCULARIZADOR

EN LA ENFERMEDAD CORONARIA (HRS)

• Stent coronario convencional (1994-2001)

– Tto previo con Dalteparina+AAS+Ticlopidina

– Heparina sódica durante el procedimiento

– Protamina al finalizar (evitable en Diabeticos)

– Mantenimiento de HBPM+AAS+Ticlopidina 1 M

– AAS indefinido 150 mg.

Tienopiridinas

TICLOPIDINA

1º Generación

Neutropenia

Controles

Hematológicos

Rash cutáneo

CLOPIDOGREL

2º Generación

CAPRIE TRIAL: CLOPIDOGREL

Lancet. 1996 Nov 16;348(9038):1329-39.

2001 1996

CURE TRIAL: CLOPIDOGREL

The CURE Trial Investigators. N Engl J Med. 2001;345:494-502.

2001

EVOLUCIÓN DEL REGIMEN ANTITROMBÓTICO

ASOCIADO AL TRATAMIENTO REVASCULARIZADOR

EN LA ENFERMEDAD CORONARIA (HRS)

• (2001-2002)

– Intento de Cambio de ticlopidina por clopidogrel

(sin dosis de carga)

VARIAS TROMBOSIS EN POCOS MESES!!!!!

– Restauramos el regimen con ticlopidina

EVOLUCIÓN DEL REGIMEN ANTITROMBÓTICO

ASOCIADO AL TRATAMIENTO REVASCULARIZADOR

EN LA ENFERMEDAD CORONARIA (HRS)

• Stent de drogas (2001-2009)

– Tto previo con Dalteparina+AAS+Ticlopidina

– Heparina sódica durante el procedimiento

– Protamina al finalizar (evitable en Diabeticos)

– Mantenimiento de Dalteparina+AAS+Ticlopidina 1 M

– Clopidogrel al menos 1 año

– AAS indefinido 150 mg

LIMITACIONES CLOPIDOGREL

1) Retraso en el inicio de acción

2) Variabilidad individual de respuesta plaquetariaVariantes CYP2C19 Otros Polimorfismos:

a) ABCB1b) Otras isoenzimas CYPc) Receptor P2Y12

Tienopiridinas

PRASUGREL

3º GENERACION

INHIBICIÓN PLAQUETARIA :

- MÁS RÁPIDA

- MÁS POTENTE

- MÁS CONSTANTE

138

events

HR 0.81

(0.73-0.90)

P=0.0004

35

events

HR 1.32

(1.03-1.68)

P=0.03

TRITON TIMI 38 TRIAL: PRASUGREL

2007

Wiviott, S et al. N Engl J Med 2007;357:2001-15

1- BAJO PESO <60KG

2- EDAD AVANZADA >75 AÑOS

3- ACV/AIT PREVIO

Antiplatelet Therapy in ACS

Placebo APTC CURE TRITON-TIMI 38

Single

Antiplatelet Rx

Dual

Antiplatelet RxHigher

IPA

ASAASA + Clopidogrel

ASA +

Prasugrel- 22%

- 20%

- 19%

+ 60% + 38% + 32%

Reduction

in

Ischemic

Events

Increase

in

Major

Bleeds

Ticagrelor: Una molécula diferente

• Acción Directa

- No es un profármaco: no requiere activación metabólica.

- Rápido inicio de la IPA sobre el receptor P2Y12

- Mayor y más consistente IPA que clopidogrel

- Nueva clase química

• Unión Reversible

- El grado de inhibición refleja la

concentración plasmática .

- Más rápida finalización del efecto

IPA que clopidogrel.

- Recuperación funcional de

las plaquetas en la circulación.

Antagonista reversible oral del P2Y12

OH

OH

O

OH

N

F

S

NH

NN

N

N

F

Ticagrelor es una ciclo-pentil-

triazolo-pirimidina (CPTP)

Husted S, et al. Eur Heart J. 2006;27:1038-1047.

