Carcinoma del rene. AM. F:, 72 aa. Anamnesi: - ipertensione (in trattamento) -diverticolosi colica...
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Carcinoma del rene
AM. F: ♀, 72 aa.
Anamnesi:
- ipertensione (in trattamento)
- diverticolosi colica (episodi di diverticolite)
- Ipotiroidismo (in trattamento)
- Fumatrice
- sovrappeso
Aprile 2005
da 2 mesi: dolore in regione lombare dx febbre, astenia, perdita di peso (6 kg)
Es. ematochimici: lieve anemia (Hgb 9.5 g/dl)lieve ipercreatininemia (1.6 mg/dl)
Ecografia: formazione iperecogena a carico del rene dx (Ø 6 cm).
Aprile 2005
Rx torace: aspetto lievemente enfisematosonote di bronchite cronica
TC addome: “A carico rene dx, nodulo Ø 6 cm a centro necrotico che impronta i calici renali senza sicuri segni infiltrativi o trombotici a carico della vena renale. Non linfoadenomegalie nelle stazioni iliache e pelviche”
Sospetto carcinoma del rene.
?
Quali tra i seguenti sono considerati fattori di rischio per l’insorgenza di carcinoma renale?
A) obesitàB) tabagismoC) ipertensioneD) tutti i precedentiE) nessuno dei precedenti
Urology 73: 431-436, 2009
• Dati di incidenza US per 2003-2004 (National Program of Cancer Registries)
• Fattori di rischio “comportamentali” nella popolazione US (Behavioral Risk Factor Surveillance System)
Aprile 2005
Citologia urinaria:
“Non elementi cellulari atipici.Presenza di emazie ben conservate”.
?
E’ necessario un accertamento bioptico?
A) Si
B) No
“Fine needle biopsy has been shown to have limited role in the work-up of patients with RCC, but may be considered in selected cases”.
2770 Pz. sottoposti a chirurgia per masse renali solide dal 1997 al 2000
Frank I, J Urol 170: 2217-2220, 2003
Benigne (12.8%)
Maligne: 87.2%
Masse ≤ 1 cmBenigne 46.3%Maligne 53.7%
Masse ≥ 7 cmbenigne 6.3%maligne 93.7%
Radiology 240: 6-22, 2006
“ In other words, the positive predictive value of imaging findings is so high that a negative biopsy results does not alter management”
Maggio 2005• Nefroureterectomia dx• “Neoformazione di 5.5 cm aggettante nella
regione dell’ilo renale. Carcinoma a cellule renali, del tipo a cellule chiare. Furhman grade: 1” T3bN0M0 (III stadio)
?
E’ indicato un trattamento adiuvante?
A) No
B) Si
Frequency of post-nephrectomy recurrence
Despite the finding of pathologically confined disease at the time of nephrectomy, 20 to 30% of patients will demonstrate local recurrence or distant metastasis after nephrectomy.
1 y : 43%
2 y: 70%
3 y: 80%
5 y: 93%
They have been known to occur as many as 30 yrs post-nephrectomy
Kattan MW et al, J Urol 166: 63-67, 2001 Chin AI et al., Rev Urol 8: 1-7, 2006Levy DA et al, J Urol 159: 1163-1167, 1998 Ljungberg B et al, BJU Int 84: 405-411, 1999Sorbellini M et al, J Urol 173: 48-51, 2005Zisman A et al, J Clin Oncol 20: 4559-4566, 2002
Prognostic models for predicting disease recurrence
Crispen PL, Cancer 113: 450-460, 2008
Prognostic models for predicting disease recurrence: the UCLA Integrated Staging System (UISS)
Lam JS, J Urol 174: 466-472, 2005
• Based on: TNM, ECOG PS, GRADE
90.4%
61.8%
41.9%
Associations between conventional prognostic indices and molecular biomarkers
lack of external validation = lack of generalizability*
* J Clin Epidemiol 56: 826-832, 2003 Clin Cancer Res 10: 822-824, 2004
JCO 21: 1214-1222, 2003
283 PATIENTS
-radical nephrectomy (RCC)-pT3/4-N0/1
R
Observation
12 cycles IFN-a q3w
- 3 MU day 1- 2 MU day 2- 5 MU day 3, 4, 5
JCO 21: 1214-1222, 2003
PFS and OS
Median PFS: 3 yrs vs 2.2 yrs Median OS: 7.4 yrs vs 5.1 yrs
JCO 21: 3133-3140, 2003
69 PATIENTS
-radical nephrectomy (RCC)-pT3/4 or N1-3
R
Observation
1 course IL-2600.000 UI/Kg q8hoursOn days 1-5 and 15-19
DFS and OS
Early closure occurred when an interim analysis determined that the planned 30% improvement in 2-yrs DFS could not be achieved.
Lancet 372: 145-154, 2008
819 PATIENTS
- nephrectomy (RCC)-pT1b/4 or N1-2
R
Observation
Vitespen25 µg/w i.d. for 4 wks, then q2w, until progression
RFS and OS
Observation remains standard care after nephrectomy, and eligible patients should be enrolled in randomized clinical trials, if available.
