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CHAPTER 4 Action Potential & Ion Channels

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CHAPTER 4

CARDIAC ACTION POTENTIAL

AND ION CHANNELS

Action potential (AP)은 Cardiac E-C coupling을 시작하는 사건(initializing event)이다. AP는 많은

이온 통로와 운반단백질(transporters), 그리고 Ca transient 자체가 복잡하게 연계(interplay)한 결과

결정되는 막전위(Em) waveform이다. 또, AP는 이온 통로와 운반단백질에 영향을 주는 driving Em

waveform으로, 그 결과 Ca transient가 발생한다. 심장에서 세포간 흥분 전파도 AP의 역할이고, 심

장을 전기적, 기계적으로 하나의 다핵체로 기능하게 하는 것도 AP이다.188 AP에 수반되는 이온

전류는 pacemaker activity, arrhythmogenic delayed- and early afterdepolarizations (DADs 와 EADs), 그리

고 re-excitation 과 re-entry 조건에도 기여한다. 이 장은 심장의 이온통로(cardiac ion channels)와 심

장 AP(cardiac AP)의 기초만 개괄하기로 한다. 이 주제를 종합적으로 다루는 것만으로도 이런 책

한 권을 더 채울 수 있을 것이다. 더 깊이있는 참고서로, Weiss(1997), Roden과 George(1997),

Yellen(1998), Carneliet(1999)와 Nerbonne(2000, 2001)을 추천한다. 여기서는 심근세포의 AP, 그리고

AP의 모양과 변조(modulation)에 기여하는 이온 전류의 기초를 이해하는 데 초점을 둔다.

ACTION POTENTIAL & HETEROGENEITY

그림 35 는 심장의 여러 부분에서 고전적인 AP 모양을 보여준다. 정상적인 심장박동

(heartbeat)은 동방결절(sino-atrial; SA node)에서 시작한다. 동방결절 세포는 보통 가장 빠른 intrinsic

pacemaker activity를 가지고 있다 . 이 세포들의 확장기 최대 분극 막전위 (maximum diastolic

polarization)는 전형적으로 50 ~ −60 mV이고, 점진적인 pacemaker depolarizaiotn이 AP가 느리게 일

어나 결과적으로 그 영역에서 느린 속도로 전파되도록(slow rate of local propagation)한다. 뒤에서

상세히 언급하겠지만 , Na 통로는 거의 모두 비활성화되어있고 , 빠른 탈분극 phase (rapid

depolarization phase)에는 참여하지 않는다(이 세포군에서는 Ca 통로가 그 역할을 맡음). 방실결절

(atrio-ventricular(AV) node)에서 AP는 SA결절의 것과 닮았다. 심방/심실근세포에서 resting Em = ~

−80 mV이고, AP는 Na 전류 덕분에 매우 빠른 upstroke189를 갖는데, 0 mV를 넘어(overshoots) +30-50

mV에서 peak를 보인다. 재분극(repolarizaion)은 심실근세포나 퍼킨제 섬유보다 심방세포에서 훨씬

188 원문) The AP is also responsible for the propagation of excitation information from cell to cell in the heart and allows the heart to function as a syncytium (electrically and mechanically).

189 역주) 그림 35의 시간-막전위 그래프에서 AP의 상승커브가 거의 수직으로 올라간 것을 이른다.



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빠르다. 그래서, 심실세포는 훨씬 두드러진 plateau190를 보인다. 더욱이, 심실의 AP 지속시간

(APD)는 epicardial cells에서 가장 짧고, endocardiac cells에서 길고, mid-myocardiac cells에서 가장 길

다(이온통로 발현이 조금씩 다름을 반영한다). Endocardial AP가 더 긴 것은 ECG의 T 파가 전형적

으로 QRS complex와 같은 방향에 있는 이유를 설명해준다(재분극 벡터(vector)는 탈분극 벡터와

반대방향이다).

심실근세포의 긴(long) APD는 두가지 역할을 한다. 첫째, 세포막을 탈분극된 상태로 유지

함으로써(그래서 Na-, Ca 통로가 비활성화되어) 전기적인 재흥분(electrical re-excitation)을 방지한다.

이것은 이상 전도경로 발생을 억제한다.191 둘째, 두번째 박동(beat) 전에 수축 후 이완하도록 한

다(APD의 길이는 Ca transient와 contraction정도임). 그래서, 심장근육의 tetanization을 방지한다(골

격근 기능과 달리 심장 기능에 도움이 되지 못한다. 심장은 beat 사이에 반드시 채워져야 한다).

RESTING Em NERNST POTENTIAL & PROPAGATION

휴식기(resting) 심근세포막은 K에 우선적으로 투과성이 있다(주로 IK1 통로). Na/K-ATPase는

Na와 K 이온농도 기울기를 형성하지만, K-통로는 근세포의 negative resting Em을 지시(dictate)한다.

190 역주) 그림 35, 심실근세포의 AP는 peak에서 급속히 내려오다 고원(plateau)을 형성해 일정시간을 보낸 후 resting potential(휴식기- 혹은 휴지 막전위)로 내려오는 모양이다.

191 원문) This inhibits aberrant conduction pathway development.



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어떻게 이런 일이 발생하는가? 가장 간단한 어떤 일반적인(generic) 세포의 경우, 높은 [K]i와 낮

은 [K]o를 가졌지만 세포막은 최초 0 mV에서 막투과성이 없는 경우를 생각해보자(그림 36). 만약

막이 K에만 투과성이 있다면, K는 농도 기울기를 따라 을러나갈 것이지만, 양전하가 나감으로서

(내부를 음전하로) 막전위가 형성된다. 이 negative Em이 더 이상의 K 유출(efflux)을 막아 전기적

인 추진력이 화학전 기울기([K]i/[K]o)를 따른 추진력에 저항한다.192 그러면 어디서 두 힘이 같은

크기로 반대로 작용할까? Free energy 방정식으로 정량적으로 고찰하는 편이 가장 쉽다: ∆G = RT

ln([K]o/[K]i) − zFEm (두 항-term-은 각각 화학적, 전기적 기울기를 반영한다). 두 힘이 같고 방향이

반대라면 ∆G = 0 이고, Em = (RT/zF) ln([K]o/[K]i) 또는 61.5 log10([K]o/[K]i) 이다(이것을 K에 대한

Nernst 또는 equilibrium potential(EK)이라 한다). [K]o = 5 mM이고 [K]i = 140 mM에 대해 EK = −89 mV

다. 이것이 의미하는 바는 Em = −89 mV일 때 K 흐름은 없고, 계(system)는 (K에 대해) 안정된 상

태라는 뜻이다.

분명히 이 식은 많은 이온통로가 존재하고 K통로마저도 Na에 대한 K특이성이 완전히

100 %가 못되는 근세포를 다루기에 너무 간단하다. 비슷한 Nernst potentials을 Na, Ca, Cl에 대해

계산할 수 있고, 그림 36C(각각 +70, +125, -55 mV)에 나타냈다. 그러므로, 만약 주어진 이온에 대

해 막이 보다 투과성을 가진다면, Em은 그 이온의 Nernst potential에 보다 가깝게 이동할 것이다

(전기화학적 기울기를 따른 그 이온의 흐름이 증가하므로). 그래서, 단지 몇 개밖에 안되는 Na특

192 원문) .., so an electrical driving force opposes the driving force of the chemical gradient.



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이적인 통로(혹은 어떤 유한한 Na 투과성을 가진 K통로 혹은 leak channels)가 열리면 inward193

Na current 를 유발하고 더 89 mV보다 더 positive Em을 형성할 것이다. 이 상대적인 투과성은

Goldman-Hodgkin-Katz 방정식이나 이것의 더 일반화된 꼴을 사용해 실제 Em을 예측하는데 사용

될 수 있다(그림 36 legend; Hille, 1992; Campbell 등, 1988). 간단히 만들기 위해 근세포가 Na에 대

해 단지 근소한 투과성만을 갖는다고(K보다 ~100배 작다고) 하면 근세포의 resing Em은 EK 에 가

깝다(82 vs. 89 mV). Resting K 투과성이 더 낮은 pacemaker cells에서 다른 전도성(conductances)이

Em을 EK에서 더 멀리, ENa에 더 가깝게 이동시켜 Em이 훨씬 더 positive하다(즉, 50 ~ 60 mV).

이 간단한 permeability framework안에서 조금 도약하자면,

Na 통로가 열리면 Na이온이 들어와(inward current) Em을 ENa쪽으로 이동시킨다. 흐른 전류

량은 옴의 법칙(Ohms law)을 이용해 구할 수 있다: I = G∆V 또는 GNa가 Na conductance일 때 INa =

GNa(Em ENa) 이다. 물론, Em이 ENa 에 가까워짐에 따라 Na통로를 통과하는 전류의 추진력(driving

force)(Em ENa)은 감소하고 K 전류의 추진력(Em EK)은 커진다. Inward INa 와 outward IK 가 같은

크기(그리고 방향이 반대)일 때, 실 전류(net current)는 0 인 이 지점이 AP peak 가 된다. Na 통로

가 닫히면(GNa ! 0), outward K 전류는 세포를 재분극시켜 초기(initial)의 확장기 Em 으로 돌아온다.

AP 탈분극 파동(wave)은 갭 정션(gap junction)을 통해 진행하여 탈분극 전류를 이웃한 세

포로 계속 퍼뜨리고 , 뒷 세포의 Em을 AP 역치값(threshold) 이상으로 가져간다 . 그림 37 은

193 역주) (세포질로) 들어오는 inward ↔ outward (세포질 밖으로) 나가는



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electrotonic194 spread of current가 어떻게 이 activation에 기여하는지 보여준다. 그림 왼쪽의 세포막

조각에 Na 통로가 열렸고, positive Em을 가지고 있다. 그 결과 수동적인 전류가 세포질, 그리고 갭

정션을 통해 퍼져(주로 K이온이 carrier) 그 이하(downstream) 영역을 탈분극시킨다. 세포 밖에서

(Na와 Cl이 charge carriers) 전류 흐름은 반대방향으로 일어난다. 이 전류가 막을 대전시켜 이하

막을 자체 이온 흐름 없이 탈분극시킨다.195 이 뒷부분 막은 수동적으로(passively) 탈분극되었다

(앞에서 Na통로 개방을 시작으로 능동적으로(actively) 탈분극된 것과 비교해). 수동적 탈분극은

이웃한 막의 막전위를 역치값 이상 올려 Em-의존적 Na통로를 개방해 AP를 유발시킨다(뒤에서 논

의). 이 수동 전류(passive current) 확산은 불응성(refractoriness)도 없고 양방향 전도성을 보인다. 물

론, AP도 탈분극의 시발점에서 양방향으로 전파된다.196 그러나, (그림에서) 왼쪽 영역의 Na통로가

불응기에 있으면(refractory) 역방향 AP(rettrograde AP)는 예방된다.

