Capitulo III Pombo

Regulación del crecimiento posnatal

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m INTRODUCCIÓN

El crecimiento es el proceso biológico por el cual un organismo au-menta de masa y tamaño a la vez que experimenta una serie de cam-bios morfológicos y funcionales, que afectan tanto a la totalidad del organismo como a sus diversas partes, hasta adquirir las características propias del estado adulto, es decir, la madurez. Llegado este punto, no cesa del todo el crecimiento (aunque sí lo hace el estatural), ya que el proceso persiste, especialmente en determinados tejidos y en ciertas situaciones tales como la renovación celular y tisular, la reparación de lesiones y el crecimiento patológico. Los distintos tejidos presentan di-ferentes modalidades de crecimiento: estático, en el cual predominan las células sin actividad de crecimiento (sistema nervioso); expansivo, cuando el crecimiento compensa la pérdida celular manteniéndose el tamaño del órgano correspondiente (hígado, glándulas endocrinas), y crecimiento de renovación, con una elevada tasa de proliferación celu-lar (epitelios, médula ósea)1, 2, 3.

El crecimiento de un organismo depende del aumento del número (hiperplasia) y del tamaño (hipertrofia) de las células que lo constitu-yen, de la muerte programada (apoptosis) de dichas células y del incre-mento de la sustancia extracelular. Por tanto, el crecimiento requiere la síntesis de nuevas moléculas a partir de la asimilación de nutrientes: es un proceso dependiente e inseparable de la nutrición. Tanto la hiper-plasia como la hipertrofia suponen síntesis proteica y de ARN y, en el caso de la hiperplasia, invariablemente de ADN4, 5, 6, 7.

En los organismos unicelulares, el crecimiento tiene lugar por pro-liferación y depende fundamentalmente del aporte de nutrientes. En los organismos pluricelulares, tanto la proliferación como la pérdida de las células dependen del control genético, que se realiza mediante la activación de genes estimuladores e inhibidores; entre las distintas células se establece un sistema de señales específicas que influye en este control. Los factores promotores del crecimiento son hormonas y moléculas señalizadoras similares a las hormonas que regulan el crecimiento y la supervivencia celulares. Los factores promotores del crecimiento generalmente inducen hiperplasia. Algunas células nece-sitan, para su supervivencia, la presencia de un determinado factor de crecimiento y cuando éste falta, se atrofian o sufren apoptosis. Existen factores de crecimiento que inhiben la proliferación celular, general-mente induciendo su diferenciación2, 5.

La coordinación del crecimiento de los distintos tejidos, órganos y sistemas, así como del organismo en su conjunto, a lo largo de di-versas fases vitales, en situaciones cambiantes y siguiendo un plan genéticamente determinado, tiene lugar gracias a un complejo siste-ma de regulación hormonal que actúa tanto por el efecto directo de las hormonas en la promoción del crecimiento como por su acción sobre los sistemas locales de regulación humoral; el sistema hormo-nal está influido, a su vez, por diversos factores ambientales, como la nutrición y el estado de salud.

La dinámica del crecimiento es característica de cada especie, siendo mayores las similitudes intraespecíficas entre los individuos

pertenecientes a una misma raza o etnia, especialmente entre parien-tes próximos y, sobre todo, entre gemelos univitelinos, como corres-ponde a un proceso determinado genéticamente por una herencia multifactorial2, 3, 7.

m CReCImIeNTO lONgITUDINal

El crecimiento longitudinal se inicia en la concepción y, tras el naci-miento, prosigue a lo largo de la lactancia, la infancia y la adolescencia de un modo no lineal hasta la edad adulta. Presenta fases de distinta intensidad y está influido por la acción de los sistemas de control liga-dos a la secuencia de la maduración biológica y sexual, así como por numerosos factores ambientales. Es un proceso sensible a las situacio-nes desfavorables, ya que en esos casos el organismo mantiene otras funciones vitales a costa del propio crecimiento y, por tanto, éste es un buen indicador del estado de salud.

El crecimiento longitudinal no se produce de modo uniforme en todo el organismo, sino que cada órgano o sistema tiene una dinámi-ca y un “tempo” de crecimiento característicos, sigue una secuencia de desarrollo propia y alcanza la madurez a una edad diferente. Los distintos segmentos corporales también crecen siguiendo dinámicas diferentes, por lo que las proporciones entre ellos se van modificando durante el crecimiento. En el recién nacido predomina el segmen-to superior o cefálico sobre el segmento inferior o caudal: la cabeza supone un 25% de la longitud y la relación segmento superior / seg-mento inferior (SS/SI) es aproximadamente de 1.7, mientras que en el adulto predomina el segmento inferior, la cabeza corresponde a un 10% y las piernas a más de un 40% de la talla, y la relación SS/SI es de 0.97. La envergadura aumenta progresivamente a lo largo de todo el período de crecimiento. De los distintos segmentos corpora-les, el cráneo es el que crece antes y más rápidamente, seguido por las extremidades inferiores y el tronco; y en las extremidades, cre-cen antes las partes distales. La integración del crecimiento de estos tres segmentos constituye el crecimiento estatural. La talla depende principalmente del crecimiento en longitud de los huesos largos y del crecimiento vertebral, que tiene lugar en el cartílago de crecimiento como parte del proceso de osificación encondral3, 4.

El crecimiento estatural se produce de modo intermitente. Además de las diferencias estacionales de la velocidad de crecimiento, se han detectado breves fases de enlentecimiento tras situaciones catabólicas menores y, sobre todo en niños sanos y utilizando el knemómetro, pe-queños brotes de crecimiento con una frecuencia de 30 a 55 días, aun-que diferentes investigadores han encontrado periodicidades distintas. Se ha detectado un paralelismo en la periodicidad entre gemelos8, 9, 10.

La fase prenatal es la de mayor crecimiento de todas; durante esta fase la talla se multiplica por 3 850 mientras que durante la vida posna-tal lo hace por 3.4. Se estima que el organismo de un individuo humano adulto está constituido por más de 200 tipos celulares específicos como resultado del complejo proceso de crecimiento experimentado2, 11.

m Osificación encOndRal: mecanismO efectOR del cRecimientO lOngitudinal

En el segundo mes de vida intrauterina el tejido conjuntivo de las zo-nas destinadas a transformarse en hueso comienza a diferenciarse, y al final del período embrionario (7-8 semanas) se inician los procesos de osificación de los principales huesos largos12. La osificación puede ser de tipo membranoso, iniciada por la invasión vascular del mesén-

III EL CRECIMIENTO

Vicente J. AlbiAch MesAdo

Regulación del cRecimientO pOsnatal12

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tratado de endocrinología pediátrica

nas morfógenas del hueso (BMP), el indian hedgehog (Ihh), la proteína relacionada con la PTH (PTHrP), las proteínas reguladoras del ciclo celular y otros. Además, está limitado por la capacidad de respuesta del cartílago de crecimiento, que disminuye a medida que aumenta la maduración hasta que el crecimiento se detiene. También está influi-do por factores de carácter permisivo como la nutrición, el estado de salud, la situación psicosocial y otros factores ambientales. Con una situación psicosocial y de salud adecuadas, una nutrición suficiente, una capacidad de crecimiento óseo normal y bajo el efecto regulador de los factores promotores del crecimiento (hormonas y factores pro-piamente dichos), tiene lugar el proceso de crecimiento normal, tal y como está programado genéticamente13, 14, 15, 16, 17.

m genética: factOR deteRminante

La dotación genética recibida por cada individuo determina su poten-cial de crecimiento, el cual se realiza en mayor o menor grado depen-diendo de la interacción necesaria de los factores genéticos con los fac-tores ambientales. Generalmente se aprecia el parecido en la estatura de personas pertenecientes a una misma etnia o familia, ya que entre ellos comparten elementos genéticos y también ambientales.

El crecimiento se estudia mediante la medición de una serie de va-riables como la talla y el peso, cuyos valores siguen una distribución normal (Quetelet, 1870). Galton (1889) apreció la “bella regularidad” de las estaturas de la población, que mostraban escasa dependencia de las diferencias en la crianza, y apreció la correlación con la talla media de los padres, tanto si éstos tenían estaturas similares como si las tenían dispares, lo cual era coherente con una herencia poligénica. Posteriormente, en 1918, Fisher, realizando estudios familiares de co-rrelación de rasgos cuantitativos propuso un modo de herencia multi-factorial, según el cual son múltiples los factores genéticos y ambien-tales equipotenciales que influyen en el crecimiento. Entre los factores ambientales destacan la nutrición, el estado de salud y la situación psi-cosocial5, 18, 19.

La heredabilidad (h2) se expresa como proporción o como por-centaje y se refiere a una población determinada en un entorno con-creto. Permite calcular la proporción de la varianza fenotípica de un carácter determinado (estatura) que es atribuible a la varianza gené-tica; se refiere a la variabilidad, en una población, de un determinado rasgo y no al valor absoluto de éste. Su valor oscila entre 0.00 (0%) (ausencia de varianza genética: la variabilidad fenotípica depende de los factores ambientales) y 1.00 (100%) (ausencia de variabilidad en los factores ambientales: la varianza fenotípica se debería exclu-sivamente a factores genéticos). Se han realizado diversos estudios de la h2 de la estatura con resultados que oscilan entre 0.37(37%) y 0.92(92%)20. En 1816 adultos americanos, de origen europeo, la h2 fue de 0.79(79%) (SE +/- 2.9%)17.

Estimaciones del coeficiente de correlación (r) entre la estatura de padres e hijos a los 23 años de edad han obtenido los siguientes resul-tados: padre-hijo, 0.41; padre-hija, 0.41; madre-hijo, 0.47 y madre-hija, 0.46. A los 2 años de edad, la correlación de la longitud con la talla me-dia parental es de 0.7-0.8; y a los 3 años, la correlación de la longitud y la talla final es de 0.87. También se han realizado estudios de concordancia entre gemelos monocigotos, siendo el coeficiente de correlación de la talla de 0.62 al nacer y 0.94 a los 8 años de edad, y en los gemelos dicigo-tos del mismo sexo de 0.79 y 0.49, respectivamente.

El estudio de pacientes con anomalías genéticas ha suministrado una información valiosa. El exceso de material genético autosómico sue-le ir acompañado de una talla más baja de lo normal, como en la trisomía 21 (síndrome de Down); en cambio, el exceso de material gonosómico (47,XXX, 47,XXY, 47,XYY) va unido a talla alta, especialmente si está presente el cromosoma Y. El defecto de material genético gonosómico (síndrome de Turner: 45,X) va acompañado de talla baja, que en este caso es debida a la haploinsuficiencia del gen SHOX (Xp 22.3)18, 21.

Se han descrito numerosos genes cuya alteración afecta al creci-miento. Algunos, como el gen del receptor 3 del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGFR3) en la acondroplasia e hipocondroplasia, cuya afectación se traduce en un trastorno determinado y patente del crecimiento, se han considerado como genes mayores; en cambio otros, con menor penetrancia y cuyo efecto sobre el crecimiento se realiza de modo poligénico, han sido denominados genes menores del crecimiento22.

quima y predominante en algunos huesos como la clavícula, el cráneo y parte de la mandíbula; o de tipo encondral, a partir de primordios cartilaginosos como ocurre en los huesos largos, las vértebras, parte de la mandíbula y en los huesos del carpo y del tarso. La mayor parte de los huesos se desarrollan y crecen mediante ambos tipos de osificación. Pero el crecimiento estatural depende, principalmente, del aumento en longitud de los huesos largos y de la columna vertebral, que tiene lugar por osificación encondral4.

En el interior de la zona de la matriz cartilaginosa correspondiente a la diáfisis de los huesos largos aparece el núcleo primario de osifi-cación que, a su vez, se ve rodeado de hueso de origen perióstico, de tipo membranoso, y del cual depende el crecimiento en anchura de dichos huesos. Posteriormente tiene lugar la osificación de la diáfisis a partir del núcleo primario, dejando en su interior la cavidad medular y en los extremos las epífisis cartilaginosas. En éstas aparecen los cen-tros secundarios de osificación, que se transforman en hueso trabecu-lar y están rodeados de cartílago y, por tanto, separados del extremo óseo de la diáfisis, la metáfisis, por una placa cartilaginosa epifisaria: la fisis o cartílago de crecimiento, órgano efector de la mayor parte del crecimiento longitudinal y que desaparecerá con el fin del proceso de crecimiento (Fig. 12.1). El cartílago está rodeado por un tejido mesen-quimatoso especial, el pericondrio. En el extremo distal de las epífisis persistirá el cartílago articular, de estructura y funcionalidad diferentes a las del cartílago de crecimiento1, 4. Los huesos largos tienen dos car-tílagos de crecimiento, uno en cada extremo, que no crecen con igual intensidad; los cartílagos más activos están situados “cerca de la rodilla y lejos del codo”11, 13.

De la longitud total de la columna vertebral, entre tres cuartas par-tes y dos tercios corresponden a los cuerpos vertebrales, y el resto a los discos intervertebrales; en los cuerpos vertebrales no existen es-tructuras similares a la epífisis de los huesos largos, y el crecimiento tiene lugar por depósito de hueso sobre el cartílago de las superficies superior e inferior de éste, en las llamadas epífisis anulares, que se for-man durante la infancia y se cierran más tarde que las de otros huesos (hacia los 25 años), especialmente las correspondientes a las vértebras dorsales superiores4.

En los huesos del carpo y del tarso se forma un núcleo de osifica-ción en el centro del rudimento cartilaginoso a partir del cual progresa la osificación.

La diferente secuencia de osificación de los distintos huesos origina una imagen radiológica característica para cada estadio de maduración esquelética que permite calcular la edad ósea1, 4.

m FaCTORes CONDICIONaNTes Del CReCImIeNTO

El proceso de crecimiento está determinado por factores genéticos; regulado de modo endocrino por diversas hormonas, principalmente por el eje GH-IGF-I, las hormonas tiroideas, los esteroides sexuales, la vitamina D y la insulina, y regulado de modo autocrino-paracrino por numerosos factores de crecimiento como los IGF-I y 2, el factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF), el transformador β (TGFβ), el epidérmico (EGF), el derivado de las plaquetas (PDGF), las proteí-

EpífisisPericondrio

Cartílago articular

Hueso trabecular (núcleo secundario de osificación)

Sentido del crecimiento óseo (sustitución de cartílago por hueso)

Hueso trabecular

Cavidad medular

PeriostioHueso compacto

de origen perióstico

Frentede osi�cación

Metáfisis

Diáfisis

Fisis

Figura 12.1. Crecimiento encondral: hueso largo.

147crecimiento óseo: factor realizadorAl crecimiento óseo contribuyen especialmente la actividad de replica-ción celular de los condrocitos de la zona de proliferación, el aumento de volumen de los condrocitos hipertróficos (x6-x10) y la osteogénesis metafisaria15.

Existe un mecanismo de retrocontrol que regula el paso de los condrocitos de la fase de hiperplasia a la de hipertrofia y que coordina la condrogénesis y la osteogénesis (Fig. 12.2A). En él intervienen, prin-cipalmente, tres genes: Ihh (indian hedgehog), PTHrP (proteína rela-cionada con la PTH) y TGF β (factor de crecimiento transformador β). El gen Ihh activado en los condrocitos de la zona de maduración induce la producción de una proteína Ihh que, a su vez, activa el gen de la PTHrP en las células del pericondrio periarticular; por su parte, este gen induce la producción de la proteína PTHrP que actúa en la parte proximal de la zona de hiperplasia, en la zona de maduración y en la parte distal de la zona de hipertrofia inhibiendo la diferenciación de los condrocitos, los cuales se mantienen como células diana para el eje GH-IGF-I. El TGF β es producido por el pericondrio en respuesta a la proteína Ihh, y ejerce su acción sobre el mismo pericondrio au-mentando la síntesis de PTHrP y también inhibiendo directamente la diferenciación de los condrocitos. El esquema expuesto, descrito en el período prenatal, también parece válido tras el nacimiento; no obs-tante, el aumento de la distancia entre el pericondrio periarticular y la fisis que se produce con el crecimiento y con la aparición del núcleo secundario de osificación de la epífisis, junto con el hecho de que los elementos del sistema de retrocontrol Ihh-PTHrP se expresan en la zona de transición (maduración), hacen plausible la posibilidad de un funcionamiento paracrino de dicho sistema13, 14, 15, 17, 29, 30, 31.

El crecimiento cartilaginoso y la osteogénesis están influidos por factores promotores del crecimiento con acción estimuladora, como ciertos factores locales, el eje GH-IGF-I, las hormonas tiroideas (T3), la hormona paratiroidea (PTH), la vitamina D, la leptina y los esteroides sexuales, así como por otros factores con acción inhibidora, como el exceso de glucocorticoides y la PTHrP, la cual retrasa la maduración pero no el crecimiento del cartílago.

La GH induce la multiplicación de los condrocitos poco dife-renciados próximos a la epífisis, los faculta para producir IGF-I y aumenta la expresión del receptor de IGF-I (IGF1R). El IGF-I pro-mueve la multiplicación y diferenciación de los condrocitos de la zona proliferativa y la síntesis de matriz extracelular (Fig. 12.2B). La importancia del IGF-I hepático ha sido cuestionada, pero su ac-

Durante las últimas décadas, aplicando técnicas de biología mole-cular en el estudio de la patología humana y en experimentación animal, han sido identificados numerosos genes directamente relacionados con los sistemas de regulación del crecimiento, tales como los que co-difican los factores de transcripción hipofisarios (Pit-1, Prop-1, LHX3, LHX4, HEX1); las distintas hormonas reguladoras del crecimiento, en especial el eje GH-IGF-I y sus receptores, así como diferentes factores locales de crecimiento (IGFs, FGF, TGF β, EGF, BMP, Ihh) y sus recep-tores23. Ciertos fenómenos epigenéticos, como la impronta genómica que afecta a pacientes con síndrome de Prader-Willi y a algunos con síndrome de Silver-Russell, también influyen en el crecimiento24.

Tras el nacimiento pierde importancia la influencia del medio in-trauterino sobre la dinámica del crecimiento y, paulatinamente, cada organismo se sitúa en el que se considera su canal de crecimiento gené-ticamente determinado (canalización). En el caso de que se produzca una alteración nutricional, una infección prolongada u otro trastorno suficientemente importante, el organismo mantiene otras funciones vitales a costa del crecimiento y éste se enlentece. Una vez desapare-cido el trastorno, se produce una aceleración rápida del crecimiento (crecimiento de recuperación) hasta alcanzar de nuevo el canal corres-pondiente. En el caso de que el trastorno causante del enlentecimiento se prolongue, especialmente durante los tres primeros años de vida, la recuperación será incompleta. No se conoce el porqué de este efecto, pero se propuso para explicarlo la existencia de una regulación cen-tral y, más recientemente, de un mecanismo intrínseco del cartílago de crecimiento6, 25, 26. En todo caso, el fenómeno expresa con claridad la importancia de la determinación genética en la regulación del proceso de crecimiento del organismo.

Las diferencias étnicas permiten constatar la influencia del geno-tipo sobre el crecimiento, a la vez que apreciar el carácter evolutivo y adaptativo de ciertas características somáticas. Se han comprobado di-ferencias en las proporciones corporales y en el ritmo de crecimiento: la longitud de las piernas es mayor en los africanos que en los europeos y menor en los asiáticos, los esquimales tienen un torso grande y ancho y las extremidades cortas, mientras que los negros de la cuenca del Nilo son altos, delgados y tienen extremidades muy largas. Estos ras-gos se han interpretado como adaptativos, ya que la menor proporción superficie/volumen del esquimal implica una menor pérdida de calor, mientras que la elevada proporción superficie/volumen del nativo del Nilo favorece la eliminación de calor y, por tanto, en ambos casos, una buena adaptación a la temperatura ambiente27.

m cRecimientO y maduRación óseOs: factORes pROmOtOR y limitativO

El crecimiento óseo longitudinal es la base del crecimiento estatural del organismo humano y depende de la función del cartílago de crecimien-to. En los huesos largos, dicho cartílago está situado entre la metáfisis y la epífisis en cada uno de sus extremos. El cartílago, rodeado por el pericondrio, está formado por condroblastos, condrocitos y una matriz extracelular producida por ellos. Ésta es resistente y elástica; el 70-80% de ella está constituida por agua, y el resto por iones, proteoglicanos y colágeno de tipo II, IX, XI y X; este último se encuentra predominante-mente en la zona de hipertrofia en la cual se produce la mineralización de la matriz; en el mantenimiento de ésta y en la angiogénesis tienen un papel las metaloproteinasas (MMP). Los condrocitos están agrupa-dos en zonas transversales al eje longitudinal del hueso según su grado de diferenciación. Los más próximos a la epífisis (zona de reserva, zona germinal o de células troncales) son los más indiferenciados, están habi-tualmente en reposo y pasan a la fase de proliferación en respuesta a un determinado estímulo; junto a ellos (zona de proliferación) se encuen-tran los condrocitos en proliferación, que se disponen formando colum-nas longitudinales de células aplanadas; más diferenciados y de mayor tamaño son los condrocitos prehipertróficos (zona de maduración); y aún más próximos a la metáfisis, vecinos al frente de osificación, se si-túan los condrocitos más diferenciados, de mayor volumen y en cuya matriz se inicia la mineralización (zona de hipertrofia). Los condrocitos son células diana para las hormonas sistémicas y los factores locales de crecimiento, a la vez que producen ellos mismos factores de crecimiento con acción de tipo autocrino-paracrino. Su capacidad para responder a los factores promotores del crecimiento, así como para producirlos, va-ría según el estadio de diferenciación en que se encuentran13, 14, 16, 28, 29.

Figura 12.2. Regulación funcional del cartílago de crecimiento.z.r.: zona de reserva o germinal.z.p.: zona de proliferación.z.m.: zona de maduración o transición.z.h.: zona de hipertrofia.f.o.: frente de osificación.

Hígado

Epífisis

A B

+

z.r.

z.p.

z.m.Ihh

z.h.

f.o.

GH

IGF-I

IGF-I

Andrógenos

Estrógenos

T3

PTHrP

TGFß

Pericondrio

Metáfisis

Otros tejidos

Sentido del crecimiento

Estimulación:Inhibición:


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crecimiento durante el brote (10.3 cm/año) que aquéllas (9 cm/año), y en ambos sexos, tras el momento de la máxima velocidad de cre-cimiento, se inicia la desaceleración que conduce al cese del mismo, que tiene lugar a los 15 años de edad ósea en las mujeres y a los 17-18 años de edad ósea en los varones. Tanto los esteroides sexuales como el eje GH-IGF-I tienen efectos independientes sobre el crecimiento, pero su acción combinada resulta imprescindible para que el desarrollo puberal sea normal17, 37, 38, 39. Los varones crecen durante 2 años más en la prepubertad, lo que supone unos 8-10 cm; además, durante el brote puberal ganan otros 3-5 cm más que las mujeres, lo cual explica la di-ferencia de talla final entre ambos sexos7.

Para que el crecimiento sea normal, es necesario que en las tres fases se den: la acción de las hormonas tiroideas, unas condiciones ambientales adecuadas, una nutrición suficiente y un buen estado de salud, especialmente durante los períodos de crecimiento más rápido, que son los primeros meses de la vida y la pubertad39.

HormonasEl eje GH-IGF-I es el principal de todos los factores reguladores en-docrinos ya que, aunque la mayoría de las hormonas actúa sobre el crecimiento, muchas de ellas lo hacen a través de su influencia en la se-creción de la GH. Al mismo tiempo, existe una estrecha relación entre el eje GH-IGF-I y los factores locales promotores del crecimiento.

La GH es sintetizada y secretada por la hipófisis de modo pulsátil con intervalos aproximados de dos horas y en pulsos de predominio nocturno. Todo ello bajo los efectos reguladores, estimulador e inhibi-dor respectivamente, de los péptidos hipotalámicos GHRH (hormona liberadora de GH) y SS (somatostatina), a los que hay que añadir un secretagogo endógeno, la ghrelina35, 39. La GHRH se produce princi-palmente en los núcleos arcuato y ventromedial del hipotálamo, desde donde pasa a la eminencia media y, por el sistema porta, a la hipófisis, donde induce la síntesis y la secreción de GH por las células somato-tropas. La somatostatina, ampliamente distribuida por el organismo, se produce principalmente en el núcleo paraventricular y, desde allí, llega a la hipófisis, donde inhibe la secreción de GH, tanto la basal como la estimulada. Desde 1976 se han descubierto numerosos pépti-dos liberadores de GH (GHRP), llamados secretagogos de GH (GHS), con capacidad de liberar GH y que actúan en un nivel diferente de los receptores de la GHRH. El secretagogo más importante, la ghrelina, se produce en el estómago, en el núcleo arcuato y en una zona próxima al tercer ventrículo, y actúa sobre el receptor GHSR, a nivel hipotalámico e hipofisario, induciendo la secreción de GH. La combinación de las acciones de estas hormonas, GHRH, SS y ghrelina, sobre todo las dos primeras, explicaría la pulsatilidad de la secreción de GH17, 35, 39, 40.

En la secreción de GH influyen diversos neurotransmisores como los correspondientes a los sistemas adrenérgicos α1 y β, que la disminu-yen; los correspondientes a los sistemas α2 y colinérgico, que la aumen-tan, y la dopamina, los opioides y los péptidos intestinales (galanina, sustancia P, neurotensina, VIP), que también la incrementan. Influyen también ciertos neuropéptidos como el neuropéptido Y (NPY), que la disminuye, así como el retrocontrol negativo ejercido por el IGF-I, las hormonas tiroideas, los esteroides sexuales, los glucocorticoides, el estado de nutrición, diversos metabolitos, las fases del sueño y otros factores. Durante el ayuno aumenta la secreción pulsátil de GH, como también con la administración de aminoácidos, especialmente la argi-nina y la ornitina, que son secretagogos potentes, y lo mismo ocurre durante la fase inicial del sueño y en la hipoglucemia, el ejercicio y el estrés. La administración de glucosa y el aumento de los ácidos grasos libres se asocian, en cambio, a una disminución en la secreción de la GH, y en la desnutrición se produce una situación de resistencia a di-cha hormona35, 39, 41.

La GH tiene una vida media de unos 20 minutos y es eliminada por el hígado y el riñón. Parte de ella circula ligada a la proteína de unión de la GH (GHBP), que es homóloga del dominio extracelular del receptor de la GH (GHR) y actúa uniéndose a dos moléculas de su receptor, ya que tiene dos sitios de unión; al formarse el dímero se activa el sistema JAK-STAT. En el hígado induce la síntesis de IGF-I, IGFBP-3 (una de las proteínas de unión de IGF) y de una subunidad acidolábil (ALS). El IGF-I circula unido, sobre todo, a la IGFBP-3 y a la ALS, forman-do el complejo ternario IGF-I-IGFBP3-ALS de 150 kDa, con lo cual aumenta la vida media del IGF-I, que pasa a ser de horas. La IGFBP-3 es degradada por una serie de proteasas, con lo cual pierde afinidad por el IGF-I y éste es liberado, pudiendo actuar sobre el cartílago de

tuación parece necesaria para una reproducción óptima de los con-drocitos. Se ha sugerido una acción paracrina mitógena del IGF-II en la zona de proliferación7, 31, 32. Las hormonas tiroideas (T3) y los esteroides sexuales estimulan la secreción de GH y, a la vez, actúan en el cartílago de crecimiento, donde ambos favorecen la minera-lización de la matriz; pero sobre la proliferación tienen efectos di-ferentes: la T3 no estimula la multiplicación celular, los andrógenos la incrementan y el estradiol la disminuye, a la vez que estimula la diferenciación. Los condrocitos indiferenciados comienzan a proli-ferar y van pasando por distintas fases de diferenciación, mientras el frente de osificación avanza hacia ellos desde la zona metafisaria hasta que los engloba y desaparecen transformados en osteoblastos o por apoptosis13, 14, 15, 17.

maduración ósea: factor limitativoConforme avanzan la edad y la maduración, el cartílago de creci-miento se va haciendo más delgado, a la vez que disminuye la ca-pacidad de crecimiento. La estimulación de los receptores de estró-genos conduce a una progresión acelerada de la maduración ósea hasta llegar a la conversión definitiva del cartílago en hueso y, por tanto, a la detención del crecimiento longitudinal. En los casos des-critos de resistencia a los estrógenos por defecto del receptor y en aquellos con déficit de aromatasa, el crecimiento continúa más allá de lo normal sin una progresión adecuada de la maduración ósea. Parece ser que el cierre epifisario tiene lugar cuando se agota la capacidad de proliferación de los condrocitos, y que los estrógenos aceleran la senescencia del cartílago de crecimiento. También facili-tan la maduración otros factores como las hormonas tiroideas, que favorecen la mineralización y la invasión vascular, y los glucocorti-coides13, 15, 33, 34.

m factORes ReguladORes

Son aquellos que, partiendo de la determinación genética y modulados por los factores permisivos, coordinan el desarrollo de todo el proceso de crecimiento somático. Se dividen en dos grupos: hormonas y facto-res del crecimiento propiamente dichos.

La influencia de los distintos factores condicionantes del crecimien-to varía a lo largo de la vida. Los más importantes son el eje GH-IGF-I y la nutrición, junto con las hormonas tiroideas. Los distintos factores actúan de modo independiente pero también interactúan entre sí, ge-neralmente influyendo sobre el eje GH-IGF-I. La regulación del cre-cimiento prenatal depende principalmente de los factores maternos y placentarios, del aporte de nutrientes, de la insulina, de los IGF-I y II y de otros factores locales de crecimiento17, 19. En cambio, durante el crecimiento posnatal la regulación depende principalmente del eje GH-IGF-I, de las hormonas tiroideas y de los esteroides sexuales, ade-más de la nutrición y de factores psicosociales; también influyen en la regulación del crecimiento posnatal los glucocorticoides, la vitamina D, la PTH, la leptina, la insulina y los andrógenos adrenales7, 14, 15, 17, 35.

Durante el crecimiento posnatal, y hasta la edad adulta, se distin-guen tres fases que se suceden solapándose y presentan diferencias im-portantes, tanto en la velocidad de crecimiento como en la influencia que en cada una de ellas tienen los distintos factores condicionantes del crecimiento. La primera abarca los tres primeros años de vida y se caracteriza por un crecimiento rápido con una gran desaceleración (velocidad de crecimiento de 20 cm/año a los 2-3 meses y de 8-9 cm/año a los 2-3 años) y por la persistencia durante la primera parte de esa fase de la regulación del crecimiento por factores prenatales y, ya desde los primeros meses, por el eje GH-IGF-I. La segunda fase se pro-longa hasta la pubertad y se caracteriza por un crecimiento más lento, dependiente de la GH. Durante esta fase, unos dos tercios de los niños presentan, entre los seis y los ocho años, una moderada aceleración del crecimiento, que es menor en las niñas y está relacionada con la adrenarquia; este pequeño brote tiene muy poca o nula repercusión en el conjunto del crecimiento36. En esta fase, la diferencia estatural entre los dos sexos es escasa, y el crecimiento muestra unas oscilaciones, en su intensidad, con una periodicidad de unos 2 años7. La tercera fase está caracterizada, desde el punto de vista del crecimiento por el brote puberal, que se presenta tras una ralentización prepuberal de la velo-cidad de crecimiento y se inicia más pronto en las mujeres (11 años) que en los varones (13 años); éstos alcanzan una mayor velocidad de

149crecimiento de modo endocrino17, 32, 35, 39. La GH también actúa direc-tamente sobre el cartílago de crecimiento induciendo la hiperplasia de los condrocitos poco diferenciados, que, a su vez, producen IGF-I y po-siblemente IGF-II, como se ha indicado antes (Cuadro 12.1). Además de sus acciones como factores promotores del crecimiento, la GH y el IGF-I ejercen importantes acciones sobre las funciones metabólicas de la mayor parte de los tejidos.

Las hormonas tiroideas tienen un efecto conocido sobre la síntesis y la secreción de GH facilitando la acción de la GHRH al propiciar su unión al receptor y, por tanto, la secreción de aquélla. En situaciones de déficit de hormonas tiroideas, resulta más afectada la síntesis que la secreción de la GH. También tienen un importante papel periféri-co, ya que favorecen la diferenciación e hipertrofia de los condrocitos y la mineralización de la matriz y, por tanto, la maduración ósea; pero no inducen la proliferación celular. Además, son hormonas impres-cindibles para mantener el metabolismo energético y facilitar la sín-tesis de proteínas y de ARN necesarios para el crecimiento, y tienen un especial protagonismo en la maduración del sistema nervioso. La hormona responsable de estas acciones es la fracción libre de la T3, que tiene capacidad para unirse a los receptores intracelulares espe-cíficos13, 14, 15, 17, 31, 35.

Los esteroides sexuales también actúan en los dos niveles: cen-tral y periférico. A partir de la pubertad, se manifiesta un dimorfismo sexual en la secreción espontánea de la GH, caracterizado por pulsos más frecuentes en las mujeres y de mayor amplitud en los varones. Este dimorfismo parece que queda establecido en la vida fetal. Al llegar la pubertad se pone de manifiesto, en ambos sexos, un aumento en la secreción de los esteroides sexuales y de la GH, al igual que en los pacientes con pubertad precoz, y ello coincide con la aceleración del crecimiento correspondiente al brote puberal7, 13, 15, 17.

Los andrógenos, de origen tanto suprarrenal como gonadal, ac-túan indirectamente sobre el crecimiento estimulando la secreción de la GH, lo cual requiere la transformación previa de la testosterona en estradiol por acción de una aromatasa. También influyen directa-mente en el cartílago de crecimiento, donde estimulan la proliferación de los condrocitos y la síntesis de matriz cartilaginosa; esta acción promotora de la síntesis de la matriz se debe a la dihidrotestosterona (DHT), originada a partir de la transformación de la testosterona por la 5α-reductasa, actuando en sinergia con el calcitriol. Los andrógenos aumentan la expresión local del IGF-I15, 17.

Los estrógenos, responsables del estirón puberal, actúan indirec-tamente favoreciendo la secreción de la GH y, además, directamente sobre el cartílago de crecimiento donde existen receptores específicos; inducen la síntesis y mineralización de la matriz y, contrariamente a los andrógenos, inhiben la proliferación de los condrocitos. Regulan el sistema Ihh-PTHrP. Los niveles bajos de estrógenos (fase inicial de la pubertad) estimulan el crecimiento, mientras que los niveles elevados, al predominar sus efectos sobre la maduración ósea acelerando la se-nescencia del cartílago de crecimiento, lo limitan14, 15, 17, 31.

Los glucocorticoides tienen un papel fisiológico permisivo al fa-cilitar, junto con otras hormonas, la secreción de la GH; pero el exce-

so de glucocorticoides, como ocurre en tratamientos con dosis altas y prolongadas, tiene un efecto negativo sobre el crecimiento debido a una disminución de la secreción de GH inducida por un aumento de la SS. Además de su influencia sobre la GH, los glucocorticoides actúan sobre el cartílago de crecimiento inhibiendo la proliferación de los condrocitos y la síntesis de colágeno y otros componentes de la ma-triz; también estimulan la apoptosis. La interrupción del tratamiento con corticoides va seguida de un crecimiento de recuperación debido a que, durante el período de disminución de la proliferación, se preserva la capacidad de replicación de las células condrales15, 31, 35.