Radiation therapy after nephrectomy is not beneficial, even in patients with nodal involvement
Contemporary adjuvant trials for high-risk localized RCC
• Studi in corso da Cancer
Maggio 2005
Postnephrectomy surveillance protocol for localized RCC
Ideally based on risk stratification.
Low risk Intermediate risk High risk
Yearly: H&P and laboratory tests
H&P, laboratory tests q 6 mos for 3 yrs then yearly through 10th yr
H&P, laboratory tests q 6 mos for 3 yrs then yearly through 10th y
Yearly chest CT for 5 yrs*
Chest CT q 6 mos for 3 yrs then yearly through 10th y
Chest CT q 6 mos for 3 yrs then yearly through 10th y
Abdominal CT at year 2 and 4
Abdominal CT yearly for 2 yrs than every 2 yrs through 10th y
Abdominal CT q 6 mos for 2 yrs then yearly through 5 y, then q 2 yrs through 10th y
* Chest radiogram can alternate after 3y Rev Urol, 8: 1-7, 2006Curr Urol Rep 6: 7-8, 2005J Urol 174: 466-472, 2005
Novembre 2007
• RX arto sup. sx: “perdita della normale architettura della componente cortico-spugnosa del tratto prossimale omero sx che appare rigonfio e con interruzione delle limitanti corticali. Il segmento osseo presenta tipico aspetto a nido d’ape”. Frattura patologica dell’omero
• TAC omero sx: “estesa alterazione strutturale osteolitica della regione metafisaria…estesa erosione della corticale ossea con ampie soluzioni di continuo a tutto spessore….”
Novembre 2007
• Intervento di osteosintesi dell’omero sx.• Istologia:” carcinoma renale a cellule chiare”• TAC TORACE: negativa• TAC ADDOME: area di grossolana osteolisi a carico del
corpo di L1• SCINTIGRAFIA OSSEA: aree di alterata captazione del
radiotracciante in corrispondenza dell’omero sx e di L1
Dicembre 2007
Giunge alla nostra osservazione.
Obiettivamente: apparecchio gessato arto sup sx
PS 1
lieve dolenzia regione lombare
C. radioterapica: indicato trattamento radiante (eseguito)
?
Qual è l’aspettativa di vita a 5 anni di pazienti con RCC metastatico?
A) 25%
B) 40%
C) 60%
D) non determinato
Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) data
Stage 5-yrs survival rate
I 96%
II 82%
III 64%
IV 23%
www.cancer.org/docroot/CRI/CRI_2_3x.asp?dt=22
• Obiettivo: identificazione di caratteristiche pre-trattamento con significato prognostico
• Metodi: 670 pazienti trattati al MSKCC per mRCC dal 1975 al 1996
Analisi sopravvivenza (Kaplan-Meier e Cox multivaiate analysis)
JCO 17: 2530-2540, 1999
JCO 17: 2530-2540, 1999
INDEPENDENT PROGNOSTIC FACTORS
- Low Karnofsky PS (< 80)
- High serum LDH (> 1.5 x ULN)
- Low Hb (below the LLN)
- High “corrected” Ca (> 10 mg/dl)
- No prior nephrectomy
JCO 17: 2530-2540, 1999
RISK STRATIFICATION
STRATA No. Risk factors Median OS 1-y OS (%) 3-y OS (%)
Low 0 19.9 71 31
Intermediate 1 or 2 10.3 42 7
High >2 3.9 12 0
Dicembre 2007
• Performance Status: ECOG =1, Karnofsky= 80-90
• Hgb: 12.2 g/dl (LLN= 12 g/dl)
• LDH: 642 U/L (ULN= 618 U/L)
• Calcio corretto: 10.5 mg/dl
Intermediate risk
Dicembre 2007
SCELTA DEL TRATTAMENTO OTTIMALE
• Efficacia e tossicità
• Precedenti trattamenti
• Fattori prognostici
• Co-morbidità
• Possibilità “burocratiche”
The cytokine era
Garcia and Rini, CA Cancer J Clin 57: 112-125, 2007
Brugarolas J. N Engl J Med 2007;356:185-187
Molecular Pathways and Targeted Therapies in Renal-Cell Carcinoma
?
Quale trattamento ritenete indicato nella prima linea metastatica?
A) Sunitinib
B) Bevacizumab+ IFN
C) Temsirolimus
D) tutti i precedenti
Current treatment options for mRCC based on data from randomized phase III trials
SETTING THERAPY
First-line Low-intermediate risk
Sunitinib, bevacizumab + IFN
Citokines
High risk Temsirolimus
Second-line
Prior cytokine or TKI Sorafenib
Prior bevacizumab Sunitinib
Third-line Prior TKI Clinical trial?