세포막의 수동 탈분극(passive depolarization)은 심장 전체로 퍼져나가는 흥분 파동의 속도

(rate)와 신뢰성(fidelity)을 결정하는데 극히 중요하다. 만약, active zone이 더 빠르게 더 높은 Em으

로 탈분극된다면, AP는 더 빨리 퍼지고 더 downstream 영역으로 더 빠른 전도 속도(conduction

velocity) 흥분을 전도한다. 부분적으로 이것이 심방과 심실전도가 동방결절과 방실결결절보다 빠

른 이유를 설명한다. 세포의 geometry(모양)와 특성, 특히 저항이 큰 역할을 한다. 그림 37 에서

수동 전류(passive current)가 세포를 (오른쪽으로) 퍼져나가고 갭 정션을 통과할 때, 그 거리에 제

한요소(limiting factor)가 되는 것이 막을 가로지르는 방향보다 막을 따라 얼마나 쉽게 전파되는가

하는 점이다. 그래서, 만약 막 저항(Rm, 단위는 Ω-cm)이 수평방향 저항(longitudical resistivity; Ri 단

위는 Ω-cm)보다 크면 더 많은 전류가 세포 내부로 진행해 downstream region의 membrane

capacitance를 채워줄 것이다. 구리전선처럼 Ri도 세포가 굵어질수록 작아진다. 수동전류가 근섬유

(fiber)를 얼마나 잘 퍼져나는지(spread) 정량적으로 계산하는 식은 다음과 같은데; 공간상수(space

constant) 또는 길이상수(length constant) λ = (반경× Rm/(2Ri))1/2 (심장근에서 2 mm 정도이다). 이것은,

한 점에서 발생한 local active depolarization이 peak값의 37%까지 감쇄된 지점까지의 거리가 2 mm

라는 뜻이다. 더 일반적으로는 전위 V0 인 지점에서 거리 x 인 지점의 막전위 Em 이 Vx = V0e−x/λ

으로 주어진다는 뜻이다. λ 방정식에서 외부 저항(Ro)이 Ri에 포함돼야 하겠지만, Ro값은 대개 Ri

에 비해 작다. 세포가 굵어 많은 갭 정션을 가지고 Rm이 크면 공간 상수(space constant)가 가장

크고 전도속도도 가장 높을 것이다. 실제로 이런 요소들이 방실결절 세포(작은 직경)의 느린 전

도속도와 퍼킨제 세포(큰 직경, 작은 Ri, T-튜블이 없어 더 높은 Rm, 많은 수평방향 갭 정션 때문

에 갑소한 Ri)의 매우 빠른 전도속도에 직접 기여한다. 막 정전용량(membrane capacitance; Cm)도

막이 AP 역치값까지 대전될(charging) 때의 time constant(τ=RmCm)을 결정하는 중요한 요소이다.197

시간 t 에서 charging을 기술하는 방정식은 다음과 같다: Vt = V0(1-e−t/τ). 즉, τ 값이 작을수록 파동

194 역주) electrotonic.. 즉, 전기적으로 강한 반응을 북돋우는. 해석이 어설퍼 그대로 적습니다. 195 원문 ) This current charges up the membrane cpacitance to depolarize the downstream membrane

electrotonically, without ions passing through membrane per se. 196 원문) An AP would also propagate in both directions from an initial focal depolarization. 197 원문) The membrane capacitance is also important the time constant for charging up the membrane to the AP

threshold.



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의 전파속도는 빨라진다.

정상적인 심장은 자체 propagation network에 최적화되어 있으므로, 모든 세포의 AP는 점진

적으로(progressive) 한꺼번에(synchronized manner) 활성화된다. 통로 기능이나 수동적인 특성(Rm, Ri,

λ와 τ)이 조직 일부에서 변하면(local change) 정상적인 활성화 패턴을 혼란시켜 전도 패턴을 바꾸

고 reentrant arrhythmia를 발생시킬 수 있다.198

BASIC STRUCTURE & FUNCTION OF ION CHANNELS

여기서(그리고 그림 38) 언급한 이온 통로 대부분의 구조는 두 분류로 나눌 수 있다: 1) Na,

Ca, 다수의 K통로와 2) inward rectifier K통로들이다 . Na와 Ca통로는 네개의 유사한 도메인

(homologous domain I-IV)으로 구성됐는데, 도메인 각각은 6개 transmembrane spans (S1-S6)로 이루어

졌다. 각각의 도메인 S5, S6 사이에 pore (P) loop이 막으로 깊숙이 빠지며, 이것이 정렬해 실제

permation pore를 만들고 이온선택성에 관련돼 있다. Pore는 각 도메인의 P-loop이 비어 있는 중심

주위에 S5−P-loop−S6 모양으로 둘러서 만들어지고, 나머지 transmembrane(막통과) 도메인들이 주변

을 감싼다. 각 도메인의 S4 span은 잘 보존된 서열을 갖고 있어199 아미노산 매 3 개마다 하나씩

양전하를 띤다. 전기장 안에서 Em 변화에 반응해 S4 span이 움직인다고 추측되고 있다. 즉, 전압

에 민감한 이온통로(voltage sensitive channels)의 막전위 감지기(Em-sensor)로 기능한다(Yang 등,

1996; Mannuzzo 등, 1996). 대부분의 막전위 의존적 K통로(Em-dependent K channels)과 If를 만드는

pacemaker channel은 4 개 도메인이 분리된 단백질로 4 합체(tetramer)로 결합해 Na, Ca통로와 유사

한 모양을 하는 점을 제외하면 똑 같은 전체 구조를 하고 있다. Inward rectifier K통로도 유사한

(related) 구조인데, 단지 ~400 a.a.200 길이에 막통과 도메인이 S5 와 S6 과 비슷한 M1, M2 두개가

있고, 그 사이에 pore loop이 있다. 이 통로들 역시 4 합체로 중앙에 1 개 pore를 형성해 기능한다.

Inward rectifiers는 막전위로 활성화되는 통로(Em-activated channels) 와는 달리 S4 도메인이 없고,

몇 개는 리간드(lignad)가 활성화한다. 처음으로 밝혀진 결정구조(그림 39A, Doyle 등, 1998)는 박테

리아 K통로로서, inword rectifier 통로와 구조가 비슷하다. 연구자들은 이것을 뒤집한 인디언 천막

(inverted teepee)이라 불렀다. P-loop은 pore 입구의 바깥 입구에서 배우 좁은 영역으로 모여 들어간

다(그리고 지질이중막 전체에 걸치지 않음을 주의하라201). 이 영역에 seleltivity filter(선택성을 결

정하는 필터)가 있고, 한번에 2 K 이온이 점유할 자리가 있다. Pore는 매우 좁아서, 이온들이 (수

화된hydrated 꼴에서) 둘러싼 물분자를 모두 벗겨내야 들어갈 수 있다. Selectivity filter 다음에는

물분자로 채워진 공동(aqueous cavity)가 있는데, electrostatic barrier를 낮추고 저항을 확실히 줄이며

이온투과 효율(high throughput of ions)을 늘이는 데 기여할 것으로 추측된다. Pore의 inner mouth에

198 원문) The heart is normally well tuned in terms of its proparation network, so that APs are activated in all cells in a progressive and synchronized manner. Local alterations in channel function or passive properties() can upset the normal activation pattern and contribute to altered conduction patterns and reentrant arrhythmias.

199 역주) highly conserved 각 도메인에서 이 부분의 서열을 비교. 200 역주) amino acids 201 원문) and notably do not spanning the whole membrane bilayer.



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는 S6(또는 M2) 도메인이 정렬하는데, 안쪽끝에서 모여 여기서 activatation gate를 만들 것으로 추

측된다(Yellen, 1998; Perozo 등, 1999).

오랫동안 막전위 의존성 통로(Em-dependent channels)의 activation gate는 통로의 innner mouth

에 있을 것으로 예상됐다.202 이것은 단지 Ca blocker가 활성화된 통로의 pore에 세포막 안쪽에서

만 접근할 수 있었기 때문이다. Blocker들은 (문에 발을 걸어 안닫히듯이) activation gate가 닫히지

못하도록 하거나, 틍로 안에 갖히고 activation gate를 닫아버리기도 한다.

Permeation and selectivity

많은 이온통로들은 Na, Ca, K통로처럼 생리적인 조건에서 이온 한 종류에만 대단히 선택적

이다. 선택성(selectivity)은 이온통로의 특화된 생리적 기능에 필수적이다. 선택성은 보통 상대적

202 원주) Armstring, 1971, 1975; Yeh와 Narahashi, 1977; Cahalan과 Almers, 1979; Yellen, 1998



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인 의미로 측정되는데, 이를테면 Na통로에 대해 PNa/PK 는 ~50-100:1 이다. PK/PNa 은 K통로마다

다르지만 , 역시 비슷한 범위 안에 있다(Hille, 1992). 다른 통로들(If 같은)은 1 가 양이온들

(monovalent cations)을 거의(little) 구별하지 않는다. Ca통로는 Ca, Ba, Sr을 잘 구별하지 않지만,

PCa/PK 와 PCa/PNa 는 각각 ~1000, 3000 이다(표 17, Hess 등, 1986; Tsien등, 1987). Pore를 구성하는 4

개 P-loop는 함께 작동해 한 종류의 이온에 우선적으로 붙는 binding site를 형성하고 이것이 선택

성을 부여한다. Ca통로에서는, 음전하를 띤 아미노산 4 개가 고리(ring)모양으로 배열되어 Ca-

selective site를 형성한다(그림 53; Kim등, 1993; Yang등, 1993). Na통로도 Ca통로와 비숫하고 단지,

도메인 III와 IV의 같은 위치(analogous position)가 glutamate대신 lysin과 alanin이란 점이 다르다.

Heinemann 등(1992)이 Na통로의 이들 아미노산 중 하나나 둘을 glutamate로 치환한 결과, 만들어

진 통로가 이온 선택성이 Ca통로처럼 이동(sitft)했다(uM Ca로 block된 것 포함). 그래서, P-loop가

이온통로에 선택성을 부여하는 영역이며, 이것은 아마도 적당한 아미노산 배치가 선택적인 결합

자리를 만들어내기 때문일 것이다.203 5 장에서 Ca통로에 한정하여 이 문제를 자세히 다룰 것이다.