También influyen sobre el crecimiento la vitamina D, la insulina, la PTH y la leptina. En el cartílago de crecimiento hay receptores para la vitamina D3 la cual, en dosis bajas, aumenta la proliferación de los condrocitos, mientras que en dosis altas la reduce. La insulina tiene una acción anabólica con efecto sobre el crecimiento, acción que es especialmente importante en la fase prenatal. Pero considerando, entre otras razones, la similitud entre la insulina y los IGF-I y II, la semejanza entre los receptores de insulina y de IGF-I, la hiperinsulinemia puberal y la profunda afectación del crecimiento de los pacientes con síndro-mes de resistencia a la insulina (leprechaunismo, síndrome de Rabson-Mendenhall), se ha sugerido para ella un papel de factor promotor del crecimiento propiamente dicho42. La PTH influye en el crecimiento por su acción sobre el metabolismo óseo. La leptina, además de sus efectos sistémicos, parece estimular la proliferación y diferenciación de los condrocitos y la expresión del IGF-IR15.

factores locales de crecimientoLos factores locales de crecimiento son producidos en muchos teji-dos y actúan sobre la propia célula que los produce (acción autocrina) o sobre células vecinas (acción paracrina), uniéndose a receptores de membrana y provocando los consiguientes cambios electroquímicos y bioquímicos en la célula, inductores de sus acciones específicas. Un mismo factor de crecimiento puede tener acciones diferentes depen-diendo del tipo de célula o de las circunstancias concretas en que la célula diana se encuentre. Por otra parte, se producen interacciones entre factores de crecimiento y entre éstos y las hormonas sistémicas, como ocurre con el sistema GH-IGF-I anteriormente descrito.

La mayoría de los factores de crecimiento mejor conocidos pro-mueven la replicación celular, algunos de ellos (factores de competen-cia) sacando a la célula de la situación de reposo y preparándola para responder a otros que la situarán en la fase de replicación y síntesis de ADN (factores de progresión). Además, existen otros factores con acción inhibidora del crecimiento. Cabe mencionar el factor de creci-miento del endotelio vascular (VDGF), que se expresa en los condroci-tos hipertróficos antes de la invasión vascular, y las IGFBP, que también tienen una acción directa en el cartílago de crecimiento14, 17, además de los factores de crecimiento mencionados en los apartados anteriores y de sus receptores: los IGF-I y II; el PDGF, que en los condrocitos y los osteoblastos estimula la síntesis de ADN y la replicación celular; los factores de crecimiento de los fibroblastos (FGF), con más de 22 miembros y acción mitógena e inhibidora de la síntesis de colágeno

Hormonas y factores

Condrocitos Matriz Otras acciones significativas Proliferación Diferenciación Síntesis Mineralización

Ihh E - - - > PTHrP y TGFβTGFβ - I - - > PTHrP

PTHrP - I - - -

GH E - - - >IGF-I (IGF-II)

IGF-I E E E - -

T3 - E - E -

Andrógenos E - E - > estrógenos

Estrógenos I E E E > senescencia

Corticoides I - I - > apoptosis

Vitamina D - E E E > apoptosisE: estimulación. I: inhibición. Refs. 14, 15, 17.

CuADrO 12.1. PrInCIPAlES EFECTOS DE HOrMOnAS y FACTOrES rEGulADOrES SObrE El CArTílAGO DE CrECIMIEnTO


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150


de tipo II; las proteínas morfógenas del hueso (BMP), con más de 15 miembros y pertenecientes a la superfamilia de TGFβ, que promueven la neoformación ósea; el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el sistema Ihh-PTHrP-TGFβ, que coordina la condrogénesis y la osteo-génesis13, 14, 31.

m factORes peRmisivOs

Diversos factores ambientales como la nutrición, el estado de salud, el estrés psicoafectivo, el nivel socioeconómico, el clima y el hábitat, entre otros, condicionan el crecimiento con carácter permisivo. La afectación del crecimiento secundaria a alteraciones nutricionales es dif ícil de se-parar de la que es originada por un estado de salud o psicosocial subóp-timos, ya que los tres factores tienden a presentarse asociados3, 4, 5, 6.

nutriciónAdemás de la genética y de la regulación hormonal, la nutrición es el factor condicionante del crecimiento más importante; influye directa-mente sobre el crecimiento mediante el aporte de sustratos plásticos y energéticos e, indirectamente, por su acción sobre la regulación en-docrina.

El aporte energético ha de cubrir las necesidades basales y las de-rivadas de la acción dinámica y específica de los alimentos, de las pér-didas por excretas, de la actividad reparadora, de la actividad f ísica y del crecimiento. La energía destinada al crecimiento supone un 30% del total en el recién nacido, un 25-28% a los 3 años y un 15% a los 10 años de edad3, 19. Hay unos 50 nutrientes esenciales para cubrir las ne-cesidades reseñadas, los cuales suelen estar presentes en una dieta que aporte una cantidad suficiente de energía si la dieta es variada, pero es necesario un aporte energético mínimo para que dichos nutrientes puedan ser utilizados3.

Es conocido el efecto sobre el crecimiento de los períodos de ham-bre coincidentes con las guerras mundiales. Además, numerosos es-tudios realizados para valorar el efecto de los hábitos alimentarios de distintas etnias (Gambia, Centroamérica, Tailandia, Papúa Nueva Gui-nea) y la repercusión de la administración de suplementos nutriciona-les (“Estudio de las cuatro ciudades”: Institute of Nutrition of Central America and Panama –INCAP–) sobre el crecimiento han corrobora-do la importancia de la nutrición en su regulación; también se ha su-brayado la importancia de determinados alimentos, como la leche3, 43.

En 1996 se calculaba que unos 200 millones de niños menores de 5 años tenían una nutrición deficiente y que, de ellos, unos 12 millones morían cada año por una combinación –acción sinérgica– de infección y desnutrición, circunstancia no exclusiva de los países pobres, pues un 42-57% de los fallecimientos entre los 6 y los 59 meses de edad son atribuibles a esta sinergia3, 43.

Con la desnutrición se produce una disminución de la velocidad de crecimiento y, tras un período inicial de disminución de la GH y del IGF-I, se pasa a una reducción mayor del IGF-I con aumento de la GH: se trata de una situación de resistencia a la GH. También se produce una disminución de la insulina, de la T3, y de la leptina, así como un hipo-gonadismo hipotalámico19. Tras la normalización del aporte nutricional tiene lugar una recuperación del crecimiento; no obstante, si el período de carencia ha sido excesivamente prolongado, y especialmente si la ca-rencia se ha producido en un período crítico (primeros tres años de la vida y adolescencia), la recuperación puede no ser completa3, 19, 43.

Uno de los nutrientes esenciales que, desde los años sesenta, más se ha estudiado en relación con el crecimiento es el cinc, el cual forma parte de numerosas enzimas y tiene importantes funciones regulado-ras. También el hierro ha sido objeto de estudio como nutriente impor-tante para el crecimiento3, 4, 19.

estado de saludAdemás de la asociación de pobreza, desnutrición, infecciones crónicas y parasitosis, que suele afectar a las poblaciones con una situación sani-taria deficiente, muchas enfermedades repercuten negativamente sobre el crecimiento al causar alteración de la absorción de nutrientes (celia-quía, fibrosis quística del páncreas, enfermedad intestinal inflamatoria crónica), una utilización deficiente de los mismos (infecciones crónicas, cáncer, metabolopatías, cardiopatías congénitas) o una alteración de la función endocrina con repercusión sobre la regulación del crecimien-to19, 44. Entre otras alteraciones endocrinológicas hay que considerar el

déficit de GH (cáncer), la resistencia a la GH (insuficiencia renal cróni-ca –IRC–, tratamiento con glucocorticoides, anorexia nerviosa, fibrosis quística, SIDA), el hipotiroidismo ( primario o central) y el hipogona-dismo (cáncer, IRC, anorexia nerviosa, SIDA). También tiene una im-portante repercusión negativa sobre el crecimiento la radioterapia cra-neoespinal, utilizada en el tratamiento de algunos tumores44.

factores emocionalesEl estrés psicoafectivo influye en el equilibrio emocional y en el crecimiento somático. Se considera talla baja psicosocial el retra-so del crecimiento no atribuible a una causa orgánica, sino a una alteración emocional, y que mejora tras modificar positivamente el ambiente 3.

En 1996 se describió un cuadro clínico caracterizado por retraso del crecimiento, hiperfagia e insuficiencia de GH, en 29 niños con es-trés psicosocial grave; apartados del ambiente estresante, experimenta-ron una mejoría evidente en la secreción de GH y cedió la hiperfagia3. Por otra parte, el estudio auxológico y endocrinológico de 65 niños (32 niñas y 33 niños) con diagnóstico de talla baja psicosocial, de 6.6 años de edad media (rango: 0.9-16.5), 64 de ellos prepúberes, llevó a la con-clusión de que la insuficiencia reversible de GH era una de las caracte-rísticas diagnósticas del proceso, la cual se normalizaba tras separar al niño del ambiente estresante; al producirse una modificación positiva del ambiente, incluso en el seno de la misma familia, tenía lugar un crecimiento de recuperación45.

También se ha descrito en diversas ocasiones el retraso de creci-miento en niños ingresados en orfanatos6. Widdowson (1951) refiere un experimento de intervención nutricional llevado a cabo en dos or-fanatos alemanes de características similares, durante dos períodos de seis meses, en los que tras la primera fase de control, durante la cual los ingresados en ambas instituciones siguieron la misma dieta, a los niños del primer orfanato se les añadió un suplemento dietético e, ines-peradamente, su crecimiento disminuyó respecto al de los niños del segundo orfanato, que no recibían suplemento alguno. Investigada la causa de la respuesta paradójica, se constató que al finalizar el período de control la encargada del segundo orfanato, de trato exageradamente riguroso y severo, había sido trasladada con algunas colaboradoras al primer orfanato y, al parecer, predominó el efecto del ambiente emo-cional sobre el del suplemento dietético.

En todo caso, hay que tener en cuenta que puede ser dif ícil distin-guir los efectos del estrés psicosocial de los debidos a la subnutrición o a las enfermedades, ya que a menudo se presentan asociados.

nivel socioeconómicoEl nivel socioeconómico, concepto sociológico definido de diversos modos según el tipo de sociedad a que se refiera (estudios realizados, tipo de trabajo del padre, posesiones de la familia), ha sido estudiado en repetidas ocasiones como factor relacionado con el crecimiento3.

Las diferencias del crecimiento en relación con el nivel social se han encontrado en diversas partes del mundo: las escolares de la ciu-dad de Guatemala pertenecientes a grupos de nivel socioeconómico alto y bajo mantenían una clara diferencia de estatura, siendo ésta ma-yor en las de nivel alto desde los 6 a los 17 años de edad; diferencia que con toda certeza se había empezado a manifestar en los primeros meses o años de vida. Los incrementos estaturales durante un período de 10 años en niños de una comunidad pobre fueron de 40.6 cm en aquellos cuyas familias pasaron a un nivel socioeconómico inferior, de 41.5 en los que se mantuvieron en el mismo nivel y de 44.5 cm en los que pasaron a un nivel superior. Johnston cita un estudio de Martorell (1985) en el cual se compara la talla media de varones de 7 años perte-necientes a grupos socioeconómicos alto y bajo y provenientes de ocho localidades diferentes de América, África y Asia: los de nivel alto tenían una estatura muy similar entre sí y muy próxima a la mediana corres-pondiente al estudio del National Center for Health Statistics (NCHS), mientras que los de nivel inferior tenían estaturas claramente más ba-jas. De estos datos parece desprenderse que, en ausencia de factores socioeconómicos negativos, el potencial medio de crecimiento, hasta los 7 años, es similar en distintas localidades geográficas46.

Según Bielicki, el concepto de situación socioeconómica implica aspectos relativos a la calidad de la nutrición y los cuidados sanitarios, a la ausencia o no del trabajo realizado por los niños y a la calidad de los estímulos psicológicos recibidos por parte de la escuela, de los padres y de los compañeros.

151partir de restos esqueléticos y las posteriores a dicha fecha, mediante la medición de diversas poblaciones.

En el apartado dedicado a los factores reguladores del creci-miento se han mencionado las tres fases del mismo que correspon-den a los componentes denominados por Karlberg como I, C y P (infancy, childhood, puberty: lactancia, infancia, pubertad), y que expresan la secuencia de acción de los factores de crecimiento y su repercusión sobre la dinámica de éste38. Pero con una visión más centrada en los aspectos evolutivos, se distinguen cuatro fases: I, C, J, y A (infancy, childhood, juvenile, adolescence: lactancia, infancia, preadolescencia y adolescencia), de las cuales la C y la J correspon-den a la fase C de Karlberg. La fase de lactancia es equivalente en ambas clasificaciones y la compartimos con los primates más próxi-mos a nosotros. La fase infantil, correspondiente a la primera parte de la homónima de Karlberg, es característica de nuestra especie, va desde los 3 hasta los 7 años de edad y durante ella el cerebro experi-menta un gran crecimiento con una elevada demanda energética; en esta fase el niño depende de los adultos para la alimentación y otros cuidados. La fase de preadolescencia se caracteriza por una mayor autonomía con respecto a los adultos, y durante ella prosigue el aprendizaje de habilidades sociales. La fase de adolescencia trans-curre durante los 5 a 10 años que siguen al inicio de la pubertad y en ella se adquieren los caracteres y habilidades correspondientes al género; también se experimenta el brote puberal de crecimiento, que es característico de nuestra especie por su duración y magni-tud. Otros primates, como los chimpancés, experimentan un brote puberal de crecimiento, marcado en cuanto al peso, pero breve y de escasa intensidad en cuanto a la talla49.

Los restos de los primeros hombres de hace unos 2 millones de años (H. habilis) permiten hablar de tallas claramente inferiores a las actuales (varón: 157 cm; mujer: 100-118 cm), pero al llegar al H. erectus, hace 1.8-0.3 millones de años, se constata un incremento de la estatura, la cual llega a ser equivalente a la actual (varón: 180 cm; mujer: 160 cm). Este cambio coincide con un aumento del volumen craneal y, al parecer, una mayor destreza como cazador. Más tarde, el H. sapiens, que existe desde hace más de 100 000 años, alcanza estaturas similares a las actuales (va-rón: 175 cm; mujer: 161 cm)50 (http://www.becominghuman.org).

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Otros factores ambientalesEl clima parece influir en el crecimiento f ísico: según las reglas de Bergmann y Allen, a mayor temperatura ambiental media, proporcio-nalmente, es menor la talla sentado y son mayores la longitud de las extremidades y la superficie corporal47, tal como hemos comentado al referirnos a las diferencias entre los esquimales y los nilóticos, habitan-tes, respectivamente, de regiones frías y cálidas.

La variación estacional de la velocidad de crecimiento media re-sultó evidente ya en el primer estudio longitudinal, individual, de cre-cimiento conocido: el del hijo del Conde de Montbeillard (mediciones semestrales durante los años 1759-77). Se caracteriza porque la veloci-dad de crecimiento durante los meses de marzo, abril y mayo es de 2 a 2.5 veces superior a la de los meses de septiembre, octubre y noviem-bre. Se trata de un fenómeno que se establece pasados los 2 años de edad y que ha sido atribuido a la repercusión endocrinológica de la luz solar (acción neuroendocrina, síntesis de vitamina D3)

47.La altura sobre el nivel del mar también repercute en el crecimien-

to; y se estima que unas 140 millones de personas viven a más de 2 500 metros de altura, sometidas a factores estresantes como la hipoxia, el frío, la radiación y, con frecuencia, a una nutrición deficiente. En estas condiciones, el peso y la talla al nacer son menores, y el volumen torá-cico mayor que al nivel del mar; también resulta afectado negativamen-te el crecimiento estatural, como demuestra un estudio llevado a cabo con escolares bolivianos de origen europeo pertenecientes a grupos sociales favorecidos47.

Entre otros factores que han sido considerados en relación con el crecimiento figuran el número de hijos, el hábitat rural o urbano, las migraciones y la contaminación ambiental3, 47.

Se puede concluir, pues, que para un crecimiento normal son nece-sarios los siguientes requisitos: la normalidad de la dotación genética, de la capacidad de respuesta del esqueleto a los factores reguladores y de la acción hormonal, y además una nutrición adecuada, la ausencia de enfermedades crónicas y una situación de estabilidad emocional y ausencia de estrés psicosocial7.

m TeNDeNCIa seCUlaR Del CReCImIeNTO Y evOlUCIÓN De la Talla

En varios países había llamado la atención un aumento progresivo de la talla, advertida al medir a los reclutas, fenómeno que fue com-probado posteriormente en los niños. Este hecho, constatado en los últimos 150 años, se ha denominado evolución o tendencia secular (secular trend) del crecimiento, e implica un aumento de la talla, el peso y la maduración entre una generación y la siguiente. Puede tener lugar durante períodos de tiempo cortos o largos y, aunque suele ser positivo, también puede ser negativo3, 7, 46, 48. La evolución secular del crecimiento implica un mayor crecimiento estatural y una madura-ción más temprana, por lo que su efecto es más marcado y evidente antes de que haya finalizado el crecimiento. La tendencia positiva se atribuye a una mejoría en las condiciones de vida (nutrición, higiene, cuidados médicos)48.

El estudio belga (1830-1982), con datos recogidos por Quetelet, Galet, Twiesselmann y Vercauteren, constata una evolución positiva: en él la tasa media global es de 0.9 cm/década y, en las chicas, de 0.9 cm a los 3 años, de 1.2 cm a los 13 años y de 0.5 cm a los 18 años48. En Europa y EE.UU., entre los años 1880 y 1980, la evolución, también positiva, ha sido de 1.5 cm/década en los niños, de 2.5 cm en los ado-lescentes y de 1 cm en los adultos7, 48. Actualmente tiende a disminuir la tendencia secular en algunos países como Polonia; Noruega y Sue-cia presentan el menor incremento de talla adulta (0.3 cm/década) y el mayor lo presentan la República Checa y Japón (3.0)48. Diversos estudios de crecimiento llevados a cabo en España durante el último cuarto de siglo (Barcelona, Bilbao y Zaragoza, entre otros) también han demostrado una evolución secular positiva de la talla.

En un estudio de la talla media de hombres y mujeres sudame-ricanos, correspondientes al período comprendido entre 8250 a. p. (antes del presente) y 1989, se aprecia una estatura máxima en los años 5200-5000 a. p., seguida de una larga fase de evolución secular negativa que va desde 5000 a. p. hasta 1940; posteriormente sigue otra fase, ésta de evolución positiva, hasta 1989. Las tendencias afec-tan por igual a ambos sexos a lo largo de todo el período estudiado. Las estimaciones de la talla anteriores a 1873 se llevaron a cabo a


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152


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MAnuel hernández rodríguez

el patRón de cRecimientO HumanO y su evaluación13

m INTRODUCCIÓN

El crecimiento consiste, en esencia, en un aumento progresivo de la masa corporal que va acompañado de un proceso de remodelación morfológica y maduración funcional.

Se trata de la integración de tres procesos inseparables:• aumento de tamaño,• diferenciación• morfogénesis.El aumento de tamaño se basa en la multiplicación celular, el au-

mento de tamaño de las células y el ensanchamiento progresivo del espacio extracelular por la incorporación de nuevas sustancias.

La diferenciación es un proceso de especialización morfológica y funcional de las células que se realiza a través de una activación dife-rencial de los genes.

La morfogénesis consiste en un reajuste del tamaño y la forma de los distintos órganos, que se produce como consecuencia de la com-petición por nutrientes y fenómenos de migración y agrupamiento ce-lular, lo que conduce a un proceso de degeneración y muerte celular programada a través del cual se configuran definitivamente las caracte-rísticas morfológicas de las distintas estructuras orgánicas1.

m la CURva O PaTRÓN DeCReCImIeNTO

La combinación, a lo largo del tiempo, de estos procesos de multiplica-ción y aumento de tamaño celular, especialización funcional y morfo-lógica de las células y la incorporación de nuevas moléculas al espacio extracelular, da como resultado una forma específica de crecimiento que se denomina globalmente patrón de crecimiento2.

El patrón de crecimiento ha sufrido cambios adaptativos impor-tantes a lo largo de la evolución filogenética y dentro de una misma especie durante el desarrollo ontogénico.

En los organismos unicelulares, como las bacterias y algunos protozoos, el crecimiento se basa exclusivamente en la multiplica-ción celular, que da origen a colonias o agrupaciones de individuos morfológica y funcionalmente idénticos. La característica esencial de este tipo de crecimiento es que carece de un verdadero sistema de regulación. Mientras las condiciones de temperatura, osmola-ridad, equilibrio iónico y aporte de nutrientes sean adecuadas, las células se dividen una y otra vez y el crecimiento sigue una curva exponencial (Fig. 13.1)3.

En los seres pluricelulares más primitivos, durante el proceso de regeneración de los tejidos y en las fases iniciales del desarrollo embrionario de los organismos superiores hay ya un sistema muy elemental que regula la proliferación celular. Por una parte, factores mecánicos modulan el tamaño y la forma de las células y, por otro lado, aparece ya un esbozo de regulación humoral, dependiente del equilibrio en el medio extracelular entre factores estimuladores del crecimiento, denominados genéricamente auxinas o mitógenos, y factores inhibidores4.

En los organismos pluricelulares más evolucionados, pasadas las eta-pas iniciales del desarrollo embrionario, el crecimiento es un proceso más elaborado y hay un sistema mucho más complejo de control y regu-lación, ya que al sistema integrado por los factores locales, estimuladores

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153el patrón de crecim

iento humano y su evaluación

13miento y la pubertad es de 7 a 8 años y el estirón puberal muestra ya el característico dimorfi smo sexual, con un brote de crecimiento más precoz y menos intenso en las hembras y más tardío y amplio en los machos.

Esta curva corresponde a un patrón de desarrollo y maduración sexual caracterizado por una fase inicial de secreción no controlada de gonadotropinas, seguida por un período de inhibición de la secreción y, fi nalmente, por la etapa de secreción pulsátil característica de la pu-bertad9. Winter ha sugerido que estas diferencias en el patrón de creci-miento y de la maduración sexual entre los primates y otros mamíferos, como los roedores, representan una respuesta evolutiva a los cambios ambientales y, sobre todo, a la mayor o menor estabilidad del hábitat10. En condiciones de inestabilidad, con cambios bruscos y fases de gran mortalidad, los animales pequeños, que maduran rápidamente y son muy prolífi cos, tienen ventajas selectivas evidentes. Por el contrario, en un ambiente o nicho ecológico estable, pero con recursos limitados, las especies favorecidas serán aquéllas de mayor tamaño, con escasa fertilidad y una inteligencia más desarrollada. La existencia de un pe-ríodo largo de aprendizaje sin competir sexualmente con los indivi-duos adultos facilita la socialización, el mejor aprovechamiento de los recursos y la supervivencia en estas circunstancias, lo que explicaría la rápida expansión y el aumento de la talla del Homo erectus frente a sus inmediatos predecesores11.

m mOdelOs matemáticOs paRa RepResentaR la cuRva de cRecimientO

Se han hecho múltiples intentos para encontrar curvas o funciones ma-temáticas que se ajusten y representen los datos del crecimiento de la talla y de otras variables antropométricas. El objetivo fundamental es extraer la máxima información posible de las distintas medidas, analizar algunos hechos importantes, como el brote de crecimiento puberal, o in-vestigar el efecto de algunas circunstancias (enfermedades, desnutrición, tratamientos farmacológicos) sobre el crecimiento, ya que estos datos sólo tienen validez cuando se comparan con la curva teórica del sujeto.

El problema está en que el patrón de crecimiento es tan complejo que es dif ícil encontrar una función relativamente simple, con pocas constantes, que permita interpretar con un criterio biológico los datos antropométricos. En muchas ocasiones, éstos no se ajustan a la curva, la curva contiene tal cantidad de parámetros o constantes que resulta imposible interpretarla desde una perspectiva fi siológica o clínica.

Entre los numerosos modelos propuestos hay dos grandes tenden-cias o formas de abordar el problema12. En una de ellas, denominada no estructural, lo que se hace es describir los datos observados realizando una «suavización» de la curva, para reducir o suprimir los errores de las medidas y las variaciones derivadas de exámenes muy próximos en el tiempo. Es el método utilizado por nosotros y la mayoría de los autores para obtener los estándares o curvas de referencia13.

El método estructural utiliza funciones matemáticas predetermi-nadas a las que se ajustan los datos mediante métodos estadísticos apropiados. Las más conocidas entre ellas son las de Bock y Th issen14, Preece y Baines15 y Jolicoeur y cols.16. Sus ventajas e inconvenientes, así como las bases metodológicas han sido discutidos por Bock y Th is-sen,17, Preece15 y Healy18. La principal objeción que se puede hacer a todos estos modelos es que no abarcan en su totalidad el período de crecimiento y, sobre todo, que son simplemente descriptivos y olvidan la relación de la curva con los factores biológicos responsables del cre-cimiento en los distintos períodos de la vida.

En 1989, Karlberg propuso un nuevo modelo, el modelo ICP (del inglés infancy, childhood, puberty), que intenta soslayar estas limita-ciones19. En él se considera que la curva de crecimiento en su conjunto representa el efecto aditivo de varias fases biológicas y puede descom-ponerse en tres componentes: un componente fetal y de la primera infancia, un componente prepuberal o de la segunda infancia y el com-ponente puberal (Figs. 13.3 y 13.4).

El componente fetal y de la primera infancia se inicia en la segunda mitad de la gestación y se extiende hasta la edad de tres años19. Está representado por una función exponencial:

y = a + b (1-exp (-ct))

y está regulado fundamentalmente por el fl ujo de sustratos energéticos y nutrientes esenciales. No depende de la GH, y los factores hormo-

e inhibidores del crecimiento, se superpone un mecanismo endocrino o sistémico, basado en la síntesis y la liberación de hormonas que actúan a distancia del lugar donde se originan5. El aumento de tamaño no se debe ya exclusivamente a la multiplicación celular, sino que la hiperplasia o aumento del número de células va acompañado de hipertrofi a celular y de la incorporación de nuevas moléculas al espacio extracelular. Ade-más, junto al simple aumento volumétrico, los procesos de diferencia-ción y morfogénesis van a desempeñar un papel muy importante en la regulación del tamaño y la forma fi nales del individuo6.

m el PaTRÓN De CReCImIeNTO HUmaNO

m mORfOlOgía de la cuRva de cRecimientO

La curva que representa el crecimiento en la especie humana tiene una forma caracterizada por dos períodos de crecimiento rápido, con sus fases de aceleración y desaceleración, separados por un período de crecimiento estable7. El primero de estos ciclos de crecimiento acelerado corresponde al período fetal y los primeros meses de vida extrauterina, y el segundo, al estirón de la pubertad. Entre ambos, a la edad de 7 años, se observa un incremento leve de la velocidad, que afecta preferentemente a las extre-midades y coincide con la adrenarquia (Fig. 13.2c), y otros dos de menor intensidad, lo que demuestra el carácter cíclico del ritmo de crecimiento, en el cual, incluso en esta fase de crecimiento estable, alternan períodos de crecimiento más lento con otros de crecimiento más rápido8.

Este perfi l es característico de los primates y difi ere del de los restantes mamíferos (Figs. 13.2a y 13.2b). Está presente ya en las especies de menor tamaño, pero se asemeja más a la curva humana en los antropoides más evolucionados como el chimpancé, en el cual el intervalo entre el naci-

Días después del cultivo

0 1 2 3 4 5 6 7

8.0

7.0

6.0

5.0

4.0

3.0

2.0

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

Célu

las/

cm2

x 10

-4

Figura 13.1. Curva exponencial de crecimiento en los organismos unicelulares. Agota-miento de los nutrientes (fl echa blanca); cambio del medio de cultivo (fl echa azul).

154


nales que intervienen en su regulación son la insulina y los factores tisulares de crecimiento (IGF-I, IGF-II, EGF, NGF, etc.).

El componente de la segunda in-fancia o prepuberal se inicia hacia el final del primer año y se extiende hasta que termina el período de crecimiento. El modelo matemático para este com-ponente es una función polinómica de segundo grado:

y = a + bt + ct2

Hasta los tres años el crecimiento es producto de la combinación de es-tos dos componentes, y el inicio de este segundo componente se expresa por un incremento de la velocidad de creci-miento que se observa habitualmente a los 6-12 meses17; si no se ha producido al final del primer año, es sugestivo de deficiencia o secreción insuficiente de GH, que a partir de ese momento es ya el factor fundamental en la regulación del crecimiento.

El componente final, correspon-diente a la pubertad, se ajusta a una función logarítmica:

y = a/(1+exp(-b(t-tv))).

y depende del efecto aditivo de la hor-mona de crecimiento y los esteroides sexuales que, además de una acción anabólica directa, tienen un efecto mo-dulador sobre la secreción de hormona de crecimiento19, 20, 21.

Igual que los restantes métodos que intentan ajustar el crecimiento a una o varias funciones matemáticas, éste es discutible, ya que es práctica-mente imposible que ninguno de ellos pueda expresar con precisión todos los accidentes que se observan en la curva de crecimiento, como la inflexión que se produce en las últimas semanas de la gestación, el proceso de recupera-ción o de incorporación al canal pro-pio de los primeros meses de vida o el brote de crecimiento de la adrenar-quia. Esto sólo puede lograrse con fór-mulas extraordinariamente complejas, que tienen que introducir un número elevado de parámetros o exigen el co-nocimiento previo de datos como el momento de máximo crecimiento o la altura máxima alcanzada.

La aportación más importante del modelo de Karlberg es que relaciona las características y morfología de la curva con los procesos que se están

CURVA DE AUMENTO PONDERAL EN EL RATÓN

Nacimiento

Pubertad1

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

0 10 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Destete

CURVA DE AUMENTO PONDERAL EN EL CHIMPANCÉ

Díasposconcepción Días posparto

8

7

6

5

4

3

2

1

0

-1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

CURVA DE AUMENTO PONDERAL EN EL HOMBRE

Menarquia

Años posparto

Años pospartoGestación

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Nacimiento

Nacimiento

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

Menarquia

A

B

C

MachosHembrasAmbos sexos


VaronesMujeresAmbos sexos


Nacimiento

Pubertad1

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

0 10 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Destete



8

7

6

5

4

3

2

1

0

-1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14


Menarquia

Años posparto


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Nacimiento

Nacimiento

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

Menarquia

A

B

C





Nacimiento

Pubertad1

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

0 10 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Destete



8

7

6

5

4

3

2

1

0

-1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14


Menarquia

Años posparto


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Nacimiento

Nacimiento

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

Menarquia

A

B

C




Figura 13.2. Representación gráfica del creci-miento en las distintas especies de mamíferos. En el ratón, la curva de velocidad se caracte-riza por una fase única de aceleración (A). En el chimpancé, son evidentes dos períodos de crecimiento rápido y el dimorfismo sexual con un pico de crecimiento puberal más precoz y de menor amplitud en la hembra y más tardío e in-tenso en el macho (B). En el hombre, la curva es similar a la del chimpancé, pero con una mayor duración de la etapa prepruberal (C)7.

155ferenciada, el cigoto, en un organismo tan complejo como el recién nacido humano.

La regulación del crecimiento durante este período es casi exclusi-vamente autocrina y paracrina, ocupando un lugar destacado la trans-ferencia de nutrientes a través de la placenta, que a su vez modula la secreción de insulina. La acción conjunta de ambos (nutrientes e insu-lina) estimula la síntesis de IGF-I e IGF-II y modula su actividad, regu-lando el equilibrio entre sus proteínas transportadoras y el número y la afinidad de los receptores1.

A lo largo de todo el período prenatal el crecimiento se hace, sobre todo, a expensas de la multiplicación celular, pero el ritmo mitótico y la importancia relativa de la hiperplasia, del aumento de tamaño o la hipertrofia celular y del depósito de sustancias ex-tracelulares varían desde las primeras semanas hasta el final de la gestación.

De la semana 4.ª a la 18.ª, el embrión crece casi exclusivamente por hiperplasia; la tasa de mitosis es muy elevada y el tamaño celular pe-queño, lo que se refleja en un aumento extraordinariamente rápido del ADN, con cambios muy escasos en el contenido de ARN, que condi-ciona una síntesis proteica muy poco importante. A esta fase sigue una etapa intermedia de hiperplasia e hipertrofia, con aumento del tamaño celular y disminución del índice mitótico, durante la cual el ADN au-menta más lentamente que el contenido proteico. Finalmente, a partir de la 28ª semana, el tamaño celular sigue aumentando y el índice de mitosis se reduce aún más. Simultáneamente, se producen cambios importantes en la composición corporal con reducción del agua total, a expensas del agua extracelular, y un incremento del depósito de grasa en el tejido subcutáneo.

Estos cambios en el tipo de proceso, hiperplasia o hipertrofia, en el ritmo de la multiplicación y el crecimiento celulares y en el depósi-to de grasa y otras moléculas son responsables de la morfología de la curva de crecimiento, caracterizada por un aumento progresivo de la velocidad de crecimiento en longitud, que alcanza su máximo a las 18 semanas, mientras que el incremento máximo de peso tiene lugar más tardíamente, hacia las 34 semanas (Fig. 13.7). Cerca del término, el cre-cimiento fetal se desacelera debido a la limitación del espacio uterino y a la incapacidad de la placenta para atender las elevadas demandas energéticas y plásticas del feto a término. Esto produce una inflexión o desfase en la curva, que se corrige tras el nacimiento al cesar la restric-ción intrauterina (véase la Fig. 13.7).

crecimiento posnatalDespués del nacimiento, la velocidad de crecimiento y el avance ma-durativo tampoco siguen una marcha uniforme, de manera que se pueden diferenciar tres períodos: el período de crecimiento acele-rado de la primera infancia, el período de crecimiento estable de la etapa preescolar y escolar y el período de aceleración del crecimiento de la pubertad.

primera infanciaComprende los dos primeros años de la vida extrauterina. Se trata de un período de crecimiento rápido, que se va desacelerando desde el nacimiento, una vez que se supera el período de crecimiento de recu-peración, compensador de la restricción de las últimas semanas de vida intrauterina.

Durante este período, se producen cambios importantes, entre ellos, la sustitución del mecanismo de regulación paracrino-auto-crino del período fetal por la regulación endocrina, en la cual la hormona de crecimiento hipofisaria pasa a ocupar un lugar desta-cado a partir del sexto mes. Al mismo tiempo, el patrón de creci-miento que estaba condicionado por el fenotipo materno se sitúa definitivamente en el canal correspondiente al genotipo del niño, por lo que, al contrario de lo que sucede posteriormente, en esta edad es frecuente que en las curvas de longitud o talla se crucen las líneas de percentiles en sentido ascendente (catch up) en los hijos de madres bajas y en sentido descendente (lagging down) en los de madres de talla alta. Según datos de Smith, estos cambios en la sen-da de crecimiento finalizan habitualmente entre los 4 y 18 meses24.