Motzer et al, NEJM 356: 115-124
N= 750 pts
• CC histology• no prior systemic tx• ECOG PS 0-1• measurable disease
R
SUNITINIB 50 mg PO qD4wON – 2wOFF
IFN-a9 MU SC TIW
Crossover allowed after interim analysis
Motzer R et al. N Engl J Med 2007;356:115-124NEJM 356: 115-124, 2007ASCO 2008
Relevant Sunitinib side effects
• Fatigue
• Hypertension
• Mucositis
• Hand-foot syndrome
• Neutropenia
• Hypothyroidism
Lancet 370:2103-2111, 2007
N= 649 pts
• CC histology• no prior systemic tx• ECOG PS 0-1• measurable disease
R
IFN-a 9MU 3 times/w+Placebo
IFN-a 9MU 3 times/w+Bevacizumab 10mg/kg q2w
ORR31% vs 13%
Median PFS:10.2 vs 5.4 mos (HR 0.63)
Median OS (251 of 445 deaths required)NR vs 19.8mos (HR 0.79)
NEJM 356:2271-2281, 2007
N= 626 pts
HIGH RISK LDH 1.5 X ULN Low hemoglobin C. calcium >10 mg/dl diagnosis-R> 1yr PS 60-70 metastasis multi organs
R
IFN-a 3-18MU 3 times/w
IFN-a 3-18MU 3 times/w+Temsirolimus 25 mg/w
Temsirolimus 25 mg/w
ORRTEM 8.6%IFN 4.8%TEM+IFN 8.1
Median OSTEM: 10.9 mos (HR 0.73)IFN: 7.3 mos (HR 1)TEM+IFN: 8.4 mos (HR 0.96)
Median PFSTEM 5.5 mosIFN 3.1 mosTEM+IFN 4.7 mos
Novembre 2007
• Inizia trattamento con Sunitinib 50 mg/die PO per 4 settimane seguite da 2 di riposo.
• Dopo primo ciclo: mucosite G3, – Dose ridotta a 37.5 mg
• Dopo il secondo ciclo: Hgb 9.5 g/d MCV 100.4 femtolitri
• Inizia Epoetina- 30.000 U/w
Marzo 2008
• TAC torace-addome-braccio: SD
• Continua Sunitinib a 37.5 mg
• Dopo il III ciclo: Hgb 10.5 g/dl (sospende epoetina) MCV 102.3 femtolitri
• Dopo il IV ciclo: Hgb 11 g/dlMCV 105.4 femtolitri
B12folati nella normareticolocitiTSH, FT3, FT4
NEJM 356: 23330, 2007
Macrocitosi in 67 pazienti trattati con Sunitinib, ma non in 31 trattati con Sorafenib
Non correlata a B12 o folati
Probabile effetto della inibizione di cKit
Cancer 113: 1309-1314, 2008
Luglio 2008
•TAC torace: multiple formazioni nodulari parenchimali di carattere secondario, bilateralmente (comprese tra 5 e 13 mm).
•TAC addome-pelvi: zone di osteolisi a livello del corpo di L5 e D8. Grossolana zona di osteolisi interessante l’ala sacrale dx con superamento della sincondrosi sacro-iliaca omolaterale ed estensione ai tessuti molli contigui
?
Quale tra i seguenti farmaci ritenete indicato come trattamento di II-linea?
A) Sorafenib
C) Temsirolimus
D) Bevacizumab + IFN
NEJM 356:125-134, 2007
N= 903 pts
IFN-refractory
R
SORAFENIB400mg twice/d
PLACEBO
Crossover allowed after interim analysis
INTERIM ANALYSIS
Median OS Placebo 14.7 mos Sorafenib NR (HR 0.72)
Median PFS Placebo 2.8 mos Sorafenib 5.5 mos (HR 0.44)
FINAL ANALYSIS
Median OS Placebo 15.9 mos Sorafenib 19.3mos (HR 0.77)
Median PFS Placebo 2.8 mos Sorafenib 5.5 mos (HR 0.51)
Luglio 2008
• Nuovo trattamento radioterapico
• Inizia Sorafenib (400 mg/die)
Ottobre 2008
• La paziente lamenta dispnea ed astenia
•TAC torace-addome: abbondante versamento pleurico sx. Quadro di linfangite carcinomatosa
?
Ritenete che la sola BSC sia una giustificata in questo caso?
A) Si
B) No
410 con mRCC progrediti dopo Sunitinib, Sorafenib o entrambi
Lancet 372: 449-456, 2008
Median PFS
Everolimus 4.0 mosPlacebo: 1.9 mosHR 0.3
Novembre 2008
• Everolimus (RAD001) extended access trial
• 2 cycles
FDA Approves Everolimus for Renal Cell Cancer When Sunitinib or Sorafenib Fail
NEW YORK -- March 30, 2009 -- The US Food and Drug Administration (FDA) has approved everolimus (Afinitor) for patients with advanced renal cell carcinoma (RCC) after failure of treatment with sunitinib (Sutent) or sorafenib (Nexavar).