이온 통로는 초당 ~106 이온을 통과시킬 수 있어 이온이 pore에 높은 친화성이 있다면 어떻게 이

렇게 높은 효율(high throughput)을 달성하는지 궁금할 것이다. 이 질문에 대한 한 대답은, 많은 통

로가 다중(multiple) binding sites를 가지기 때문에 binding sites 영역에 들어오는 두번째 이온이 (이

온간 전기적인 반발력electronic repulsion으로) 첫 이온을 밀어내(propel)는 식으로 전진시키기 때문

이라는 가설이다.204

CHANNEL GATING

이온 통로는 Em변화로(예; 탈분극 depolarization이나 과분극 hyperpolarization), 또는 ligand

binding(예; acetylcholine, ATP), 혹은 기계적인 변형(deformation; 예; 세포 팽창swelling)등으로 활성

화되거나(acvtivated) 비활성화될 수 있다. 단일 통로 수준(single channel level)에서, 대부분 통로의

개방과 폐쇄는 전이(transition)가 매우 빠르기(<< 1 ms) 때문에, 통로를 통하는 전류는 사각형으로

기록되거나 혹은 순간적으로 개폐상태를 오간다(그림 40A).205 세포 전체(whole cell) 수준에서 측

정한 전류는 모든 통로를 흐르는 전류의 총합(sensemble)이므로 보다 부드러운 함수꼴이다. 이 곡

선이 모든 Na통로의 평균적인 행동을 대표한다고 전제하고, 통계적인(statistic) 혹은 확률론적인

(stochastic) 수치 안에 개개 통로의 개폐 latency가 포함됐다고 본다.206 표 14 는 가장 중요한 심장

이온통로 목록으로, gating207 type에 따라 분류했다. 여기서 밝혀두건대, 현재 대부분의 voltage-

gated 이온 통로가 연구돼 있지만, ligand-gated 이온통로는 그만큼 잘 연구돼있지 못하다. 다양한

이온통로와 그들의 중요성에 관한 연구는 아직 진행중이다. 이온통로 하나 하나를 논의하기 전에,

203 원문) and probably do so by creating selective binding sites with appropriate chemical coordination. 204 원주) i.e. destabilizing its binding. 5장을 보라. 205 원문) At the single channel, the opening and closing transitions of most channels are very abrupt, so that current

through a channel changes in a square or seemingly instantaneous manner between open and closed states. 206 원문) This represents the average behavior of all Na channels and reflects statistical or stochastic differences in

latencies of opening, closing and reopening of individual channels. 207 역주) 이것은 옮기지 않고 그대로 gating으로 적겠습니다. 열리고 닫힘(開閉)



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여기서 channel gating의 일반적인 면을 조금 고찰하는 편이 좋겠는데, voltage-dependent channels(전

압의존성 이온통로)를 모델로 설명하겠다.

Em-dependent activation

대부분의 막전위 의존성 통로(Em-dependent channnels)는 탈분극으로 활성화된다. 이것은 이

들 통로단백질에 Em-변화를 감지해 움직이는 부분이 있다는 것을 암시한다. S4 영역이 가장 그럴

듯한데, Noda 등(1984)은 처음으로 cloning된 Na통로의 이 영역에서 반복되는 양전하 motif가 있음

을 지적한 바 있다. 탈분극은 막 전기장을 가로질러 이 전하를 바깥으로 밀어낼 것으로 추측되는

데, 이 전하 움직임(charge movement; 그림 40A)는 capacitative current의 비선형 요소(non-linear

component)로 측정될 수 있다(Armstrong과 Benzanilla, 1973). 이런 gating current의 중요한 특징으로

탈분극때 움직이는 전체 on charge (outward current)는 반드시 재분극때 움직이는 전체 off

charge(inward current)와 같아야 한다. 여기서 문제를 복잡하게 하는 것이, charge는 부분적으로 고

정될(또는 비활성화될) 수 있고 시간경과(time frame)를 따라 더 느리게 복원(recover)될 수 있어

실험적으로 측정하기 어렵다는 점이다(그림 40A에 그려진 large phasic component와 비교해서). 짚

고 넘어가야 할 점은, 보통 조건에서 직접 gating currents(이 전하 이동-charge movements-은 막 안

에서의 흐름에 국한된다)를 재려면 막을 통한 모든 이온 전류를 block해야 한다는 점이다. 더구



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나 보통 구별하기에 너무 많은 통로들이 서로 겹치는 활성화 전압208을 가지고 있어 심장근세포

에서 특정한 이온 통로의 gating current를 측정하기란 더 어렵다(그림 40C)

이온통로 2 개를 통해 이동하는 전하(charges)를 측정한느 방법이 두가지 있다. 첫째 방법

은 다음과 같다; 리간드 결합 실험(ligand binding experiments; 3H-STX binding 등)을 이용하거나, 세

포 전체 전류(whole cell current) 측정한 값을 같은 조건에서 측정된 단일 통로 전류(single channel

current)와 개방확률(open probability; Po)로 나누어(N=Ix/(ix×Po)) 표본의 특정 이온통로 개수를 구할

수 있다. 그러면, 단일 이온통로를 지나는 전하의 개수는 간단한 비율로 나온다.209 전도도의 막전

위 의존성(the Em-dependence of conductance) 기울기, 즉 current ctivation curve의 기울기(steepness)로

도 이온통로당 이동 전하를 계산할 수 있다(하지만, 단지 초기-initial part-나 제한적인 기울기-

limiting slope-에서만 사용가능; Hille, 1992). 큰 경사(steepness)는 channel당 더 많은 charge가 이동함

을 뜻한다. 그림 40 에서처럼, activation curves는 보통 Boltzman relation(1/1+exp((E0.5−Em)/S))으로

기술하는데, 여기서 E0.5는 half-maximum activation때의 Em이고, S는 slope factor(RT/zF)로서 S mV당

e 배이다. RT/F = 25-26 mV이기 때문에, S값 4라면 막장(membrane field210)을 가로질러 이동하는 전

하는 6 이다. 이것은 다른 많은 이온통로 실험에서도 통하는 대표적인 값이다. Na, K, Ca 통로에

대해 12-15 charges/channel (또는 2 mV에서 전류가 2.7 배 변화211)이라는 높은 값이 보고되었다.212

이것은 12 charges가 막을 완전히 통과해 이동하거나 24 charges가 막을 반 정도 거슬렀기 때문일

것이다. S4 도메인에 양전하가 ≥4 이니까 막전위 의존성 이온통로 1 개당 이런 후보가 될 만한

charge는 >16 개이다. 실제로, S4 영역에 돌연변이(mutation)을 일으켜 charge를 중화시키거나

(neutralize) 반전시키면(reverse) 위 개념과 일치하는 charge movement 감소를 보였다(Aggarwal과

MacKinnon, 1996).

처음에 물리적인 charge movement는 S4 도메인(그림 38)이 수직방향, 즉 막 바깥방향으로

이행(translation)하는 것으로 생각되었다. 하지만, 보다 최근의 자료는 S4가 기울어져(tilted) S1, S3

의 아미노산 잔기들과도 상호작용할 것이라 예측한다.213 그림 39B의 도형은 S4 가 S2 를 따라

(along) 적당한(modest) 각도만큼 회전하면 큰 이동 없이 얼마간의(several) 양전하를 효과적으로

막 안에서 바깥으로 이동시킬 수 있음을 보여준다(Yang 등, 1996; Yellen 등, 1998). Gating charge

movement가 inner mouth에서 S6 도메인의 channel activation gate와 물리적으로 어떤 방식으로

coupling되는지는 분명치 않다. 아마 S2-S4 이동이 S5-S6 이동을 유발하여 이온통로가 열리는지도

모른다.

그림 40B는 막전위 의존성 charge movement(전하 이동)와 current activation(전류 활성화)를

208 원문) ..so many channels with overlapping ranges. 209 역주) 이건 그야말로 평균임. Single channel study까지 한 결과를 대입해 얻은 비일 뿐이다. 210 역주) 일반물리를 배울 적에, field는 field로 이해하라셨는데. 매끄럽지 않군요. 211 원문) (or 2.7-fold change in current in 2 mV) 212 원주) Schopa 등, 1992; Hirschberg 등, 1995; Noceti 등, 1996 213 원주) Papazian 등, 1995; Tiwari-Woodruff 등, 1997; Durell 둥, 1998



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보인다. 전하 이동이 보다 훨씬 더 negative Em 에서 발생함은 분명하고, 대부분의 이온통로에서

사실이기도 하다.214 이것은 이온통로가 열리는 단계(opening step) 전에 하나 이상의 Em-dependent

tansitions(막전위 의존성 전이)를 갖는 이온통로에서 일관된 관찰이다. 실제로, channel gating을 설

명하는 대부분의 state models에서 마지막 closed ! open transition은 본질적으로 막전위 의존적이지

않다(not intrinsically Em-dependent). 모든 막전위 의존성은 이온 통로가 개방 단계(opening step)에

이르기 전, 닫힌 상태(closed states)의 속성이다. 만약 S4(그리고 S2)에 본질적인 막전위 의존성이

있고 이것이 단순히 S6(그리고 S5)가 열린 상태로 홱 움직일 가능성(likelihood)을 높인다고 생각

하면, 위의 논리전개는 물리적으로도 말이 된다.

그림 40C에서 몇몇 심장 이온통로가 막전위 의존적으로 활성화되는 것을 보였다. 도표에

보인 이온통로들은 모두 상대적으로 빠르게(fast) 활성화되었고, 이로 미루어 탈분극시 INa, ICa,T,

ICa,L, Ito 이 순서대로 활성화되리라 짐작할 수 있다. 물론 activation kinetics가 모든 통로에 똑같지

는 않고, 또 통로 각각을 통해 흐르는 전류의 파급효과(impact)도 전체 전도도(overall conductance)

와 driving force(Em−Ex)에 의존적이다.215 이들 상호작용의 본질(nature)을 뒤에서 다룰 것이다.

214 역주) 이 섹션은 voltage-dependent channels를 예로 들어 진행하고 있다. 215 원문) ..and the impact of individual currents also depends on the overall conductance and the driving force.



84

Channel inactivation

모든 막전위 의존성 이온 통로는 deactivation, 즉 단순히 활성화(activation)에 대해 the

reverse of activation을 갖는데, 원리상 그림 40C의 steady state activation curves을 그대로 사용해 나

타낼 수 있다. 한편, 많은 막전위 의존성 이온통로는 inactivation, 즉 activation과는 별개의 프로세

스(process)를 갖는데, 이것들은 의미상 중요한 차이가 있다(important semantic distinction). 그림 40A

에서 INa inactivation은 탈분극이 지속될 때 current amplitude(전류량)가 감소하는 상황이다. 즉, 일

반적으로 inactivation rate는 막전위 의존적이었고, 탈분극이 강력할수록 빨라졌다. 그러나, Na와 다

른 몇 개 이온통로에서 inactivation은 본질적으로 막전위의존성이 심하지 않다.216 Inactivation의 막

전위 의존성은 activatio이 강하게 막전위 의존적이기 때문에, 그리고 이온통로가 활성화된 상태에

서만이 재빨리 inactivation하는 이온통로의 속성상 표면적으로 그렇게 보이는 것이다(Patlak,

1991).217 그래서, 이러한 프로세스는 서로 연결돼있고지만, 그 연결(lingage)은 깨어질 수 있다. 단

백질 가수분해 효소를 세포내에 처리하거나, 이온통로의 세포내 loops를 truncation/mutation시켜

inactivation 안되게 할 수 있다.218 Armstrong과 Benzanilla의 초기 연구(1977)는 inactivation이 ball

and chain기작(그림 38B)으로 동작한다고 제안했다. 이 가설을 명쾌하게 확인한 것이 Shajker K

channels(Hoshi 등, 1990; Zagotta 등, 1990)의 분자적 연구였다(이 이온통로는 심장의 Ito와 관계있다).