Además del peso y de la talla, otros parámetros antropométri-cos sufren cambios importantes: hay un aumento notable de la grasa corporal y una modificación de las proporciones corporales, con au-mento progresivo del segmento caudal debido al crecimiento rápido de las extremidades.

produciendo y los factores de crecimiento que actúan en los distintos períodos y, teóricamente, permite detectar precozmente la alteración de uno de estos factores a través de la ausencia o retraso del compo-nente de la curva dependiente de él. En principio este modelo, que fue estandarizado a partir de una población de 212 niños sanos del estudio longitudinal de crecimiento sueco, ha sido probado en poblaciones de niños con distintas alteraciones del crecimiento22. Los resultados ini-ciales confirman la validez del método, pero son necesarios estudios más amplios, realizados por grupos de investigadores distintos, para conocer con más precisión su utilidad y sus posibles limitaciones.

m cRecimientO difeRencial de lOs distintOs óRganOs y segmentOs cORpORales

Esta curva, denominada por Scammon de tipo general, es la que sigue el organismo en su conjunto, e individualmente los órganos respiratorios y digestivos, los riñones, el bazo, la musculatura y el sistema óseo. Sin embargo, existen al menos otros tres patrones o curvas de crecimiento características de diferentes órganos o tejidos (Fig 13.5), a las que hay que añadir otra cuarta para el panículo adiposo subcutáneo (Fig. 13.6).

El tipo de crecimiento genital, propio del testículo, el epidídimo, las trompas, el útero, la próstata y las vesículas seminales, muestra un mínimo incremento durante el primer año y el resto de la infancia, seguido por un rápido crecimiento al llegar a la pubertad. En claro con-traste con éste, el tipo de crecimiento neural, que sigue el cerebro, las meninges y la cavidad craneal, se caracteriza por un crecimiento rápi-do durante los 4 primeros años y muy lento después, hasta el punto de que el crecimiento de los 6 a los 20 años únicamente representa el 10% del incremento total desde el nacimiento hasta la edad adulta. El tipo de crecimiento linfoide, propio del timo y de los órganos linfoides, es completamente distinto de los anteriores, ya que alcanza un máximo muy superior al volumen final hacia los 10-12 años, sufriendo poste-riormente una regresión parcial (véase la Fig. 13.5).

El tejido adiposo sigue una curva caracterizada por un crecimiento rápido hasta los 9 meses, momento en el que comienza a disminuir para sufrir una nueva aceleración durante la edad escolar22. Después de la pubertad disminuye en los niños, pero en las niñas continúa aumen-tando (véase la Fig. 13.6).

Estas diferencias entre las tasas de crecimiento de diferentes ór-ganos y tejidos en las distintas fases de desarrollo se reflejan en las cambiantes proporciones del cuerpo a lo largo de la infancia23. En el feto, hay un desarrollo predominante del polo craneal y, por eso, en el recién nacido la altura de la cabeza es aproximadamente la cuarta parte de la talla, y el segmento caudal es proporcionalmente más corto. Du-rante la etapa prepuberal predomina el crecimiento de los miembros inferiores, mientras que en la pubertad el tronco crece más deprisa que las extremidades. Éstas alcanzan su pico de crecimiento puberal 8-10 meses antes que el tronco, y su crecimiento durante este período es menor; además, la columna vertebral crece aproximadamente 2 cm después de la fusión de las epífisis, lo que contribuye a la modelación definitiva del organismo.

m cRecimientO en lOs distintOs peRíOdOsde la infancia

Aunque el crecimiento es un proceso continuo, que se inicia con la fecundación del óvulo y termina al final de la adolescencia, el ritmo o velocidad varía a lo largo de la infancia, y dentro de cada período no afecta por igual a cada órgano, lo que origina los distintos tipos o pa-trones de crecimiento que hemos representado en la Figura 13.5.

Por otra parte, las modificaciones bioquímicas responsables de los cambios madurativos no marchan paralelas a los incrementos de masa, hasta el punto de que se puede hablar de períodos en los que predomina el aumento volumétrico y otros que son preferentemente madurativos.

crecimiento en el período prenatalA pesar de ser un intervalo cronológicamente tan corto, el período prenatal tiene una gran proyección en la fisiología y la patología del crecimiento, debido a la trascendencia biológica de lo que en él acontece: la transformación de una célula pluripotencial e indi-

el patrón de crecimiento hum

ano y su evaluación13

156


período de crecimiento estableComprende el período preescolar y escolar, y se extiende desde los tres años hasta el comienzo del estirón puberal. Es un período de creci-miento lento y uniforme. La talla aumenta aproximadamente de 5 a 7 cm/año y sus incrementos tienden a disminuir ligeramente hasta al-canzar la mínima velocidad en el momento en que se inicia el estirón puberal. El peso sigue también un aumento lento y constante pero, al contrario que la talla, tiende a acelerarse progresivamente.

pubertad y adolescenciaLa pubertad se caracteriza por importantes cambios somáticos y emo-cionales, que coinciden con el proceso de maduración sexual. Es un período en el que coexisten un ritmo de crecimiento elevado y fenóme-nos madurativos importantes, que van a culminar con la consecución de la talla adulta, la expresión completa del dimorfi smo sexual y el lo-gro de la capacidad reproductora.

El rasgo más característico del crecimiento somático es el deno-minado “estirón puberal”, que consiste en una aceleración brusca e in-tensa del crecimiento en longitud, que va acompañado de un proceso de remodelación morfológica y de crecimiento y maduración de las gónadas y los genitales. El estirón puberal es un fenómeno fi logénico reciente, que sólo se manifi esta con claridad en los primates, y es muy dif ícil de expresar matemáticamente. En la representación gráfi ca apa-rece como una aceleración que sigue a la fase de crecimiento más lento de la etapa prepuberal. La curva es ligeramente asimétrica y muestra una rama ascendente que se inicia en el momento en que la velocidad de crecimiento es mínima; alcanza su máximo, por término medio, a los 12 años en las niñas y a los 14 años en los niños, para descender rápidamente a partir de este momento.

En el estirón participan prácticamente todas las estructuras corpo-rales, pero lo hacen de manera desigual, y afecta más a la longitud del tronco que a los miembros (Fig. 13.8). Por eso, cuando se interrumpe o acorta el período de crecimiento prepuberal, como sucede en los casos de pubertad precoz, el segmento distal es proporcionalmente corto en

-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

200

190

180

170

160

150

140

130

120

110

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Hormonas sexuales

(1+2+3)

(1+2)

CRECIM

IENTO

COMBINADO

1.ª INFANCIA (1)

Hormona de crecimiento (GH)

PREPUBERAL (2)

PUBERTAD (3)

EDAD (años)

TALL

A (c

m)

Factores decrec. fetales

Figura 13.3. Modelo de los tres componentes: “Infancy, Childhood, Puberty” (ICP). Curva de altura alcanzada19.

-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

50

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0

CURVA COMBINAD ADE VELOCIDAD DE CRECIMIENTO

1.ª ININFANCIA

PREPUBERAL

PUBERTAD

EDAD (años)

VELO

CIDA

D DE

CRE

CIM

IEN

TO (c

m/a

ño)

Figura 13.4. Modelo de los tres componentes: “Infancy, Childhood, Puberty” (ICP). Curva de velocidad19.

B 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20Edad (años)

Tipo genital

Tipo general

0

20

40

60

80

100

Tipo neural

120

Tipo linfático

140

160

180

200

Tam

año

alca

nzad

o en

% d

e cr

ecim

ient

o to

tal p

osna

tal

Figura 13.5. Curvas de crecimiento seguidas por los principales órganos.

157

bipedestación, es el antecesor inmediato del género Homo, del que se originó la especie humana, Homo sapiens, hace unos 300 000 años.

En el Cuadro 13.1, adaptado de Garralda11 y Styne26, se recoge la talla de los homínidos desde su aparición, hace aproximadamente tres millones de años. Se observa que algunos de nuestros ancestros habían alcanzado una talla similar a la actual hace ya más de un millón de años. Además, el avance más importante se produce en la transición de las especies más primitivas, de Homo habilis a Homo erectus, y coincide con el aumento signifi cativo del peso del cerebro, que hizo posible la adquisición de avan-ces tecnológicos como el fuego, el perfeccionamiento de las técnicas de caza, el ensanchamiento del nicho ecológico y una mayor efi ciencia de la termorregulación y de la utilización de los alimentos11. A partir de este momento, persiste una gran variabilidad de la talla, igual que en la actua-lidad, y se producen cambios sucesivos en uno u otro sentido, motivados por las condiciones ambientales y la ecosensibilidad individual.

En este contexto, la denominada tendencia secular, es decir, los cam-bios observados en los países industrializados, y recientemente también en algunos países en vías de desarrollo durante los últimos 100 años, sería la etapa más reciente de un proceso evolutivo en el cual, a partir de los

relación con la talla total. Por el con-trario, en las situaciones de pubertad retrasada o infantilismo es muy fre-cuente, además de la talla alta, el hábito eunucoide. Junto a las modifi caciones en el tamaño y las relaciones segmen-tarias, se producen en este período cambios importantes en la composi-ción del organismo, que afectan sobre todo a las proporciones de masa mus-cular, grasa y hueso. Comparando en su conjunto el crecimiento de la masa corporal libre de grasa y de la grasa, se observa una diferencia muy ostensible entre ambos sexos. En los varones, el incremento de los tejidos no grasos es mucho más intenso; en cambio, las niñas acumulan mayor cantidad de grasa, lo que constituye una manifes-tación más del dimorfi smo sexual.

m CamBIOs evOlUTIvOs eN el PaTRÓN De CReCImIeNTO

Desde la aparición de los primeros pri-mates con los rasgos característicos de la especie humana, tanto la talla como las relaciones entre los distintos seg-mentos corporales, y el tempo del cre-

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

30

20

109876

5

4

3

Niñas

Niños

EDAD (años)

PLIE

GU

E TR

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ITAL

(mm

)

Figura 13.6. Evolución del panículo adiposo, estimado a través del percentil 50 del pliegue cutáneo del tríceps35.D

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10 20 30 40 10 20 30 40

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2

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2 Peso

(cur

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loci

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(kg/

año)

Nacimiento

Figura 13.7. Curvas de velocidad de crecimiento (longitud; peso), durante el período intrauterino y las primeras 40 semanas de vida postnatal. Se evidencia en ambas la restricción del ritmo de crecimiento en las semanas previas al nacimiento17.

cimiento o ritmo madurativo han sufrido cambios que son el resultado de la interacción entre factores genéticos y ambientales. La relación entre ambos factores no es simplemente aditiva, sino mucho más com-pleja y, por tanto, la responsabilidad de unos y otros en las diferencias observadas en distintas poblaciones, en individuos de la misma comu-nidad o incluso de la misma familia, es dif ícil de establecer25. Variacio-nes que a primera vista parecen debidas a infl uencias exógenas refl ejan diferencias genéticas y, por el contrario, algunas de las denominadas peculiaridades étnicas son, en realidad, expresión de infl uencias encu-biertas del ambiente.

Un ejemplo bien conocido de esta adaptación ha sido el crecimien-to de los japoneses que viven en distintas áreas geográfi cas. En 1957, Greulich demostró que los niños japoneses que vivían en Los Angeles eran más altos que los de Japón y concluyó que las diferencias raciales eran debidas, en gran parte, a la diferencia de la alimentación y otros factores exógenos. A partir de 1950, el incremento de la talla media en Japón ha eliminado las diferencias y, en la actualidad, los japoneses que viven en Japón, Hawai y California no presentan diferencias signifi ca-tivas entre ellos, pero siguen mostrándolas frente a los californianos y hawaianos descendientes de africanos y europeos, y su talla media se sitúa en el percentil 15 de los estándares británicos7, 25.

La interacción herencia-ambiente responsable de los cambios del patrón de crecimiento no afecta solamente al crecimiento en longitud, sino también a las relaciones segmentarias, a la compo-sición corporal y al denominado coeficiente de linearidad, es decir, la relación entre la longitud de las extremidades y la talla total. La selección natural, al favorecer la supervivencia del mejor adaptado, ha hecho que el hábito corporal de los individuos de color africanos y el de los esquimales sean llamativamente diferentes. En las zonas tropicales, la ventaja adaptativa la tendría el individuo con extremi-dades largas y poca grasa, mientras que en las regiones árticas se defiende mejor el que es capaz de ahorrar calor mediante un sistema de aislamiento térmico y una reducida superficie de irradiación, es decir, el que posee extremidades cortas, un hábito atlético-pícnico y abundante panículo adiposo.

m evOlución de la talla Humana y tendencia seculaR

De acuerdo con las opiniones más ampliamente aceptadas por los an-tropólogos, Australopithecus, que es el primer primate que alcanzó la



158


como sucedió en Japón, Alemania y Rusia durante la última guerra25 y en España, como consecuencia de las condiciones económicas y sani-tarias creadas por la Guerra Civil y la época de la posguerra, que pro-vocaron una etapa de enlentecimiento transitorio y otra posterior de aceleración27, 28, 29. Este carácter no irreversible, sino de doble sentido, ha hecho que algunos autores prefieran hablar de «cambio secular», denominación que no prejuzga el sentido de las modificaciones30.

Las causas del cambio o la tendencia secular no están completa-mente aclaradas; una mejor nutrición, el control de las enfermedades infecciosas en la primera infancia, la disminución del número de hijos, la mejor calidad de los servicios médicos y una mayor movilidad, tanto entre países y áreas geográficas como dentro del mismo país entre las zonas rurales y las ciudades, son factores que han contribuido al pro-ceso, aunque no lo explican completamente25.

El hecho de que poblaciones de distinto origen, conviviendo en el mismo lugar y en parecidas condiciones, sufran cambios seculares distintos e incluso de sentido opuesto hace que sea insuficiente la ex-plicación de que la tendencia o cambio secular del crecimiento es sim-plemente una respuesta, basada en la ecosensibilidad individual, a los cambios en el nivel o grado de bienestar y haya que inscribirla en el marco mucho más amplio de los cambios evolutivos observados a lo largo de la historia filogénica de la especie humana.

m evalUaCIÓN Del CReCImIeNTO

La valoración del crecimiento se basa en el análisis de los cambios que se producen a lo largo del tiempo en el tamaño, la forma y la com-posición del organismo. Se trata de un proceso tan complejo que es imposible estudiarlo con precisión en su totalidad. Por eso, para va-lorar los aspectos más importantes se ha seleccionado un conjunto de parámetros o medidas, denominados indicadores de crecimiento, cuyo análisis permite hacer una estimación aproximada de la forma en que se producen los cambios somáticos.

En sentido general, un indicador de crecimiento es cualquier dato mensurable que sirva para evaluar un aspecto parcial del crecimiento. Los más ampliamente utilizados desde el punto de vista clínico son: un número reducido de medidas antropométricas, algunas determinacio-nes bioquímicas, exámenes funcionales o pruebas de eficiencia y, con menor frecuencia, las modernas técnicas de diagnóstico por imagen y estudio molecular.

m estudiO antROpOmétRicO

Se hace a través de los denominados métodos antropométricos, que son un conjunto de técnicas biométricas aplicadas al estudio y la va-loración del crecimiento y que, por esta razón, reciben el nombre de antropometría auxológica.

Los parámetros elegidos han de ser suficientemente precisos, fá-ciles de obtener, sensibles y tener cierto grado de especificidad. Aten-diendo, sobre todo, a esta última característica, su especificidad, se pueden agrupar en tres grandes grupos:

1. Parámetros que valoran preferentemente el aumento de tamaño del organismo en su conjunto o de determinados segmentos u órganos.

2. Parámetros que reflejan, sobre todo, el estado de nutrición y la composición corporal.

3. Parámetros que sirven para estimar la maduración, la edad bio-lógica o el nivel de desarrollo alcanzado.

m estimación del aumentO de tamañO

En el Cuadro 13.2 se recogen las principales medidas utilizadas en clí-nica humana y sus indicaciones específicas. El peso, la talla o longitud y el perímetro craneal son los parámetros antropométricos fundamen-tales. Las medidas segmentarias son útiles, sobre todo, para valorar algunos cuadros patológicos, concretamente los hipercrecimientos o hipocrecimientos disarmónicos o desproporcionados.

Peso. Es una medida que valora globalmente la masa corporal; com-binada con otros indicadores, se utiliza sobre todo para estimar el estado

primitivos homínidos, la selección natural ha favorecido la persistencia y expansión de los individuos más adaptados en cada momento a las con-diciones ambientales. Unas veces han sido los más altos, mientras que otras veces las mejores posibilidades las han tenido los de tallas más bajas. El hecho esencial de la tendencia secular ha sido el aumento progresivo de la talla y la aceleración de la maduración, pero acompañándose de un proceso de remodelación morfológica, debido al crecimiento relativa-mente más intenso de los miembros inferiores. Asimismo, se ha observa-do un aumento de la relación peso/talla y del grosor del pliegue cutáneo.

En términos cuantitativos, se estima que en Norteamérica y en la mayoría de los países europeos, durante el período de 1880-1980, el crecimiento secular ha sido de 2-3 cm por década en la adolescencia, como consecuencia del aumento del ritmo madurativo; de 1 a 2 cm en la etapa prepuberal y de 1 cm o ligeramente inferior para la talla adul-ta25. La aceleración de la maduración ha hecho que la edad de la menar-quia haya ido descendiendo 3 o 4 meses por década en la mayoría de los países europeos desde 1860 hasta 196025. Junto a esta tendencia ha-cia tallas más altas y ritmos madurativos acelerados, se han observado cambios en el sentido opuesto coincidiendo con situaciones adversas,

Figura 13.8. Crecimiento diferencial de los segmentos corporales durante el estirón puberal. En la parte superior de la figura el trazo más grueso de las flechas expresa el predominio del crecimiento del tronco y del eje longitudinal de la cabeza y en la parte inferior el crecimiento más intenso del diámetro transversal de la pelvis en las chicas y de los hombros en los varones.

159

plano de Frankfurt paralelo al suelo, la espalda recta, en contacto con la pieza vertical del aparato, y los muslos colocados de manera que el ten-dón del bíceps femoral esté unos pocos centímetros por fuera de la mesa. El resto de la exploración se realiza como para la talla (Fig. 13.13).

Diámetros biacromial y biilíaco. Estas medidas se obtienen con el antropómetro y miden, respectivamente, la distancia entre sendas apó-fisis acromiales y los puntos más distantes de ambas crestas ilíacas. La relación entre ambos diámetros es distinta en los dos sexos a partir de la pubertad, y constituye uno de los rasgos de dimorfismo sexual. Por esta razón, son útiles sobre todo en la valoración de los intersexos y en las alteraciones del desarrollo puberal.

Relaciones segmentarias. La diferencia entre la talla y la altura en sedestación, o entre la longitud y la distancia vértice-cóccix, permite valorar la longitud del segmento corporal caudal o distal, que refle-ja el crecimiento de los miembros inferiores. En cambio, el segmento craneal o proximal (talla-segmento distal) valora preferentemente el crecimiento del tronco.

El cociente entre ambos (segmento proximal/segmento distal) es útil para evaluar los crecimientos disarmónicos y determinar si un hi-pocrecimiento se debe preferentemente a un acortamiento del tronco o de las extremidades inferiores, cuando se compara este cociente con los patrones normales (Fig. 13.14).

Otras medidas, como la envergadura del brazo o la distancia pubis-suelo, se utilizan menos por su menor precisión y fiabilidad.

m valORación del estadO de nutRición

Peso para la edad. Tradicionalmente se ha utilizado el peso para la edad cronológica; sin embargo, este parámetro ha perdido sensibilidad

de nutrición. Se deben utilizar balanzas que tengan suficiente precisión. En el niño pequeño, es aconsejable emplear balanzas electrónicas con una sensibilidad de 10 g y pesar al niño completamente desnudo.

Longitud. Se mide sobre una mesa de medición, manteniendo al niño en decúbito supino, y es necesaria la colaboración de dos personas. Una de ellas sostiene con ambas manos la cabeza del niño en contacto con el so-porte fijo de la mesa de medición, colocándola de forma que el suelo de las órbitas y los conductos auditivos formen un plano perpendicular al de la mesa. La segunda persona ajusta el tope móvil del instrumento de medida a las plantas de los pies del niño; en esta posición se considera como cifra válida de longitud la máxima obtenida al traccionar levemente hacia abajo, sin separar nunca la cabeza del soporte fijo (Fig. 13.9). Esta medida en el niño pequeño, y fundamentalmente en el recién nacido, resulta dif ícil de obtener hasta ambos pies, ya que no se logra mantener ambas rodillas en extensión, por lo que se permite flexionar la rodilla izquierda, y con la mis-ma mano que sujeta ésta, se presiona sobre la rodilla derecha para conse-guir una extensión completa. Para evitar errores, es importante mantener el eje corporal perpendicular a los dos soportes metálicos (fijo y móvil).

Talla. Se utiliza en lugar de la longitud a partir de los dos años, y el instrumento más adecuado para obtener con precisión esta medida es el estadiómetro, del que en la actualidad hay varios modelos en los cua-les se han sustituido los contadores mecánicos por otros electrónicos, en general más precisos.

Se coloca al niño de forma que los talones y las regiones glútea y escapular estén en contacto con el plano vertical y la cabeza en el denominado plano de Frankfurt. Se manda respirar profundamente al niño; el explorador obtendrá la talla máxima sujetando la cabeza con las manos colocadas a la altura de las apófisis mastoides (Fig. 13.10). Se coloca un peso de aproximadamente 500 g sobre el tope móvil con el fin de disminuir al máximo el error debido al grosor del cabello.

Perímetro craneal. Es un indicador indirecto del crecimiento cerebral y resulta especialmente útil en los dos primeros años. Para obtener esta medida, se utiliza una cinta métrica inextensible. El niño se coloca con la cabeza erguida, y el explorador, colocándose a su izquierda, ajusta la cin-ta con la mano izquierda sobre la eminencia frontal, mientras con la otra mano desliza la cinta sobre la protuberancia occipital hasta conseguir la circunferencia máxima, momento en el cual se ajusta sobre el cráneo para minimizar el error debido al espesor del cabello (Fig. 13.11).

Distancia vértice-cóccix. Es la medida más precisa para valorar el seg-mento proximal en los menores de dos años. Se utiliza el mismo aparato de medida que para la longitud y es necesario medirla también entre dos personas; una de ellas mantiene la cabeza del niño en la posición descrita anteriormente y la otra coloca al niño con los muslos flexionados en ángulo recto con el abdomen, presionando el soporte móvil con el fin de disminuir en lo posible el error debido al grosor de los tejidos blandos, y simultánea-mente tracciona levemente con el antebrazo de la raíz de los muslos, to-mándose como valor definitivo la máxima cifra obtenida (Fig. 13.12).

Altura en sedestación. Se utiliza en lugar de la anterior a partir de los dos años. El niño se coloca en una superficie horizontal, sentado, con el

EsPEcIE Talla (cm) Edad dE los FÓsIlEs (aÑos)

a. afarensis 151 105 3-4 millones

a. africanus 136 115 2.4-2.8 millones

H. habilis 157 100 2-2.4 millones

H. erectus 180 160 1.6 millones

H. sapiens neanderthalensis 120 000/35 000

África occidental 170 157

Europa 167 160

H. sapiens sapiens primitivos 300 000

África occidental 184 169 100 000

Europa 184 167 90 000

H. sapiens sapiens actual 177 163

adaptada de Garralda11 y de styne y mcHenry26

CuADrO 13.1. EVOluCIÓn DE lA TAllA En lOS HOMínIDOS

Figura 13.9. Técnica para medir la longitud en el niño menor de dos años.



160


simultáneamente la talla y el peso, sin que sufra modificación la relación entre ambos31.

curvas peso-tallaLa forma más simple de expresar esta relación es el cociente del peso en gramos entre la longitud en centímetros, que ha servido de base para la construcción de una serie de gráficas, muy prácticas para uso clínico ya que permiten, sin necesidad de realizar ningún cálculo, ver directamente en la curva si un niño tiene una sobrecarga o un déficit de peso para la altura o si se sitúa dentro de los límites de variación normal (Fig. 13.15). La única limitación de estas gráficas es que durante el primer año y en la pubertad, el peso depende de la edad, y hay que tenerlo en cuenta en esos períodos.

Para soslayar este inconveniente, se han sugerido otros índices, principalmente el índice nutricional y el índice peso/talla al cuadrado o índice de Quetelet.

en nuestro medio, ya que solamente se altera en los cuadros de des-nutrición crónica grave que van acompañados de detención del creci-miento en longitud y retraso de talla. Además, es una medida grosera de la masa corporal que no permite estimar los cambios en la composi-ción del organismo que se producen en las situaciones tanto de exceso como de defecto de nutrición.

Para aumentar la utilidad del peso como indicador del estado nutricio-nal, y hacerlo más sensible, hay que relacionarlo con la talla, y no con la edad cronológica, y asociarlo a otros indicadores que permitan estimar con bas-tante aproximación la masa muscular y el tejido adiposo (Cuadro 13.3).

Relación peso/talla. Es un buen índice para valorar el esta-do nutricional y permite diferenciar los cuadros de desnutrición aguda, que afectan preferentemente al peso sin modificar la talla, de los retrasos de crecimiento por carencia nutricional crónica (enanismo o hipocrecimiento nutricional), en los que se alteran

Figura 13.10. Medida de la talla con el estadiómetro.

Figura 13.11. Medida del perímetro craneal.

Figura 13.12. Medida de la distancia vértex-cóccix con el antropómetro.

mEdIda daTo quE sE valoRa

Peso aumento de masa

Talla o longitud crecimiento en longitud

Talla sentado: vértice-cóccix crecimiento del segmento proximal

diferencia 2-3 crecimiento miembros inferiores

Perímetro craneal crecimiento cerebral

CuADrO 13.2. VAlOrACIÓn DEl AuMEnTO DE TAMAÑO

161Por eso, para que la relación entre ambos refleje mejor el estado de nu-trición es necesario modificar uno de ellos, bien disminuyendo el valor relativo del peso o bien aumentando el de la talla31.

De todos los índices propuestos con esta finalidad el más útil si-gue siendo el introducido por Quetelet en 1869, que utiliza el cociente peso/talla2. Este índice, rebautizado por Keys en 1972 como índice de masa corporal (IMC), es el que mejor se relaciona con la proporción de grasa corporal en el adulto32.

En el niño se ha demostrado que es el que mejor representa el peso relativo a través de toda la infancia, excepto durante el comienzo de la pubertad, en que sería más preciso el índice P/T3; sin embargo, incluso durante ese período el índice de Quetelet (P/T2) se relaciona más estre-chamente con la grasa corporal, y debe considerarse el más adecuado para cualquier edad31, 32.

En el adulto están establecidos desde hace mucho tiempo están-dares de normalidad y límites para estimar los distintos grados de obesidad, considerándose un valor de 25 la frontera de la normali-dad32. Cifras superiores son indicativas de obesidad de acuerdo con la siguiente escala:

• Obesidad de primer grado: entre 25 y 29.9.• Obesidad de segundo grado: entre 30 y 39.9.• Obesidad de tercer grado: superior a 40.

En el niño, el valor del IMC varía con las distintas fases del desa-rrollo del tejido adiposo, y es necesario utilizar estándares obtenidos a través de un estudio longitudinal (Fig. 13.16). Según nuestras refe-rencias, los primeros estándares publicados corresponden al estudio longitudinal francés33, pero para nuestra población consideramos más adecuados los obtenidos por nuestro grupo en una población repre-sentativa de la población infantil española actual34, 35.

En cuanto a los límites de este índice, se acepta que el percentil 25 marca la frontera de la delgadez, el percentil 75 la del sobrepeso, y el percentil 90 puede ser considerado como límite inferior de obesidad36.

m estudiO de la cOmpOsición cORpORal

El peso y la talla, así como los índices basados en las relaciones entre ellos, no permiten obtener información sobre la composición corporal. Para ello hay que utilizar otros parámetros antropométricos, principal-mente los pliegues cutáneos y algunos perímetros, que informan sobre los compartimientos graso y muscular.

Además, existen otras técnicas que permiten analizar la compo-sición del organismo en distintos niveles: atómico, molecular, celular, tisular o en conjunto37, 38.

Todas se pueden agrupar en dos tipos de métodos:

a) Métodos basados en la medición de una propiedad f ísica, a partir de la cual puede calcularse un componente mediante una ecua-ción obtenida estadísticamente o una relación conocida entre el componente y la propiedad f ísica medida. Ejemplos de estos mé-todos serían los antropométricos, el índice creatinina-altura, la impedancia bioeléctrica o la interactancia por infrarrojos.

b) Métodos basados en la deducción de un componente o compar-timento desconocido a partir de otro obtenido según el apartado anterior, mediante una ecuación o mediante una relación conocida entre el componente medido y el desconocido. Entre los métodos de medida que siguen este modelo están la densitometría por in-mersión, la absorciometría, los métodos de dilución, la medida del potasio corporal total y el análisis de activación de neutrones.

índice nutricionalSe basa en la comparación de la relación simple entre el peso y la talla del paciente con la relación entre el peso y la talla medios para la edad y el sexo correspondientes.

La fórmula utilizada es la siguiente:

Peso actual/talla actualIN = ––––––––––––––––––––––––––– x 100 Peso medio/talla media

El valor de este índice permite diferenciar cuatro situaciones:

• Inferior a 90: desnutrición• De 90 a 120: normal• De 110 a 120: sobrepeso• Superior a 120: obesidad

índice peso/talla2 (índice de Quetelet o índice de masa corporal)Los índices anteriores tienen el inconveniente de que relacionan di-rectamente el peso y la talla; sin embargo, el peso es más sensible a los cambios en el estado nutricional y a la composición corporal que la talla, y su coeficiente de variación frente a ellos es varias veces superior.

Figura 13.13. Medida de la altura sentado.

Relación peso/talla Nutrición globalPliegue cutáneo Tejido adiposo

Perímetro del brazo Tejido adiposo + masa muscular

Relación perímetro del brazo/perímetro craneal Nutrición global (0-4 años)

Relación perímetro del brazo/pliegue cutáneo Área muscular y grasa

CuADrO 13.3. VAlOrACIÓn DEl ESTADO DE nuTrICIÓn



162


el compás con la mano derecha, de forma que los brazos de la pinza estén en un plano perpendicular al eje del brazo (Fig. 13.17). La lectura se realiza al cabo de unos segundos, cuando la aguja del compás se ha estabilizado; si esto no ocurre (como es frecuente observar en los obesos y en el recién nacido debido al edema que presenta), se leerá a los tres segundos en la escala del instrumento que da directamente el espesor del pliegue en milímetros.

El pliegue cutáneo subescapular se mide con la misma técnica que el anterior. El pliegue se tomará inmediatamente por debajo del ángulo inferior de la escápula en su parte interna, formando un ángulo abierto hacia abajo con el eje de la columna vertebral, de aproximadamente 45.

Cuando se desea hacer una estimación de la grasa total, es necesario medir otros dos pliegues, el bicipital y el suprailíaco, y aplicar alguna de las fórmulas propuestas por distintos autores.

Para interpretar los valores es necesario compararlos con están-dares o patrones de referencia adecuados y establecer los límites de normalidad. Aunque no existe un acuerdo unánime, se acepta que los sujetos con valores por encima del percentil 90 deben ser considerados obesos, y que el percentil 3 es el límite de la desnutrición36.

Perímetros. La medida de algunos perímetros permite obtener infor-mación indirecta sobre el crecimiento y la maduración de determinados órganos y sobre la situación de los compartimientos graso y muscular.

El perímetro del brazo es el que tiene mayor interés en antropometría nutricional. Se mide con una cinta métrica inextensible en el brazo izquier-do, a una altura equidistante del acromion y el olécranon. Por su sencillez y precisión, es de gran utilidad para estimar el estado de nutrición. Un valor inferior al 75% de la media para la edad indica desnutrición grave; del 75 y 80%, desnutrición moderada; del 80 y 85% desnutrición leve, y por encima del 85% se considera normal.

Dado que el valor de este perímetro depende de los compartimientos graso y muscular en el brazo, se han ideado fórmulas para calcular el área muscular y el área grasa en esta zona, combinando el valor del perímetro del brazo con el pliegue cutáneo del tríceps, mediante el nomograma de Gurney y Jelliff e (Fig. 13.18) o las fórmulas del Cuadro 13.5.

El conocimiento del valor de estas áreas constituye un instrumen-to útil en la valoración de la composición corporal, ya que se conside-ra que el área muscular mide la reserva proteica, mientras que el área grasa permite calcular indirectamente la reserva energética. A través de ellas, se calcula el índice adiposo muscular, que es igual al cociente entre el área grasa y el área muscular, o el cociente adiposo muscular, que resulta de dividir el pliegue del tríceps entre el perímetro del bra-zo. Estos indicadores tienen interés en el estudio de las alteraciones del crecimiento secundarias a la desnutrición proteicoenergética o a enfermedad crónica, y han sido estandarizados en muestras de po-blación por diversos grupos40, 41, 42.

Hay otros perímetros que aisladamente tienen un valor limita-do, si bien las relaciones entre ellos son útiles en el estudio del pa-trón de distribución de la grasa y para definir el tipo de obesidad33. Los de mayor interés son el perímetro de la cintura, el perímetro de la cadera y el perímetro del muslo.

La relación entre el perímetro de la cintura y el perímetro de la cadera se ha utilizado tradicionalmente para valorar la distribución de la grasa, y se han encontrado relaciones signifi cativas entre el valor de este cociente, el patrón de los lípidos plasmáticos y la tasa de mortalidad39. En el momento actual, se está prestando especial interés a la relación entre el perímetro de la cintura y el perímetro del muslo, ya que se ha demostrado que estima con más precisión la obesidad troncal y tiene un mayor valor predictivo de obesi-dad posterior y riesgo de patología coronaria43.

Estos índices se están empleando con profusión en estudios epide-miológicos, pero para su utilización en pediatría tienen el inconvenien-te de su defi ciente estandarización, por lo que hay que ser riguroso al registrar las medidas y prudentes en la interpretación de los datos.

Análisis de la impedancia corporal o bioimpedancia eléctrica (AIC). Es una técnica que se basa en la medida de la oposición de los tejidos corpo-rales al paso de una corriente eléctrica (impedancia corporal), una propie-dad que depende fundamentalmente de su contenido hidroelectrolítico. La masa libre de grasa (MLG), que contiene la mayoría de los fl uidos y electrólitos corporales, es un buen conductor eléctrico y tiene baja impe-dancia, mientras que el tejido graso es mal conductor y su impedancia es elevada. Estas diferencias entre los distintos tejidos permiten determinar, mediante análisis de bioimpedancia, el volumen de los líquidos corporales, la masa libre de grasa y la grasa, en pacientes estables y en sujetos sanos,

Las técnicas disponibles en la actualidad se recogen en el Cua-dro 13.4. Muchas de ellas se utilizan solamente en investigación debido a su coste y complejidad, por lo que sólo vamos a referirnos a los que se usan habitualmente en clínica humana.

Pliegues cutáneos. La medición del espesor del pliegue cutáneo permite estimar con bastante aproximación la cantidad de grasa sub-cutánea, que constituye el 50% de la grasa corporal. Debe realizarse con una técnica correcta, utilizando un compás de presión constante. El modelo más utilizado es el compás de pliegue cutáneo de Holtain, cuya precisión es de 0.2 mm y con el que se ha realizado la mayoría de los estudios internacionales.

Aunque se han utilizado varios, en clínica humana los más usados son el pliegue tricipital y el subescapular. El primero mide la obesidad generalizada o periférica, mientras que el segundo mide preferente-mente la obesidad troncal, a la que se concede un mayor valor como predictor de patología asociada a la obesidad. Además, la relación en-tre ambos es un buen indicador del patrón de distribución de la grasa y se relaciona positivamente con las fracciones lipídicas asociadas al riesgo de patología cardiovascular39.