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de Acción

Ticagrelor se une a un área distinta del sitio de unión del ADP

ADP se une pero no activa el receptor Receptor permanece intacto

tras la disociación

Receptor P2Y12

de la plaqueta Ticagrelor

Ficha Técnica de Brilique (Ticagrelor) 90 mg comprimidos (AEMPS)

Sitio de unión

del ADP

La unión reversible de Ticagrelor podría ensanchar

la ventana terapéuticaEstudios en modelos animales han demostrado una mayor separación

entre los efectos antitrombóticos y el sangrado con ticagrelor vs. las

tienopiridinas

Figures adapted from van Giezen, et al. (2009). IV, intravenous.

van Giezen JJJ, et al. Thromb Res 2009;124:565–571.

Ticagrelor actúa directamente frente a las

tienopiridinas que son profarmacos

Albert Shömig. Editorial, N Engl J Med. 2009;361 (11):1108-11.

Binding

P2Y12

Platelet

No in vivo

biotransformation

Ticagrelor

Prasugrel

Clopidogrel

CYP-dependent

oxidation

CYP3A4/5

CYP2B6

CYP2C19

CYP2C9

CYP2D6Hydrolysis

by esterase

CYP-dependent

oxidation

CYP1A2

CYP2B6

CYP2C19

CYP-dependent

oxidation

CYP2C19

CYP3A4/5

CYP2B6

Active compound

Intermediate metabolite

Pro-drug

Eritrocito

Adenosine

cAMP

Platelet

ADP

ENT-1

Ticagrelor

CPTPAC

GiGs

A2A P2Y12

Ticagrelor: doble vía

- Inhibición reversible del

receptor P2Y12 de la Plaqueta:

Efecto Antiagregante

- Inhibición transportador de

membrana ENT-1 en el

eritrocito: Aumento local de la

concentración de adenosina.

CPTP: ciclo-pentil-triazolo-pirimidina; ENT: equilibrative nucleoside transporter.

Activación/Agregación plaquetaria

- Tienopiridina (Prasugrel y Clopidogrel): Mecanismo de

acción único: Inhibición irreversible del receptor de la

plaqueta P2Y12.

- CPTP (Ticagrelor): Mecanismo de acción dual

Inhbición reversible del P2Y12:

- A pesar de alcanzar mayores

niveles de antiagregación, la tasa

de sangrados mayores en PLATO

fue similar entre Tica y Clopi4,5.

Inhibición recaptación adenosina en

el eritrocito:

-Inhibición adicional de la

activación/agregación plaquetaria6

- Cardioprotección7

- Vasodilatación8,9,10

- Modulación de la Inflamación

- Disnea4.- Becker RC, et al. Eur Heart J 2011;32:2933–2944;

5.- Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045–1057.

6.- Nylander S, et al. J Thromb Haemost 2013;11:1867–1876

7.- . Wang K, et al. Thromb Haemost. 2010;104:609-17

8.- Van Giezen JJJ, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2012;17:164–172.

9.- Wittfeldt A, et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:723–727

10.- Alexopoulos D, et al. Circ Cardiovasc Interv 2013;19:5121–5126

Ticagrelor actúa a través de una doble vía:

Ticagrelor

↑ adenosine-induced increases in coronary

blood flow (dogs and humans)

↑ endothelial function (CAD patients)

↓ Infarct size (animal models)

↑ ST-segment resolution

↓ CV mortality (CAD patients)

↑ Incidence of ventricular pauses

↑ Adenosine-induced platelet inhibition

↓ Mortality (ACS patients with pulmonary

infection)

↑ Creatinine levels (CAD patients)

↑ Incidence of dyspnea (CAD patients)

↑ Adenosine-induced dyspnea (healthy

subjects)

Adenosine

↑ vasodilation

↑ angiogenesis

Slows development of atherosclerosis

↑ endothelial progenitor cell migration

↓ Ischemia/reperfusion injury

Induces pharmacological

preconditioning

↓ Electrical conduction

↓ Heart rate

↑ platelet inhibition

Modulates inflammation

↓ Glomerular filtration

↑ Incidence of dyspnea

Induces bronchoconstriction

Efectos de Ticagrelor mediados por Adenosina:

Evidencia y potencial relevancia clínica

Cattaneo M, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Jun 17;63(23):2503-9.