그들은 N-terminal 46 a.a.(ball)를 제거하면 inactivation을 방지할 수 있었고, 이 돌연변이 통로

(mutant channel)는 외부에서(exogenous) ball-peptide를 패치 피펫219을 통해 세포 안으로 투석해

(dialyze) 넣어주면 inactivation될 수 있었다. 특히 뒷부분 실험은 inactivation이 활성화에 의존하는

프로세스를 확인하는 데도 중요하다. 즉, ball-peptide는 이온통로가 활성화될 때 까지는 inactivation

을 만들어내지 못하여(즉, 활성화되지 않은 상태에서는 거의 정상이다), 활성화 프로세스가 이온

통로 inactivation ball의 target site를 내보임이 틀림없다고 해석될 수 있다.220 Isacoff 등(1991)은 ball

이 S4-S5 영역에 붙어 통로를 막는 것을 증명했다. MacKinnon 등(1993) 역시 ball을 연결하는

chain의 길이가 inactivation speed를 결정하고(짧을수록 빠르다), K통로 서브유닛 중 하나에 ball이

붙는 것만으로 4 합체로 된 K통로를 막기에 충분하다고 보고했다. Ball(20 a.a.)의 핵심 부분은 11

개의 소수성 잔기와 양전하를 띠는 4개 잔기로, 아마 두 특징이 모두 기능적으로 중요할 것이다.

특히, 더 양전하를 많이 띠면 inactivation을 앞당기고(Murell-Lagnado와 Aldrich, 1993), 이것이 몇몇

경우에 inactivation이나 그것에서 회복(recovery)하는 데 막전위 의존성을 부여하는지도 모른다. 221

Channel inactivation의 이런 mode를 N-type inactivation이라 부른다. 심장의 Ito에서 inactivation

components중 몇은 거의 완전히 이런 방식으로 작동한다 (예 ; Kv1.4). 물론 이 ball-and-stick

216 원문) However, for Na anc some other chnnels, inactivation is not intrisically very Em-dependent. 217 원문) The apparent Em-dependence of inactivation derives from the strong Em-dependence of activation and the

property that the channel readily undergoes inactivation only from the activated state. 218 원문) Armstrong 등, 1973; Hoshi 등, 1990; McDonald 등, 1994; Stümer 등, 1989; West 등, 1992 219 역주) patch pipette. 패치 클램프를 소개한 기본도식을 보라. 220 원문) .. implying that the activation process must present a target site for the inactivation. 221 원문) Notably, more positive charge hastens inactivation and this may confer some Em-dependence to

inactivation or recovery therefrom.



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inactivation 기구(scheme)은 몇가지 변형도 있다. 몇가지 K통로는 ball이 β통로 서브유닛에 있고

(Retting 등, 1994; Morales 등, 1995) Na통로에서는 ball이 도메인 III와 IV사이에서 세포내 loop이 경

첩모양 뚜껑(hinged lid)모양인데, 이 loop에서 IFM sequence(Ile. Phe, Met; 그림 38A, West 등, 1992)

가 극히 중요하다. 두번째로 일반적인 inactivation type은 C-type이라 불리고, Shaker K통로 연구

(Hoshi 등 , 1990, 1991)에서 발견됐다 . 이 종류의 insctivation은 pore의 P-loop 영역이 좁아져

(constriction) 일어나는 듯 하고 activation과도 연결돼 있지만(linked), 일반적으로 N-type inactivation

보다 훨씬 느린 프로세스로서 ms가 아니라 second(초)단위로 걸린다(Yellen, 1998). 심장 IKr

(HERG)의 빠른 inactivation은 예외적으로 빠른 C-type inactivation으로 보인다(Smith 등, 1996). Ca통

로도 느린 Ca-의존적 inactivation을 보이는데, 5장에서 다룰 것이다.222

일단 활성화되고 inactivation된 후, channel이 inactivation에서 회복(recovery)하려면 막이 재

분극되어야 한다. Inactivation에서 회복되는 속도(rate)는 Em이 얼마나 negative인가에 달렸다(즉,

negative Em에서 더 빠르다). 그림 40B는 Na통로 availability curve223를 보여준다(때로 steady state

inactivation curve라 불린다). 어떤 Em에서 availability는 먼저 resting Em을 어떤 값을 유지해 stedy

state 조건을 만든 후 예정된 mV까지 탈분극시키면 측정할 수 있는데, 여러 Em에서 실험을 반복

하면 그림 40B처럼 그릴 수 있다. Em이 더 positive해짐에 따라 Na통로 availability가 감소한다. 그

래서, 만약 확장기 Em이 양(+)의 값에 더 가까우면(예들 들어 membrane leak) 더 적은 Na통로가

활용 가능(available)하고, 따라서 AP상승 속도와 전파속도(propagation rate)가 감소한다.

INa 활성화 및 inactivation(또는 availability) 커브가 그림 40B에서 겹치는 모양을 보면 ,

activation이 상당한(appreciable) 값에서 Em이 유지될 때 availability가 거의 없음을 알 수 있다.224

이것은, Na통로가 탈분극에 의해 활성화되면 언제나 거의 완전히 inactivation되는 것을 뒷받침한

다. 그러나, 그림 40B를 보면 약 −52mV에서 availability와 activation 모두가 ~3.5% 인 매우 작은

창(window)이 있다.225 여기서 steady state window current 현상이 생긴다(이때 conductance가 최대

값의 0.1%정도). 심장세포(heart cells)는 INa가 크니까, activation과 inactivation 특성을 약간 변경시키

면 상대적으로 negative Em인데도 꽤 많은(substantial) sustained Na flux가 window INa 를 통해 흐를

수 있다. 똑 같은 window current가 Ca통로에 존재한다(특히 ICa,L 이 25 ! 5 mV에서). Inactivation

이 activation에 비해 빠른 IKr은 AP통안 대부분의 IKr이 이런 종류의 window current이다(그림 41C-

D).

Na CHANNELS

처음으로 cloning된 Na통로는 전기뱀장어의 발전기관에서 나왔다(Noda 등, 1984). Cardiac Na

222 역주) 139~146쪽을 보라. 223 역주) 특정 pool에서 활성화될 통로가 얼마나 남았는가? 224 원문) INa activation and inactivation(or availability) curves in Fig 40B overlap suvh that there is almost no

availability when Em is held at values where activation is appreciable. 225 역주) availability가 없으면 그 Em에서 탈분극될 때 activation될 수 있는 channel이 없다는 뜻이다.



86

통로(Rogent 등, 1989; Gellens 등, 1992)와 뇌, 골격근의 Na통로는 매우 상동적(homologous)이다. Na

통로는 β서브유닛도 있지만, 이것이 INa를 어떻게 변화시키는지는 아직 논란이 있다(Roden과

George, 1997). Cardiac Na통로는 다른 Na통로보다 tetrodotoxin(TTX)에 대해 훨씬 덜 민감하고, Cd에

대해 더 잘 block된다. 그 이유는 다른 Na통로가 돔메인 I의 P-loop에 Phe, Tye 잔기를 가짐226에

비해 cardiac Na통로는 Cys373 이 있기 때문으로 알려졌다. Cardiac INa는 1 형(type 1) antiarrhythmic

agents(항부정맥제; 예: 1A quinidine, procaminamide; 1B lidocane, dilantin, mexiletine; 1C flecanide,

encainide, propafenone 등 APD를 늘이거나 줄이거나 그것만으로는 변화시키지 않는 것227). 이 중

몇은 도메인 IV의 S6 영역에 붙는다(Radsdale 등, 1994). 대부분의 이 약물은 또, Em-의존성 block

또는 use-dependent block을 보이며, 이것은 그들이 open-, 또는 inactivated channels과 더 강하게 상

호작용한다는 뜻이다. 이 성질은 높은 빈도로 작동할 때 INa가 점점 block되게 만든다.228

Na통로의 기능은 매우 짧고 큰 inward INa를 발생해 AP의 빠른 upstroke를 일으키는 것이다.

Na통로가 매우 짧은 latency로 매우 짧은 시간동안 개방되지만 거의 재개방되지 않으면 이렇게

된다(그림 40A).229 즉, Na통로가 재빨리 inactivation으로 전환하면 absorbing state, 즉 negative Em에

서 recovery를 거쳐야 하는 상태에 머문다 . 그러나 , cardiac Na통로는 얼마간 지속되는 개방

(persistent openings) 을 보이기도 하고(Saint 등, 1992; Zilberter 등, 1994) 이것이 배경(background) Na

leak 전류에 기여할 것으로 추측된다. INa inactivation의 ultra slow component(τ = 600 ms)도 심장에서

보고됐는데(Maltsev 등, 1998), EADs에 기여할 가능성이 있다. 저산소증(hypoxia)과 lysophospholipids

역시 very negative Em에서도 지속적인(persistent) Na통로 개방을 유발할 수 있다(Undrovinas 등,

1992; Jue 등, 1996).

사람에서 Cardiac Na통로의 선천적인 돌연변이 사례가 보고된 바 있다. Inactivation에 필수

적인 III-IV loop의 IFM 영역에 가까운 도메인 III 내부 KPQ 3 a.a. deletion mutation인데, long QT

syndrome이라 불린다(그림 38A, Bennet 등, 1995). 특징으로, 환자의 심실 APD가 길어 부정맥이

발병하기 쉽다(predispose). 돌연변이의 결과 macroscopic INa가 크게 바뀌지는 않지만 단일 통로 수

준에서 burst opening이 관찰되는데, 이것이 세포수준의 APD가 연장(prolongation)되는 원인이 될

수 있다. Na통로 유전자에서 발견된 두 종류의 다른 선천성 long QT 돌연변이는 도메인 III-IV사

이 S4-S5 linker 영역에 있고, 비슷한 INa 효과를 만들어낸다(Wang 등, 1995a, 1996a; Dumaine 등,

1996). 이 자리는 K통로의 N-type inactivation에 연관된 ball-receptor 영역과 유사하다. Peak INa는 매

우 크고(> 1 nA/pF) inactivation때 사소한 문제라도 현저한 전기생리학적 결과를 초래할 수 있다.

INa 를 경로로 세포내에 들어오는 Na는 15 uM 정도밖에 안된다. 하지만, 이것은 INa가 매우 짧기

때문에 작은 것이다(그림 45). 만약 inactivation이 99.5%만 완료되어 peak INa의 0.5%가 대부분의

APD동안 흐른다면, Na influx량은 손쉽게 두 배도 될 수 있다. 이렇게 되면 Na/K-ATPase가 Na를

226 원주) Backx 등, 1992; Heinemann 등, 1992; Satin 등, 1992a 227 원문) .., which prolong, shirten, or dont change APD respectively 228 원문) This produces cumulative block of INa at high frequency. 229 원문) This is accomplished by very brief channel openings with very short latency, normally without opening.



