CAR-T cells: principes et mode d’action
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CAR-T cells: principes et mode d’action
Marie Thérèse Rubio, MD, PhD
Service d’Hématologie, CHRU Nancy, France
CNRS UMR 7365 IMoPa, Team 6, Université de Lorraine, Nancy, France
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Les CAR-T cells: ce n’est pas si nouveau ....
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3
LT CD8
LT CD4
Reconnaissance CMH/peptide
Cellules impliquées dans la réponse immunitaire anti-tumorale
+
activation/proliferationdes Lymphocytes T
conventionnels
1 Reconnaissance complexe Ag/peptide
2 Co-stimulation
3 Signal cytokinique
+
=
Rubio et al. Bulletin du cancer 2018
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Les CAR-T cells sont armés pour mimer les signaux d’activation du
lymphocyte T dès que la cellule reconnait l’antigène tumoral sur la cible
Activation, proliferation et cytotoxicité
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Rubio et al. Bulletin du cancer 2018
scFv (reconnaissance de l’antigène)
Domainetransmembranaire
Domaine de signalisation
CD3ζ
Domaines de co-stimulation 4-1BB
OX40ICOS
CD28 CD28
1ère
génération2de
génération
3ème
génération
4-1BBOX40ICOS
CD28
4ème génération (TRUCK)
Cytokines
Ligand activateur
Transgène inductible
ou
Différentes générations de CAR-T cells ont été développées
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Les CAR de 2eme génération (CD3ζ + CD28) permettent une meilleure
expansion in vivo des CAR-T cells par rapport aux CAR de 1ere génération
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Comment produit on des CAR-T cells au laboratoire ?
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Caractéristiques différentes des 2 médicaments CAR-T ayant l’AMM
YESCARTA-GILEAD KYMRIAH-NOVARTIS
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Caractéristiques des différents virus utilisés pour générer des CAR-T cells
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In vitro, les CAR CD28 prolifèrent plus vite mais moins longtemps que les CAR 4-1BB
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In vivo chez la souris, les CAR CD28 prolifèrent plus vite mais persistent moins longtemps que les CAR 4-1BB
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Circuit de production long et complexe
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Exemple de production en bioréacteur de CAR-T cells
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Exemple de production automatisée de CAR-T cells
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Parcours patient « CAR-T »
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Complication des immunothérapies induisant la lyse ou l’activation rapide et
massive de lymphocytes: le syndrome de relargage cytokinique (CRS)
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Principales complications des CAR-T cells: CRS et neurotoxicité
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Cinétique d’apparition du CRS et de la neurotoxicité après administartion des CAR-T cells: dans les 15 jours, surveillance en soins intensifs +/- passage en réanimation
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Myeloma
AML
Myeloma
AML CML/AML
B ALL/NHLHodgkin
T lymphoma
Myeloma
Autres antigènes ciblés par les CAR-T en hématologie
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CAR-T: efficacité à long terme, risque d’échappement ?
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CAR-T: mécanismes d’échappement
Cellule Tumorale
Effecteur
+
- - +/-
Orlando et al, Nat Med 2018
Perte d’expression de l’épitope de CD19 reconnu par le CAR-T
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CAR-T anti-CD22 ou Dual/tandem CAR-T
CD28 CD28
Dual-CAR
CD19/CD22 ou
CD19/CD20
CAR en tandem
CD28
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Zhang; Frontiers in Oncology 2018
Role de l’exhaustion dans l’inactivation des CAR-T
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Approches permettant de by passer l’exhaustion des CAR-T
Rafik S; Nature biot 2018
Dominant négatif
Switch recepteur
Genome editing: CRISP/Cas9 Yoon; Int J Mol Sci 2018
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Etudes cliniques associant une approche anti-PD1 et CAR-T cells
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Autres source de cellules que les T: les cellules NK
2 RC/3 patients
Rechute précoce chez les 2 répondeurs
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Autres source de cellules que les T: les cellules iNKT
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CAR allogéniques
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CAR universels: uCAR
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Conclusions
➢ Les CAR-T cells = allogreffe moderne avec moins de toxicité
➢ Les CAR-T utilisés en clinique actuellement sont des CAR de 2nd génération et ciblant un seul antigène tumoral: risque d’échappement immunitaire, de sélection de clones n’exprimant pas/plus l’antigène
➢ De nombreuses améliorations sont attendues de manière rapide: ✓ CAR-T de 3eme génération ✓ CAR TRUCK: pour favoriser l’action d’autres cellules de l’immunité anti-tumorale
➢ Différentes approches en cours de développement pour contre-carrer les mécanismes d’échappement: ➢ Dual CAR (PHRC Nicolas Boissel avec dual CAR anti-CD19 et CD22 dans les LAL pédiatriques et AJA)➢ CAR et approches anti-PD1
➢ Intérêt d’utiliser des cellules à capacités cytotoxiques plus importantes que les lymphocytes T ? ✓ CAR-NK ✓ CAR-iNKT
➢ Intérêt de développer les CAR « universels »: banque de CAR prêts à l’emploi✓ CAR allogéniques✓ CAR anti-FITC ou biotin✓ CAR-CTL anti-viral