PLATO: TICAGRELOREstimación de K-M del tiempo hasta evento del objetivo de eficacia primario

(Objetivo compuesto de Muerte CV, IM e Ictus)

Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057

2009

PLATO: TICAGRELOR

Sangrados Mayores Totales Criterio PLATO

Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057

Administration of Ticagrelor in the cath Lab or in the Ambulance for New ST elevation myocardial Infarction to

open the Coronary artery

G. Montalescot, COI are available at www.action-coeur.org

G. Montalescot, A.W. van’t Hof, F. Lapostolle, J Silvain, J.F. Lassen, L. Bolognese, W.J. Cantor, A. Cequier, M. Chettibi, S.G. Goodman, C.J. Hammett, K. Huber, M. Janzon,

B. Merkely, R.F. Storey, U. Zeymer, O. Stibbe, P. Ecollan, W.M.J.M. Heutz, E. Swahn,J.P. Collet, F.F. Willems, C. Baradat, M. Licour, A. Tsatsaris, E. Vicaut, C.W. Hamm,

for the ATLANTIC investigators

ATLANTIC study population and design

Ticagrelor

180 mg loading dose

Placebo

loading dosePre-hospital

Placebo

loading dose

Ticagrelor

180 mg loading doseIn-hospital

Randomized, double-blind

Ticagrelor 90 mg/bid 30 days

Primary objective

OR

STE-ACS planned for PCI

N=1862*

Written informed consent in mobile care unit

Symptoms of acute MI or more than 30 min but less than 6 h

New persistent ST-segment elevation ≥1 mm in two or more contiguous ECG leads

≥70% ST-segment elevation

resolution pre-PCITIMI flow grade 3 of MI culprit

vessel at initial angiography

*Consented and randomized

Montalescot G et al. Am Heart J 2013;165:515–522

Montalescot G et al. N Engl J Med September 1, 2014 [Epub ahead of print; DOI: 10.1056/NEJMoa1407024]

2

1

Definite stent thrombosis up to 30 days.

Kaplan–Meier curves

Ticagrelor pre-hospital 2/906 (0.2%) vs

ticagrelor in-hospital 11/952 (1.2%)

OR 0.19 (95% CI 0.04, 0.86), P=0.02

0 6 12 18 24 302 8 14 20 264 10 16 22 28

Event ra

te (

KM

%)

0

Time (days)

Ticagrelor pre-hospitalTicagrelor in-hospital

24 h

P=0.008

30 days

P=0.02

Montalescot G et al. N Engl J Med September 1, 2014 [Epub ahead of print; DOI: 10.1056/NEJMoa1407024]

Ticagrelor Triturado : Estudio Mojito

The aim of the Mashed Or Just Integral pill of TicagrelOr (MOJITO) study is to

evaluate the superiority of Ticagrelor 180 mg LD mashed pill versus Ticagrelor 180

mg LD integral pill both orally administrated in decreasing residual platelet

reactivity 1 hour after the administration among 70 patients with STEMI (ST

segment elevation myocardial infarction) undergoing PPCI with bivalirudin

monotherapy

Ticagrelor Triturado: Estudio Mojito

PRU 1 hour after the LD was 168 (61-251) and 252 (167-301) in crushed and integral group, respectively (p=0.006). PRU

values did not significantly differ between crushed and integral tablet groups at 2, 4 and 8 hours from LD (p= NS for all).

HRPR was found in 35% and 63% patients (p=0.011) at 1 hour

ACS PAD

Stable

patients

with

prior MI

n=18,624 n=11,500n=21,000

Acute

ischaemic

stroke or

TIA

n=9600

Type 2

diabetes at

high risk of

CV events

n=17,000

PARTHENON is currently supported by five

clinical trial pillars in > 80,000 patients

AMBICIOSO PROGRAMA

DE DESARROLLO CLINICO

PAD

Stable

patients

with

prior MI

n=11,500n=21,000

Acute

ischaemic

stroke or

TIA

n=9600

Type 2

diabetes at

high risk of

CV events

n=17,000

MI PROPUESTA

A LA COMPAÑIA

TICA-PRASUS

TICAGRELOR

vs

PRASUGREL

en SCA