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배출해야 하는 부담이 커질 뿐 아니라 Na/Ca exchange를 통한 Ca balance도 교란한다.

[Na]o 가 없으면, Na통로의 일부분은 TTX-민감성(sensitive)230 Ca influx를 통과시킬 수 있다

(Cole 등, 1997; Aggarwal 등, 1997). 하지만 이때 흐르는 Ca는 Na와 비교해 수백분의 1 수준으로

매우 적다. Cardiac Na통로의 Ca에 대한 상대적 Na 선택성(PNa/PCa)은 >3000 (Nilius, 1988)으로, 생리

적인 조건에서 Ca influx가 얼마나 일어날지 어떨지조차 분명하지 않다. Santana 등(1998; Cruz 등,

1999)은 isoproterenol과 digitalis glycosides를 사용해 cardiac Na통로의 Ca 투과성을 증가시키면

PNa/PCa 값이 1 에 근접한다는 증거를 보였다. 이것은 TTX-민감성 전류가 SR Ca 방출을 활성화하

는 능력과 reversal potential 이동(shift)에 근거한 것이다. Slip mode conductance라 명명된(dubbed)

이 provocative effect에는 반론이 제기되어(Nuss와 Marbán, 1999; Balke 등, 1999) 현재까지 논란의

대상으로 남아 있다.

Na통로는 cAMP-dependent protein kinase(PKA)와 PKC(Cukierman, 1996)로 조정된다

230 역주) 세포밖 용액에 Ca는 있지만 Na가 없는 조건에서, Na channel을 통해 Ca이 흐를 수 있고, 이것이 TTX 처리로 block됨을 말한다.



88

(modulated). 도메인 I-II 사이 loop에 있는 자리가 인산화될 수 있고 그 결과 INa가 증가한다

(Murphy 등, 1993; Catterrall, 1995). 그러나, 인산화는 activation과 availability를 더 낮은 막전위쪽으

로 옮겨(shift) AP에 기여할 수 있는 Na통로 개수를 줄인다.231 몇 종류의 수용체(receptors; 예:

muscarinic, α-adrenergic, angiotensin II, purinergic)는 PKC 활성을 자극할 수 있어 역시 INa 를 조절할

수 있다. 하지만, 이 경우 INa 에 주는 실 효과(net effect)는 구체적인 활성화 방법(speific method of

activtion; Ono 등, 1993; Cukierman, 1996)따라 다르다.

심실에서 다음 차례의 AP가 발생하기 전에 Na통로는 inactivation에서 회복(recover)되어야

하고, 그러기 위해 막은 재분극될 필요가 있다. Pacemaker cell에서 AP를 시작하는(initiate) Ca 통로

도 같은 이유로 막 재분극이 필요하다. 그렇지 않다면 세포는 다음의 전기적 흥분자극에 반응하

지 않을 것이다. INa recovery는 어떤 유한한 기간동안 막이 확장기 수준 근처까지 재분극어야 가

능하며(τ = ~10 ms at 100 mV, 30 ms at 80 mV 또는 100 ms at 72 mV)232 그런 다음 세포가 다음 AP

를 격발(fire)할 수 있다. 요컨대, Na통로는 재분극이 거의 완성될 때까지 회복(recover)하지 않는다

(회복이 그리 빠르지 않다). 이런 방식으로 long AP는 세포가 빠른 탈분극(early depolarization)에

반응할 능력을 제한하는데 기여한다.233 Ca통로도 똑 같은 속성을 가지고(recovery time은 더 김,

그림 57) 이 속성은 동방결절과 방실결절 세포가 불응(recreactoriness)에서 회복(recover)하는 데 대

단히 중요하다.

Ca CHANNELS

심장근세포(cardiac myocytes)에는 Ca통로가 두 종류 있다(T-type, L-type).234 ICa,L 은 ICa 의 대

부분을 차지하고, 모든 근세포에 발현한다. ICa,T 는 심근세포에서는 거의 관찰되지 않고, 심방세포

와 전도세포(퍼킨제 섬유 등)에 일정하지 않은 양으로 분포한다. ICa,L과 ICa,T 는막이 탈분극되면

재빨리(INa보다는 느리지만) 활성화되고 둘 다 inactivation된다(INa보다는 느리게). ICa,T 는 더 낮은

Em에서 활성화되고, ICa,L보다 더 빨리 inactivate된다(그림 40C). 그래서, ICa,T 는 AP의 early phase에

만 기여한다. 몇몇 세포에서 ICa,T 가 phasemaker 탈분극 후기에 기여할 가능성을 제기하는 증거가

있다(Hagiwara 등, 1988; Zhou와 Lipsius, 1994).

ICa,L 활성화는 ICa,T 보다 느리고, Em-및 Ca의존적이다. 이 통로에서 본질적으로(intrinsic) Em-

의존성 inactivation은 상대적으로 느리기 때문에, Ca influx와 SR Ca 방출의 영향으로 대부분의 경

우 inactivation은 Ca-의존적이다.192 실제로, Ca transient amplitude가 크면 ICa inactivation은 크게 가

속된다. Ca entry와 release가 크면, AP동안 전체 Ca entry가 줄어드는 이것을 negative feedback이라

231 원문) .. phosphorylation results in a shift of activation and availability to more negative Em such that fewer Na channels may be available for contribution to the AP.

232 원문) Recovery of INa requires that the membrane be repolarized to near the diastolic level for a finite period of time()..

233 원문) In this way the long AP contributes to limiting the ability of the cell to respond to an early depolarization.

234 원주) 여기서는 간단하게 언급하고 5장에서 자세히 논의할 것이다.



89

할 수 있다(Puglisi 등, 1999). ICa,L 은 inward 탈분극 전류를 만들어 cardiac AP에 기여하는데, 근세

포 AP 초기의 매우 빠른 rising phase에는 별로 기여하지 못할지도 모르지만(이 시기는 주로 INa에

좌우됨) AP rising phase가 보다 느린 동방결절과 방실결절에서는 핵심적인 탈분극 전류이다. ICa,L은

AP의 plateau phase동안에도 유지되므로, plateau에 반드시 K전류와 평형을 이루어야 한다. ICa는

PKA 자극을 받아 amplitude와 inactivation rate가 모두 커진다. 이 주제들은 5 장에서 확장해 논의

될 것이다.

K CHANNELS

심근세포의 K통로는 가장 종류가 많은 그룹이고 여러 중요한 기능에 참여한다. 그들은 생

리적인 Em에서 모두 outward current를 만들어 Em을 EK방향으로 움직이려는 경향이 있다(그림

36C). K통로는 구조적으로 두 클래스(class)로 나뉜다(그림 38B-C, 표 4). Em-gated K통로는 Na와

Ca통로를 닮았고, 탈분극으로 활성화된다. 이들 중 몇 개는 inactivation을 보이나 몇 개는 그렇지

않다(표 4). 두번째 그룹, inward rectifier는 일반적으로 ligand-gated이고, 더 적은 transmembrane

spans(즉, 막통과 도메인)을 갖는다(그림 38C).

K channel rectification

Inward rectification235이란 이온통로가 outward current보다 inward current를 더 잘 통과시키는

것을 의미한다. 그림 41A는 rectification이 없다면 K전류가 EK에서 reversal potential을 가진 Em의

직선 함수일 것임을 보여준다. 즉, 기울기(slope) 또는 conductance(gK)는 상수(constant)일 것이다.

약한(weak) inward rectification이라면(IK(ATP) 처럼) Em > EK에서 outward current는 예상보다 작을 것이

다. 강한(strong) inward rectification이라면(IK1처럼) outward current는 더 positive Em에서 환전히 block

될 수 있다. Inward rectification은 세포내 Mg과 폴리아민(polyamines; spermine과 spermidine 같은)236

의 영향으로 개방된 channnel의 outward current가 block되기 때문이라고 주로 설명될 수 있다. 즉,

outward current가 유리하다면(Em > EK) 이들 양으로 하전된 입자들이 통로에 들어가 K 흐름을 막

는다. IK1 을 50% block한는데 필요한 Mg와 폴리아민의 농도는 uM, nM 대이고, 보통 [Mg]i 와

[polyamine]i 는 0.1-1 mM이다. 이것이 이 이온통로가 강한 inward rectification을 가진 이유이다. C-

terminal tail과 M2 도메인의 음으로 하전된 아미노산들도 Mg/폴리아민 block에 대단히 중요하게

보인다(Yang 등, 1996). 더 negative Em 으로 내려가면 inward IK1은 initial peak ! slow decline을 보이

는데, 이는 세포외 Na에 의해 inward IK1가 block되기 때문이기도 하다(Biermans 등, 1987).

K통로의 inward rectification은 심장 기능에 중요한데, 긴(long) AP plateau phase를 유지하는

것과, 통로가 기능하는 동안 세포내 K 손실을 줄이는 의미가 있다237(세포 밖으로 손실된 K는

235 역주) 굳이 번역하자면, 내(內)방향 편향성정도 236 원주) Vandenberg, 1987; Mazzanti와 DiFrancesco, 1989; Lopatin 등, 1994; Ficker 등, 1994 237 원문) Inward rectification in K channels in heart is functionaly important, both in a pemissive sense for the long

plateau phase of the AP, and also in limiting cellular K loss during activity



90

Na/K-ATPase가 재축적해야 함). 만약 K 전도성(conductance)이 AP동안 감소하지 않으면, positive

Em에서 큰 전기화학적 추진력(driving force) 때문에 엄청난(huge) outward current가 발생한다(그림

41A에서 no rectification인 경우). 그래서 , inward rectification은 상대적으로 작고 균형 잡힌

inward/outward currents가 안정된 AP plateau를 만드는 것을 설명할 수 있다.

몇몇 Em-의존성 K통로는 더 postive Em이면 기울기가 (+)커지는 outward- 또는 delayed(지연

된) rectification (예: 그림 41A에서 IKs)을 보인다. 탈분극이 되면 커지는 기울기는 분명 outward

rectification이다. 하지만, 이 전도성 증가(conductance increase)는 이온 통로의 본질적인 투과 특성

(permeation property)이라기보다 해당 이온통로의 Em-dependent gating의 결과라고 할 수 있다. 즉,

탈분극과 함께 전도성(conductance)이 커지는 것은 더 많은 통로가 열렸기 때문이지 열려있는

통로 하나 하나가 정말로 rectification을 보여서가 아니다. 이 경우, 뒤에 열리는 통로는 활성화되

는데 유한한(finite) 시간이 필요하다고 하여 delayed rectification이라 불린다(즉, IKs 활성화는 매우

느리다). 또 어떤 K통로들은 inactivation때문에, positive potential에서 기울기(slope)가 음(negative)이

된다(그림 41C의 IKr). 여기서 정의한 용어가 약간 불명확(imprecise)하기는 하지만, 이들 막전위

의존성 K통로들(IKr, IKs, IKur)은 outward- 또는 delayed rectifier channels라 불린다.