Para medir el pliegue cutáneo del tríceps, se toma un pliegue en el punto medio de la distancia entre el acromion y el olécranon, en la cara posterior del brazo izquierdo, pinzando la piel y el tejido celu-lar subcutáneo entre los dedos pulgar e índice de la mano izquierda. Realizando movimientos de fl exión y extensión del codo del niño, se consigue diferenciar por palpación la masa muscular, separándola para tener la seguridad de que no se ha incluido en el pliegue; luego se aplica

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Varones

Mujeres

1.7

1.6

1.5

1.4

1.3

1.2

1.1

1.0

0.9

1.1

1.0

0.9

0.84 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

RAZABLANCA

RAZANEGRA

Mujeres

Varones

Varones

Mujeres

Coci

ente

seg

men

to p

roxi

mal

/seg

men

to d

ista

l

Edad cronológica (años)

Figura 13.14. Evaluación del cociente corporal segmento proximal/segmento distal50.

163

básculas; esta técnica puede servir para una medición aproximada de un niño sano, pero nunca para un control preciso del crecimiento, ya que no permite ni siquiera colocar correctamente al niño y, mucho menos situar la medida dentro del margen de error tolerable. Otra causa frecuente de

siempre que las ecuaciones de predic-ción utilizadas se adecuen a la población estudiada38. El principal inconveniente es que la técnica es muy sensible a cam-bios bruscos en el contenido hídrico del organismo (retención hídrica o deshi-dratación) lo que puede inducir a erro-res importantes en la estimación de los compartimientos corporales. Entre sus ventajas, cabe destacar su bajo precio, fácil transporte, inocuidad, sencillez de manejo y la escasa variabilidad interob-servador, así como su precio reducido. Sin embargo, la capacidad para predecir la composición corporal depende de la ecuación escogida y, por tanto, no pue-de asumirse la aplicabilidad general de las ecuaciones. Cada población debería tener sus propios valores de referencia con fórmulas validadas con técnicas de referencia38.

Absorciometría de rayos X de dos energías (DEXA). Forma parte de un conjunto de técnicas basadas en la ate-nuación que sufre un haz de fotones al pasar por los distintos tejidos del or-ganismo. Concretamente esta técnica (DEXA) emplea un tubo de rayos X como fuente de fotones y permite dis-tinguir entre masa ósea (cortical y tra-becular), masa libre de grasa no ósea y grasa. Su aplicación principal ha sido la medición de la masa ósea. Es una técni-ca fiable, sencilla y reproducible, con la que hay una amplia experiencia44, 45.

Técnicas de diagnóstico por la ima-gen. Las técnicas de imagen, como la radiología convencional, la tomograf ía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM), pueden proporcionar datos acerca de la composición corpo-ral, especialmente de regiones anatómi-cas determinadas, más que del cuerpo entero. Por esta razón, y por el riesgo de radiación que conllevan algunas de ellas, sus indicaciones son limitadas37.

m nORmas metOdOlógicas paRa la valORación antROpOmétRica del cRecimientO

La validez del estudio antropométrico depende, sobre todo, de los siguientes factores:

• Elección de parámetros o indi-cadores suficientemente sensi-bles, objetivos y reproducibles.

• Precisión en la recogida de los datos.

• Utilización de estándares o pa-trones de referencia adecuados.

• Interpretación correcta de los resultados.

técnica para la recogida de medidas

NIÑOSPESO-TALLA

TALLA

97

90

75

25

10

50

3

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86

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56

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36

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30

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26

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34

22

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10

75 80 85 90 95 100 105 110 115 120 125 130 135 140 145 150 155 160 165 170 175 180 185 190

PESO

kg

75 80 85 90 95 100 105 110 115 120 125 130 135 140 145 150 155 160 165 170 175 180 185 190cm

8

Figura 13.15. Curvas de distribución del peso para la talla, en niños35.

Es fundamental utilizar instrumentos adecuados y una técnica depura-da, porque, sobre todo en los controles de la velocidad de crecimien-to, pequeños errores pueden conducir a falsas interpretaciones46. Una práctica corriente es utilizar para medir la talla el vástago adosado a las



164


Para un observador aceptablemente entrenado, supondría un error de 3.5 mm/año. En consecuencia, el error en la valoración de la veloci-dad de crecimiento sería inferior a ±7 mm, para un nivel de confianza del 95%49, 50. En cambio, si las medidas las realizan dos personas dife-rentes, el error puede ser bastante mayor.

m utilización de lOs estándaRes O patROnes de RefeRencia

La valoración correcta del patrón de crecimiento exige comparar los datos del sujeto con estándares obtenidos en una muestra re-presentativa de la población a la que pertenece. La elaboración de estos estándares, que no son más que la distribución de frecuencias de las distintas medidas antropométricas en una determinada po-blación a distintas edades, puede hacerse utilizando tres métodos, que se diferencian en el procedimiento de recogida y seguimien-to de la muestra: el método transversal, el método longitudinal puro y el método longitudinal acelerado, o longitudinal mixto o semilongitudinal13, 51. Cualquiera de ellos sirve para conocer, en un momento dado, la situación de un individuo o de los niños de una comunidad, comparando las medidas obtenidas con los valores de los denominados estándares de distancia o curvas de talla para la edad (Fig. 13.19). En cambio, para analizar los cambios clínicos o incrementos individuales y las inflexiones que se producen en la tasa de crecimiento, es necesario disponer de los llamados es-tándares de velocidad o curvas de incremento (Fig. 13.20), y éstos sólo pueden conseguirse a partir de estudios longitudinales.

La mayoría de los expertos recomienda la utilización de estándares de crecimiento nacionales o locales, debido a la influencia que sobre el creci-miento tienen la dotación genética y las circunstancias ambientales (clima, hábitos dietéticos, condiciones socioeconómicas, culturales, etc.)25, 52, 53; no obstante, algunos autores e instituciones han planteado la conveniencia de utilizar un único estándar o patrón de referencia internacional54, 55. Esto se debe, en gran parte, a la confusión que existe entre lo que son patrones o curvas de referencia para comparar poblaciones y los estándares para valorar individuos y decidir, por ejemplo, si uno en concreto se sitúa fuera de los límites de variación normal y debe ser tratado por talla baja56, 57. Para esto, tal como han recomendado diversos autores, es aconsejable utilizar siempre que sea posible estándares obtenidos mediante un estudio longi-tudinal, realizado con una metodología adecuada, en muestras represen-tativas de la población a la que pertenece el niño sometido a estudio7, 58.

error es comparar las medidas obtenidas por distintos observadores sin realizar previamente un análisis del error estándar o de la varianza que permita conocer exactamente el error interobservador13.

Para evitar estos errores, la persona que tome las medidas debe estar adecuadamente entrenada y ser siempre la misma, sobre todo cuando se trata de valorar los incrementos o la velocidad de crecimiento de un mismo niño. Además, hay que utilizar instrumentos cuyo límite de precisión se conozca y someterlos a controles periódicos. Los esta-diómetros fabricados por Holtain Ltd., construidos de acuerdo con las sugerencias de Tanner y Whitehouse para el estudio de crecimiento de Harpenden, se han acreditado y han sido utilizados con ligeras variantes en todos los estudios europeos. En la actualidad, se han de-sarrollado otros modelos, que tienen una precisión similar47, 48.

En estas condiciones el error técnico de la medida de la talla (ETMtalla) suele ser de 2.5-3 mm. Y si se trata de calcular la velocidad de crecimiento, que exige dos medidas separadas en el tiempo, aquél aumentaría, puesto que se su-man dos errores. De acuerdo con la fórmula utilizada habitualmente para esti-mar el ETM, el error técnico de la velocidad de crecimiento (ETMVC) sería:

ETMVC= √•2 x ETMtalla= ETMtalla x 1.41

característicamedida

compartimientoestimado Precisión coste duración

(minutos)dificultad(minutos) Peligro

Impedancia Fluidos corporalesaEcacT

mlG/mG alta Bajo 5 Baja No

TObEC Fluidos corporales acTmlG/mG alta muy alto 10 Baja No

Métodos de dilución

acTaEc

mlGmG media-alta medio-alto 240

360 alta-muy alta IrradiaciónExtracción de sangre

PCT Potasio corporal total mcmlG/mG alta alto 60 alta No

DEXA mG/mlG masa óseamlG/mlG no ósea alta alto 20 alta Irradiación pequeña

TC mG regional mG regional alta alto 30-60 muy alta Irradiación

Ecografía mG subcutánea local mG local media medio 10 media No

Activaciónde neutrones

clca

K, Nc

acTmasa ósea

masa muscularmG

muy alta muy alto 30 muy alta Irradiación pequeña

Pliegues cutáneos masa subcutánea local mG/mlG Baja Bajo 5 Baja No

Absorciometríainfrarrojos masa subcutánea local mG Baja Bajo 5 Baja No

Densitometríahidrostática densidad corporal mG/mlG muy alta alto 20 alta No

acT: agua corporal total; aEc: agua extracelular; mG: masa grasa; mlG: masa libre de grasa; PcT: potasio corporal total

CuADrO 13.4. PrInCIPAlES MÉTODOS DE MEDICIÓn DE lA COMPOSICIÓn COrPOrAl

Pb(1) Área del brazo (cm2) = ——— 4 π

Pb(2) diámetro muscular del brazo (cm) = —— – Pct π

(3) Perímetro muscular del brazo (cm) = Pb – (π x Pct)

(Pb – π Pct)2

(4) Área muscular del brazo (cm2) = ——————— 4 π

Pct x Pb π Pc2t

(5) Área muscular del brazo (cm2) = (1) = (4) = ————— – ———— 2 4

Pb = Perímetro del brazo. Pct = Pliegue cutáneo del tríceps.

CuADrO 13.5. FÓrMulAS PArA CAlCulAr El ÁrEA MuSCulAr y GrASA A TrAVÉS DE lAS MEDIDAS

AnTrOPOMÉTrICAS DEl brAzO12

165

normales que representan el extremo de la distribución normal o si se trata de casos patológicos, lo más útil es recurrir a las curvas corregidas en función de la talla media de los padres7, que permiten una mayor pre-cisión y en las cuales una desviación superior a 2 DE ya es significativa. En cualquier caso, hay que señalar que más importante que la situación en la curva de distancia es conocer su situación en la curva de velocidad. La mayoría de los niños con problemas de crecimiento tiene una veloci-dad de crecimiento baja, siendo el control de ésta un método mucho más eficaz para diagnosticar precozmente los cuadros patológicos. Nunca se puede afirmar que un niño tiene un crecimiento normal, cualquiera que sea el percentil que ocupe en la curva de distancia, si no se conoce su ve-locidad de crecimiento. Sin embargo, para que ésta se pueda considerar el parámetro auxológico más preciso y sensible para enjuiciar el patrón de crecimiento, es fundamental no valorarla en intervalos inferiores a seis meses y extremar el rigor en las técnicas de medida. Además, debe con-siderarse el percentil 10 como límite de la normalidad y controlar cuida-dosamente la evolución de aquellos niños situados entre el percentil 10 y el 25, pues si se mantienen en este nivel a lo largo del tiempo, la talla final será inferior a la inicial. En estos casos, para evitar errores, la velocidad de crecimiento debe ser valorada conjuntamente con la situación de la talla para la edad, el resto de los datos antropométricos y la edad ósea.

Para estos casos, es mucho más adecuado utilizar como medida la desviación estándar, que es superponible a los percentiles si la distribu-ción es normal, pero resulta ininterpretable cuando la distribución no es gaussiana. Sin embargo, aun en estos casos, puede resultar útil para el seguimiento de un determinado niño y para comprobar si su patrón de crecimiento tiende a mejorar o a empeorar con el tiempo. En la práctica, para calcularla se utiliza la desviación estándar o puntuación Z, que permite conocer el múltiplo o fracción de desviaciones estándar que un sujeto se separa de la media.

La fórmula utilizada es la siguiente:

X – XZ = ––––––––––– DE

en la que X es el valor que se desea comparar, X– la media del grupo utilizado como patrón y DE la desviación estándar.

Aunque existen diferencias de criterios, inicialmente deben conside-rarse patológicos los sujetos que se alejan más de 3 DE de la media o se sitúan más allá de los percentiles 1 o 99, mientras que los situados entre los percentiles 1 y 3 o 97 y 99 o entre ± 2 y ± 3 DE son casos límite que es necesario seguir cuidadosamente. Para aclarar si se trata de individuos

Figura 13.16. Curvas de distribución del índice de masa corporal de 0 a 18 años, en niñas35.

En este sentido, nuestro grupo ha realizado un estudio longitudinal en una muestra amplia obtenida alea-toriamente de una población pan-míctica en el área del Gran Bilbao35. Por la amplitud y características de la muestra, refleja mejor las carac-terísticas de la población infantil es-pañola que los datos procedentes de otros países, y consideramos que es más adecuada para su utilización en nuestro país34, 59, 60.

m inteRpRetación de lOs ResultadOs

Tanto la talla como el resto de los datos antropométricos son variables continuas que se agrupan alrededor de la media, bien siguiendo una dis-tribución normal, como sucede con la talla, o bien de una manera asimétrica, como en el caso del peso, el panículo adiposo y el perímetro del brazo.

En un determinado individuo re-sulta dif ícil asegurar si una determina-da medida es normal o anormal; única-mente se puede afirmar si se encuentra o no dentro de los límites de variación normal. Para señalar esos límites, se pueden utilizar los percentiles o la des-viación estándar.

El uso de los percentiles tiene la ventaja de que su interpretación es más fácil y, además, pueden utilizar-se en todas las situaciones, incluso para valorar aquellas variables, como el peso o el pliegue cutáneo, que no siguen una distribución normal. Sin embargo, tienen dos inconvenientes: en primer lugar, tienden a exagerar las diferencias de los valores próximos a la media, mientras que amortiguan o minimizan las diferencias de los situa-dos en los extremos; por otra parte, tampoco sirven para análisis estadís-ticos ulteriores ni para controlar con precisión la evolución de un niño indi-vidualmente, ni para comparar grupos de pacientes de distintas edades afec-tados por un mismo proceso.



166


tipos de métodos de valoración: los atlas y los métodos numéricos. Ambos se basan en el reconocimiento de los denominados indica-dores de madurez, descritos por primera vez por Todd en 193762 y definidos pocos años después por dos de sus discípulos, Greulich y Pyle, como “aquellos caracteres de determinados huesos que se pue-den reconocer en la radiograf ía y que, por producirse de una manera regular y en un orden definido e irreversible, señalan su progreso ha-cia la madurez”63.

Los atlas son colecciones de fotograf ías de radiograf ías-modelo para las distintas edades y para cada sexo. Se seleccionan eligien-do la que se considera más representativa de la maduración media entre una serie obtenida de niños y niñas sanos. Junto a ellas, se incluye una descripción de los rasgos morfológicos que expresan el nivel de desarrollo alcanzado y que facilitan su comparación con la radiograf ía problema. La mayoría utiliza la radiograf ía de la mano y la muñeca, aunque hay atlas con radiograf ías de otras regiones anatómicas (Cuadro 13.7).

Los métodos cuantitativos o numéricos expresan la maduración ósea en forma de puntos. Para ello, a cada hueso se le concede una puntuación según el estadio madurativo alcanzado desde el comienzo de la osificación hasta que ésta se completa. La suma de los puntos correspondientes a cada uno de los núcleos presentes en la radiograf ía expresa la maduración ósea.

Los métodos numéricos de valoración aventajan a las técnicas tra-dicionales del atlas porque, al transformar la simple evaluación cualita-tiva en un fenómeno cuantitativo, permiten un seguimiento más preci-so del proceso de maduración ósea normal y de los cuadros patológicos por medio del análisis matemático de los datos. La escala TW2-RUS, elaborada por Tanner y Whitehouse en 197564, es la más adecuada para su empleo en niños mayores de dos años.

Hasta el segundo año de vida, ninguno de los métodos que utilizan la radiograf ía de la mano y la muñeca es adecuado, y por esta razón nuestro grupo ha puesto a punto un método numérico (SHS), basado en el examen de una radiograf ía lateral del tobillo y el pie izquierdo65.

el atlas de greulich y pyleConsiste en dos series de radiograf ías de la mano izquierda, una de niños y otra de niñas de distintas edades, que sirven como modelo63. Para valorar la maduración ósea con este método, se compara la radio-graf ía problema con los estándares del atlas, que representan la ma-duración ósea promedio a distintas edades, y se le asigna la edad ósea que corresponda al modelo que más se asemeje, o una edad intermedia entre los dos en que se encuentre si no se corresponde exactamente con ninguno de ellos. Para facilitar la valoración de las radiograf ías, en la página opuesta a cada una de ellas hay una definición de los rasgos morfológicos fundamentales de cada estadio evolutivo.

En la segunda parte del libro se exponen con detalle y se representan gráficamente los indicadores de madurez de cada uno de los 30 huesos de la muñeca y de la mano (epífisis del cúbito y el radio, huesos del carpo y epífisis de los metacarpianos y las falanges de los cinco dedos), indicando las edades en que se alcanzan cada uno de los niveles de maduración en los niños y en las niñas. Los autores recomiendan que primero se valore globalmente la radiograf ía y después se analice cada hueso, para hallar finalmente la media de los 30 huesos, que sería la edad ósea. Sin embar-

m valORaCIÓN De la maDURaCIÓN

La valoración del nivel de desarrollo alcanzado o grado de madurez es importante para enjuiciar de una manera aproximada la «edad biológi-ca», que se relaciona mejor que la edad cronológica con determinadas funciones y, además, permite conocer el ritmo de crecimiento.

No hay ningún método que aisladamente permita enjuiciar con precisión la maduración. La valoración conjunta de los datos aporta-dos por el estudio de la maduración ósea, la maduración sexual y deter-minados marcadores bioquímicos es lo más útil y lo que habitualmente se utiliza en clínica humana (Cuadro 13.6).

m maduRación ósea

El estudio de la maduración ósea es el que refleja más fielmente la edad biológica o nivel de desarrollo. Se puede definir como “la transformación progresiva en tejido calcificado de las maquetas inicialmente fibrosas o cartilaginosas de las piezas esqueléticas”61. Este cambio de cartílago a hueso puede observarse en la radiograf ía, ya que el tejido calcificado es radiopaco y el cartílago, radiotransparente. Su relación con otros fenó-menos madurativos, como la aparición de los cambios puberales, es mu-cho más estrecha que cualquier otra medida antropométrica.

Se trata de un proceso que se desarrolla paralelamente al aumento de tamaño de los huesos, pero es independiente de él y se rige por mecanis-mos reguladores distintos. Por eso, a diferencia de las técnicas de medida utilizadas en antropometría y de otros indicadores de madurez, como las determinaciones bioquímicas o los estudios funcionales, la maduración ósea, que traduce un fenómeno cualitativo, necesita una concepción cla-ra, convenida internacionalmente, que defina su sistema de medida.

métodos de valoraciónDesde la época del anatomista Pryor, pionero en la investigación de la maduración ósea, hasta el momento actual, se han consolidado dos

Figura 13.17. Medida del pliegue cutáneo tricipital con el compás de espesor Holtain.

1. maduración ósea

métodos cualitativos (atlas)

métodos numéricos

2. maduración sexual

Estadios puberales

Relaciones segmentarias

3. maduración química

marcadores bioquímicos

• Hormonas

• Enzimas

CuADrO 13.6. VAlOrACIÓn DE lA MADurACIÓn

167

la manera de valorar la maduración ósea. La transformación de ésta en un dato numérico permite analizarla, igual que la talla o el peso, con mé-todos estadísticos y conocer exactamente en qué percentil o desviación estándar se encuentra en relación con los valores de referencia.

go, esta segunda parte de la valoración no tiene ninguna utilidad clínica, ya que se puede hacer la valoración ósea específica con los métodos numéricos en menos tiempo y de una manera más objetiva. Además, haciendo solamente la valoración global, un observador ex-perimentado puede alcanzar un ETM de ± 0.25 años; es decir, en el 95% de los casos la edad ósea estimada se situaría entre ± 6 meses de la edad ósea real50.

Aunque hace falta cierta experien-cia para reconocer en la radiograf ía los indicadores de madurez, la ventaja fundamental del atlas es la sencillez de su manejo. Sin embargo, tiene una se-rie de limitaciones:

• Utiliza el concepto de edad ósea, que es un concepto erróneo ya que, si bien la maduración ósea progresa con la edad, tiene un ritmo distinto en cada niño y en las distintas edades, por lo que tiene que medirse con unidades distintas e independientes de la edad cronológica.

• Enmascara los ritmos de madu-ración, puesto que no son idén-ticos los cambios observados durante un año a la edad de 5 o 6 años que en la pubertad.

• En ocasiones, es dif ícil asignar la edad ósea a una radiograf ía si están presentes discordancias madurativas y unos núcleos es-tán más avanzados que otros.

• Únicamente se dispone de la radio-grafía promedio para cada edad, pero no se conoce el margen de normalidad, y no es posible saber si una determinada radiografía se encuentra dentro de los límites de variación normal o es patológica.

el método de tanner y Whitehouse Como indicamos anteriormente, la introducción de los denominados métodos numéricos o cuantitativos supuso un cambio trascendental en

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

26

28

30

32

26.0

24.0

22.0

20.0

18.0

16.0

14.0

12.0

10.0

8.0

6.0

4.0

52.048.0

44.0

40.0

36.0

32.0

28.0

24.0

20.0

16.0

12.0

8.0

4.0

2.0

27.0

26.0

25.0

24.0

23.0

22.0

21.0

20.0

19.0

18.0

17.0

16.0

15.0

14.0

13.0

12.0

11.0

10.0

9.0

8.0

58.056.054.052.050.048.046.044.042.040.038.036.034.032.030.028.0

26.0

24.022.0

20.0

18.0

16.0

14.0

12.0

10.0

8.0

6.0

CIRCUNFERENCIADEL BRAZO (cm)

ÁREA DE LBRAZO (cm)

CIRCUNFERENCIAMUSCULAR DEL

BRAZO (cm)

ÁREA MUSCULARDEL BRAZO (cm)

GRASA SUBCUTÁNEADEL TRÍCEPS (mm)

PARA OBTENER LA CIRCUNFERENCIA DEL MÚSCULO:1. Se coloca la regla entre los valores de la circunferencia del brazo y la grasa

de tríceps.2. Se lee la circunferencia del músculo en la línea central.

PARA OBTENER LAS ÁREAS TISULARES:1. Las áreas del brazo y muscular están al lado de sus respectivas

circunferencias.2. Área grasa = Área de brazo – Área muscular.

Figura 13.18. Nomograma de Gurney y Jelliffe para calcular el área muscular y el área grasa del brazo.

zona anatómica Autor (año) Técnica Método Edad útil

mano Greulich-Pyle (1959) Rx atlas 0-18 años (poco el 1er año)

Tanner-Whitehouse (1962, 1975, 1983) Rx Numérico 1-18 años (poco hasta el 2.º año)

Roche et al. (método Fels) (1988) Rx Numérico 0-18 años (poco el 1er año)

Tanner-Gibbons: método casas (1994) Rx Numérico+Pc-videocámara 0-18 años (poco hasta el 2.º año)

sinclair et al. (1960) Rx Índice metacarpiano 2-11 años

codo sauvegrain et al. (1962) Rx atlas adolescencia

Rodilla Pyle-Hoerr (1955) Rx atlas 0-18 años

R-W-T (1975) Rx Numérico+Pc 0-5 años

shunk et al. (1987) Ecografía Planimétrico Recién nacido

Tobillo y pie Hoerr-Pyle (1962) Rx atlas 0-5 años

Erasmie-Ringertz (1980) Rx Numérico+planimétrico 0-1 año

sHs (1988) Rx Numérico 0-2 años

argemí Badia (1977) Rx Planimétrico+Pc Recién nacido

CuADrO 13.7. AlGunOS MÉTODOS DE EVAluACIÓn DE lA MADurACIÓn ÓSEA



168


TW-carpo, que valora solamente los hue-sos del carpo; y TW-RUS que valora 13 huesos (epífisis del cúbito y del radio, del 1º, 3º y 5º metacarpianos y de las falanges proximales, medias y distales del pulgar, el 3º y el 5º dedos (Fig. 13.21). Su segunda versión, TW264, y en la modalidad TW2-RUS, es la que se utiliza en la mayoría de los países y en la que se basa su método de estimación de la talla adulta.

La precisión y el intervalo de confian-za han sido estudiados por varios autores67,

68. El error intraobservador es de ± 0.5 a ± 0.8 años de edad ósea, y el error interob-servador, de ±1 año, para un 95% de nivel de confianza. Para disminuir este error, suprimiendo el componente de las dife-rencias subjetivas en la valoración de las radiograf ías, se han elaborado técnicas de evaluación automática a través de progra-mas informáticos, uno de ellos diseñado por el propio Tanner69, 70, 71. Los resultados no han respondido a las expectativas, ya que la parte más importante de las dife-rencias no depende de los errores subje-tivos de interpretación de las radiograf ías, sino de la calidad de éstas, junto con las limitaciones del propio método72.

método felsEs un método numérico desarrollado por Roche a partir de los datos del estudio de crecimiento del Instituto Fels73. En él se otorga una edad ósea a cada uno de los huesos, lo que dificulta su aplicación a otras poblaciones distintas a la de la mues-tra y ha limitado su utilización.

método sHsEl método SHS es también numérico, es-pecífico de hueso, muy semejante en su concepción al TW2 pero aplicado al pie y el tobillo izquierdos y a niños hasta los 2 años. Utiliza únicamente cinco huesos del pie izquierdo: las epífisis distales de tibia y peroné, el calcáneo, el cuboides y la tercera cuña (Fig. 13.22). Este método ha sido estandarizado en una muestra de 1357 radiograf ías, pertenecientes a 600 niños de 0 a 2 años incluidos en el estudio de crecimiento de Bilbao61, 65. Al igual que en el método TW2 para la mano, la ma-duración esquelética resulta de la suma de las puntuaciones correspondientes a los estadios de maduración de cada uno de los cinco huesos utilizados, siendo la puntua-ción diferente en función del sexo. La pun-tuación se lleva a una gráfica de distribu-ción percentilada para la edad cronológica en meses, donde la puntuación máxima (1000) corresponde a 24 meses de edad. Si la maduración ósea quiere expresarse como “edad ósea”, ésta será igual a la edad cronológica para la que la puntuación ob-tenida representa el percentil 50.

limitaciones del atlas de greulich y pyle y del método de tanner y WhitehouseEstas dos obras son modélicas, pero están realizadas con muestras de po-blación muy alejadas en el tiempo y en sus características de la población española actual.

El atlas de Greulich y Pyle está basado en un número pequeño de niños estadounidenses de una clase social privilegiada y estric-

Estos métodos son por consiguiente más precisos, pero exigen más tiempo y experiencia para hacer la valoración. El más representativo es el de Tanner y Whitehouse, publicado por primera vez en 1962, (TW166) y modificado en 1975, (TW264). En él se exponen tres mo-dalidades de valoración de los huesos del carpo y de la mano: TW-20, que analiza 20 huesos (epífisis del cúbito y el radio, huesos del carpo excepto el pisiforme, metacarpianos y falanges del 1º, 3º y 5º dedos;

NIÑOS: 2 a 18 añosTALLAPESO

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

190 cm

180

170

160

150

140

90 kg

85

80

75

70

65

60

55

50

45

40

35

30

25

20

15

10

cm 190

180

170

160

150

140

130

120

110

100

90

80

kg 5045

40

35

30

25

20

15

10

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

TALLA

9790

75

25

10

50

3

97

90

75

25

10

50

3

EDAD (AÑOS)

PESO

NOMBRE ..................................................................... ......................

HISTORIA Nº ..................... FECHA NACIMIENTO .............................

Figura 13.19. Curva de talla y peso alcanzados: Curvas de distancia, en niños35.

169

01 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

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1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

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1EDAD (años)

EDAD (años)

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VELO

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m/a

ño)

VELO

CID

AD (k

g/añ

o)

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9790755025103

Figura 13.20. Curvas de incrementos de la talla y el peso: curvas de velocidad, en niños35.



170


Los primeros se pueden estudiar mediante la determinación de la concentración sérica de gonadotropinas, de la testosterona en el va-rón y el estradiol en las niñas o a través de pruebas dinámicas, de las cuales la más utilizada es la respuesta a la administración de LHRH (véase el Cap. 43).

La evolución de los caracteres sexuales secundarios se valora me-diante la escala descrita por Tanner en 196276, que con ligeras modifica-ciones ha sido ampliamente aceptada (Cuadro 13.8).

El dimorfismo sexual se puede evaluar a través de las relaciones en-tre determinados segmentos o diámetros corporales que, después de un período de crecimiento similar en ambos sexos, inician en la pubertad un crecimiento diferencial bajo la influencia de las hormonas sexuales. Tradicionalmente se ha utilizado la relación entre el diámetro biacromial y el biilíaco y la relación entre el segmento distal y la talla total.

En cualquier caso, lo que limita la utilidad de la valoración del cre-cimiento y el desarrollo a través de la maduración sexual es su falta de sensibilidad durante toda la etapa prepuberal, en la que hay que recu-rrir a la maduración ósea.

m maduRación Química

Otra forma de evaluar el grado o nivel madurativo es a través del estudio de determinados marcadores bioquímicos, ya que, además del aumento de tamaño y el cambio de forma, durante el crecimiento se producen cambios en las proporciones de los distintos componentes del organismo, y me-diante el análisis de estos cambios se puede obtener una información más precisa del propio proceso de crecimiento que a través de la simple medida de las dimensiones corporales.

Algunas sustancias, cuya concentración en el suero o excreción urinaria guarda una estrecha relación con la velocidad de crecimiento, pueden ser utilizadas como marcadores para calcular el grado de de-sarrollo o nivel madurativo alcanzado. Entre otras, se han utilizado la concentración de fosfatasa alcalina en suero y la excreción urinaria de hidroxipolina77. La fosfatasa alcalina aumenta durante la pubertad hasta alcanzar un máximo que coincide con el pico de crecimiento puberal, y desciende a medida que disminuye la velocidad de crecimiento. Aunque la curva adopta la misma forma en ambos sexos, hay diferencias tanto en cronología como en intensidad, que reflejan la diferencia del brote de crecimiento puberal en ambos sexos. La excreción de hidroxiprolina to-tal en 24 horas sufre también un incremento, que sólo es significativo en los varones, en relación tanto con la edad como con el estadio puberal.

tamente seleccionada, por lo que en nuestro país las edades óseas están retrasadas en general en 4-6 meses. Por el contrario, la muestra utilizada por Tanner pertenece a una clase social baja, que incluye niños de orfanatos y asilos ingleses, lo que hace que la edad ósea de nuestros niños esté avanzada en relación con sus estándares74. Ade-más, el tempo o ritmo de crecimiento y maduración de la población española actual es distinto34.

Para obviar estos inconvenientes, nuestro grupo realizó un estudio de la maduración ósea, complementario del estudio antropométrico de Bilbao, en el cual se valoraron 5266 radiograf ías de los 1800 niños y jóvenes de ambos sexos incluidos en el estudio longitudinal de cre-cimiento. Los resultados fueron publicados en 1991 en el libro Madu-ración ósea y predicción de talla75; en él se incluye un atlas, elaborado siguiendo los criterios de Greulich y Pyle, un método numérico basado en el TW2-RUS y el método SHS para menores de 2 años.

m maduRación sexual

El proceso de maduración sexual se puede valorar a través de tres tipos de datos distintos, pero estrechamente relacionados e interdependien-tes: los cambios en la secreción de hormonas sexuales, la aparición de los caracteres sexuales secundarios y las modificaciones morfológicas con las que culmina el proceso de dimorfismo sexual.

Falanges distales

Falanges medias

Falanges proximales

Metacarpianos

Primer metacarpiano

RadioCúbito

Figura 13.21. Representación esquemática de la radiografía de la mano. Se han señalado con una trama oscura los 13 huesos utilizados para la valoración de la maduración ósea por el método TW2-RUS64.

Epí�sis distal de la tibiaEpí�sis distal del peroné

Tercera cuña

Cuboides

Calcáneo

Figura 13.22. Huesos que se analizan en el método SHS para valorar la maduración ósea en niños de 0 a 2 años65.

171

talla del padre + talla de la madre + 13niños = ––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– = 2 = talla media de los padres + 6.5 cm

talla del padre + talla de la madre - 13niñas = ––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– = 2 = talla media de los padres - 6.5 cm

Cuando la talla media de los padres (TMP) se encuentra próxima a la de la población, este método ofrece unos resultados suficientemente precisos para su utilización clínica. En cambio, cuando la TMP se des-vía 2 DE o más de la media de la población, la talla del niño tiende a acercarse a ésta por el fenómeno de regresión a la media. Esto se refleja en que por cada desviación estándar que la talla media de los padres se separe de la media de la población, la talla del hijo o de la hija solamen-te lo hace 0.63 DE. Traducido a cifras, quiere decir que por cada 5 cm que se desvíe la talla media paterna de la media, que para la población española es de 169 cm48 la talla del niño se separaría aproximadamente 4 cm de la media correspondiente a su sexo.

Recientemente Luo y cols.79 han propuesto una nueva fórmula para calcular la talla adulta a partir de la de los padres y disminuir el error que se origina aplicando, sin corregir, la fórmula de la talla diana en los hijos de padres de talla muy baja.

La nueva fórmula es la siguiente:

Niños = 45.99 + 0.78 TMPNiñas = 37.85 + 0.75 TMP

Según los autores, sería más fiable que la anterior, y el intervalo para un nivel de confianza del 95% es también de ± 10 cm

gráficas de correlación con la talla de los padresTanner publicó en 197080 unas gráficas de correlación entre la talla media de los padres y la talla del niño a una determinada edad, ex-presadas ambas en percentiles o desviaciones estándar (Fig. 13.23) Estas gráficas solamente son útiles entre las edades de 2 y 9 años, período en el que la correlación entre la talla del niño y la de los padres es alta.

Más recientemente se ha incorporado la determinación de la con-centración sérica de IGF-I y de sus distintas proteínas transportadoras, cuyos valores para ambos sexos en los distintos estadios puberales han sido estandarizados en una población de niños y adolescentes sanos españoles78. Más que para la valoración clínica del crecimiento normal, estas determinaciones son útiles para el diagnóstico de niños con talla baja y para estudios fisiológicos.

m PReDICCIÓN De la Talla aDUlTa

En ocasiones, tiene interés completar el estudio del crecimiento con una predicción de la talla definitiva. Puede ser útil para orientar a algunos niños en relación con actividades o carreras profesionales en las cuales la estatura es importante, para decidir iniciar o no la tera-péutica en algunos niños con talla baja y para controlar la respuesta al tratamiento.

m pRincipales métOdOs de pRedicción de talla

Todos los métodos utilizados se basan en tres principios:

1º. La talla final depende en gran medida de factores hereditarios, y existe un coeficiente de correlación de aproximadamente 0.75 entre la talla final del niño y la talla de los padres.

2º. A partir de los 18 meses, los individuos normales se han situado ya en el canal o percentil que van a seguir hasta el final del pe-ríodo de crecimiento.

3º. La maduración ósea es un indicador más preciso que la edad cronológica para conocer el porcentaje de la talla final que se ha alcanzado en un momento determinado.

talla dianaEn el primer principio se fundamenta la estimación de la denominada talla diana, calculada a partir de la talla media de los padres. Su conoci-miento es muy útil, ya que permite valorar el potencial genético y sos-pechar, muy fundadamente, una alteración del crecimiento cuando las predicciones de talla definitiva se alejan de ella de forma persistente más de 2 DE (± 10 cm), y con menos seguridad si la diferencia es superior a 1 DE (± 5 cm). Para calcularla se utilizan las siguientes fórmulas:

nIÑOS

Estadio Testículos Pene Vello pubiano

1 Preadolescentes. Preadolescente ausente

2 comienzan a aumentar de tamañocrecimiento y cambio de color del escroto ligero crecimiento en longitud Escaso y poco pigmentado

3 mayor cambio continúa el crecimiento en longitud más abundante, pigmentado y rizado

4 mayor tamaño de los testículos y del escrotoPiel del escroto más pigmentada de mayor longitud y más grueso Forma un triángulo de base proximal

5 Estado adulto Estado adulto se extiende a la raíz de los muslos

nIÑAS

Estadio Mamas Vulva Vello pubiano

1 Preadolescentes Preadolescente ausente

2 Elevación del pezón y de la mama signos de estimulación estrogénica Escaso, poco pigmentado

3 aumento de tamaño de la mama y de laareola, sin separación entre ambas

crecimiento de los labios mayores ymenores más abundante, rizado y oscuro

4mamas completamente desarrolladasla areola y el pezón forman una prominencia separada del resto de la mama

aspecto similar al adultoNo hay menstruación

similar al adulto, pero cubre una superficie más limitada

5adultas. El pezón forma una prominenciala areola y el resto de la mama formanun contorno único

aspecto adulto. Hay menstruación se extiende por la superficie interna de los muslos

CuADrO 13.8. VAlOrACIÓn DE lA MADurACIÓn SEXuAl



172


talla relativa o talla proyectadaEs un método basado en el segundo principio enunciado, y consiste en asignar la talla fi nal que corresponda al percentil o desviación estándar en que se encuentre el niño. Aunque es un método poco refi nado, pue-de resultar útil siempre que se utilice entre los 2 y los 10 años de edad, ya que, fuera de esas edades, la correlación entre talla actual y talla defi nitiva es muy baja.

Si se exceptúan estos tres métodos de predicción y algún otro que ha alcanzado menor difusión, como el de Walker80 y el de talla ajus-tada para el inicio de la pubertad (HAPO, del inglés height adjusted for pubertal onset), basado en el modelo de curva de crecimiento de Karlberg19, prácticamente todos los métodos que se utilizan en la ac-tualidad incorporan la valoración de la maduración ósea como ele-mento importante para calcular la talla fi nal. Los tres más utilizados son el de Bayley y Pinneau, el de Roche, Wainer y Th issen y el de Tanner y Whitehouse.

método de bayley y pinneauFue publicado por estos autores en 1952, y se basa en la utilización de unas tablas en las que se indica el porcentaje de talla defi nitiva alcan-zado para una determinada edad ósea, valorada mediante el atlas de Greulich y Pyle82.

Para evitar en lo posible el error derivado de las variaciones ma-durativas, existen tres tablas, una para niños normales, otra para los que tienen una edad ósea retrasada para su edad cronológica y otra para aquellos cuya edad ósea es más avanzada que la edad cronológica.

Es un método sencillo que puede utilizarse a partir de una edad ósea de 6 años.

método de Roche, Wainer y thissenFue publicado en 197583 y se basa en una ecuación que utiliza los coefi cientes de correlación que existen a distintas edades entre la lon-gitud (talla en bipedestación + 1.25 cm), el peso, la talla media de los padres, la edad ósea, determinada por el atlas de Greulich y Pyle, y la talla fi nal.

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síndrome de WilliamsPankau R et al. Eur J Pediatr, 1992; 151:751

Partsch cJ et al. J Pediatr, 1999; 134:82

CuADrO 13.9. ESTÁnDArES DE CrECIMIEnTO PArA PATOlOGíAS ESPECíFICAS

97

90

75

50

25

10

3

97

90

75

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25

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NIÑAS

-2.5 DE

-3.5 DE

A B C

150 155 160 165 170 175 180 185

Talla media de los padres (cm)

PC 3 PC 50 PC 97

-2.5 DE

-3.5 DEPerc

enti

les

de t

alla

par

a la

pob

laci

ón

Figura 13.23. Gráfi ca para valorar la talla en función de la talla media de los padres, calculadas ambas en desviaciones estándar. Un niño con una talla para la edad en el percentil 3 debe ser valorada de una forma distinta, según que la talla media de los padres se encuentre en el percentil 3, 50 o 9780.

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método de tanner y WhitehouseIgual que el anterior, se basa en ecuaciones de regresión entre la talla actual, la edad ósea calculada por el método TW2-RUS, la edad crono-lógica y la talla definitiva.

La primera edición del método se publicó en 197564, y en 1983 sus autores lo revisaron, incluyendo un grupo de niños normales pero con talla muy alta y muy baja, y proponiendo ecuaciones más pre-cisas84. En esta nueva versión (TW-Mark 2), se pueden incorporar otras variables si se conocen como el incremento de la talla y de la edad ósea en el último año y, en las niñas, la edad de la menarquia, con las cuales aumenta la precisión y se reduce la variabilidad.

limitaciones en la predicción de la talla definitivaA pesar del perfeccionamiento progresivo de los distintos métodos, sigue existiendo un porcentaje impredecible que obliga a ser pruden-te en la interpretación de los resultados. Depende fundamentalmente de las diferencias en la amplitud del brote de crecimiento puberal y de la distorsión que se produce cuando hay modificaciones en el ritmo o patrón madurativo, que se van a expresar por diferencias entre la edad ósea y la edad cronológica.

En estos casos es necesario extremar la prudencia, y así como en condiciones normales los métodos TW-Mark 2 y el de Roche, Wainer y Thissen son más precisos, cuando estas diferencias son muy amplias el método que induce a menor error es el de Bayley y Pinneau. Para facilitar la elección del más adecuado se ha desarrollado un progra-ma informático, de evaluación teórica del crecimiento (TGE, del inglés theorical growth evaluation), que utiliza los tres, pero rechaza directa-mente alguno de ellos en las situaciones en que no es fiable85.

En situaciones claramente patológicas (síndromes dismórficos, dis-plasias óseas, síndrome de Turner, etc.) los métodos expuestos no sir-ven, ya que se han elaborado con muestras de niños sanos y solamente son válidos para éstos. Lo más adecuado en esos pacientes es emplear el método de la talla proyectada basada en las curvas de crecimiento específicas de cada uno de los procesos (Cuadro 13.9).

Además de estas causas de error, la variabilidad implícita de cada método aumenta cuando se utilizan ecuaciones de regresión derivadas de poblaciones diferentes a las del niño en estudio. Por esta razón, en el libro de Maduración ósea y predicción de talla, publicado por nuestro grupo, se ha incluido un programa informático, Predicción de la talla (PREDICTA WIN), para calcular la talla diana y la estimación de talla adulta por los tres métodos mencionados, pero utilizando nuestros es-tándares de maduración ósea75.

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FernAndo cAssorlA, FrAnciscA eyzAguirre, XiMenA gAete

clasificación y valORación de la talla baja14

m INTRODUCCIÓN

La talla es un parámetro muy útil para valorar el estado de salud de un niño. Por este motivo, una desviación significativa del patrón de crecimiento respecto a lo normal para su edad y sexo puede ser la pri-mera manifestación de una patología. Asociada a la talla como valor absoluto, es importante evaluar la velocidad de crecimiento, que es un parámetro más sensible, porque permite detectar cambios en el pa-trón de crecimiento, que habitualmente preceden a los cambios en la talla absoluta. Su evaluación debe realizarse en períodos superiores a 6 meses para ser fiable, prestando particular atención a las desviaciones significativas del patrón de crecimiento, y no a aquellas desviaciones menores que se pueden observar en niños normales.

Cabe destacar que el crecimiento longitudinal es un proceso con-tinuo, pero no lineal. Se distinguen tres fases de crecimiento posnatal, cada cual con características específicas:

a. Lactancia: este período se caracteriza por un crecimiento rápido durante los dos primeros años de vida, con un aumento de alrede-dor de 25 cm el primer año de vida y de 12 cm el segundo año.

b. Niñez: en esta etapa, la velocidad de crecimiento se mantiene relativamente constante en unos 5-7 cm por año.

c. Pubertad: la presencia del estirón puberal determina un creci-miento entre 8-12 cm al año, dependiendo del sexo del adoles-cente: los varones experimentan un estirón de mayor magnitud que las niñas.

En la primera evaluación del crecimiento de un paciente se deben considerar tres elementos fundamentales: antropometría, curva de crecimiento y talla familiar.

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175estirón puberal, la envergadura en hombres y mujeres es ligeramente mayor que la talla. Estas medidas antropométricas están estandariza-das en tablas de normalidad para cada segmento corporal de acuerdo con la edad del paciente (Cuadro 14.1). Estos datos permiten clasificar la talla baja en armónica o disarmónica, según las características de las proporciones corporales.

En el examen segmentario deben buscarse signos que orienten hacia alguna genopatía o displasia ósea. Asimismo, es muy importante evaluar el grado de desarrollo puberal para determinar si la talla y velocidad de crecimiento registrados son acordes con la etapa de desarrollo puberal observado, o si se trata de una pubertad retrasada, que produce talla baja en relación con sus pares, o de una pubertad adelantada, que puede ace-lerar transitoriamente el crecimiento, pero comprometer la talla final.

Junto con este cuidadoso examen f ísico, ha de indagarse la exis-tencia de antecedentes, síntomas y signos indicativos de enfermedades crónicas, como cardiopatías, alteraciones broncopulmonares o rena-les, malabsorción o trastornos inflamatorios intestinales, enfermeda-des metabólicas, desnutrición o privación psicosocial, algunas de las cuales pueden ser oligosintomáticas y expresarse sólo por talla baja. Además, se deben detallar los hábitos de vida del paciente, incluidas las características de su dieta, actividad deportiva, horas de descanso y consumo de medicamentos y drogas, como alcohol, tabaco, cocaína o marihuana (en niños mayores).

Se define como talla baja la situada por debajo del percentil 3 o de -2.0 DE respecto a la curva normal para la misma edad y sexo. La curva de crecimiento para estudiar al niño debe ser adecuada para las caracterís-ticas geográficas y étnicas de la población a la que pertenece. En general, existen curvas nacionales para muchos países, pero si no existen curvas nacionales pueden utilizarse con cierta precaución patrones internacio-nales, como las curvas del NCHS o las más recientes de la OMS.

Para decidir qué niños deben ser sometidos a un estudio más pro-fundo por parte de un especialista cuando consultan por talla baja, de-ben tomarse en consideración los pacientes cuya talla se encuentra bajo

El instrumento para efectuar la antropometría debe ser de material firme, estar situado preferiblemente en una ubicación fija y tener una escala métrica con centímetros y milímetros. El instrumento ideal para medir a niños de más de 3 años de edad en bipedestación es el estadió-metro y el infantómetro para medir a niños menores de esta edad en de-cúbito supino. Es importante recordar que el infantómetro o podómetro registra medidas superiores a las obtenidas por el estadiómetro debido a la diferencia entre la talla en decúbito y en bipedestación. Ha de prestar-se particular atención a la posición del paciente durante la medición y a la hora del día en que se efectúa ésta, pues existen pequeños cambios en la estatura a lo largo del día, siendo levemente superior la talla matinal que la vespertina. En los pacientes que consultan por talla baja, se deben efectuar varias determinaciones (al menos tres) durante cada sesión de medición, y las debe realizar un mismo observador, lo que permite obte-ner un dato más preciso sobre la talla real del paciente.

La talla de los padres es un dato importante a la hora de evaluar la del niño1. Se debe determinar la talla de ambos padres de forma obje-tiva en el momento de la consulta, para agregar esa información en la evaluación del niño. Además, la talla de los hermanos del paciente y, si es posible, de los abuelos y de los tíos, aporta información de gran valor para completar los datos sobre las tallas familiares.

La antropometría debe incluir las proporciones corporales, ya que diversos trastornos del crecimiento se caracterizan por un crecimiento disarmónico. Se incluyen aquí la medición del perímetro craneal, el segmento proximal (o superior), el segmento distal (o inferior) y la en-vergadura de los brazos. El segmento distal corresponde a la distancia entre el borde superior de la sínfisis pubiana y el suelo, con el niño en bipedestación; el segmento proximal, la diferencia entre la talla y el segmento distal. La relación entre el segmento superior y el inferior cambia a lo largo del tiempo: al nacer es 1.7 y a los 10 años aproxi-madamente llega a ser 1.0. La envergadura se mide con los brazos en extensión completa y abducción de 90°; normalmente esta medición es más corta que la talla en niños y niñas prepuberales. Después del

MEDICIOnES nOrMAlES nIÑO MEDICIOnES nOrMAlES nIÑA

Edad Talla Enver-gadura

S. proximal S. distal Co-

cientePerímetro

craneal Talla Enver-gadura

S. proximal S. distal Co-

cientePerímetro

craneal

Nacimiento 51.3 48.5 32.3 19.1 1.69 35.3 50.5 48.3 32.0 18.5 1.73 34.5

6 meses 67.1 64.5 41.4 25.7 1.61 44.9 66.0 63.0 40.6 25.4 1.60 43.9

1 año 74.9 71.9 45.5 29.4 1.54 47.2 73.7 70.4 44.5 29.2 1.52 46.2

2 años 86.1 83.1 50.8 35.3 1.44 49.3 84.8 81.5 49.8 35.1 1.42 48.3

3 años 94.7 91.9 54.1 40.6 1.33 50.3 93.2 89.2 53.1 40.1 1.32 49.3

4 años 102.1 98.6 57.2 45.0 1.27 51.1 100.6 96.8 55.9 44.7 1.25 50.0

5 años 108.5 105.2 59.4 49.9 1.21 51.8 107.2 103.4 58.2 49.0 1.19 50.8

6 años 114.3 111.8 60.9 53.3 1.14 52.1 113.3 109.9 60.2 53.1 1.13 51.1

7 años 119.9 117.3 62.7 57.2 1.10 52.3 118.9 116.8 62.0 56.9 1.09 51.6

8 años 124.9 123.4 64.3 60.7 1.06 52.6 124.2 122.4 63.5 60.7 1.05 51.8

9 años 130.0 129.5 66.0 64.0 1.03 53.1 129.3 128.0 65.3 64.0 1.02 52.1

10 años 135.1 135.6 68.1 67.1 1.02 53.3 134.6 133.6 67.8 66.8 1.01 52.6

11 años 140.2 141.2 69.9 70.4 0.99 53.6 140.5 140.5 70.4 40.1 1.00 53.1

12 años 145.0 147.1 71.9 73.2 0.98 53.8 146.3 146.1 72.9 73.4 0.99 53.3

13 años 149.6 152.9 73.9 75.7 0.98 54.4 151.6 151.6 75.4 76.2 0.99 53.8

14 años 154.2 157.2 75.9 78.2 0.97 54.9 155.9 155.7 77.7 78.2 0.99 54.4

15 años 158.5 162.8 77.9 80.5 0.97 55.4 158.8 160.0 79.2 79.2 1.00 54.9

16 años 162.6 167.1 80.0 82.6 0.97 55.9 160.5 161.5 80.3 80.3 1.00 55.1

17 años 166.1 171.5 81.8 84.3 0.97 56.4 161.8 163.1 81.0 80.8 1.00 55.4

18 años 169.2 174.2 83.3 85.9 0.97 56.9 162.6 164.6 81.5 81.0 1.01 55.6

19 años 171.5 177.3 84.8 86.6 0.98 57.2 162.6 164.6 81.5 81.0 1.01 55.6

20 años 172.7 178.8 85.6 87.1 0.98 57.2 162.6 164.6 81.5 81.0 1.01 55.6

clasificación y valoración de la talla baja14

CuADrO 14.1. TAblAS DE nOrMAlIDAD PArA CADA SEGMEnTO COrPOrAl DE ACuErDO A lA EDAD DEl PACIEnTE

176


El retraso constitucional del desarrollo corresponde a un cuadro dis-tinto, en el cual se puede observar una disminución de la velocidad de crecimiento durante la infancia (especialmente durante los dos primeros años de vida, seguido de una progresión paralela al percentil 5 en la eta-pa prepuberal), pero con un retraso mayor que se evidencia durante la adolescencia4. Esta situación es más frecuente en varones, y puede existir una historia familiar de retraso del desarrollo puberal, con menarquia tardía en la madre, las abuelas o tías, y lentitud en la aparición de los caracteres sexuales secundarios, como el vello corporal, el cambio de voz y el desarrollo muscular en el padre, los abuelos o tíos. Estos pacientes suelen comenzar su desarrollo puberal después de los 12 a 13 años en el caso de las niñas, y de los 13 a 14 años en el varón, evidenciando una tendencia a un crecimiento insuficiente durante este período. Habitual-mente la maduración ósea presenta un retraso moderado (2 años) en estos pacientes. Una vez que comienza el desarrollo puberal, la velocidad de crecimiento aumenta y la maduración ósea se acelera, por lo que la talla final tiende a concordar con los antecedentes familiares del niño. Sin embargo, en algunos casos la talla final puede ser inferior a lo espe-rado, por lo que hay que ser cautelosos al hacer un pronóstico de talla. Es imprescindible estudiar, además, la posible presencia de alguna otra patología que retrase el desarrollo puberal en estos pacientes, ya que esa patología podría perjudicar aún más su ganancia de talla. Ello justifica el control de su evolución clínica y en caso de desarrollo muy lento, un estudio completo por parte del especialista. La curva B de la Figura 14.1 representa un caso de retraso constitucional del desarrollo.

Cabe mencionar que existen pacientes con un cuadro combinado de talla baja familiar y retraso constitucional, que pueden exhibir una veloci-dad de crecimiento especialmente lenta durante la preadolescencia. Gene-ralmente estos pacientes deben ser sometidos a un estudio más completo por parte del especialista, debido al significativo retraso del crecimiento que se observa por la coexistencia de los dos cuadros clínicos. La decisión de iniciar un tratamiento farmacológico, habitualmente con andrógenos en dosis bajas en varones con este cuadro clínico, es controvertida; sin em-bargo, deben evaluarse los aspectos psicológicos del niño y el grado de retraso que presenta para sopesar este tipo de intervención.

m tRastORnOs pRimaRiOs del cRecimientO

Los trastornos primarios del crecimiento comprenden diversas patologías que afectan al crecimiento desde una etapa muy temprana de la vida, por lo que suelen manifestarse clínicamente en forma relativamente precoz.

Se incluyen aquí diversas displasias óseas, como la acondroplasia y la osteogénesis imperfecta en sus formas más graves, que se manifiestan

el percentil 3, o cuya velocidad de crecimiento se ha deteriorado de forma significativa, aunque todavía no se sitúen en las -2.0 DE por debajo de la media. Es fundamental establecer si el patrón de crecimiento observado es inapropiado en relación con los antecedentes genéticos del paciente. Se deben consignar, además, los patrones familiares de desarrollo puberal y los posibles antecedentes de genopatías o enfermedades crónicas. Con estos datos es posible establecer la talla diana del paciente, que se define como el promedio de la talla de ambos padres, valor al que se suman 6.5 cm en el caso de los varones y se restan 6.5 cm en el caso de las niñas.

Con estos tres elementos fundamentales —antropometría, curva de crecimiento y tallas familiares— es posible orientar el estudio del paciente con talla baja. Se han propuesto varias clasificaciones para estudiar la talla baja. Nos parece que es de más utilidad para el clínico efectuar esta clasificación a partir de los cuadros que se presentan en la práctica médica con mayor frecuencia (Cuadro 14.2).

m ClasIFICaCIÓN

m vaRiantes nORmales

Las dos causas más frecuentes de talla baja son las variantes normales del crecimiento2. Éstas comprenden la talla baja familiar y el retraso constitucional del desarrollo. En el primer caso, existen antecedentes familiares de talla baja, y la disminución de la velocidad de crecimiento suele advertirse durante los 2 o 3 primeros años de vida, reflejando el cambio desde el patrón de crecimiento intrauterino al patrón de cre-cimiento infantil. Por ejemplo, si una madre es de talla muy baja, pero recibe un óptimo cuidado prenatal, su recién nacido puede tener una talla normal al nacer, pero tenderá a reducir su velocidad de crecimien-to durante los primeros 2 o 3 años de vida, para incorporarse al pa-trón de crecimiento que le corresponde con arreglo a sus antecedentes genéticos. Por este motivo, existe una escasa relación entre la talla al nacer y la talla final de la mayoría de los individuos. En general, los ni-ños con talla baja familiar estabilizan su patrón de crecimiento durante la infancia y se mantienen en un percentil bajo, pero con velocidad de crecimiento normal. Estos niños exhiben, además, una maduración ósea concordante con su edad cronológica3. En estos casos, se sugiere realizar controles médicos cada 6 meses y determinación de la edad ósea cada 1-2 años para evaluar su crecimiento. Estos niños no ne-cesitan estudios de laboratorio invasivos, ya que crecen siguiendo su patrón de crecimiento familiar, que habitualmente no es patológico. La curva A de la Figura 14.1 representa un caso de talla baja familiar.

CuADrO 14.2. ClASIFICACIÓn DE lA TAllA bAjA

Variantes normales:Talla baja familiar.Retraso constitucional.

Transtornos primarios del crecimiento:displasias óseas: acondroplasia, hipocondroplasia, disostosis cleidocraneana, osteogénesis imperfecta, discondrosis y otras.Enfermedades metabólicas: mucopolisacaridosis, glucogenosis, fenilcetonuria y otras.anomalías genéticas: síndrome de Turner, de Noonan, de down, de Prader-Willi, de seckel y otras.Retraso del crecimiento intrauterino: idiopático o secundario a drogadicción, infecciones o patología maternas.

retraso de la talla secundario a:alteraciones nutricionales por malabsorción, falta de disponibilidad de alimentos, anorexia nerviosa, etc.Enfermedades crónicas: – Intestinales (enfermedad celíaca, ileítis regional, hepatopatías).

– cardiovasculares (cardiopatías congénitas, insuficiencia cardíaca).– Renales (tubulopatías, pielonefritis, insuficiencia renal crónica).– Hematológicas (anemias, leucemias).– Pulmonares (fibrosis quística, asma grave).– Tumorales (craneofaringioma, disgerminoma, tumor de Wilms).

Enfermedades endocrinas: – alteraciones eje somatotropo (deficiencia de GH, insensibilidad a la GH, insuficiencia del IGF-I).– Hipotiroidismo (congénito, adquirido)– Pseudohipoparatiroidismo.– algunas formas de raquitismo (dependencia tipo II de la vitamina d).– diabetes mellitus mal controlada.

177este grupo, merecen especial mención los pacientes que han recibido quimio o radioterapia para el tratamiento de patologías oncológicas que pueden producir consecuencias importantes sobre el crecimien-to y desarrollo puberal20, 21. Ciertas alteraciones pulmonares, como la fibrosis quística, también pueden evolucionar con talla baja, por lo que el médico debe efectuar un estudio para considerar estas enferme-dades, sobre todo en sus etapas iniciales, cuando son menos floridas clínicamente22. Estos cuadros tienden a producir un grave retraso del crecimiento, como el mostrado en la curva C de la Figura 14.1.

m alteRaciOnes endOcRinas

Las causas más frecuentes de patología endocrina que pueden causar un retraso acusado del crecimiento afectan al eje somatotropo, al eje tiroideo o al eje suprarrenal. También pueden causar un retraso del crecimiento una diabetes mellitus mal controlada, el pseudohipopara-tiroidismo y algunas formas de raquitismo.

Las alteraciones del eje somatotropo son un conjunto de patologías que se expresan con un compromiso de la velocidad de crecimiento y de la talla final. La gravedad del cuadro depende de su etiología y de la magnitud de la deficiencia hormonal. Debe sospecharse un síndro-me de déficit de GH congénito ante un paciente cuyo patrón de cre-cimiento se deteriora, especialmente después de los 6 meses de vida, con episodios de hipoglucemias durante la etapa de lactante, frente prominente, puente nasal bajo y micropene en el varón23. Cuando la deficiencia es adquirida, el signo más importante es la desaceleración del crecimiento. Para confirmar el déficit de GH, se mide el factor de crecimiento IGF-I y la IGFBP-3, cuya producción hepática es estimu-lada por la GH. Se pueden realizar pruebas de estimulación para me-dir la secreción de GH por la adenohipófisis en respuesta a variados estímulos24. Una vez comprobado el déficit de GH, debe determinarse su causa para orientar el tratamiento etiológico, generalmente con un estudio de imágenes del sistema nervioso central.

También se han descrito alteraciones en la función del receptor de GH que pueden causar un grave retraso del crecimiento, que está ca-racterizado por niveles reducidos de IGF-I asociados a niveles aumen-tados de GH. Recientemente se han descrito pacientes con alteraciones primarias en la secreción o en la acción de IGF-I, que habitualmente producen un grave retraso del crecimiento pre y posnatal, lo que su-giere que el IGF-I desempeña un papel significativo en el crecimiento prenatal, en contraste con la GH, que parece ser más importante para el crecimiento posnatal.

El hipotiroidismo es una patología relativamente frecuente en la adolescencia, generalmente secundaria a una tiroiditis linfocitaria au-toinmunitaria25, y en algunas regiones del planeta debido a un déficit de yodo. Esta patología puede retrasar el crecimiento y la edad ósea, aunque en algunos casos puede ser poco sintomática. Es importante determinar la presencia de bocio, e indagar sobre hábitos intestinales, cambios de peso, somnolencia e hipoactividad. Si el hipotiroidismo es congénito, habrá signos clínicos precoces y muy floridos, con retraso del crecimiento y del desarrollo psicomotor, retraso de la edad ósea, mixedema, llanto ronco, hipotonía, piel y pelo secos y estreñimiento. Ante la sospecha de hipotiroidismo, deben medirse los niveles de T4

por talla baja disarmónica5. La sospecha diagnóstica es habitualmente clínica, y se confirma a través del estudio radiológico e idealmente con el estudio molecular del ADN (p. ej., mutaciones del receptor de tipo 3 del factor de crecimiento fibroblástico (FGFR3) responsables de la acondroplasia6). Existe una larga lista de displasias óseas que pueden afectar al crecimiento. Algunas de ellas, como la hipocondroplasia, pueden ser más sutiles, por lo que el diagnóstico puede ser dif ícil du-rante la niñez o incluso en la adolescencia. La confirmación diagnósti-ca también es posible a través de un estudio molecular. Es importante efectuar un diagnóstico preciso, ya que muchas displasias óseas siguen patrones de transmisión genética específicos, lo que se debe tener en cuenta al proporcionar consejo genético a la familia.

Diversas enfermedades metabólicas, como las mucopolisacari-dosis, las glucogenosis o la fenilcetonuria, pueden causar retraso del crecimiento. Estos pacientes exhiben características específicas en la exploración f ísica (cara tosca, hirsutismo, organomegalia, hipoglice-mia, etc.) que pueden orientar al diagnóstico. Su tratamiento debe ser precoz, para prevenir los efectos sobre el crecimiento y el desarrollo psicomotor del paciente.

Dentro de las etiologías de talla baja, existen cuadros genéticos específicos. Uno de los más frecuentes es el síndrome de Turner, que afecta a 1/2500 nacidas vivas y que se puede poner de manifiesto por un retraso del crecimiento intrauterino asociado con estigmas f ísicos, tales como cuello alado, implantación baja del cabello, cúbito valgo, coartación de aorta y malformaciones renales7. El síndrome de Noonan afecta primordialmente a varones y se caracteriza por cuello corto, in-clinación antimongoloide de las hendiduras palpebrales, ptosis, tórax en escudo y cardiopatía congénita8. Algunos cuadros genéticos, tales como el síndrome de Seckel o el de Silver Russell se asocian con retra-so del crecimiento intrauterino. En estos casos existen características fenotípicas especiales, como fascies de pájaro en el síndrome de Seckel o cara triangular en el síndrome de Silver-Russell, lo que puede facilitar el diagnóstico.

Dentro de las alteraciones genéticas que pueden comprometer la talla, en los últimos años se ha descrito el gen SHOX (short stature homeobox-containing gene), ubicado en la región pseudoautosómica de los cromoso-mas X e Y. Este gen es el responsable de la talla baja en síndromes como el de Turner y el de Leri Weill, cuyo estudio es posible realizar ahora por técnicas de biología molecular9, 10. Cabe mencionar que en algunos de es-tos casos, los pacientes pueden presentar anormalías fenotípicas sutiles, que deben ser evaluadas por un especialista en dismorfología.

El retraso del crecimiento intrauterino constituye un trastorno primario del crecimiento que puede afectar al 5-10% de los nacidos vivos, dependiendo de la población estudiada11. Por este motivo, es muy importante establecer la relación entre la edad gestacional y la talla y el peso al nacer, ya que en caso de que sea inferior al per-centil 10 para las curvas internacionales, como las de Lubchenco12 o las curvas locales, estos niños pueden evolucionar con un signi-ficativo retraso de talla. En general, alrededor del 90% de los niños nacidos con bajo peso para su edad gestacional muestran un creci-miento compensador durante los primeros meses de vida posnatal, pero aproximadamente un 10% puede permanecer en un patrón bajo de crecimiento13, 14. Estos niños necesitan, además, un seguimiento a largo plazo, debido a que en ellos son más frecuentes de alteraciones metabólicas tales como obesidad, resistencia a la insulina, dislipide-mia, anomalías en la función ovulatoria en las niñas15, y el riesgo au-mentado de presentar patología cardiovascular, hipertensión arterial y diabetes de tipo 2 en la vida adulta16.

m RetRasO del cRecimientO secundaRiO

Numerosas enfermedades sistémicas pueden producir retraso del cre-cimiento. La mayoría de ellas están representadas por cuadros clínicos de cierta gravedad que suelen ser crónicos. Entre ellos se pueden men-cionar cuadros digestivos, como el síndrome de malabsorción por en-fermedad celíaca o trastornos inflamatorios intestinales del tipo de la ileítis regional17. Otros cuadros que afectan a la función renal, como la acidosis tubular renal o la insuficiencia renal, también pueden afectar al crecimiento18. Asimismo, trastornos hematológicos, tales como ane-mias graves y leucemias, o procesos tumorales, especialmente aquellos localizados en el sistema nervioso central, como craneofaringiomas o disgerminomas, pueden producir retraso del crecimiento19. Dentro de

Edad (años)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

50

70

90

110

130

150

170

190

Talla

(cm

)

Talla baja familiarRetraso del crecimientosecundario o de�cienciasomatotropa adquiridaRetraso constitucional del desarrollo

Percentil 50B

B

C

Figura 14.1. Representación de la curva de crecimiento típica de variantes normales y adquirida de talla baja.


178


dial de esta anamnesis es la reconstrucción de la curva de crecimiento, que proporciona información fundamental para la valoración de la ta-lla baja. A estos datos se debe sumar una completa anamnesis familiar, que proporcione datos sobre talla, patrones de desarrollo y patología asociada de todos los familiares directos. Esta anamnesis puede apor-tar la clave para el diagnóstico, por lo que debe practicarse de forma sistemática y detallada.

m examen físicO

El examen f ísico debe prestar particular atención al fenotipo del pa-ciente, con especial énfasis en el macizo facial, las proporciones cor-porales y la presencia de rasgos dismórficos. Hay que examinar con mucho detalle al paciente a fin de averiguar si presenta estigmas pro-pios de una genopatía o de deficiencias hormonales. Las características de la piel, el pelo, los dientes, la forma de los pabellones auriculares y los ojos pueden ser muy orientadores de ciertas patologías. Es preciso observar detenidamente la forma del cuello y la presencia de bocio, el desarrollo genital y las extremidades, con especial atención a manos y pies. Se debe comparar el fenotipo del paciente con el de su familia inmediata, lo que puede proporcionar información sobre la causa del retraso del crecimiento.

m edad ósea y estudiO RadiOlógicO

Existen diversos métodos para evaluar la edad ósea, pero el más utili-zado es el atlas de Greulich y Pyle, que se basa en el aspecto radioló-gico de los huesos del carpo27. Este atlas fue elaborado en EEUU hace alrededor de 60 años, y debido a la evolución secular del crecimiento y el desarrollo de los niños durante las últimas décadas, es probable que haya perdido parte de su vigencia. El atlas contiene aproximadamente un patrón por cada año calendario, por lo que puede resultar algo im-

y TSH séricas, anticuerpos antitiroideos y, en caso necesario, realizar una yoduria y una ecograf ía tiroidea. El tratamiento de sustitución hormonal debe iniciarse al confirmar dicha patología.

El hipercortisolismo es un cuadro poco frecuente en pediatría; generalmente es secundario a la administración crónica de corticoi-des exógenos y su pronóstico depende de la patología de base y de la duración del tratamiento. Si no hay antecedentes de tratamiento con corticoides en un paciente con retraso de crecimiento, con obesidad centrípeta, estrías rosadas, acné, hirsutismo, hipertensión, alteraciones menstruales o psicológicas, equimosis e hiperpigmentación, debe estu-diarse, mediante un estudio dirigido, si se trata de un hipercortisolismo endógeno causado por una alteración hipofisaria o suprarrenal26.

En la Figura 14.2 se muestra un esquema para la evaluación de la talla baja que permite un enfoque diagnóstico en la mayoría de los ca-sos. El tratamiento del hipocrecimiento puede tener éxito sólo si se hace un diagnóstico precoz de la patología específica que lo provoca. Ante niños con talla baja familiar o retraso constitucional del creci-miento y desarrollo, el pediatra puede hacer un pronóstico aproximado de talla final y controlar el crecimiento periódicamente. Es importante recomendar una alimentación adecuada y hábitos de vida saludables. Los pacientes con desaceleración significativa del crecimiento deben ser remitidos al especialista para un estudio más profundo, con el fin de determinar el diagnóstico y la terapia adecuada para cada caso.

m valORaCIÓN

m anamnesis

El estudio del paciente con talla baja exige una cuidadosa anamnesis que explore todos los antecedentes del niño, desde su gestación, hasta su nacimiento, desarrollo psicomotor, nutrición, patología intercurren-te, empleo de medicamentos y contexto social. Un elemento primor-

TALLA BAJA

Bajo pesoal nacer

Peso al nacernormal

Displasias óseas, raquitismocromosomopatías, mucopolisacaridosis

Velocidad decrecimiento disminuida

Normal oaumentada

DesnutriciónMalabsorciónEnfermedad

sistémica

Retrasoconstitucional

Retraso delcrecimientointrauterino

Silver-RussellSeckelCornelia de Lange

Antecedentesde retrasoconstitucional

Edad ósearetrasada

Con dismor�a Sin dismor�a Velocidad decrecimiento normal

Edad óseanormal

Relación entrepeso y talla

Antecedentesde talla bajafamiliar

Ta lla bajafamiliar

Disminuida

De�ciencia somatotropaHipotiroidismoHipercortisolismo

Armónica Disarmónica

Figura 14.2. Esquema para la evaluación de la talla baja.

179bién proporciona información sobre parámetros relacionados con la nu-trición del paciente. De este modo se pueden evaluar posibles alteraciones en diversos sistemas que pueden causar retraso del crecimiento.