91

IK1 stabilizes the resting Em

IK1 은 resting- 또는 background K통로를 통한 전류로서, resting238 Em을 EK에 가깝게 안정화

한다. 이 전류는 Kir2.1(IRK1 또는 다른 Kir2.x) 통로 단백질을 경유할 것이라 생각된다(Kubo 등,

1993). 그림 41B는 IK1 을 expanded scale로 본 것이다. Conductance(gKI, 곡선의 기울기(slope))는

resting Em 주위에서 매우 높고, 나름대로 IK1은 작은 탈분극 또는 과분극의 영향을 휴식기 수준으

로 되돌리려는 경향이 있다.239 Na통로가 활성화되어 Em을 역치 부근까지 옮기면, gKI이 떨어져

AP 상승(upstroke)에 연결된 positive feedback을 발생시킨다. [K]o가 증가하면(kyperkalemia; 고高칼

륨증) EK가 변화해 Em을 탈분극시켜 이 결과 gKI이 증가한다(([K]o)1/2 에 비례). 이 상황이 resting

Em을 AP를 trigger하는 역치(threshold)에 가깝게 이동시키지만, 두가지 요소가 hyperkalimia를 일으

켜 실제로 흥분성(excitability)를 감소시킨다. 첫째, gKI이 증가한다는 것은, Em을 EK에 가깝게 유지

하려는 경향이 있는 IK1을 이겨내기(overcome) 위해서 inward INa가 더 증가할 필요할 있다는 뜻이

다. 둘째, Em에서 탈분극되면 inactivated state에 있는 통로의 비율이 증가하므로 이용가능한 Na통

로 수가 줄어든다(그림 40B). 그러면 gKI 증가에 대항하여 탈분극을 일으켜야 할 INa가 감소한다.

거꾸로 kypokalemia(저低칼륨증)은 흥분성을 증가시키지만, EK변화 때문에 과분극이 일어나지는

않는다(gKI이 감소하므로 다른 전류가 Em을 EK에서 멀어지게 한다).

IK1 density(KI전류밀도)는 일반적으로 pacemaker세포에서는 매우 낮고, 동방결절 세포에는

거의 없다(may be absent)(Irisawa 등, 1993). IK1 는 또 심실근세포보다 퍼킨제 세포에서 느리다

(Cordeiro 등, 1998). 그래서 이 세포에서 pacemaker 유도 AP가 쉽게 일어난다. 즉, INa나 ICa가 AP

탈분극을 재발생(rgenerate)시키기 위해 넘어야 할 outward IK1 이 더 적다. 실제로, 이 세포들의

resting conductance (그리고, T-tubule을 결여하니까 capacitance도 낮음)는 훨씬 낮다. 그래서, 작은

pacemaker current가 큰 탈분극을 만들어낼 수 있다. 낮은 IK1 은 또한 이들 세포의 resting Em이 다

른 세포보다 조금 높은 이유도 된다(EK에서 더 떨어져있다).

또 IK1 는 AP에서 Em 재분극의 마지막 단계에서, Em range가 이온통로가 block되지 않는 범

위에 들어오게 될 때 다시 참여한다(그림 45). 강한(strong) inward rectification때문에, IK1 은 AP의

peak와 plateau phase동안에는 최소로 관여한다(K유출에 유리한 강한 driving force가 존재하지만).

이 이온통로는 PKA modulation을 강하게 받는 것 같지 않다.

Transient outward current (Ito)

Transient outward K current(때로 Ito1 이라 불리는)와 Ca-activatd Cl current(또는 Ito2 라 불린다)

238 역주) 앞서도 그랬듯이, 본서에서 resting은 우리말로 쓸 때 휴지기(休止期)인 , 휴식중(休息中)인으로 치환했다. 의미는, 세포막 수준에서 AP이 시작되지 않아 탈분극 없이 이온흐름과 물질대사가 정적인 steady state라는 뜻과 근육세포가 흥분-수축-이완 사이클을 시작하지(initialize) 않은 상태란 뜻이며, 여기서는 전자(前者)의 의미이다.

239 원문) Conductance is very high areound the resting Em and as such IK1 tends to bring small depolarizing and hyperpolarizing influences back to rest.



92

는 AP의 early repolarization phase에 기여한다. 이 K통로들은 막전위 의존적이고, 빠른 활성화와

inactivation을 보인다. 이 전류는 두 부분(components)으로 구성된 듯 한데, 하나는 다른 하나보다

빠르게 inactivation된다(Ito,fast와 Ito,slow; Nerbonne, 1000, 2001). Ito,fast는 Kv4.2와(또는) Kv4.3이 매개하고,

Ito,slow는 Kv1.4 를 통한다(Xu 등, 1996a; Bou Abboud와 Nerbonne, 1999). 이 전류들은 둘 다 빠르게

활성화되지만(τ ≤ 5 ms), Ito,fast가 τ = ~100 ms로 빠르게 inactivate하는 반면 Ito,slow는 τ = ~200 ms로 늦

다. 훨씬 큰 차이가 inactivation에서 recovery(복원)될 때에 나타나는데, Ito,fast의 τ = 30-50 sm지만

Ito,slow는 τ = 1 sec에 이른다. 이렇게 매우 느린 Ito,slow의 recovery는 이 전류가 AP에 제한적으로만

기여하게 하는데 , 특히 높은 빈도(frequencies)에서 그렇다(이 조건에서는 inactivation이 축적-

accumulate-된다). 대부분의 포유동물 근세포는 Ito,fast를 보인다. 기니피그 심실은 두가지 Ito 다 매

우 적어 결여하는것처럼 보이고, 토끼 심실의 Ito는 Ito,slow와 Kv1.4 와 더 닮았다.240 토끼에서 Ito가

느리게 복원되면, frequency가 증가함에 따라 APD가 줄어드는 것을 제한하게 된다(inactivated 통로

가 많아지므로). Ito,fast와 Ito,slow 둘 다 mM 4-aminopyridine으로 block되지만, Ito,fast만 Heteropodatoxins-2,

-3 에 반응한다(Xu 등, 1999a). PKC는 Ito,fast와 Kv4.2 를 attenuate하는 듯하고(Apkon과 Nerbonne,

1988; Nakemura 등 , 1997), Xenopus 241 난자 (oocytes)에서 Kv1.4 induced currents를 낮추었다

(depressed)(Murray 등, 1994). CaMKII 인산화는 Kv1.4 inactivation을 느리게 하고, recovery를 빠르게

한다(Roeper 등, 1997).

흰족제비(ferret)와 사람 심실에서, 심외막 세포(epicardial cell)와 심내막 세포(endocardial cell)

사이에는 더 빠른 inacivation과 그 후 recovery될 때 더 높은 Ito 크기(amplitude)때문에 trasmural242

농도차 (gradient)가 생길 수 있다 (Näbauer 등 , 1996; Brahmajothi, 1999). 개 (dog)의 epicardium과

endocardium에서 Ito,fast 차이는 5-6 배로(Liu 등, 1993), 심외막 세포의 빠른 재분극과 더 짧은 APD

와 모순되지 않는다(그림 35). 생쥐(mouse)에서는 심실중격(septum)에는 Ito,slow가 있으나, 좌심실 첨

단(apex)에는 없었다(Xu 등, 1999a). 더 많은 기계적 스트레스를 지는 좌심실에 Kv4.2/3 (그리고

Ito,fast) 발현이 낮고 Kv1.4(그리고 Ito,slow) 발현이 높은(upregulated) 것은 그럴듯하다. 이것은 심실 비

후증(ventricular hypertrophy)과 심부전(heart failure; HF)에서 흔히 Ito 감소가 보고되는 것과도 일관

된다 (cinsistenst). 243 더 낮은 Ito는 또한 심장비대증과 심부전에 전형적으로 나타나는 AP

prolongation (연장)에도 기여한다. 발생중 isoform 발현이 바뀌면서 Ito가 증가하기도 한다. 신생 쥐

심실(neonatal rat ventricle)은 Ito,slow phenotype244을 더 많이 보이는데, 성체가 되면 Ito,fast로 shift245한다

(Wickenden 등, 1997). 토끼에서 발현된 Ito밀도는 발생하면서 증가하는데, Ito,fast에서 Ito,slow로 (쥐와

는)반대로 shift한다(Sánchez-Chapula 등, 1994).

240 원주) Fedida와 Gills, 1991; Wang 등, 1999; Nerbonne, 2000, 2001 241 역주) 양서류 실험에 많이 이용. 남아프리카 발톱개구리(http://www.xenbase.org/intro.html 참고) 242 역주) 외막 안쪽 전층의. 심실외벽은 epicarial, transmural(myocardial), endocardial layers로 구성된다. 243 원주) Bénitah 등, 1993; Beuckelmann 등, 1993; Tomita 등, 1994; Näbauer와 Kääb, 1998 244 역주) phenotype: 표현형. 245 역주) isoform shift를 말하는 것임.



93

Delayed rectifier K currents

심장에서 delayed rectifier K통로는 적어도 세 종류가 있다; IKr, IKs, IKur (각각 rapid, slow, ultra-

rapid를 의미한다). 처음으로 delayed rectifier K current를 서로 다른 두 부분(components)으로 구별한

사람은 Sanguinetti와 Jurkiewicz (1990, 1991)로, 이들은 기니피그에서 class III 항부정맥 약물에 대한

감수성(sensitivity) 차이를 이용했다. IKr은 dofetilide, E-4031, almokalant, sotalol로 block되고, IKs는

clofilium, NE-10064, NE-10133, L-768,673, HMR-1556에 감수성을 보인다.246 두 전류 모두 많은 심장

세포에 존재하는데, 사람 심실에도 비(fast vs. slow ratio)는 다르지만 역시 발현한다.247 몇몇 근세포

는 IKs만 보이는 반면(기니피그 node, Anumonwo 등, 1992), 다른 세포는 IKr만 보이기도 한다(고양

이와 쥐 심실 세포).248 더 빠른 것을 IKur이라 부르는데, 사람과 쥐 심방에서 처음 발견됐고(Boyle

과 Nerbone, 1991; Wang등, 1993a), 비슷한 전류(plateau에서 IKp)가 심실근세포에서 기술(descride)되

었다(Backx와 Marbán, 1993). IKur과 Ikp는 아도 같은 전류일 것이며(Nerbonne, 2000,2001) 본서(本

書)에서는 그렇게 간주할 것이다. 이상의 이온통로들은 대단히 선택적으로 K 이온을 통과시키지

만, 선택성(PK/PNa)은 IK1 만큼 높지는 않다. 결과적으로 Erev는 EK보다 조금 양인(positive) 값이다

(Carmeliet, 1999).

IKr (HERG)

Sanguinetti 등(1995, 1996a)과 Trudeau 등(1995)은 돌연변이 Drosophila249 gene ether-à-go-go

(eag) (또는 human eag-related gene (HERG) 이라 불림)에 연관된 K channel이 IKr을 매개한다고 보고

했다. 그들은 또한, dominant negative하게 IKr을 억제하는 HERG 돌연변이가 심실 APD를 증가시킨

나머지, 선천적(congenitial) long Q-T syndrome (LQT2)를 초래한다고 보고했다. 즉, IKr이 심실 재분극

과 관련되어 있다. Long Q-T syndrome에서 심실 AP연장(prolongation)은 의학적인 ECG 소견에

torsades de points250로 나타나고, arrhythmogenic potential251이 증가한 심장 기질(cardiac substrate)을 반

영한다.

IKr은 느리게 활성화되지만 , 극히 빠르게 inactivation된다 . Inactivation이 상대적으로

activation과 별개로 동작하면서 activation보다 빠르다는(위에서 언급했듯이) 점에서 특이한 행태이

다.252 그 결과가 그림 41C에 도시된 IKr의 I-V curve로 종모양(bell-shaped)이다. 여기서, negative

slope는 positive Em에서 inactivation됐기 때문이다(channel unavailability는 positive Em에서 inactivation

된 결과다. 이런 종류의 inactivation은 permeation의 관점에서 true inward rectification은 아니다). 이

런 의미에서, IKr은 window current와 매우 유사하다(그림 40B와 41C-D). 일단 활성화가 steady state

246 원주) Cameliet, 1993; Busch 등, 1994; Lerche 등, 2000; Xu 등, 2001 247 원주) Beuckelmann 등, 1993; Konarzewska 등, 1995; Salata 등, 1996 248 원주) Pollmer와 Colatsky, 1990; Pond 등, 2000 249 역주) Drosophila melanogaster 초파리. 250 원주) 글자 그대로 turning of the points 251 역주) arrhythmo + genic potential: 부정맥을 일으키는 전위 252 원문) This is unusual behaviior in that inactivation is relatively divorced from, and faster than activation.



94

에 이르면(Em = 0 mV에서 τ ~ 50 ms) IKr은 시간에 따라 떨어지지(decline) 않는다. 그래서, time course

는 INa나 Ito같은 classic inactivation과 비슷한 모양이 아니다.

IKr의 single channel conductance253는 ~13 pS(Veldkamp 등, 1993)다. IKr 크기는 높은 [K]o 에서

증가한다 (IK1 과 비슷함 ; [K]o의 평방근에 비례 . 그림 41C). 이것은 단순히 열역학적으로

(thermodynamically) 예측되지는 않는데, [K]o을 올리면 통로를 통한 K flux에 유리한 driving force가

감소할 것이기 때문이다. 때문에 [K]o에 의한 allosteric regualtion을 반영한다. HERG가 IKr를 만들

어내기에 충분하지만, current는 MirP1(minK related peptide 1, minK는 IKs의 중요한 서브유닛으로 생

각된다)에 의해 modulation된다.254 255

IKs (KvLQT1 + minK)

IKs는 매우 느리게 활성화되는 전류로 뚜렷한 inactivation을 보이지 않는다. IKs gene은

positional cloning study로 확인됐는데, 이 방법으로 long Q-T syndrom에 연관된 대부분의 선천적인

돌연변이를 확인했다(LQT1; Wang 등, 1996b). IKs를 완전히 재현하려면 KvLQT1과 MinK(β-서브유

닛 같은 역할인) 둘 모두를 발현시켜야 한다(Barhanin 등, 1996; Sanguinetti 등, 1996b). KvLQT1 은

막전위 의존성 통로의 전형적인 topology를 하고(그림 38B), minK는 130 a.a. 단백질로 막통과 도

메인을 하나 가지는데, minK는 그 자체로서 IKs의 원인이라 여기지기도 했다.256

IKs는 탈분극이 유지되는 동안 몇 초(several seconds)에 걸쳐 매우 느리게 활성화된다(Em = 0

mV 에서 τ ~400 ms). 따라서, AP동안 IKs가 끝까지 활성화되는 일은 없다. IKs활성은 또한 대단히

낮은 막전위 의존성(Em-dependence)을 보이는데, 0 mV 근처에서 midpoint, 15 mV에서 e-배 증가했다

(vs 2-4 mV for INa).257 IKr과 IKs의 주요 차이를 감안하면 이들 통로가 AP동안 운반하는 outward

current가 표면적으로(superficially) 매우 비슷하다는 것이 놀랍다(그림 45). 이것은 IKs 활성화가 매

우 느리고 IKr conductance가 음의 기울기를 가진 결과이다(즉, gK가 재분극되는동안 커진다; 그림

41D). IKs 발현은 개 midmyocardium(심근중층)에서 epi- 또는 endocardium (심외막층이나 심내막층)

보다 두 배 낮은데, 이것이 이들 세포들에 특징적인 매우 긴 APD를 갖는 데 기여할 것이다.258

IKs는 PKA와 PKC에 의해 강하게 조절되는데, 막전위 및 온도 의존적이다(Walsh와 Kass,

1988, 1991). β-adrenergic agonists는 IKs amplitude를 2배 증가시키고, activation을 더 낮은(negative) Em

으로 이동(shift)시킨다. PKC는 amplitude 증가효과는 낮지만, Em-dependence shift도 적다. PKA와

PKC가 매개하는 효과는 가산적(additive)이어서, 이들의 인산화 장소가 다르다고 예상할 수 있다.

253 역주) 단일 통로 전도도 정도로 해석. I-V curve에서 기울기로 나타나며, 단위는 S(Siemen) 으로 저항(Ω)의 역수.

254 원문) While HERG is sufficient to produce IKr, the current is modulated by MirP1. 255 역주) 아래 섹션에서 설명. 256 원문) .., and was a early candidate gene by itself for IKs. 257 원문) IKs activation also exhibits remarkably shallow Em-dependence with a midpoint near 0 mV and e-fold

increase for 15 mV. 258 원주) Sicouri와 Antzelevitch, 1991; Liu와 Antzelvitch, 1995



95

기니피그 심실근세포에서의 이런 결과와는 대조적으로, 쥐와 생쥐 근세포에서 PKC는 IKs를 감소

시킬 수 있다. 하지만, 이 효과는 기니피그 minK에는 없는 serine잔기를 가진 다른 타입의 minK

인산화때문일지도 모른다(Varnum 등, 1993). PKA-의존성 인산화는 AP동안 outward IKs를 증가시키

고, 주로 교감신경성(sympathetic) 또는 β-adrenergic stimulation과 함께 관찰되듯 APD를 줄이는 데

기여한다 . IKs 증가는 PKA-유도로 증가된 ICa amplitude를 상쇄(offset)할 수 있어 커다란 Ca

transients동안 재분극을 가속하는듯 하다.

IKur (Kv1.5)

IKur 은 IKr이나 IKs 어느것보다 빠르게 활성화되고, inactivation되지 않으며, 4-aminopyridine에

대해 훨씬 더 민감하다(sensitive)(즉, IKs와 IKr이 mM인데 비해 IKur은 uM; Boyle과 Nerbonne, 1991;

Wang등, 1993b). Kv1.5를 이종 발현(heterologous expression259)시키면 IKur을 연상케하는 전류를 만들

어내고, Kv1.5 mRNA와 단백질은 심장에 흔하다.260 Feng 등(1997)과 Bou Abboud와 Nerbonne(1999)

이 사람 근세포에서 Kv1.5 를 antisense mRNA knock-down261 시킨 결과 IKur만 특이적으로 감소해

실제로 Kv1.5 가 IKur을 매개함을 보였다. IKp가 Kv1.5 의 산물인지 분명히 하는 비슷한 실험 결과

가 보고되지는 않았다.262 이것은 몇몇 연구에서 Iss(steady state) 또는 Isus(sustained)로 부른 전류와

같은 것일지도 모른다. IKur은 IKr과 IKs가 아직 활성화되지 않은 early plateau phase동안 특히 중요한

것 같다 (그림 45). 실제로 , 심방근세포에서 IKur을 block시키면 APD가 대단히 연장된다

(prolonged)(Wang 등, 1993b).

Other Delayed Rectifiers

Nerbonne (2000, 2001)은 몇가지 delayed rectifier K 전류를 더 다뤘는데, 여기서 간단히 언급

하기로 한다. IK,slow는 빠르게 활성화되지만 느리게 inactivation되는 전류로 생쥐에서 발견됐다. 이

전류는 α-dendrotoxin을 nM 처리해 block할 수 있고, Kv1.2 와(또는) Kv2.1 이 매개하는 듯 하다.263

Iss는 느리게 활성화되는 전류로 탈분극 10 초 후까지 남아있고, 4-aminopyridine에 상대적으로

insensitive264하지만(Xu 등, 1992a,c), molecular identity265는 아직 분명치 않다.

259 역주) 어떤 유전자를 다른 생명체에서 발현시키는 것. 예) 인간 유전자를 연구하기 위해 Xenopus oocyte에 발현.

260 원주) Fedida 등, 1993; Wang 등, 1993a; Barry 등, 1995 261 역주) antisense mRNA는 원래 발현하는 sense mRNA와 상보적이므로, 원리상 antisene가 세포질에 주입되면 둘이 이중나선을 이루어 translation을 방해할 수 있다. 방법상 targeting 보다 용이하므로 대신 잘 사용한다.

262 원문) Similar teste have not been reported yet to clarify whether IKp is indeed, also the product of Kv1.5. 263 원주) Bou Abboud와 Nerbonne, 1999; Xu 등, 199b,c 264 역주) insensitive ↔ not sensitive; 감수성이 없는. 265 역주) current의 원인이 되는 통로단백질 클로닝



96

Other inward rectifier K channels

IK(Ach) (Kir3.1 & 3.4)

IK(Ach)는 강한(strong) inward rectifier K 통로로 acetylcholine(Ach)같은 muscarinic agonist에 의해

활성화된다. IK(Ach)는 심방근세포와 동방결절, 방실결절세포처럼 미주(vagal)신경이 가장 많이 뻗은

조직에서 두드러진다(prominent). 심실근세포에서도 낮은 밀도로 존재한다. 부교감신경에 의한 K

전류 활성화는 심박동을 느리게 하는 생리적인 기작을 매개하는데 중요하다. 즉, K전류는 Em을

EK근처에 안정화하는 경향이 있고, 세포를 AP탈분극의 역치값까지 탈분극시키는데 필요한

inward current를 증가시킨다 . 부교감신경에서 분비된 ACh는 7-transmembrane domain G-protein

coupled receptor(GPCR) family에 속한 muscarinic M2-수용체 (receptors)와 결합한다 . 이 결합은

heterotrimetic GTP binding proein Gi266

GTPase 활성을 자극해 Giα-GTP가 Giβγ에서 해리되도록 한다.