Además, es preciso efectuar un estudio de malabsorción, especial-mente en los pacientes con déficit ponderal asociado al estatural. Entre las patologías gastrointestinales que pueden comprometer el crecimiento, se encuentra la enfermedad celíaca que, en sus etapas iniciales, puede pre-sentar escasos signos clínicos de malabsorción. Para estudiar la enferme-dad celíaca puede ser de gran ayuda la determinación de la carotinemia. Sin embargo, la determinación de los anticuerpos antitransglutaminasa es más útil, debido a su mayor sensibilidad y especificidad para diagnosticar esta patología34. El diagnóstico de certeza lo dará el estudio histopatológi-co. Asimismo, considerando que las enteroparasitosis pueden causar un síndrome de malabsorción, la búsqueda de parásitos en heces constituye un examen de primera línea en la evaluación de la talla baja.

Una importante causa de talla baja es la patología renal, en especial la insuficiencia renal crónica. Se ha observado que, aun antes de que aparezcan síntomas de hiperazoemia, la talla puede verse afectada, por lo que es fundamental la determinación de creatininemia. Las manifes-taciones clínicas de la infección del tracto urinario son muy variables; incluso algunos casos de pielonefritis pueden ser asintomáticos. En los niños mayores, la sintomatología es más específica y suele relacionarse con la vía urinaria. Sin embargo, en los pacientes pequeños, y especial-mente en el lactante, las manifestaciones clínicas de infección urinaria pueden ser inespecíficas. Por esta razón, el examen completo de orina, que es relativamente sencillo, constituye un estudio de gran valor. Este examen junto con la medición de los niveles plasmáticos de bicarbo-nato, medición del pH y niveles de pCO2, aportan información para el diagnóstico de la acidosis tubular renal, cuya manifestación inicial puede ser una talla baja35. Por último el cariograma, pese a que no es un examen de primera línea en la evaluación de una niña con talla baja, con estigmas genéticos aunque sean sutiles, permitirá estudiar una po-sible etiología cromosómica de talla baja como el síndrome de Turner.

m estudiO HORmOnal

El estudio hormonal básico de un paciente con talla baja del tipo mos-trado en la curva C de la Figura 14.1 requiere una evaluación del eje somatotropo y del tiroideo.

En cuanto al eje somatotropo, se sugiere iniciar el estudio determi-nando los niveles circulantes de factores de crecimiento, en especial del IGF-I y de la IGFBP-3. Las concentraciones séricas de ambos factores de crecimiento dependen tanto de los niveles de hormona del crecimiento como del estado nutricional. Si uno o ambos factores de crecimiento están disminuidos, se sugiere efectuar al menos una prueba de estimulación de la secreción de hormona del crecimiento, que podría ser con clonidina o insulina24. Estas pruebas son algo molestas y tienen cierto riesgo potencial, por lo que se recomienda efectuarlas sólo en caso necesario, basándose en los resultados del IGF-I y la IGFBP-3. Si los valores de estos últimos están bajos y los niveles circulantes de GH están aumentados, se puede plantear el diagnóstico de insensibilidad a la hormona del crecimiento, si el estado nutricional y la función hepática son normales36. Cabe mencionar que recientemente se han descrito diversos casos de insensibilidad a GH causados por una alteración en STAT5, que es importante para la fosfori-lación intracelular de GH37. También se han descrito casos de crecimiento insuficiente y retraso del desarrollo puberal causados por una ausencia de ALS, componente fundamental del complejo ternario38.

La situación ideal para confirmar el diagnóstico de deficiencia clá-sica de hormona de crecimiento es que se den niveles disminuidos de los factores de crecimiento citados, junto con una pobre respuesta a dos pruebas de estimulación de la hormona de crecimiento. La defi-nición de respuesta insuficiente a estas pruebas se mantiene en discu-sión, pero niveles máximos inferiores a 7 ng/mL en un RIA policlonal son suficientes para confirmar el diagnóstico24; no obstante, muchos grupos recomiendan un punto de corte de 10 ng/mL. Los niveles mí-nimos aceptables pueden ser inferiores a 7 ng/mL en pacientes prepu-berales, o cuando se utilizan otros métodos para medir la hormona de crecimiento, como IRMA o IFMA39. Otras herramientas útiles para es-tablecer este diagnóstico son los niveles circulantes de la IGFBP-2 que están aumentados en caso de deficiencia de GH40. Si se diagnostica un déficit de GH, se debe efectuar además un estudio de imagen del siste-ma nervioso central para evaluar la morfología hipotálamo-hipofisaria

preciso para las edades intermedias. Además, cuando existe un desfase entre el desarrollo del carpo y el de las falanges, se puede complicar la interpretación de la edad ósea.

Existen otros sistemas para determinar la edad ósea, tales como el de Tanner y Whitehouse, desarrollado en Inglaterra, que utiliza un método semicuantitativo para establecer la edad ósea de acuerdo con una pun-tuación obtenida a partir del desarrollo de los huesos de la mano28. Este sistema es bastante laborioso, lo que limita su utilidad. Hay otros méto-dos aún más elaborados que determinan la edad ósea en todos los huesos del hemiesqueleto, pero son más complejos para su aplicación práctica. Además, en algunos países se han elaborado patrones nacionales, que tienen la ventaja de ser más apropiados para una población específica.

Pese a que no existe una forma óptima de valorar la edad ósea, ésta es un buen reflejo de la edad fisiológica de un niño, por lo que puede tener mucho valor en el estudio de un paciente con talla baja. Suge-rimos utilizar los métodos de evaluación más probados y conocidos. Cualquiera que sea el método utilizado, la determinación de la edad ósea adolece de un cierto grado de subjetividad, que afecta a la preci-sión del método. Existe una importante variación interobservador en la definición de la edad ósea. Por ello, puede ser útil que el estudio de la evolución de la edad ósea a lo largo de un período de tiempo lo lleve a cabo un mismo observador. Este seguimiento longitudinal permite definir tendencias, que sirven para establecer el pronóstico de talla de un niño con retraso del crecimiento. No hay que olvidar que los patro-nes difieren según el sexo, ya que las niñas presentan un desarrollo más acelerado que los varones a la misma edad cronológica. Esto parece deberse a los efectos de los estrógenos, cuyas concentraciones aumen-tan tempranamente durante la niñez en la mujer29. Por ello, es muy importante utilizar el patrón adecuado para cada sexo.

Existen varios métodos para establecer un pronóstico de talla en un niño en crecimiento. Uno de los más utilizados es el de Bailey y Pinneau, incluido en el atlas de Greulich y Pyle, que se basa en la talla y la edad ósea del paciente en el momento de ser estudiado27. Otro método es el de Roche, Wainer y Thissen, que se basa en la talla de los padres y en la talla, el peso y la edad ósea del paciente en el momento del estudio30. También se utiliza el método de Tanner, que requiere el uso de varias tablas para combinar la edad cronólogica del paciente, su sexo, la evolución de talla y de edad ósea y edad de la menarquia (en las niñas)31. Es preciso recordar que casi todos estos métodos se han desarrollado estudiando a niños normales, pero sue-len aplicarse al estudio del niño con alteraciones del crecimiento, lo que limita su utilidad. Los métodos citados son relativamente imprecisos, y la mayoría tiende a sobreestimar la talla final del paciente con talla baja, por lo que deben ser utilizados con mucha cautela32.

En aquellos pacientes que exhiben una talla baja disarmónica, es necesario efectuar un estudio radiológico más completo. Si se sospecha una displasia ósea, el estudio esquelético, con radiograf ías de cráneo, tórax, columna total, pelvis y extremidades, permite orientar el diag-nóstico en forma más precisa5. El estudio debe ser analizado por un radiólogo experto en displasias óseas, quien podrá definir si se trata de una patología que afecta predominantemente a las epífisis, metáfisis o diáfisis de determinados huesos. El diagnóstico permite efectuar un pronóstico de talla y proporcionar consejo genético a la familia. Los avances recientes en las técnicas de biología molecular han puesto a nuestro alcance métodos que permiten identificar de modo preciso el tipo de displasia ósea que afecta al paciente6.

m exámenes geneRales

Para la correcta evaluación de un paciente con talla baja debe realizarse un primer estudio considerado general o de primera línea: deben eva-luarse el hemograma y la velocidad de sedimentación, porque los pa-cientes con patología hematológica, como la anemia crónica, pueden sufrir alteraciones en su crecimiento. Incluso la talla baja puede ser la primera manifestación de este problema. Este hecho es especialmente importante en el lactante, en el cual la posibilidad de anemia ferropé-nica es alta. Junto con el hemograma, deberá estudiarse la velocidad de sedimentación, ya que pueden existir trastornos inflamatorios, tales como la ileítis regional, o neoplásicos, como la leucemia, que se ma-nifiestan por un incremento de la velocidad de sedimentación y que pueden producir retraso del crecimiento33.

El perfil bioquímico permite la valoración de las funciones renal y he-pática, y del metabolismo proteico, hidrocarbonado y fosfocálcico. Tam-


180


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lidiA cAstro FeiJóo, Jesús bArreiro conde, PAloMA cAbAnAs rodríguez, MAnuel PoMbo AriAs

talla baja idiOpática15m INTRODUCCIÓN

El crecimiento está regulado por múltiples mecanismos genéticos y epigenéticos que están en constante interacción con el medio meta-bólico interno y el ambiente externo; de tal manera que la talla de una población está influenciada tanto por factores genéticos asociados con el origen étnico como por factores ambientales, de los cuales las con-diciones socioeconómicas son las que tienen una mayor influencia. En relación a los genes hoy en día se asume que tanto la talla como el tem-po de la pubertad están programados genéticamente1, 2.

La definición de talla baja está formulada sobre bases epidemioló-gicas y estadísticas, así que cuando un individuo para una determinada edad y sexo se encuentra por debajo de –2 desviaciones estándar (DE) en relación a la media de su población de referencia hablamos de talla baja; lo que implica que en esta situación se encuentra alrededor del 2.3% de la población. La talla baja es “anormal” desde una perspectiva

y estudiar la presencia de déficit hormonales en otros ejes. Las curvas de secreción espontánea de GH cada 20 minutos a lo largo de 12-24 horas, o la determinación de GH urinaria, no son tan útiles para confir-mar este diagnóstico, aunque pueden ser de ayuda en situaciones espe-ciales, como en casos de irradiación del sistema nervioso central24.

Para el diagnóstico de hipotiroidismo es necesario medir los ni-veles circulantes de T4 libre y TSH. En caso de niveles alterados, es conveniente realizar un estudio de anticuerpos antitiroideos para es-tablecer si el cuadro se debe a una tiroiditis autoinmunitaria. Puede ser útil, además, efectuar una ecograf ía tiroidea si existe bocio. Final-mente, para el diagnóstico de hipercortisolismo se debe determinar el cortisol libre urinario que, junto con la atenuación del ritmo circadiano de cortisol sérico, orienta hacia este diagnóstico

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181de referencia tendrían talla baja idiopática. Siendo éste un grupo he-terogéneo en el que cualquier alteración en los factores que regulan el crecimiento (genéticos, nutricionales, hormonales o del órgano diana/cartílago de crecimiento) podría condicionar el problema de creci-miento persistente y estar implicado en su etiopatogenia4, 10-15.

m DIagNÓsTICO

Realmente no existe un consenso sobre los criterios que deberían utili-zarse para referir al niño con talla baja al especialista en endocrinología y crecimiento o para iniciar el proceso de investigación una vez que ya ha sido remitido para estudio. Para propósitos de screening la mayoría de los clínicos valoran tres parámetros auxológicos: 1) Comparar la talla del niño con la población de referencia. 2) Comparar la talla del paciente con la talla diana. En ambos casos con la idea de observar su posición en SDS o percentiles con respecto a la población de referencia y con su propia familia y 3) evaluar la curva de crecimiento del niño a lo largo el tiempo, especialmente la velocidad de crecimiento.

Los criterios para iniciar el estudio en pacientes con talla baja son también debatibles y vienen a ser los mismos que se utilizaron para re-ferirlo al especialista. En el niño con talla baja el objetivo del proceso diagnóstico es detectar la causa de su talla baja: a través de la historia médica, de la exploración f ísica, de las pruebas de laboratorio y la explo-ración radiológica. Si siguiendo una metodología de estudio ordenada no se consigue detectar ninguna causa conocida de talla baja entonces, por exclusión, el diagnóstico de talla baja idiopática será efectuado2.

m metOdOlOgía de estudiO

Partiendo de su defi nición es evidente que el diagnóstico de la talla baja idiopática no está basado en el hallazgo de síntomas y signos, sino en la exclusión de enfermedades ya conocidas. Por tanto, la única forma de des-cartar una patología subyacente está fundamentada en una correcta reco-gida de datos en la historia clínica, con una exploración física exhaustiva apoyada en estudios complementarios bioquímicos y radiológicos que per-mitan descartar situaciones patológicas de talla baja, así como síndromes dismórfi cos tales como el síndrome de Turner, el síndrome de Noonan y el de Leri Weill entre otros2. Las pruebas de laboratorio deberían excluir también la defi ciencia y la insensibilidad a la GH. Además, en casos selec-cionados, se debería completar el estudio con pruebas genéticas2, 4.

En el Cuadro 15.1 y el Cuadro 15.2 se exponen los puntos de interés fundamentales en la realización de la historia clínica y en cuanto a las

puramente estadística que no indica de forma automática que lo es en el sentido de una condición patológica; aunque resulta lógico pensar que cuanto mayor sea la desviación de la talla con respecto a la media, mayor será la probabilidad de encontrar una patología subyacente. Este punto de corte de –2 SDS es aceptado para propósitos clínicos de cara al estudio del paciente, aunque cabe señalar que en el contexto tera-péutico están siendo utilizados puntos de corte inferiores1-2.

La terminología utilizada a lo largo de los últimos años para deno-minar y clasifi car los problemas de retraso de crecimiento es variada y está en constante revisión. En la mayoría de las clasifi caciones diag-nósticas de talla baja se distinguen tres grupos principales: trastornos primarios del crecimiento (condiciones intrínsecas a la placa de cre-cimiento), trastornos del crecimiento secundarios (condiciones que cambian la fi siología de la placa de crecimiento) y un grupo restante en el que no se puede reconocer la causa que provoca el problema de crecimiento. Este último grupo es el que actualmente se conoce como talla baja idiopática (TBI) y corresponde, en una clasifi cación extendi-da en la práctica clínica, al de “variantes normales” que incluye a la talla baja familiar y al retraso constitucional del crecimiento y desarrollo (RCCD). En esta clasifi cación denominamos “variantes patológicas” al resto de las causas de talla baja1-4 (Fig. 15.1).

m DeFINICIÓN, ClasIFICaCIÓN Y ePIDemIOlOgía

El término “talla baja idiopática” hace referencia a todas aquellas con-diciones de talla baja (talla inferior a 2 DE de la media para edad, sexo y población determinada) en la que desconocemos la causa de la mis-ma y que, además, cumplen los siguientes criterios (Fig. 15.2A):

• longitud y peso del recién nacido normal para la edad gestacional • proporciones corporales normales• ausencia de enfermedad endocrina • ausencia de cromosomopatía• ausencia de trastornos psicoafectivos graves• ausencia de enfermedad orgánica crónica• nutrición adecuada • tiempo de crecimiento o maduración que puede ser normal o lento

Asimismo, se ha propuesto clasifi car a los niños con talla baja idio-pática en relación a la pubertad (Fig. 15.2B) : a) antes de la pubertad, en función de si la talla del paciente se encuentra dentro o por debajo del rango genético o talla diana; se le denominaría talla baja familiar y no familiar, respectivamente. b) Después del inicio de la pubertad, en función de si se inició la pubertad a su hora o con retraso. Según esta propuesta la talla baja familiar y la no familiar podrían asociarse con una pu-bertad normal o retrasada. Ateniéndo-nos a esta clasifi cación, los niños con talla por debajo del rango genético e inicio de la pubertad retrasada repre-sentarían lo que clásicamente se co-noce como retraso constitucional del crecimiento y del desarrollo, mientras que los niños con talla baja dentro del rango genético y pubertad normal se-rían el grupo de talla baja familiar1-10.

La defi nición de TBI refl eja el desconocimiento que existe sobre las causas que están tras el problema de crecimiento en muchos de los ca-sos de talla baja que hasta hace poco se etiquetaban como variantes de la normalidad constituyendo, por tanto, un diagnóstico de exclusión en el que posiblemente se están incluyendo en-tidades etiológicamente distintas pero, por ahora, inseparables ante la falta de marcadores diagnósticos fi ables.

Se estima que alrededor del 60% al 80% de los niños con talla inferior a -2 SDS para sus gráfi cas de crecimiento

Factores maternosRetrasos crecimiento intrauterino

Patología placentaria Infecciones

Síndromes dismór�cosTrastornos cromosómicos

De origen psicosocialMalnutriciónEnfermedades crónicas

Gastrointestinales Infecciones Hematológicas Renales Otras

Enfermedades endocrinas

Displasias esqueléticasRaquitismo

Prenatal

Variantespatológicas

Tallabaja

Proporcionada

Desproporcionada

Posnatal

Variantesnormales

Talla baja familiar

Retraso constitucional delcrecimiento y desarrollo

Talla baja idiopática

Figura 15.1. Clasifi cación de la talla baja de uso común en la práctica clínica.

talla baja idiopática15

182


seis casos descritos hasta el momento con este tipo de alteración caracteriza-da por talla baja y parámetros bioquí-micos de insensibilidad a la GH, estaba presente una disfunción inmune grave asociada2, y en algunos también se en-contraron niveles de pro lactina eleva-dos. Además, han sido descritas muta-ciones en el gen GH1 que presentaban una secreción de GH y activación de STAT5b normal, pero con afectación de ERK (extracellular signal-regulated kinase), aunque los efectos de ERK no están del todo claros; y mutaciones en ALS en pacientes con talla relativa-mente baja y con niveles bajos de IGF-I, IGFBP-3 y ALS debido a la incapacidad de formación del complejo ternario, en los que el crecimiento lineal está pro-tegido por una normal o incrementada producción de IGF-I para o autocrino, por ejemplo dentro del cartílago de cre-cimiento2. Mutaciones en el gen IGF-I o su receptor también han sido descritas en pacientes con fallo del crecimiento prenatal y postnatal, incluyendo pa-cientes tipificados inicialmente como talla baja idiopática2, 9, 19-21.

También han sido encontradas mutaciones en pacientes con talla baja idiopática en el gen SHOX (short statu-re homeobox-containing gene). Este gen está localizado en la región pseudoauto-sómica del cromosoma X y codifica un factor de transcripción que se expresa en los fibroblastos de la médula ósea y en otros tejidos. Alteraciones en este gen han sido vinculadas a la discondrosteo-sis de Leri-Weill y observadas en alrede-dor de 1-2% de pacientes con talla baja idiopática9, 22, 23, 27. Aunque el análisis ru-

tinario de SHOX no se debería realizar en todos los pacientes con TBI, se debería considerar en el paciente con hallazgos compatibles con haploin-suficiencia del gen SHOX2, 4.

Por último, estudios en modelos animales y en vitro señalan que el péptido natriurético tipo C (CNP), actuando a través de su receptor NPR-B, tiene un papel crítico en la regulación del crecimiento. Resul-tados preliminares sugieren que el sistema CNP-NPR-B también in-teractúa con el sistema GH-IGF-I, con lo cual podría tener un papel indirecto en el crecimiento lineal. Por tanto, algunos autores señalan que mutaciones en heterocigosis en el receptor B del péptido natriu-rético (NPR2) estarían implicadas en algunos de los casos de talla baja idiopática, aunque no ha sido confirmado2, 9, 20-27.

m TRaTamIeNTO

Generalizar el impacto que la talla baja podría tener en la adaptación psico-social, con los datos disponibles en la actualidad, es francamente complica-do. En principio la talla baja podría ser un factor de riesgo para problemas psicosociales tales como inmadurez, infantilismo, baja autoestima; aunque existe una gran variabilidad interindividual en la adaptación a la misma y en el impacto que sobre su percepción tienen actitudes de los padres y opinio-nes culturales. De tal manera que, aunque puede ser una fuente de estrés para el niño, una verdadera afección psicopatológica es infrecuente10.

En los últimos años existe una gran controversia en relación al tratamiento de la talla baja idiopática, situación que se torna aún más compleja si tomamos en consideración la propia definición de la enti-dad que pretendemos tratar y las posibles alternativas terapéuticas a utilizar. El hecho ineludible es que la talla baja idiopática condiciona una talla adulta baja, que existen alteraciones en el eje GH-IGF y óseo pendientes de dilucidar, y que a ello se añade en muchos pacientes el trastorno psicoemocional no siempre fácil de definir, lo que lleva a la

pruebas complementarias diagnósticas a seguir en el estudio de la talla baja. En general, una vez finalizado el proceso de investigación en el paciente con talla corta el porcentaje de patología que se encuentra está alrededor del 5%2, 4.

avances en el estudio genéticoEntre los factores susceptibles de causar retraso de crecimiento en es-tos niños se han propuesto alteraciones genéticas en el eje GH-IGF-I-sistema óseo2, 4, 9, 16-27.

Las bases moleculares de la talla baja debida a deficiencia o resisten-cia a la acción de la hormona de crecimiento, se han desarrollado gracias a la localización y caracterización de los genes que codifican proteínas implicadas en la regulación hormonal del crecimiento. Los pacientes con talla baja idiopática podrían secretar GH de forma normal y, sin embar-go, tener un defecto en la capacidad de respuesta de las células blanco a la GH. Este fallo podría ocurrir en el receptor de GH o en los mediadores intracelulares de la señal de GH. Mutaciones en heterocigosis en el gen del receptor de GH (RGH) han sido descritas en algunos niños diagnos-ticados de talla baja idiopática. Estos pacientes presentan una respuesta normal o exagerada a las pruebas de estimulación de GH, con IGF-I, IGFBP3 y GHBP en límites inferiores de la normalidad. En cualquier caso, en algunos de ellos podría estar presente una forma leve de insen-sibilidad a la GH en relación con mutaciones en heterocigosis en el gen RGH en contraposición a las mutaciones en homocigosis encontradas en pacientes con insensibilidad completa, que es la presentación clínica más grave y constituye la forma clásica de resistencia a la GH o síndrome de Laron, de herencia autosómica recesiva. En este sentido recordemos que diferentes autores señalan que las mutaciones en heterocigosis del gen RGH pueden representar alrededor de un 5% de las causas de talla baja en los sujetos con talla baja idiopática13-15, 20. También se han identi-ficado alteraciones genéticas más allá del RGH, afectando la vía de seña-lización de STAT5, tales como mutaciones en STAT5B. En cinco de los

TALLA BAJA

es la situación en la quela talla de un individuoestá 2DE por debajo de

la media que lecorrespondería según

edad, sexo y población.

Standareslongitudinales

Límitesocasionales

97503

973

190

180

170

160

150

140

130

120

110

100

90

80

70

60

50

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

EDAD

Tamañocm

• Se utiliza para de�nir las situaciones de talla baja cuya etiopatogenia

o etiología es desconocida.

• La definición de TBI se basa en la exclusión de otras causas

de talla baja.

T A L L A B A J A I D I O P Á T I C A

Debe cumplir los siguientes criterios:

• Longitud y peso del recién nacido normal para la edad gestacional

• Proporciones corporales normales.

• Ausencia de enfermedad orgánica, cromosomopatía, endocrinopatía

y/o trastornos psicoafectivos.

• Nutrición adecuada.

• Tiempo de crecimiento o maduración normal o lento.

Figura 15.2. A. Definición de la talla baja idiopática.

Figura 15.2. B. Clasificación de la talla baja idiopática en relación a la pubertad.

Familiar

Familiar

No familiar

No familiar

PUBERTAD

Antes de su presentación

Después de su presentación

Con pubertad retrasada

Con pubertad normal

Con pubertad normal

Con pubertad retrasada

183

EVAluACIÓn InTErPrETACIÓn

Historia clínica

longitud, peso y perímetro cefálico del recién nacido. Edad gestacional. comparar con los standard de crecimiento intrauterino y descartar si es pequeño para edad gestacional (PEG).

Investigar hallazgos prenatales (retraso del crecimiento intrauterino, infecciones, intoxicación por drogas) y del nacimiento (presentación podálica, asfixia, ictericia).

El retraso del crecimiento fetal puede condicionar un niño PEG y alrededor de un 15% de estos niños no hacen el cath-up de talla. los tóxicos e infecciones afectan el crecimiento intrauterino. alteraciones hipofisarias se han asociado con presentación podálica y también con ictericia prolongada.

– datos sobre el crecimiento. – Edad de inicio de los signos de pubertad (desarrollo mamario en la niña,

volumen testicular en el varón). – Enfermedades previas y medicación (por ejemplo: terapia con

corticoesteroides inhalados). – Historia médica por aparatos y sistemas: Búsqueda de signos y síntomas

de enfermedad cardíaca, pulmonar, intestinal (distensión abdominal, dolor abdominal, constipación, diarrea), renal, endocrina, hematológica, sistema nervioso central (cefalea, alteraciones visuales, náuseas, vómitos), etc. Fatiga.

– Nutrición.

Es fundamental para la evaluación el contar con una curva de crecimiento con la mayor cantidad de datos posibles. así como contar con datos sobre la pubertad: Precoz, normal o retrasada. Buscar causas iatrogénicas (medicamentos) u orgánicas de talla baja. Fundamental descartar anemia y enfermedad celíaca. síntomas sugerentes de enfermedades del sistema nervioso central (tumores, histiocitosis, sarcoidosis). la fatiga puede ser un síntoma de anemia, enfermedad celíaca, enfermedad renal.

País de origen. Grupo étnico.

orienta la decisión de las gráficas de referencia a utilizar. En los niños adoptados en países en vías de desarrollo lo ideal es utilizar gráficas del país de origen en la primera generación, luego en las siguientes generaciones las del país de adopción.

consanguinidad. su presencia incrementa la posibilidad de encontrar enfermedades genéticas.

Talla de los padres (preferiblemente recogida por el médico). Permite el cálculo de la talla diana.

valoración global del fenotipo de los padres. observar: características dismórficas (especialmente de cara y manos), proporciones corporales.

Tempo de la pubertad de los padres (madre: menarquia; padre: inicio de vello pubiano, edad del estirón puberal).

Existe generalmente un patrón familiar en el tempo y características de la pubertad y el desarrollo.

Historia familiar (enfermedades: autoinmunes, tiroideas, alteraciones del crecimiento, alteraciones óseas, enfermedades endocrinas). orientar una probable causa genética.

Retraso intelectual. se asocia a: cuadros sindrómicos, enfermedades cromosómicas, enfermedades metabólicas.

adaptación social y psicológica: rendimiento escolar (grado, comportamiento social, actividades físicas), relaciones sociales, personalidad, actividades vitales (sueño, humor), actitud de los padres, etc.

Información sobre de deprivación emocional, negligencia en el cuidado del niño, desnutrición. depresión. anorexia nervosa. valoración de la capacidad de relacionarse con el entorno. Impresión sobre los padres: actitud, preocupación, apoyo.

Exploración física

medir: longitud o talla, peso, perímetro cefálico, talla sentado, envergadura, antebrazo.

Talla, peso, peso para la talla, Imc y circunferencia de la cabeza comparadas con gráficas de referencia. valorar los segmentos corporales da información para descartar displasias óseas. una menor envergadura o antebrazo corto son sugestivos de alteraciones en sHoX.

Bajo peso. Enfermedades intestinales, hipocortisolismo, enfermedades metabólicas, PEG.

sobrepeso. obesidad (recordar que los niños con obesidad de origen nutricional son a menudo relativamente altos para su edad cronológica). Hipotiroidismo. síndrome de cushing. déficit de GH.

signos de dismorfología. síndromes.

Frente amplia, hipoplasia medio-facial. deficiencia de GH. Resistencia a la GH. deficiencia de IGF-I.

cara de luna. Plétora facial. síndrome de cushing.

Tamaño del tiroides. Patología tiroidea.

Frecuencia cardíaca. Tensión arterial. Frecuencia cardiaca baja: hipotiroidismo.HTa elevada: Problemas renales, síndrome de cushing.

distensión abdominal. Enfermedad celíaca.

Hepatomegalia, esplenomegalia. Enfermedad hepática o metabólica.

Estadio puberal. Precoz, normal o tardío.

micropene. Hipogonadismo. Hipopituitarismo.

criptorquidia. Hipopituitarismo.

virilización. síndrome de cushing.

Hipotonía muscular, atrofia muscular. Enfermedad muscular.

visión, fondo de ojo, defectos del campo visual. Patología del sistema nervioso central.

signos de deprivación emocional, abuso o negligencia. deprivación psico-socio-emocional.

CuADrO 15.1. METODOlOGíA DE ESTuDIO: DATOS FunDAMEnTAlES DE lA HISTOrIA ClínICA y lA EXPlOrACIÓn FíSICA


184


Turner (1996), síndrome de Prader Willi (2000), en el niño pequeño para edad gestacional (con talla <2.5 DS y en > de 4 años de edad) (2001), pacientes con alteraciones del gen SHOX (año 2008) y sólo por la FDA y algún otro país no europeo la talla baja idiopática en el año 2003 y más recientemente el Síndrome de Noonan.

En la talla baja idiopática la indicación en E.E.U.U por la F.D.A. (Food and Drug Administration) se basó en los resultados de alrede-dor de 40 diferentes estudios que fueron analizados en un interesante meta-análisis que concluyó que el tratamiento con GH podría incre-mentar la talla adulta entre 3 a 7 cm en este tipo de pacientes10, 29-36.

La FDA aprobó el tratamiento con hormona de crecimiento en ni-ños con talla baja idiopática con un SDS de talla inferior a –2.25, con un crecimiento que no permita alcanzar una talla adulta normal y sin las epífisis cerradas y, por supuesto, que estén excluidas otras causas de talla baja. Existen pocos datos sobre los efectos del tratamiento con GH en la composición corporal y metabolismo en este tipo de pacientes por lo que se hace necesario durante el seguimiento terapéutico y al igual que en otras entidades, mantener los niveles de IGF-I e IGFBP-3 dentro de los límites de normalidad, así como monitorizar el metabolismo lipídi-co, hidrocarbonado y la función tiroidea. Un estudio reciente señala que la utilización de GH, durante cuatro meses, en niños varones con talla baja idiopática esta asociada con cambios significativos en la composi-ción corporal y resistencia a la insulina. Asimismo, se sugiere que podría haber diferencias relacionadas con el sexo en los cambios metabólicos y hormonales que se observan en la utilización de la hormona de creci-miento y que requerirán de estudios más amplios y a largo plazo8, 9, 33, 34.

La seguridad del tratamiento está respaldada no sólo por los ensayos clínicos en la talla baja idiopática, sino por la larga experiencia en otras in-dicaciones. No obstante, desde la aprobación de esta indicación ha habido numerosos análisis a favor: la ganancia de talla que resulta es gratificante para la familia y el niño, el tratamiento es bien tolerado a pesar de las in-yecciones, ausencia de significativos efectos colaterales, que de haberlos, son similares a los observados en el déficit de GH y síndrome de Turner. Y, en contra: efecto promedio sobre la talla modesto, respuesta variable e

comunidad científica no sólo a intentar aclarar la etiopatogenia de esta entidad, sino a buscar una alternativa de tratamiento para esta situa-ción de hipocrecimiento4, 10, 28.

Por ello, y aun a pesar de que tradicionalmente en Medicina el trata-miento es respuesta al conocimiento de la etiopatogenia de una entidad, existe un interés creciente en la realización de estudios y ensayos clínicos en la búsqueda de alternativas terapéuticas para la talla baja idiopática. En este sentido las líneas de estudio se han orientado a utilizar tratamientos que actúen modificando el crecimiento ya sea directamente, como es el caso de la utilización de la hormona de crecimiento o la IGF-I o, indirecta-mente, alterando el tempo de la pubertad y el cierre de las epífisis mediante esteroides sexuales, agonistas de GnRH o inhibidores de la aromatasa.

Lo más importante y seguramente más dif ícil continuará siendo el lograr identificar elementos que permitan predecir la respuesta tera-péutica, aunado al estudio de las implicaciones que puedan tener los hallazgos genéticos ya comentados, no sólo por su implicación en la etiopatogenia de la talla baja idiopática, sino por sus posibles interrela-ciones con la respuesta al tratamiento.

m HORmOna de cRecimientO

El tratamiento de la talla baja con hormona de crecimiento estaba inicial-mente indicado en los casos en los que se había demostrado la existencia de un déficit de GH. Aun a pesar de las limitaciones por todos conocidas para su diagnóstico y después de más de 30 años el tratamiento con hormona de crecimiento está bien establecido en estos casos. La talla al comienzo de la pubertad es una importante variable con una influencia significativa en la talla adulta. Además otras variables, tales como el peso al momento del na-cimiento y los regímenes terapéuticos utilizados, son también importantes factores que afectan la talla final de los niños tratados con GH29, 30.

En el transcurso de los años han sido aceptadas progresivamente otras indicaciones para el tratamiento con hormona de crecimiento: insuficiencia renal crónica en pretransplantados (1993), síndrome de

Prueba Objetivo del análisis: Descartar patología

Hematología, hierro, ferritina. anemia.

vsG. Infecciones.

Bioquímica básica: creatinina, potasio, calcio, fósforo, fosfatasa alcalina, albúmina.

Enfermedades renales. Enfermedades del metabolismo fosfocálcico malabsorción.

Equilibrio ácido-base. acidosis tubular renal.

anticuerpos antitransglutaminasa y antiendomisio. Iga total. Enfermedad celíaca.

TsH, T4l. Hipotiroidismo.

orina. PH. Glucosa. Proteínas. Enfermedad renal.

cortisol libre en orina (si obesidad presente). síndrome de cushing.

IGF-I, IGFBP-3.

deficiencia de hormona de crecimiento.

Resistencia a la hormona de crecimiento.

Nota: si hay alteraciones se debe completar el estudio del eje GH-IGF-I: pruebas de estimulación de GH. Test de generación de IGF.

cariotipo.síndrome de Turner.

Nota: En los niños también pueden detectarse anomalías en el cariotipo, especialmente en los que presentan alguna anomalía genital.

Radiografía de mano y muñeca izquierda.maduración ósea. Puede dar también información sobre la deformidad de madelug (alteraciones del gen sHoX). si se observa acortamiento del metacarpo investigar pseudohipoparatiroidismo.

serie ósea (sólo en caso de encontrar en la exploración auxológica desproporción en los segmentos corporales y en los que tienen una talla muy baja con respecto a la talla parental).

displasias óseas.

RNm cerebral (en niños sin clínica de patología intracraneal o defectos de línea media no hay indicación para su realización. se realizará sólo si el estudio auxológico y las pruebas bioquímicas sugieren alteración del eje GH-IGF-I).

Hipopituitarismo.

CuADrO 15.2. PruEbAS COMPlEMEnTArIAS En lA EVAluACIÓn DE TAllA bAjA SIn CAuSA ESPECíFICA APArEnTE

185definición de la respuesta al tratamiento4, 28

• Criterios auxológicos: A corto plazo (al año de tratamiento) la talla debe mostrar un cambio de 0.3 a 0.5 SDS con respecto al inicio. La velocidad de crecimiento debería incrementarse en más de 3 cm/año o mostrar un cambio de +1 SDS. La idea con el tratamiento es llevar a que el niño tenga una talla lo más cercana a los límites de la normalidad.