초기에는 α나 βγ서브유닛이 IK(ACh)를 활성화하는지에 관해 논란이 있었지만, 현재는 Giβγ 가 IK(ACh)

통로 단백질의 C-terminal에 결합해 통로를 활성화시킨다는 것이 확실해졌다.267

IK(ACh)는 Kir3.1(또는 GIRK1 라 불림) 두개와 Kir3.4(GIRK4 또는 CIR-cardiac inward rectifier-

라 불림) 두 개로 구성된 heterotrimeric K통로에 의해 매개된다(Krapivinsky 등, 1995). Single channel

conductance는 높고(~40 pS), K선택성은 더 높아 IK1 정도이다. 생쥐에서 Kir3.4 gene을 targeting해

IK(ACh)을 knockout하면 휴식중인 심장의 박동수 변화성(variability)을 쇠퇴시켰고, 혈관수축에 반응

해 심박동수를 늦추었다(bradycardia)(Wickman 등, 1998).268

IK(ACh)는 adenosine, ATP(purinergic P1과 P2), endothelin, somatostatin, calcitonin related peptides처

럼 G-protein과 결합하는(coupling) 몇가지 다른 agonists에 의해서도 활성화될 수 있고 , ATP-

dependent lipid kinase를 경유한 phosphoinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) 생산에 의해서도 활성화될 수

있다.269 또, IK(ACh)는 ACh에 지속적으로 노출되면 current가 점차 감소하는 fade 혹은 desensitization

현상을 보인다. 30초 이내에 일어나는 fast phase는 single channel open time이 감소한 것이고, ~3분

후에 일어나는 slower phase는 receptor kinase에 의해 수용체가 인산화된 결과이다(Zang 등, 1993;

Wang과 Lipsius, 1995a).

IK(ATP) (Kir6.2 + SUR)

세포내 ATP에 의해 억제되는 K전류(IK(ATP))는 Noma(1983)가 심장세포에서 처음 보고했고,

현재는 많은 다른 세포에서도 중요한 기능을 한다고 알려져있다(Ashcroft와 Ashcroft, 1990). Local

ischemia(허혈)이 발생한 동안 [ATP]i 가 떨어지면, 이 K통로들이 활성화되어 AP를 감소시키고

266 원주) α, β, γ 서브유닛. GPCR은 기본적으로 이 3개 유닛으로 구성되므로 heterotrimer. 267 원주) Reuveny 등, 1994; Inanobe 등, 1995; Wickman과 Clapham, 1995 268 원문) Knockout of IK(ACh) by targeting the Kir3.4 gene, results in a mouse with depressed resting heart rate

variability and bradycardiac response to vasoconstriction. 269 원주) Berlardinelli와 Isenberg, 1983; Lewis와 Clapham, 1989; Kim, 1991a,b; Matsura와 Ehara, 1996; Huang 등, 1998



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흥분성 또한 감소시킨다(Nichols 등, 1991; Weiss 등, 1992). 이 기작은 세포내 ATP가 부족할 때 흥

분과 수축을 제한하여 ATP를 보존하는데 기능적으로 중요할 것이다.

Excised patch실험에서 IK(ATP) 활성을 최대값의 절반으로 억제하기 위한 [Mg-ATP]는 15-50

uM이다.270 이것은 정상 근세포의 [ATP]i 수준(5-10 mM)보다 훨씬 낮고, APD가 단축되고 생략되

기도 하는 허혈 초기 단계보다 낮은 값이다.271 세포내 [ADP]도 IK(ATP)의 강력한 modulator로서, 정

상수치(≤ 20 uM)보다 높은(≥ 100 uM; 허혈 초기에 발생함) [ADP]i 는 ATP의 apparent Km을 100 uM

가지 shift할 수 있다. 이점을 감안하면, 이 이온토오를 활성화하는 것은 [ADP/[ATP] 비(ratio)로

추측된다.241 이 비율이 세포의 에너지 상태와 더 직접적으로 관련되으로 이것은 목적론적 관점

에서(teleologically) 타탕한 추측이다. IK(ATP)는 ADP에서 ATP를 재생하는 local glycolytic enzymes272

의 우선적인 조절대상이기도 하다.

이들 IK(ATP) 통로들은 심장근세포에 고밀도로 존재하고 , 매우 높은 single channel

conductance를 지닌다(~40 pS). 그래서, IK(ATP)의 <1%만 활성화([ATP]i 를 조금만 감소시키면 된다)

돼도 APD를 50% 단축시키기에 충분하다(Nichols 등, 1991; Weiss 등, 1992). Mg-ATP 역시 IK(ATP)

rundown을 방지하는데(prevent), 아마도 actin depolymerization을 막고(Furukawa 등, 1996), lipid kinase

가 PIP2 생산, 자극한 결과이다(Hilgemann과 Ball, 1996). PIP2는 IK(ATP)를 block한는데 필요한 [ATP]

를 증가시킨다. 그래서, IK(ATP) 통로가 대단히 많이 존재하지만 기능적으로 대부분은 완전히 억

제되어 있고(inihibited), ATP고갈(depletion)이나 [ADP]/[ATP] 비율 증가를 피하도록 약간(small

fraction)만 활성화되어야 한다. 불리한 점은 세포에서 정상 AP이 전도되지 않는 local region이 정

상적인 전도 경로(conduction pathway)를 바꾸어 부정맥의 원인으로 기여할 수 있다는 점이다. (정

상적으로) AP를 유지하는 세포에서도 APD는 더 짧고, 불응기(refractorry period)가 감소하여 부정

맥의 위험이 높아진다.273

IK(ATP)를 재구성하려면 inward rectifier K 통로 Kir6.2 와 sulfonylurea receptor(type 2A,

SUR2A) 둘 다 필요하다(Inagaki 등, 1995, 1996; Aguilar-Bryant 등, 1998). 이것은 heteromultimer로 내

부 링과 pore는 Kir6.2 4 분자로 구성되고, 바깥 링은 SUR2A 4 분자로 구성된다. SURs는 ATP

binding cassette(ABC) 단백질 superfamily에 속한다 (ABC 단백질 superfamily는 cystic fibrosis

transmembrane regulator(CFTR)과 multidrug resistance proteins를 포함한다). ABC 단백질은 12-17 막통

과 segments가 있고 세포내 loops에 특징적인 nucleotide binding folds가 둘 있다. SUR2A는 이 통로

에 특 징 적 인 K-channel openers(cromakalim, lemakalim, pinacidil, nicorandil, aprikalim) 와

blokers(glibenclamide, tolbutamide)에 감수성을 부여한다.

270 원문) The [Mg-ATP] required to half-maximally inhibit IK(ATP) in excised patch is 15-50 uM. 271 역주) 10장의 Hypoxia and Ischemia를 보라. 272 역주) glycogen 가수분해효소 273 원문) The down side of this is that local regions of cells which are not conducting the normal AP can alter the

normal conduction pathway and contribute to arrhythmogenesis. Enven in cells which retain APs the APD is shorter, reducing refractory period, which can be pro-arrhythmic.



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IK(ATP) openers를 대상으로 한 연구는 IK(ATP) 활성화가 짧은 허혈기 반복(brief ischemic

periods)274으로 유도되는 심장보호기작(cardioprotective mechanism)에 핵심일 가능성을 시사한다.275

그러나, 여기에는 mitochondrial(mt) K(ATP) channel이 있다(Garlid 등, 1996). 선택적인 mt IK(ATP)

activator인 diazoxide와 blocker인 5-hydroxydecanoate를 대상으로 한 최근 연구는 mt IK(ATP)가

preconditioning(전처치)를 통한 cardioprotection에 대단히 중요함을 보였다276(이것은 PKC-의존성 경

로를 거쳤음 ). 277 미토콘드리아 막전위가 손실되면 mt Ca uptake를 방지할수 있을 것이다

(Holmuhamedov 등, 1999). 한편, 이 기작은 ATP합성도 제한하기 때문에(3 장), 상세한 보호기작

(protective mechanism)은 아직 분명치 않다.

Na- and fatty acid-activated K channels

심장근에서 높은 [Na]i 로 활성화되는 K통로가 보고되었다.278 이 통로는 높은 K 선택성이

있지만, [Na]i 활성화될 때 Km은 매우 높다(66 mM).279 이 전류의 생리적인 역할은 아직 불문명하

다. 세포내 arachidonic acid, 불포화지방산(unsaturated fatty acids), 인지질(phospholipids)과 stretch280

또한 심장의 K-선택성 이온통로들을 활성화시킬 수 있다(Kim과 Clapham, 1989; Kim, 1993b). 이 전

류들의 생리적인 역할은 분명하지 않지만, 스트레스가 심한(stressful) 조건에서 IK(ATP)와 똑같이

AP를 억제할 것으로 추측된다.281

Cl CHANNELS

심장 Cl currents로 여기서 논의할 것은 3가지다282: a) Ca-activated Cl current (ICl(Ca)), b) cAMP-

activated Cl current (ICl(cAMP)), c) swelling(팽창)-activated Cl current (ICl(swell)). 그밖에 purinergic receptor

activated Cl current도 있지만(Matsura와 Ehara, 1992; Levesque와 Hume, 1995), 이것은 뒤에서 다루겠

다. 이들 Cl 전류들은 일반적으로 disulfonic stilbenes DIDS와 DITS로 block되며, 예외적으로 ICl(cAMP)

는 불감성(insenstive)이나 DNDS로 block될 수 있다(표 14). 심방근/심실근세포에서 Cl이온의

reversal potential은 resting Em에 대해 positive이기(높기) 때문에(그림 36C), 기능면에서 Cl channel

opening이 갖는 본질적인 역할은 분명하지 않다.283 그래서, Cl 전류의 활성화가 AP재분극을 빠르

게 할지도 모르지만, 확장기 탈분극의 원인이 될 수도 있다.

274 역주) ischemic preconditioning(허혈성 전처치)는 실제 허혈을 경험할 때 저산소조건에 대해 심장조직의 저항성을 증가시켜준다.

275 원주) Yao 등, 1994; Gross, 1995; Grover 등, 1996 276 원주) 10장 preconditioning을 보라. 277 원주) Garlid 등, 1997; Liu 등, 1998; Sato 등, 1998a; Takahashi 등, 1999 278 원주) Kameyama 등, 1984; Luk과 Cameliet, 1990; Lawrence와 Rodrigo, 1999 279 원문) .., but the Km for activation by [Na]i is very high. 280 역주) 세포(세포막, 세포골격)에 가해지는 물리적인 인장력. 281 원문) The specific physiological role of these currents is unclear, but they could serve the same function as

IK(ATP) to inhibit the AP under stressful cellular conditions. 282 원주) Hume 등, 2000 for review 283 원문) .. which makes the functional role of Cl channel opening less intrinsically obvious.

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