• Características bioquímicas: mediciones seriadas de IGF-I du-rante la terapia son útiles para evaluar la eficacia, seguridad y el cumplimiento y se ha propuesto como una herramienta para ajustar la dosis de GH. Aunque no recomiendan ninguna otra prueba bioquímica para valorar la eficacia del tratamiento, en los seguimientos podría ser útil vigilar los niveles de hormonas tiroi-deas, el metabolismo hidrocarbonado y lipídico al igual que en otras indicaciones de tratamiento con hormona de crecimiento.

• Aspectos psicológicos: Una de las razones importantes que jus-tifican el tratamiento con GH es la presunción de que el mismo mejorará la calidad de vida del paciente. Instrumentos sensibles validados para valorar este aspecto serían necesarios, aunque, en la actualidad, no se recomiendan como parte de práctica clínica habitual en los niños en tratamiento.

Para evaluar el éxito del tratamiento con hormona de crecimiento a corto plazo (< de 2 años) debe tomarse en consideración la evolución de la talla, la edad y el desarrollo puberal. En la talla baja idiopática los mejores indicadores de respuesta terapéutica son el cambio en el SDS de la talla y la velocidad de crecimiento. A largo plazo, sin embargo, los parámetros que definen el éxito terapéutico son el SDS de talla adulta alcanzado, la variación del SDS de talla adulta con respecto al SDS de talla al inicio del tratamiento y la relación de la talla adulta respecto a la talla diana. A largo plazo también es necesario contar con registros de seguimiento de aspectos psicosociales y metabólicos.

monitorización de la eficacia y seguridad4, 28

Los niños en tratamiento con hormona de crecimiento deben seguir un control rutinario con un intervalo entre las visitas de 3-6 meses en los que se debe controlar la evolución de la talla, peso, desarrollo puberal y efectos adversos. La exploración debe evaluar la aparición o evolución de posibles efectos adversos: escoliosis, hipertrofia amigdalar, edema de papila y epifisiolisis femoral, entre otros. Como prueba de eficacia debe evaluarse el cambio en el SDS tanto en la talla como en la veloci-dad de crecimiento. Asimismo de debe valorar la evolución de la ma-duración ósea y del desarrollo puberal. Se deben medir los niveles de IGF-I ya que pueden ayudar a ajustar la dosis de GH. La significación que puedan tener niveles elevados de IGF-I en estos pacientes se des-conoce. Asimismo hay publicaciones que señalan que estos pacientes bajo tratamiento con GH podrían presentar alteraciones en el metabo-lismo de la glucosa.

consideraciones generales sobre dosis, duración, respuesta al tratamiento, posibles efectos adversos y análisis del coste beneficio4, 28

La dosis de tratamiento se ajusta al peso y si la respuesta de crecimien-to es inadecuada, se podría incrementar. Actualmente no existen datos relativos a la seguridad a largo plazo de dosis superiores a 50 μg/kg/día en niños con talla baja idiopática. El límite superior utilizado en otras indicaciones en Pediatría es de 70 μg/kg/día, aunque la posibilidad de utilizar estas dosis también depende de las políticas económicas de sa-lud de los diferentes países. En los E.E. U.U. la dosis aprobada por la FDA para la TBI es de 0.3-0.37 mg/kg/semana.

Sobre la duración del tratamiento existen dos escuelas, una promul-ga que el tratamiento debe mantenerse hasta casi alcanzar la talla adulta: velocidad de crecimiento < 2cm/año y/o edad ósea >16 años en varones y >14 años en mujeres; la otra, considera que el tratamiento debe suspen-derse cuando la talla está en el rango normal para el adulto (encima de –2 SDS) o se ha llegado a un corte de referencia para la población adulta (por ejemplo en Australia es el percentil 10 y en otros es el percentil 50). La decisión sobre la suspensión del tratamiento también está influen-ciada por el grado de satisfacción del paciente y la familia e incluso por análisis económicos sobre coste-beneficio de la terapia.

El incremento de la talla adulta en el paciente con TBI atribuible al tra-tamiento durante 4 a 7 años con GH es de 3.5 a 7.5 cm La respuesta es muy variable y parece que es dosis dependiente, si bien en este sentido preocu-

impredecible, ausencia de un efecto evidente sobre la calidad de vida, me-dicalización, teórico riesgo de efectos adversos, relación coste-beneficio y controversia sobre aspectos éticos de su utilización. La solución estará en realizar un tratamiento individualizado que se mantendrá únicamente cuando se objetive un beneficio terapéutico. En la Fig. 15.3 se puede ob-servar la evolución de crecimiento de un paciente con talla baja idiopática tratado con hormona de crecimiento.

En el año 20072, 4, 28 la Growth Hormone Research Society, la Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society y la European Society for Paedia-tric Endocrinology formulan un consenso sobre al diagnóstico y tra-tamiento de la talla baja idiopática con interesantes consideraciones sobre la utilización de la hormona de crecimiento.

criterios para el tratamiento con hormona de crecimiento4, 28

• Auxológicos: El criterio de la talla varía en función de parámetros clínicos y geográficos. En E.E.U.U. y otros siete países las autorida-des reguladoras han aprobado el tratamiento con GH para los niños con una talla inferir a –2.25 SDS. En otros países se está estudiando la indicación pero con puntos de corte de talla inferiores. También se considera que la edad óptima para iniciar el tratamiento es desde los 5 años hasta el inicio de la pubertad. Por otra parte, algunos au-tores consideran que niños con talla inferiores a –2 SDS y con una diferencia de 2 SDS por debajo de la talla media parental y/o una predicción de talla adulta inferior a –2 SDS podrían ser también candidatos al tratamiento con hormona de crecimiento.

• Bioquímicos: De acuerdo al último consenso para el tratamiento de la TBI no existen criterios bioquímicos para la indicación del tratamiento en la TBI4.

• Psicológicos: El tratamiento no se recomienda en el niño que a pesar de su estatura baja no presenta ningún conflicto psicológi-co al respecto. Por otra parte el médico podría valorar la utilidad del tratamiento farmacológico y/o psicológico en el niño que sí presenta problemas de adaptación derivados de la talla baja.

Figura 15.3. Paciente con diagnóstico de talla baja familiar, edad ósea concordante con edad cronológica y pruebas de estimulación de GH normales. Observar la evolución de crecimiento una vez instaurado el tratamiento con hormona de crecimiento.


186


una pubertad espontánea. Por otro lado, la presentación precoz de la pubertad podría condicionar una talla adulta menor a la esperada. Asi-mismo, algunos autores han señalado que el tratamiento con dosis eleva-das de GH en niños con talla baja idiopática puede acelerar la edad ósea e inducir un desarrollo adelantado de la pubertad que podría compro-meter su potencial beneficio sobre el crecimiento. La aceleración de la maduración ósea por la GH sería debida, en parte, a su conocida acción estimulante sobre la secreción gonádica. De tal manera que un plantea-miento terapéutico interesante en este tipo de pacientes para lograr in-crementar la ganancia total de talla durante la pubertad viene dada por la administración combinada de GH y análogos de la hormona liberadora de gonadotrofinas (aGnRH). Con este tipo de actuación se inhibe la se-creción de gonadotrofinas y esteroides sexuales, que se sabe tienen una acción directa sobre el cierre del cartílago de crecimiento, enlenteciendo el desarrollo puberal y la maduración ósea pero manteniendo con la GH niveles de IGF-I adecuados y un buen ritmo de crecimiento34-37. Hasta el momento los resultados obtenidos en los diferentes ensayos clínicos con este esquema terapéutico no son concluyentes debido a la heterogenei-dad de las muestras estudiadas y a la ausencia de grupos control. Ade-más, según algunos autores, este tipo de intervención tendría el inconve-niente de ser un tratamiento prolongado que podría condicionar a corto plazo una disminución de la densidad mineral ósea por la utilización del aGnRH y que podría condicionar problemas psicológicos derivados de la pubertad diferida, especialmente en niñas4, 30, 37-42.

La terapia combinada con aGnRH y GH tiene un valor potencial de eficacia si el aGnRH es usado durante, al menos, 3 años4. De hecho, en un estudio con grupo control que nuestro grupo tiene actualmente en marcha para evaluar la eficacia de dos modalidades de tratamien-to, uno con aGnRH y el otro con aGnRH y GH, se observa que en el grupo tratado con aGnRH los resultados no parecen prometedores, lo que coincide con otros estudios, mientras que en el grupo que sigue el tratamiento combinado la variación del SDS de talla, el pronóstico de talla final y la ganancia de talla con respecto a la talla diana mejoran sustancialmente, aunque aún no se cuenta con los resultados finales44.

inhibidores de la aromatasaLos avances en el conocimiento de los aspectos biológicos que influyen en la maduración ósea permiten señalar la influencia que los estróge-nos tienen en la maduración ósea y cierre de las epífisis, hecho que observamos en la pubertad. Por tanto, bloqueando la producción de estrógenos o su acción se podría prolongar el periodo de crecimiento, tal como se observa en los pacientes con mutaciones del receptor de los estrógenos y en la deficiencia de la enzima aromatasa. Aunque parece improbable que los estrógenos sean los únicos responsables de todos los aspectos implicados en la maduración esquelética4, 35, 45-51.

En base a estas observaciones, en estudios recientes, se han emplea-do inhibidores de la aromatasa en niños (varones) con retraso constitu-cional del crecimiento y del desarrollo observándose un incremento en la predicción de talla adulta. En las niñas la evidencia sobre su eficacia es insuficiente y según algunos autores no recomendable. También hay estudios, actualmente en marcha, en pacientes deficitarios de GH en los que se ha asociado inhibidores de la aromatasa y que muestran un en-lentecimiento de la maduración ósea e incremento la predicción de talla adulta, lo que abre esta posibilidad terapéutica también a la TBI4, 35, 45-51.

No obstante, será necesario ampliar los estudios y conocer los re-sultados finales para verificar la eficacia de esta alternativa terapéutica y su posible uso en la talla baja idiopática. Aparte será necesario efec-tuar estudios sobre la seguridad de este tratamiento a largo plazo, ya que la misma no ha sido demostrada4, 35, 45-51.

igf-iEl factor I de crecimiento ligado a la insulina recombinante (rhIGF-I) ha sido utilizado durante la década pasada en el tratamiento de la deficiencia grave de IGF-I. Este tratamiento ya sea solo o en combina-ción con su proteína transportadora (IGFBP3) ha mostrado su eficacia incrementado la velocidad de crecimiento en los casos de resistencia a la hormona de crecimiento (alteraciones del receptor de GH, de las vías de señalización intracelular del receptor de GH y del gen IGF-I) además de los casos de déficit de GH por deleción del gen GH que han desarrollado anticuerpos a la hormona de crecimiento. No obstante la experiencia es reducida ya que han sido tratados, por la rareza de estos cuadros, alrededor de 150 pacientes. Se han descrito con su uso efectos adversos, especialmente hipoglucemia52, 53.

pa que altas dosis podrían acelerar el desarrollo puberal y la maduración ósea. Muchos de los factores que afectan la respuesta al tratamiento son desconocidos. En algunos estudios se observa que cuanto antes se inicie el tratamiento, con dosis altas y en niños que son más bajos en relación con la talla diana hay una mejor respuesta terapéutica. Además la talla adulta está influenciada negativamente por la edad de inicio del tratamiento y positivamente por la talla media parental, talla al inicio, retraso de la ma-duración ósea y la respuesta terapéutica en el primer año de tratamiento. Asimismo, hay estudios a corto plazo que sugieren que el incremento de los niveles de IGF-I correlaciona positivamente con la ganancia de talla.

En relación a los posibles efectos adversos de la utilización de la GH en la TBI, los resultados muestran que son similares a los obser-vados en los pacientes que reciben GH por otras indicaciones, aunque con una frecuencia inferior. Evidentemente, dada la reciente indica-ción, no existen estudios a largo plazo por lo que sería interesante, a pesar de la dificultad para su realización, efectuar estudios de vigilancia postratamiento con especial atención en la incidencia de cáncer y efec-tos secundarios metabólicos4, 28.

Por último es necesario valorar en términos sanitarios el coste-be-neficio del tratamiento con GH. Aparte de la ganancia de talla atribui-ble al tratamiento debe valorarse el coste económico del mismo. Hay estudios que señalan que estaría alrededor de 10000-20000 $/cm, y aún no se sabe con certeza el beneficio, ni a corto plazo ni a largo plazo, que tiene el tratamiento para el niño y futuro adulto en cuanto a su calidad de vida; por tanto mucho menos se conoce cuál es el beneficio para la sociedad. Por ello hay quienes consideran que la indicación de trata-miento con hormona de crecimiento en la TBI debe analizarse también en el contexto del presupuesto sanitario del país4.

m OtRas alteRnativas de tRatamientO en la talla baja idiOpática

esteroides anabólicosLos andrógenos, en dosis bajas, han sido utilizados en el varón con talla baja con retraso constitucional del crecimiento y del desarrollo (RCCD) con el objetivo de mejorar la estatura y de actuar, indirectamente, sobre el estrés psicosocial asociado al retraso de la aparición de los signos de la pubertad. La oxandrolona ha mostrado, en varios estudios controla-dos, que actúa provocando a corto plazo un incremento de la velocidad de crecimiento pero sin un incremento significativo en la predicción de talla adulta. Hay estudios en los que observan que el uso de dosis bajas de testosterona (50 mg/m2, SC, de testosterona mensual, 6 dosis) conduce a una aceleración del crecimiento lineal con ninguno o mínimo avance de la edad ósea o disminución del potencial de talla adulta. Aunque ambos podrían ser útiles en varones con RCCD con discreta a moderada talla baja (>2.5 SDS), la testosterona es el tratamiento más apropiado en los que tienen una predicción de talla adulta dentro del rango de la norma-lidad. La oxandrolona aunque ofrece la ventaja de su administración por vía oral tiene la desventaja de ser débilmente androgénico, además del riesgo de hepatotoxicidad. También hay autores que sugieren que en la niña con pubertad retrasada, situación más infrecuente que en el varón, se podría utilizar dosis bajas de estrógenos con un efecto similar4, 9, 28.

análogos de gnRH (agnRH)El inicio de la pubertad en niños con talla baja representa una fase crítica puesto que conlleva el proceso de fusión de las epífisis, deter-minante en el crecimiento lineal que conduce al final del proceso de crecimiento o talla adulta. En base a ello los aGnRH han sido utilizados en niños con talla baja idiopática con el objetivo de prolongar el perio-do de crecimiento mediante la inhibición del desarrollo puberal y, por ende, el retraso del cierre del cartílago epifisario. Los resultados de su utilización han sido poco prometedores, con ganancias de talla que os-cilan entre 2 y 4 cm, dependiendo de los diferentes ensayos. Esta escasa ganancia en la talla, aunado a los posibles efectos negativos sobre la densidad mineral ósea y algunos problemas psicológicos derivados de la pubertad diferida, sobre todo en niñas, hacen poco recomendable la monoterapia con aGnRH en la TBI4, 9, 28, 36, 37.

tratamiento combinado (gH+agnRH)Se ha observado que los niños con pubertad ausente o retardada, como resultado de la asociación de déficit de GH y de gonadotrofinas, presen-tan tallas superiores a los niños con déficit de GH aislado que han tenido

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En los niños con TBI que no responden al tratamiento con GH la IGF-I sería una teórica alternativa terapéutica aunque carecemos de estudios de seguridad y eficacia. Este planteamiento se basa en el hecho de que los pacientes con talla baja idiopática presentan una insensibili-dad parcial a la hormona de crecimiento. Sin embargo, y como hemos visto con la utilización de la GH como tratamiento, realmente no existe evidencia de que los pacientes con talla baja idiopática no respondan al tratamiento con GH. De hecho, tampoco se ha probado que los pa-cientes con TBI con concentraciones menores de IGF-I o GHBP sean menos respondedores a la terapia con GH que los que tienen niveles normales. De tal manera que los estudios realizados hasta el momento sugieren que el tratamiento con IGF-I o con IGF-I+IGFBP3 no es más eficaz que la hormona de crecimiento4, 53.

asesoramiento psicológicoApoyar el proceso de adaptación a la talla baja a través de la intervención psicológica y social, mejorando los recursos personales para enfrentarse al problema así como la acción en aspectos de socialización con miras a re-ducir los prejuicios relacionados con la imagen, podrían ser considerados una herramienta terapéutica en sustitución o como coadyuvante del trata-miento hormonal. No obstante, no existe información sobre los resultados del efecto de este tipo de intervención en la talla baja idiopática4.

consideraciones finalesEl diagnóstico y el tratamiento del niño con talla baja idiopática debería ser efectuado por el pediatra endocrinólogo y las decisiones para su manejo estar basadas, en lo posible, en la evidencia y sustentadas en el hecho de que el niño es la principal prioridad.

Sin embargo los estudios realizados, tanto en relación a la etiopato-genia como en la búsqueda de alternativas terapéuticas en la talla baja idiopática, siguen generando las mismas preguntas al pediatra endocri-nólogo: ¿Se debe tratar o no la talla baja idiopática? ¿Podemos decir que existen alternativas terapéuticas? ¿Cuál es la relación coste-beneficio? ¿A quién tratar? ¿Qué implicaciones tiene en la vida de los pacientes? De hecho, los beneficios del tratamiento sobre la talla final continúan sien-do controvertidos, dada la variabilidad en los resultados en la ganancia de talla en los resultados aportados por diferentes autores en los dife-rentes estudios y con diferentes estrategias de tratamiento estudiadas en los diferentes ensayos clínicos. Además el régimen terapéutico óptimo en términos de riesgo-beneficio y coste-efectividad permanece indeter-minado en gran medida por tratarse de estudios sin grupos de control apropiados, con muestras heterogéneas y en poblaciones diferentes. Por ello, resultan fundamentales los estudios abocados a la búsqueda de las causas que expliquen qué de normalidad y qué de anormalidad hay en ese “cajón de sastre” que es la talla baja idiopática. Y además, en cuanto al tratamiento no sólo la investigación de la efectividad, sino la identifi-cación de factores de predicción de la respuesta a los mismos.

La talla baja idiopática es una entidad clínica significativa dentro de la práctica pediátrica de la endocrinología y contar con herramientas de diagnóstico certeras permitirá una mejor intervención terapéutica. Por ello en el futuro, con el fin de mejorar la actuación médica, las investiga-ciones sobre la talla baja idiopática deberían incluir tres áreas importantes: 1) mejorar las herramientas de diagnóstico y de evaluación de la respuesta a la terapia. Para ello será necesario implementar y continuar líneas de in-vestigación en genética molecular, proteómica y farmacogenómica. Ade-más de mejorar los ensayos de bioquímica hormonal, especialmente la sensibilidad en los de GH e IGF-I y diseñar modelos matemáticos eficaces para establecer la predicción de crecimiento. 2) Investigar la aplicación de instrumentos de intervención psicosocial con evaluación de sus resultados a largo plazo. 3) Realizar ensayos clínicos sobre intervención terapéutica con diferentes fármacos en grupos homogéneos y con grupos control.

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188


nales e influido por muchos factores permisivos, en especial factores nutricionales y ambientales. El crecimiento depende de la interacción de estos tres grupos de factores entre sí (determinantes, reguladores y permisivos) y de su influencia continua y recíproca, de tal manera que cuando un organismo crece sin limitación alguna en sus condiciones intrínsecas y ambientales, la expresión de su crecimiento es aquella que su potencial genético determina, y en consecuencia, el fenotipo constituye un fiel reflejo del genotipo. Sin embargo, ante situaciones adversas tales como la desnutrición, enfermedades agudas graves (o leves pero repetidas con frecuencia a lo largo de suficiente tiempo) o enfermedades crónicas, se producen adaptaciones biológicas para ase-gurar la supervivencia del organismo, lo que repercute negativamente sobre el crecimiento, que queda relegado a un segundo plano. Esta pér-dida de crecimiento puede ser total o parcialmente recuperable, o bien irreversible, dependiendo del proceso de que se trate, de su gravedad y de la duración y del momento en el que afecte al organismo.

En este capítulo mostraremos cómo afectan al crecimiento la des-nutrición y las enfermedades crónicas más prevalentes en la edad pe-diátrica. La malnutrición continúa siendo hoy día una de las causas más comunes de morbimortalidad infantil en los países subdesarrollados, pero también en suburbios y zonas marginales o aisladas de países de-sarrollados o en vías de desarrollo. Además, enfermedades emergentes como los trastornos del comportamiento alimentario, el entrenamiento de atletas de élite o las dietas o tendencias alimentarias mal controladas, pueden producir también cierto grado de malnutrición caloricoprotei-ca o déficit de micronutrientes. Por otra parte, los progresos alcanzados en el tratamiento de determinadas enfermedades que antes repercutían gravemente sobre la calidad de vida del paciente o que eran incluso leta-les, han logrado el control clínico de muchas de ellas y el aumento de la supervivencia hasta la edad adulta, pero con el inconveniente que repre-senta la baja talla que suele acompañar a estas enfermedades1.

m meCaNIsmOs FIsIOPaTOlÓgICOs

Los mecanismos por los que la malnutrición y las enfermedades cró-nicas afectan al crecimiento son múltiples, y a menudo están relacio-nados entre sí. Cualquier circunstancia que afecte al eje somatotropo en toda su extensión (secreción de GH, síntesis, vida media y biodispo-nibilidad de IGF y sus proteínas transportadoras), repercutirá sobre el crecimiento. Pero, además, para que el crecimiento se lleve a cabo con normalidad se requiere una disponibilidad de sustrato en forma de ca-lorías, proteínas, oligoelementos y vitaminas, y que la ingestión sea su-perior al consumo de sustrato2. Por último, también puede verse afec-tado el desarrollo del cartílago de crecimiento en sí. Mención especial merece la pubertad, que es es el período de mayor crecimiento huma-no si se exceptúan el período fetal, el neonatal y la infancia temprana. Durante la pubertad aumenta la secreción de hormonas sexuales, que, además de potenciar la secreción de GH, actúan directamente sobre el cartílago de crecimiento, induciendo su rápido desarrollo y cierre. Por tanto, todas las circunstancias que afecten al desarrollo sexual, afec-tan también al crecimiento de forma reversible o irreversible, como veremos más adelante. Desde el punto de vista didáctico, podríamos hablar, pues, de tres niveles en los que las enfermedades crónicas y la malnutrición pueden incidir sobre el crecimiento: el eje somatotropo, el sustrato necesario y el cartílago de crecimiento.

Las enfermedades crónicas relacionadas con el retraso del creci-miento afectan generalmente a los tres niveles, aunque pueden reper-cutir más en uno u otro. Estas enfermedades comparten una serie de mecanismos fisiopatológicos: 1) disfunción del eje somatotropo; 2) privación caloricoproteica; 3) inflamación, 4) uremia/acidosis metabó-lica, y 5) glucocorticoides (endógenos y exógenos, como tratamiento de muchos de estas enfermedades)3. El estado nutricional suele ver-se afectado en cualquier proceso crónico, por lo que, en primer lugar, analizaremos la relación entre el estado nutricional y el eje somatotro-po, para continuar después con el resto de mecanismos.

m Relación entRe el estadO nutRiciOnaly el eje sOmatOtROpO

El estado nutricional y el eje somatotropo se controlan en el hipotálamo, y sus mecanismos de regulación están íntimamente relacionados entre

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AlFonso M lechugA sAncho, José A blAncA, José l lechugA cAMPoy

HipOcRecimientO de ORigen nutRiciOnal y pOR enfeRmedades cRónicas16

m INTRODUCCIÓN

El crecimiento humano es un proceso biológico extraordinariamente complejo por la gran cantidad de factores que lo determinan, lo regu-lan e influyen en su evolución. Está determinado genéticamente por un mecanismo poligénico y regulado por numerosos factores hormo-

189los aminoácidos arginina, lisina, ornitina, tirosina, glicina y el triptó-fano, estimulan la liberación de GH en el ser humano, posiblemente inhibiendo la secreción de somastostina. Se ha especulado sobre la po-sibilidad de que la acción liberadora de la arginina esté mediada por el óxido nítrico (del que es precursor biológico inmediato), pero la escasa evidencia experimental parece indicar que esto es improbable.

La insulina también está implicada en el control de la secreción de GH, inhibiéndola de modo directo e indirecto. De un modo directo, pues estudios in vitro demuestran que la insulina disminuye la sínte-sis y liberación de GH de células adenohipofisarias de rata. De modo indirecto, pues la insulina induce un aumento de la secreción de ca-tecolaminas que estimulan la liberación de somatostina actuando vía receptores betaadrenérgicos. Por último, se ha sugerido que la insulina podría inhibir el IGFBP-1, con el consecuente aumento de IGF-I libre que inhibiría la secreción de GH por su mecanismo de retrocontrol negativo5.

micronutrientes y crecimientoEl déficit de uno o varios micronutrientes es frecuente en niños con retraso del crecimiento, especialmente en los países en vías de desarro-llo o en poblaciones marginales de los países industrializados, y sobre todo en el período de transición entre la lactancia y la alimentación sólida. En ocasiones el déficit afecta a algún micronutriente necesa-rio para el correcto funcionamiento de un determinado órgano (yodo, hierro), y desencadena un funcionamiento patológico de ese órgano que repercutirá negativamente sobre el crecimiento, o bien el déficit de un micronutriente afecta directamente el cartílago de crecimiento (vitamina D, manganeso). Es lo que se ha denominado déficit de micro-nutrientes de tipo I.

En el déficit de micronutrientes de tipo II, la afectación del creci-miento se produce por un mecanismo multifactorial, pues el micro-nutriente deficitario es preciso en muchos órganos o sistemas, bien para su funcionamiento o para su regulación. Uno de los déficit mejor caracterizados es el déficit de cinc, que ocasiona un retraso del creci-miento y del desarrollo puberal, además de alteraciones en la inmu-nidad, lo que favorece la aparición de infecciones, que si son crónicas afectan también al crecimiento. Sin embargo, la suplementación de la dieta con cinc sólo se ha demostrado eficaz en déficit graves, y en las formas más leves sólo en varones, logrando una recuperación del cre-cimiento relacionada con un incremento en los niveles circulantes de IGF-I1. La suplementación en pacientes con talla baja idiopática con-sigue aumentar los niveles circulantes de IGF-I e IGFBP-3, pero no se ha demostrado una relación directa con la recuperación de la talla o la velocidad de crecimiento6.

Es frecuente que la dieta de estos pacientes sea deficitaria en más de un micronutriente, lo cual debe tenerse muy en cuenta a la hora de sumplementar la dieta. Por ejemplo, en el déficit combinado de hierro y cinc, la suplementación exclusiva con hierro puede agravar el déficit de cinc7.

la leptina y sus efectos sobre la ingestión, el gasto energético y la secreción de gHLa leptina se produce principalmente en el tejido adiposo, y sus nive-les plasmáticos reflejan la cantidad de reservas grasas del organismo. Actúa a nivel hipotalámico, inhibiendo la producción de NPY y esti-mulando las neuronas productoras de POMC, de modo que disminuye la sensación de hambre y estimula el gasto energético. El tratamiento con GH en los pacientes deficitarios logra normalizar los niveles de leptina, que antes del tratamiento se encuentran elevados en estos pa-cientes. Este efecto sobre la leptina parece ser independiente del efecto lipolítico de la GH, pues una sola inyección de GH en sujetos normales produce un aumento de los niveles de leptina a las 24 horas, y una pos-terior disminución a las 72 horas, sin cambios en la composición cor-poral. Además, la GH también produce una disminución en los niveles de leptina plasmática calculados por unidad de masa grasa en niños prepuberales con déficit de GH.

Estudios llevados a cabo en roedores sugieren que la leptina ejerce un efecto estimulador de la secreción de GH actuando a nivel hipotalá-mico mediante la inhibición del NPY, y la modulación de la producción de GHRH y somatostatina. También podría existir un efecto directo sobre las células somatotropas de la adenohipófisis, pues éstas expre-san su receptor, y estudios in vitro demuestran que la leptina es capaz de aumentar la secreción de GH en células adenohipofisarias de cerdo.

sí. La liberación de GH está controlada por factores hipotalámicos; la GHRH, que estimula su síntesis y secreción, y la somatostatina, que la inhibe. Los núcleos hipotalámicos encargados de la secreción de estos factores estimuladores e inhibidores reciben numerosas aferencias, tan-to centrales como periféricas, a las que se debe el predominio de un tipo de estímulo u otro. El hipotálamo es también responsable del control del metabolismo energético; genera las sensaciones de hambre y saciedad y, modulando la actividad del sistema simpático, regula también el gasto energético y la termogénesis. Estas funciones están controladas por una gran variedad de neuropéptidos, que regulan tanto el comportamiento alimentario agudo como el balance energético a largo plazo; la mayoría de éstos influyen, a su vez, sobre la secreción de GH4.

influencia de la gH sobre el metabolismo intermediario, la composición corporal y el gasto energético.La GH tiene un efecto agudo y otro más tardío y prevalente sobre el metabolismo. En las dos primeras horas tras su administración aumen-ta el aclaramiento de la glucosa y suprime su liberación hepática. A largo plazo, sin embargo, tiende a aumentar la producción hepática de glucosa posprandial y a disminuir la absorción periférica de glu-cosa por los distintos tejidos, contribuyendo a producir cierta insuli-norresistencia y actuando, junto con las catacolaminas, el glucagón y el cortisol, como hormona contrarreguladora. Así, durante el ayuno prolongado o el ejercicio aumentan la disponibilidad de glucosa y áci-dos grasos libres (AGL). El IGF-I ejerce acciones similares a las de la insulina actuando a través de su propio receptor, pero la fracción libre de IGF-I no es lo suficientemente elevada como para ejercer este efecto de manera significativa en condiciones fisiológicas.

Sobre el metabolismo lipídico, la GH tiene un efecto lipolítico; y aumenta las concentraciones séricas de AGL y glicerol, activando una lipasa específica, y disminuye la lipogénesis inhibiendo la lipoproteins lipasa. Además, la GH incrementa la expresión hepática de receptores de LDL, aumentando el aclaramiento de LDL-colesterol, y por efecto de último, induce la oxidación lipídica, favoreciendo la utilización de AGL como fuente energética.

Es igualmente bien conocido el efecto anabólico de la GH en el metabolismo de las proteínas. Favorece la absorción tisular de ami-noácidos e incrementa la síntesis proteica aumentando el número y la actividad de los ribosomas, la ARN polimerasa y la incorporación de leucina a proteínas, disminuyendo su oxidación. La administración prolongada de GH incrementa la síntesis proteica en todo el organis-mo, sin que tenga efectos sobre la proteólisis. De hecho, en estado de catabolismo acelerado, como ocurre en traumatismos, SIDA o grandes quemados, la administración de GH logra promover un balance nitro-genado positivo y reducir la oxidación proteica. El IGF-I disminuye de manera inmediata la proteólisis, y a largo plazo aumenta también la síntesis y el anabolismo proteico, lo que en definitiva conduce a un au-mento de la masa magra corporal. La administración conjunta de GH e IGF-I tiene efectos sinérgicos.

La GH también desempeña un importante papel en la regulación del gasto energético basal el cual tiende a incrementarse, mediante la estimulación directa de la conversión de T4 en T3, mejorando así la eficiencia metabólica de la masa magra del organismo. Por último, la GH reduce el coeficiente respiratorio, lo que indica que su acción sobre el metabolismo energético espacia la utilización de los lípidos en lugar de glucosa o proteínas5.

los macronutrientes y la insulina en el control de la secreción de gH.Los sustratos metabólicos participan como factores periféricos en la compleja regulación de la secreción de GH. La hipoglucemia aguda estimula la secreción de GH mediante la disminución del tono soma-tostatinérgico central, mientras que la administración de glucosa su-prime la secreción de GH durante 1-3 horas en los seres humanos, posiblemente provocando una descarga de somatostatina. Experimen-tos in vitro sugieren que es muy improbable un efecto directo de la glucosa sobre las células somatotropas de la adenohipófisis. Existe una muy bien documentada relación de retroalimentación entre la GH y los AGL en humanos. Como se ha indicado más arriba, la GH estimula la lipólisis favoreciendo la liberación de AGL, y éstos, a su vez, ejercen un efecto inhibitorio sobre la secreción de GH directamente sobre la hipófisis, y probablemente también de forma indirecta, aumentando la somatostatina hipotalámica. Las comidas ricas en proteínas, así como

Hipocrecim

iento de origen nutricional…16

190


que también contribuye al estado de resistencia a la GH en la malnutri-ción. En cuanto a las IGFBP, se ha descrito una disminución significati-va de la IGFBP-3, que es dependiente de la GH y el IGF-I, disminución ésta que contribuiría a aumentar el aclaramiento plasmático de IGF-I. Por otro lado, la IGFBP-1 y la 2, cuya producción está regulada a la baja por la insulina, presentan niveles significativamente aumentados, en consonancia con el estado de hipoinsulinismo que acompaña a la malnutrición. Estas últimas, en especial la IGFBP-1, podría inhibir la acción del IGF-I compitiendo por su receptor5.

Por último, debemos recordar que en la desnutrición también están alterados los niveles de hormonas tiroideas y corticoides, lo que tam-bién puede influir negativamente en la actividad del eje somatotropo.

m cRecimientO e inflamación

Las citoquinas proinflamatorias pueden afectar al crecimiento de los niños afectados por enfermedades inflamatorias crónicas, actuando en los tres niveles fisiopatológicos descritos anteriormente; afectan al eje somatotropo, al cartílago de crecimiento, y también a la ingestión de nutrientes, por su poder anorexígeno. Además, también pueden tener repercusiones negativas sobre la pubertad, afectando al estirón pube-ral. Las citoquinas que han sido mejor estudiadas hasta ahora son la IL-6, la IL-1β y el TNF-α.

El aumento de IL-6 circulante induce una disminución proporcio-nal del IGF-I circulante, sin afectar a la secreción de GH, en animales de experimentación y en seres humanos. Estudios en roedores de-muestran que cuando se neutraliza la actividad de la IL-6, se recupera el crecimiento. Además, en ratones transgénicos que sobreexpresan la IL-6, se produce una disminución de la IGFBP-3 por un aumento de su proteólisis, alterándose así el complejo terciario IGF-I/IGFBP-3/ALS. La IL-1β también afecta al eje somatotropo, induciendo una disminu-ción del IGF-I y de la ALS, además de un aumento de la producción de IGFBP-1 hepática3.

Las citoquinas que mayor efecto tienen sobre el cartílago del creci-miento son la IL-1β y el TNF-α. Ambas inhiben la expresión de genes que codifican moléculas de matriz, como el colágeno tipo IX y el XI, y regulan a la baja la expresión in vitro de Sox9 en condrocitos, factor fundamental para su diferenciación y para la formación de cartílago. Además, estudios in vitro, han puesto de manifiesto la capacidad de estas dos citoquinas para alterar el crecimiento longitudinal de los hue-sos del metatarso, inhibir la proliferación de condrocitos en el cartílago de crecimiento y aumentar la apoptosis de los condrocitos. El TNF-α disminuye la síntesis de proteoglicanos y además, activa la cascada apoptótica por dos vías simultáneas: directamente a través de su re-ceptor TNFR1, y activando el FADD (dominio de muerte asociado a Fas). El tratamiento de animales con antagonistas del TNF-α logra una recuperación del crecimiento sin normalizar los valores de IGF-I8.

Las citoquinas también podrían afectar a la acción del IGF-I y la GH sobre el cartílago de crecimiento. No parecen disminuir la expresión o la afinidad del receptor de IGF-I, pero sí la unión del ligando al recep-tor, la fosforilación de su sustrato y las vías de la MAPK y de la PI-3K, además de la fosforilación del Akt, vías por las que la IGF-I promueve la supervivencia y la proliferación celular. No obstante, por el momen-to estas acciones se han demostrado en otros tejidos, pero no en el cartílago de crecimiento. Las citoquinas también podrían alterar los efectos directos de la GH sobre el cartílago de crecimiento, induciendo un aumento de las proteínas de la familia SOCS, fundamentalmente la SOCS 2 y la SOCS3 (proteínas supresoras de la señalización de las citoquinas), que impiden la actividad de la GH a nivel posreceptor.

La esteroidogénesis gonadal también se ve interferida por las cito-quinas, lo que, a su vez, altera los efectos de los esteroides sexuales so-bre el cartílago de crecimiento. Las tres citoquinas estudiadas inhiben la esteroidogénesis en células de Leydig y en células indiferenciadas del ovario. El TNF-α, por su parte, es capaz de disminuir los niveles y la expresión del receptor de andrógenos, y neutraliza la capacidad de la DHT para inducir proliferación celular. Los estrógenos, a través del receptor ER-α, inhiben la activación del promotor de IL-6 inducida por NF-κB y NF-IL6, y también es capaz de inhibir la expresión génica inducida por IL-1β y TNF-α.

Por último, las citoquinas afectan asimismo al apetito; la IL-1β in-duce anorexia a través de sus receptores centrales, y el TNF-α, además de sus efectos anorexígenos, aumenta el catabolismo proteico. Cuando

En cualquier caso, debemos tener en cuenta que la regulación de la GH por factores nutricionales es diferente en los modelos animales y los humanos, por lo que estas observaciones pueden no ser extrapolables. Sí es cierto, en cambio, que en determinadas enfermedades como la obesidad o el síndrome de Cushing, en las que los niveles de leptina están aumentados, la secreción de GH está marcadamente disminuida, si bien este hecho también podría explicarse por una resistencia cen-tral a la leptina. No disponemos aún de suficientes estudios sobre los efectos de la administración de leptina sobre el eje somatotropo en los seres humanos5.

la ghrelina y sus efectos sobre la ingestión, el gasto energético y la secreción de gHLa ghrelina es la primera hormona circulante que se ha demostrado que es capaz de estimular la ingestión y el gasto energético en el ser humano. Se produce principalmente en las células X-like de la mucosa gástrica en la vida extrauterina, y en las células épsilon de los islotes pancreáticos durante la vida intrauterina. Pero también las células hi-pofisarias son capaces de sintetizarla, lo que indica que puede tener una función autocrina-paracrina. El ayuno y la hipoglucemia aumentan los niveles plasmáticos de ghrelina, mientras que la ingestión de nutrientes la suprime; no obstante, se ha visto que esta supresión mediada por la ingestión puede estar alterada en pacientes obesos. El efecto orexigé-nico de la ghrelina parece estar mediado por NPY y AGRP en el núcleo arcuato, y parece que también induce una disminución de la actividad de las neuronas POMC.

Además, la ghrelina estimula la secreción de GH en el ser humano a nivel hipofisario de forma dependiente de la dosis, y con una mayor potencia que la GHRH. También hay pruebas de su capacidad de ac-ción a nivel hipotalámico, estimulando la secreción de GHRH y la de CRF. Este efecto estimulador de la secreción de GH no es revertido por la glucosa ni por los AGL, ni por la somatostatina, y tampoco se ve potenciado por la administración de arginina. Ello sugiere que, al menos en parte, la ghrelina actúa a nivel hipotalámico, contrarrestando la actividad de la SS.

En definitiva, este péptido parece desempeñar una importante función en la coordinación de la respuesta metabólica y del compor-tamiento ante situaciones de balance energético negativo, como es el ayuno. La evidencia científica de la interacción entre la ghrelina y la insulina es aún controvertida, y los estudios realizados en distintas es-pecies o situaciones han obtenido resultados discordantes.

el estado nutricional y el eje somatotropoA excepción de los roedores, en la mayoría de los mamíferos, incluidos los seres humanos, el ayuno y la restricción calórica estimulan la secre-ción basal de GH. La malnutrición crónica (marasmo y kwashiorkor) y la restricción dietética aguda (ayuno), inducen una clara disminución del IGF-I plasmático, asociada a un aumento de la GH, lo que apunta a una situación de resistencia a la GH, corroborada por el hecho de que los pacientes malnutridos responden significativamente peor a la prueba de generación de IGF-I tras la administración de GH exóge-na. Normalmente, el grado de disminución de IGF-I es proporcional al grado de desnutrición, y logra normalizarse cuando se vuelve a la res-tauración de una adecuada ingestión calórica, siendo fundamental un contenido proteico adecuado para la recuperación total. En cuanto a la secreción de GH, se encuentra aumentada tanto debido a un mayor nú-mero de picos de secreción espontánea, como por la mayor amplitud de estos picos. Este aumento en la secreción de GH puede ser revertido con la infusión de IGF-I de un modo muy similar a la recuperación de la ingestión, por lo que se otorga a la disminución del IGF-I (y, por tanto, a una disminución del feedback negativo que ejerce) un papel fundamental en ese aumento de la secreción de GH. Otros factores que contribuyen al aumento de la secreción de GH en la malnutrición son los cambios en la secreción hipotalámica (con aumento de GHRH y disminución de somastostatina), y posiblemente también un aumento de la secreción de ghrelina.

En cuanto a los demás componentes del eje somatotropo, se han descrito ciertas características comunes en individuos con distintas enfermedades que producen malnutrición. No se han encontrado di-ferencias aparentes en los niveles circulantes de IGF-II en relación con los sujetos sanos. Sin embargo, sí se ha observado una marcada dismi-nución del número y la actividad del receptor de GH, como lo refleja la disminución de los niveles circulantes de la GHBP de alta afinidad, lo

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cribado. La forma atípica de EC causa talla baja con más frecuencia que el défi cit de GH o que cualquier otra enfermedad orgánica. La patogéne-sis en esta forma se atribuye a la malnutrición global o selectiva (como por ejemplo, el défi cit de cinc). Durante las fases activas de la enferme-dad el eje somatropo es muy similar al que encontramos en la malnutri-ción: IGF-I e IGFBP-3 disminuidos con aumento de IGFBP-1 y 2, con la salvedad de que la respuesta de la GH a las pruebas de estímulo está disminuida, si bien parece que la secreción espontánea no se ve afecta-da. La ghrelina parece estar signifi cativamente elevada en los pacientes celíacos, y sus niveles tienden a normalizarse al retirar el gluten de la dieta10. Otro de los factores que podrían infl uir sobre el crecimiento de estos pacientes es el défi cit de calcio y vitamina D que es frecuente en ellos por la malabsorción. Se ha especulado sobre si la disminución de la secreción de GH puede deberse sólo a la malnutrición o a la acción de péptidos derivados del gluten circulantes, o a la alteración del metabolis-mo de las monoaminas cerebrales. Con la retirada del gluten de la dieta se produce una rápida recuperación del crecimiento, sobre todo durante el primer año, y se suele alcanzar el percentil de la talla diana en 2-3 años. En ocasiones no se llega a recuperar del todo el crecimiento, lo que se atribuye a la marcada aceleración de la maduración ósea que acompaña al incremento de la velocidad de crecimiento.

En los países desarrollados la prevalencia de EC en pacientes con diabetes mellitus de tipo 1 es cuatro veces mayor que en la población general. No está claro si el nivel de control metabólico de la enferme-dad está en relación con la incidencia de EC, ni tampoco si la retirada del gluten en la alimentación de estos pacientes logra mejorar su con-trol glucémico; por ello, la utilidad de las pruebas de cribado de EC en la población diabética es aún controvertida, pues en aquellos pacientes asintomáticos con la enfermedad latente, el crecimiento no parece ver-

mejora la nutrición de estos pacientes, se observa una disminución de los marcadores de infl amación, que se relaciona con un aumento del IGF-I plasmático9.

m cRecimientO y cORticOides

Los corticoides, usados profusamente como antinfl amatorios e inmuno-moduladores en niños con enfermedades crónicas, también afectan al cre-cimiento por varios mecanismos. Por un lado, disminuyen la secreción y la acción de la GH, y pueden afectar a la expresión del GHBP y a la expresión y sensibilidad al IGF-I. Pero en los seres humanos, salvo los tratamien-tos con dosis elevadas de corticoides, cuya repercusión negativa sobre el crecimiento está fuera de toda duda, resulta dif ícil evaluar los efectos del tratamiento con corticoides sobre el crecimiento, dado que suele mejorar la evolución de la enfermedad, lo que a su vez mejora el crecimiento9.

A nivel del cartílago de crecimiento, los glucocorticoides afectan a la condrogénesis y al crecimiento longitudinal del hueso. Reducen la celularidad, la proliferación celular y el contenido en proteoglicano. La dexametasona, administrada tanto de forma continua como en días alternos, inhibe la proliferación de los condrocitos y disminuye la zona de mineralización en un estudio in vitro. Además, regulan a la baja la expresión de proteínas antiapoptóticas (como Bcl-2 y Bcl-x), lo que incrementa hasta cuatro veces la apoptosis en los condrocitos hiper-trófi cos terminales del cartílago de crecimiento de la rata. Estos efectos sobre el cartílago de crecimiento podrían ser directos, o indirectos a través de la repercusión sobre otros factores de crecimiento sistémicos. Se ha demostrado también el efecto directo en un estudio en el que la infusión de dexametasona se hizo a nivel local en el cartílago de creci-miento de una tibia en conejos, lo que produjo una disminución de su longitud con respecto a la tibia contralateral3.

m HIPOCReCImIeNTO De ORIgeN NUTRICIONal

m causas ORgánicas

enfermedades gastrointestinalesEnfermedad celíacaLa enfermedad celíaca (EC) es una enteropatía de base autoinmunita-ria desencadenada en individuos susceptibles por la ingesta de gluten. Es una de las enfermedades crónicas más comunes: afecta aproxima-damente al 1% de la población, aunque esta prevalencia es mayor en el norte de África, Oriente Medio e India. En el Sáhara occidental la prevalencia es del 5.6% de la población, la más elevada descrita hasta la fecha. Se caracteriza por un grado variable de atrofi a de las vellosidades intestinales, hipertrofi a de las criptas e infi ltrado linfocítico intraepi-telial. Parece que el daño intestinal ocurre como consecuencia de una repuesta inmune celular inapropiada frente a péptidos del gluten, que son modifi cados en la lámina propia por la enzima transglutaminasa. Se presenta bajo tres formas clínicas: típica, atípica y silente.

La EC típica suele aparecer durante los tres primeros años de vida, y cursa con diarrea, retraso de crecimiento, anorexia, distensión ab-dominal y pérdida de masa muscular. El crecimiento no suele verse afectado hasta la introducción de gluten en la dieta, que origina una progresiva pérdida de peso y de crecimiento. El principal mecanismo fi siopatológico de la falta de crecimiento en estos pacientes es la mal-nutrición, secundarias a la anorexia y a la malabsorción de nutrientes. Cuando se introduce y mantiene una dieta exenta en gluten, el creci-miento tiende a normalizarse rápidamente. En los países desarrollados, la afectación del peso y la talla por EC es cada vez menos frecuente gracias a la mayor concienciación y a la posibilidad de un tratamiento dietético adecuado, que se introduce cada vez más pronto. Sin embar-go, en los países en vías de desarrollo, donde faltan medios diagnósti-cos y la alimentación está basada en cereales que contienen gluten, la talla fi nal puede verse afectada, con tallas medias de -2.5 ± 1.4 DE con respecto a la población de referencia. En la Figura 16.1 se muestra un ejemplo de curva de crecimiento típica en pacientes con enfermedad celíaca, y su recuperación con la dieta exenta en gluten.

La forma atípica es aquella en la que el único síntoma de enferme-dad celíaca es precisamente la talla baja, y la forma silente es la forma completamente asintomática, diagnosticada sólo mediante pruebas de

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Figura 16.1. Curva de crecimiento de una niña con enfermedad celíaca. Las medidas hasta la edad de 8 años fueron proporcionadas por la familia.

Hipocrecim


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malnutrición. La dieta, si no es adecuada, puede no aportar suficiente cantidad de calorías e incluso de nutrientes esenciales para conseguir un crecimiento normal; ejemplo de ello son las dietas macrobióticas, que son deficitarias no sólo en calorías y proteínas, sino también en numerosos micronutrientes.

La falta de un ambiente adecuado para la crianza da lugar al sín-drome de privación materna, en el que, junto a la falta de nutrientes, se ha demostrado una inhibición de la producción de GH. Estas situacio-nes de privación afectiva se han asociado a condiciones como la edad (padres muy jóvenes); la inmadurez emocional de los progenitores; circunstancias de la gestación (embarazo no deseado, etc.); depresión, alcoholismo y otras drogas; problemas de pareja, enfermedad mental y estrés familiar económico o social.

La incidencia del retraso de crecimiento de origen psicosocial no es bien conocida, aunque esta causa sí se ha asociado no sólo con retraso de crecimiento en la infancia sino también con una talla baja en la edad adulta.

m HIPOCReCImIeNTO POR eNFeRmeDaDes CRÓNICas

m enfeRmedades RespiRatORias

Las enfermedades respiratorias crónicas se relacionan con trastornos del crecimiento. Las alteraciones fisiopatológicas que lo ocasionan son múltiples y varían de una enfermedad a otra.

Las principales entidades clínicas son el asma crónica, la fibrosis quística de páncreas, la displasia broncopulmonar y la apnea obstruc-tiva del sueño, entre otras.

asma bronquialEl asma es una de las afecciones crónicas más comunes en la infancia. En los últimos años se ha convertido en uno de los principales proble-mas de salud y, por ello, se debe prestar especial atención a su trata-miento en este grupo de edad, ya que el asma mal controlada o el asma grave en sí mismas parecen afectar adversamente al crecimiento y a la talla adulta.

La elevada incidencia de la talla baja, el retraso en la maduración ósea y el retraso puberal en niños con asma bronquial o dermatitis atópica, generalmente se atribuyen a la gravedad de estas enferme-dades18. Sin embargo, una serie de hallazgos indican que la atopia per se parece inducir retraso en la maduración ósea. La observación de que en niños con enfermedades atópicas, bien sea asma bronquial, rinitis alérgica o dermatitis atópica, tienen una incidencia de talla baja de 2 a 5 veces mayor que en la población normal, indica influencias de la atopia y, por tanto, genéticas. La elevada prevalencia de talla baja asociada con rinitis alérgica es especialmente significativa ya que ésta no es una enfermedad crónica grave. El hecho de que el retraso en la maduración ósea sea más prevalente en niños que en niñas, en una proporción de 2 a 1, y de que puede observarse un retraso en la maduración ósea significativamente más marcado en niños con asma atópica en comparación con los asmáticos no atópicos, apoyan esta teoría. La relevancia clínica del retraso del crecimiento en niños con asma atópica está también sustentada por la cercana interacción de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes en el metabolismo óseo y el estado atópico. La prostaglandina E2 (PGE2), que es un factor de crecimiento local importante para el metabolismo óseo, es también una sustancia mensajera en la reacción alérgica, tanto inmediata como tardía. El factor activador plaquetario (PAF), uno de los más impor-tantes mediadores en la patogénesis de las enfermedades alérgicas, influye sobre la síntesis de la PGE2 en los osteoblastos. Estas relacio-nes muestran que alteraciones dependientes de la atopia en el comple-jo sistema de factores de crecimiento local y sistémico, seguramente pueden dar lugar a una alteración de la maduración esquelética, lo que puede retrasar el crecimiento y el desarrollo en niños atópicos. Para comprobar estas teorías es necesario investigar la interacción de factores de crecimiento local (particularmente el papel de la IGF-I, PAF y PEG2) en el hueso de los niños de talla baja con enfermedades atópicas. También deberían estudiarse los posibles efectos sobre todos los factores hormonales que afectan a la maduración ósea. La atopia debería incluirse en el programa de diagnóstico diferencial para clasi-ficar alteraciones del crecimiento y el desarrollo.

se significativamente comprometido, aunque la talla final tiende a ser algo menor que en la población de referencia11.

Enfermedad inflamatoria intestinal crónicaEl retraso del crecimiento y del desarrollo puberal es una de las mayores complicaciones de la enfermedad inflamatoria intestinal en la edad pe-diátrica, y se observa en un mayor porcentaje en pacientes con enferme-dad de Crohn, casi en un 40% de ellos, frente a los pacientes con colitis ulcerosa en que el porcentaje es menor, aproximadamente un 5%. En la mayoría de los casos el fallo de crecimiento suele ser transitorio, aunque en un 15-30% de los niños con enfermedad de Crohn la talla definitiva está muy por debajo de la talla genéticamente determinada12.

El enlentecimiento de la velocidad de crecimiento o el retraso pu-beral puede ser el primer síntoma de estas enfermedades, por lo que hay que considerar este diagnóstico ante un niño que consulte por es-tas causas sin nada aparente que lo justifique.

La causa del retraso del crecimiento, así como del retraso de la ma-duración sexual y de la maduración ósea, es multifactorial. Los princi-pales factores son la situación de malnutrición secundaria a una dismi-nución de aportes, el aumento de las pérdidas y el incremento de las necesidades, sobre todo en la adolescencia. A ello se le suma la influen-cia negativa sobre el crecimiento de los tratamientos prolongados con glucocorticoides en el curso de procesos inflamatorios intestinales13 y de la inflamación crónica. Modelos animales demuestran que existe un efecto negativo directo sobre el crecimiento causados por mediadores proinflamatorios como la IL-6, lo que reduciría las concentraciones plasmáticas de IGF-I; y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), que podría inhibir la maduración de los condorcitos de la placa de creci-miento; todo ello produciría una resistencia parcial al efecto de la GH y, por tanto, alteraciones en el eje de la GH/IGF-I14.

Por consiguiente, la recuperación de la estatura y la maduración exige adoptar medidas para superar el estado de desnutrición a que conduce la enfermedad, así como para conseguir la remisión del pro-ceso inflamatorio.

Hasta ahora las medidas que se han demostrado más eficaces para ello han sido la nutrición enteral, la resección intestinal de los segmen-tos afectados (que aunque es una modalidad terapéutica polémica, se ha demostrado que puede ser eficaz, especialmente en los pacientes con la forma clínica localizada) y la terapia antiinflamatoria e inmuno-supresora con glucocorticoides, azatioprina, anticuerpos anti- TNF-α, etc. Con ellos se ha comprobado que los niveles de la proteína C reacti-va, buen marcador sérico de la actividad inflamatoria de la enfermedad, descienden significativamente, a la vez que se produce un incremento significativo de los niveles séricos de IGF-I e IGFBP-3, en respuesta a la nutrición enteral, la terapia antiinflamatoria y de forma menos evi-dente, a la resección intestinal15. Estudios recientes en niños con en-fermedad de Crohn que estaban en tratamiento con glucocorticoides y adecuado aporte nutricional, han notificado efectos beneficiosos a corto plazo sobre la velocidad de crecimiento y el metabolismo con tra-tamiento complementario con GH16. Pero en un estudio posterior con-trolado con placebo y aleatorizado, no se ha podido demostrar efecto positivo alguno sobre la velocidad de crecimiento en estos niños17. Con estos limitados estudios y el escaso número de enfermos incluidos en ellos, no es posible extraer conclusiones acerca de si la terapia con GH recombinante puede ser beneficiosa para mejorar el crecimiento de estos pacientes y si sus potenciales efectos tróficos sobre la mucosa intestinal cambiarían la evolución de la enfermedad.

m causas nO ORgánicas de HipOcRecimientO nutRiciOnal

Muchos son los factores psicosociales de riesgo para el crecimiento. Obviamente, la pobreza y la limitación en el acceso a los nutrientes son propias de los países subdesarrollados, y la aparición cada vez más frecuente de bolsas de pobreza y malos hábitos en los desarrollados son situaciones de mayor importancia; sin embargo, en los países de-sarrollados la causa más frecuente de retraso de crecimiento de origen nutricional está relacionada con trastornos de los hábitos nutricionales debido a diferentes creencias culturales o religiosas, técnicas de alimen-tación erróneas (por el miedo a engordar o a la hipercolesterolemia) y a otras causas, como el culto a una imagen corporal excesivamen-te delgada, que deben ser reconocidas para evitar que se perpetúe la

193estudio observaron que aunque en los primeros 6-12 meses de trata-miento la velocidad de crecimiento disminuyó en un 18%, se restauró a los 24 meses y aumentó ligeramente por encima de la basal durante el tercer año. Este fenómeno se dio con los dos tipos de tratamiento, sin que se encontraran diferencias significativas entre ambos grupos en ninguno de los parámetros estudiados.

Por ahora se puede afirmar que a dosis altas, los esteroides inhala-dos pueden frenar el crecimiento a corto y medio plazo. En cambio en dosis bajas, que suelen ser suficientes para tratar el asma en la mayoría de los niños, no parecen alterar el crecimiento, y la velocidad de creci-miento a largo plazo es similar con ambos tipos de tratamientos

fibrosis quísticaLa fibrosis quística (FQ) del páncreas, o mucoviscidosis, es la enferme-dad genética recesiva mortal más frecuente entre las personas de raza caucásica, entre las que tiene una incidencia aproximada de 1/2500 recién nacidos vivos. Ello implica que, en esta población, aproximada-mente 1 de cada 25 individuos es un portador sano de la enfermedad. Este trastorno genético se debe a anomalías del gen CFTR que codifica el llamado “regulador de la conductancia transmembrana de la FQ”. Se trata de un trastorno multisistémico hereditario caracterizado princi-palmente por obstrucción crónica e infección de las vías aéreas, así como por una insuficiencia pancreática exocrina. Es la principal causa de enfermedad pulmonar crónica grave en la infancia y la responsable de la mayor parte de las insuficiencias pancreáticas exocrinas en la pri-mera etapa de la vida. También es causante de numerosos casos de íleo meconial y, como consecuencia de su resolución quirúrgica, de síndro-me de intestino corto; de poliposis nasal, pansinusitis, prolapso rectal, afectaciones hepáticas, diabetes mellitus dependientes de insulina y de numerosos trastornos electrolíticos, como alcalosis metabólica, hipo-natremia e hipopotasemia.

Las causas de la afectación del crecimiento en la FQ son múlti-ples: ingestión calórica inadecuada, pérdida de nutrientes, aumento de las necesidades energéticas, incremento de la respuesta inflamatoria y alteraciones hormonales. La alteración del crecimiento se traduce en talla baja más o menos marcada, así como en escasa ganancia de peso y retraso de la maduración ósea, mostrando estos pacientes un patrón de crecimiento superponible al que presentan los niños con retraso constitucional del crecimiento y el desarrollo. La talla adulta queda por debajo de lo esperado para la talla media de la población normal, pero es mayor la repercusión negativa de la enfermedad sobre el peso, lo que se ha asociado con un incremento de la morbimortalidad.

Las dos principales manifestaciones clínicas de la fibrosis quística son la enfermedad pulmonar crónica, con infección recurrente, y la insuficiencia pancreática; a las que se debe el retraso ponderal y del crecimiento.

En estos pacientes es frecuente encontrar un aumento del gasto energético en reposo, en relación con la gravedad de la afectación pul-monar y la situación de inflamación crónica por infecciones recurren-tes21. Ambas situaciones, además, producen un estado de anorexia que a su vez se traduce en malnutrición y empeoramiento de la función pulmonar.

Ante esta situación de hipercatabolia cobra gran importancia el soporte nutricional intensivo y la opoterapia, así como el tratamiento energético de procesos intercurrentes. No obstante, existen pacientes en los que, a pesar de que siguen un régimen terapéutico adecuado, no se hace patente una buena respuesta en cuanto al incremento pon-deroestatural, importante indicador pronóstico en estos casos, sobre todo en la edad prepuberal. Por ello, se han realizado numerosos estu-dios en esta población para determinar la necesidad de utilizar agentes anabolizantes, uno de ellos la GH. Estudios multicéntricos y aleatoriza-dos como el de Hardin22 han intentado evaluar la respuesta de la velo-cidad de crecimiento en niños prepúberes con FQ y malnutrición, ob-teniendo resultados positivos sobre la velocidad de crecimiento, IMC y masa magra, con disminución del número de hospitalizaciones, y sin efectos adversos significativos. Otros estudios, como el de Dirk Sch-nabel23, corroboran los efectos metabólicos positivos del tratamiento con GH en pacientes malnutridos, sin que hayan podido confirmar los efectos de dicho tratamiento sobre la función pulmonar a corto plazo. Se puede presuponer, pues, que la utilización de GH en estos pacientes será beneficiosa, sobre todo en los que aun con un adecuado soporte nutricional, responden con una escasa ganancia ponderal y un pobre crecimiento.

El retraso de crecimiento parece estar en relación directa con la gravedad y precocidad en el inicio de los síntomas de la enfermedad y con el tratamiento corticoideo (la dosis, vías de administración y tiem-po transcurrido). La Figura 16.2 representa el patrón de crecimiento típico de los niños con asma bronquial.

Además de la repercusión de los glucocorticoides y del efecto in-trínseco de la enfermedad alérgica, otros muchos factores parecen es-tar implicados, aunque ninguno de ellos está aún plenamente confir-mado: la hipoxia tisular, en relación con la repetición de las crisis noc-turnas que pueden interferir en el ritmo y secreción nocturna de GH y gonadotropinas; el aumento de las necesidades calóricas por el mayor trabajo respiratorio; la desnutrición frecuente en estos niños por la dis-minución del apetito o bien por las dietas impuestas en situaciones, demostradas o no, de alergia alimentaria, y las situaciones de estrés crónico, sobre todo en casos de asma grave, que pueden ocasionar una disfunción en el eje hipotálamo-hipófiso-gonadal.

Los esteroides inhalados tienen en la actualidad un papel central en el tratamiento del asma infantil: son los de primera elección en la prevención de las crisis asmáticas y han permitido, en gran número de casos, reducir e incluso suprimir los esteroides orales, que inciden en el retraso de crecimiento mantenido, e incluso repercuten negativamente en la talla adulta si se administran en dosis elevadas durante períodos prolongados.

Aunque por vía inhalada el riesgo de los efectos sistémicos es me-nor, parte del fármaco puede alcanzar la vía sistémica, ya sea por absor-ción a través del tubo digestivo del fármaco que queda en la orofaringe, como por la absorción de la porción inhalada a través de la superficie pulmonar. Para valorar este posible riesgo hay que tener en cuenta que el sistema de inhalación, la dosis y algunas características fisicoquími-cas y farmacológicas de cada glucocorticoide, influyen en su biodis-ponibilidad. Estos corticoides están recomendados para el tratamiento del asma persistente en cualquier escalón de gravedad. El tratamiento a largo plazo reduce significativamente la frecuencia y gravedad de las crisis y no se ha demostrado que esté relacionado con el aumento de osteoporosis y fracturas óseas; y en cuanto al crecimiento, en estudios prolongados de 1 a 13 años no se han encontrado efectos adversos, sobre todo con dosis que no excedan los 100 mcg/día de fluticasona y 200 mcg/día de budesonida. Sí se puede llegar a producir un retraso de crecimiento cuando se administran dosis significativamente altas y durante un período prolongado de tiempo, sin posterior ajuste de la dosis basada en la gravedad de la enfermedad.

Ferguson19, en un estudio en el que comparó los efectos de la bude-sonida con los de la fluticasona inhalada en 233 niños tratados durante 12 meses, en edades entre los 6-9, años con asma persistente y con dosis decreciente de hasta 100 mcrg/día de fluticasona y 200 mcrg/día de budesonida, comprobó que el control de las crisis es similar con los dos esteroides, así como la densidad mineral ósea y la eliminación uri-naria de cortisol; y sin embargo, la velocidad de crecimiento fue signi-ficativamente mayor en los niños que recibieron fluticasona. Así pues, parece recomendable que el tratamiento con esteroides inhalados se realice con fluticasona en las dosis mínimas necesarias para controlar la enfermedad. No obstante, estas conclusiones no son compartidas por otros autores20 que han realizado un estudio similar, aunque con una serie mayor de casos: 322 niños tratados con budesonida y 319 con fluticasona, que fueron seguidos durante 3 años de tratamiento con dosis decrecientes, partiendo de una dosis diaria media de 400 mcg/día de budesonida y de 200 mcg /día de fluticasona. Los autores de este

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Figura 16.2. Patrón de crecimiento habitual de un niño con asma.

Hipocrecim


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alteraciones en el eje de la hormona de crecimiento (GH) y el IGF-I. Los principales factores que influyen en el crecimiento después del trasplante son la terapia corticoide inmunosupresora y la función del injerto. En el Cuadro 16.1 se resumen los factores patogénicos del re-traso del crecimiento en la IRC.

Si la IRC comienza al nacer, el mayor deterioro del crecimiento se observa en los dos primeros años de vida. Los varones presentan un porcentaje mayor de hipocrecimiento debido a la mayor tasa de uropa-tías congénitas que condicionan una mayor incidencia de IRC de inicio en el primer año de la vida. El patrón de crecimiento va seguido de un crecimiento paralelo, pero inferior a los percentiles normales para su edad y sexo hasta el momento de la pubertad. Además, el inicio de la pubertad después del trasplante se retrasa, siendo la edad media del comienzo puberal de 14.6 ± 1.9 años en los varones y de 13.3 ± 1.9 años en las mujeres; la edad media de la menarquia es de 15.9 años, con una edad ósea de 12.9 años27. Así pues, el inicio puberal se atrasa 2.5 años, y su duración se acorta 1.6 años, siendo la ganancia de talla el 65% de la de los niños normales.

El período de tiempo con filtrado glomerular (FG) inferior a 60 mL/min/1.73m² influye negativamente sobre el crecimiento, el cual empeora significativamente con filtrados inferiores al 30-50% del FG normal. A mayor duración de la IRC, mayor será el retraso de la talla.

Aunque ya hemos visto que la etiología del retraso de crecimien-to en estos niños es multifactorial, las alteraciones del eje GH/GHBP/IGF-I/IGFBP-3 influyen de manera fundamental en ello. En la IRC la secreción espontánea de GH muestra niveles basales y amplitud de los picos aumentada. Aunque la producción de GH puede estar disminui-da el aclaramiento metabólico está reducido, y la vida media prolon-gada (38.9 ± 11.2 minutos en diálisis frente a 19.2 ± 14.4 minutos en controles). Existe, además, una reducción de la expresión del receptor de GH en los órganos periféricos y una disminución de la actividad de la proteína transportadora de GH (GHBP) en el suero. Como la GHBP representa el dominio extracelular del receptor de GH, al existir una

displasia broncopulmonarSe han realizado numerosos progresos en el cuidado de los niños pre-maturos. En los últimos diez años ha disminuido la frecuencia de la displasia broncopulmonar (DBP) entre los niños de más de 1 200 gr de peso, aunque sigue siendo elevada en los muy prematuros.

Los niños con DBP tienen un gasto energético en reposo más ele-vado que los demás de la misma edad, lo que está relacionado, en par-te, con la disminución de la adaptabilidad pulmonar. El aumento del gasto energético en reposo y los episodios de hipoxemia nocturna o durante las comidas, podrían ser el origen de la falta de aumento pon-deroestatural. Por otra parte, los niños con DBP al menos durante los dos primeros años de vida tienen que ser hospitalizados a menudo y padecen problemas infecciosos o respiratorios repetidos, tales como bronquiolitis, asma recurrente, neumopatías e infecciones ORL. Todo ello puede interferir en el crecimiento global tanto de peso y estatura como pulmonar.

Los factores yatrogénicos tales como la administración posnatal de corticoides que tienen consecuencias conocidas sobre el eje corticotro-po, originan la detención del crecimiento durante la terapia. La venti-lación mecánica prolongada y las hospitalizaciones largas y repetidas producen impacto psicológico sobre el niño y sus padres y pueden oca-sionar dificultades en la alimentación, a veces muy prolongadas.

Sin embargo, pese a que todos estos factores pueden influir nega-tivamente sobre el crecimiento futuro de estos niños (y efectivamente influyen, pero de forma transitoria, sobre todo durante los 2 o 3 prime-ros años de la vida posnatal), no parece que este efecto llegue más allá de la edad escolar. Los avances nutricionales tanto cualitativos como cuantitativos, modulando el aporte calórico, proteico, de ácidos grasos y demás nutrientes, así como el adecuado aporte de oxigenoterapia, prevención de infecciones, etc., mejoran la función respiratoria y, por consiguiente, el estado nutricional y el crecimiento de estos niños24.

síndrome de apneas obstructivas del sueñoEntre el 4% y el 13% de los niños con apnea obstructiva del sueño (SAOS) tienen problemas estaturoponderales. Este cuadro clínico se diagnostica cada vez con más frecuencia en los niños, y está relaciona-do con anorexia o disfagia por hipertrofia adenoidea o amigdalar, se-creción anómala de GH, hipoxemia y acidosis respiratorias y aumento del trabajo respiratorio nocturno. El gasto de energía durante el sueño pasa de 51 ± 6 Kcal/kg/día antes de la adenoidectomía, a 48 ± 7 Kcal/kg/día después de la intervención. También se acelera la velocidad de crecimiento después del tratamiento quirúrgico.

Se ha postulado que el retraso de crecimiento que presentan estos niños se debe a la alteración en el ritmo del sueño que interfiere la liberación de GH, la cual se produce, sobre todo, en las fases III y IV de ondas lentas.

Nieminen25 no ha observado diferencias significativas en la con-centración sérica de IGF-I, pero sí valores reducidos de IGFBP-3. Tras la adenoidectomía o la adenoamigdalectomía, el peso, la talla, el IMC y la masa grasa corporal aumentaron en los niños con SAOS.

m insuficiencia Renal cRónica

El retraso de crecimiento es una de las principales características clí-nicas de los niños con insuficiencia renal crónica (IRC), de tal manera que el 77% de los niños y el 71% de las niñas que desarrollan insuficien-cia renal terminal (IRT) antes de los 15 años de edad tienen una talla fi-nal inferior a – 2 DS. El retraso de crecimiento y del desarrollo puberal siguen siendo uno de los principales problemas en los niños con IRC. La curva de crecimiento característica en pacientes con IRC se refleja en la Figura 16.3. Gracias a los avances en la diálisis y el trasplante, la esperanza y la calidad de vida han aumentado; aun así, el éxito en el trasplante raramente va acompañado de una recuperación total de la talla26. Es muy importante, pues, lograr estrategias para mejorar su crecimiento.

Los factores que influyen en el crecimiento antes y durante la diá-lisis son: la edad de comienzo de la IRC, la enfermedad renal prima-ria, las alteraciones nutricionales (disminución del consumo calórico derivado de la anorexia pertinaz y su malnutrición subsiguiente), las alteraciones metabólicas, en especial la acidosis (la uremia y la acido-sis tubular renal pueden causar retraso de crecimiento antes de que aparezcan otras manifestaciones clínicas), la osteodistrofia renal y las

180

160

140

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60

Hormonas sexuales

Hormona de crecimento (y hormona tiroidea)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 14 16 18

Edad (años)

Talla (cm)PP

P

97

50

3

Figura 16.3. Patrón de crecimiento habitual en la insuficiencia renal crónica.

Factores endógenos

Edad

constitución

duración y gravedad de la enfermedad

Tratamiento instaurado

Factores psicosociales

deficiente aporte proteico calórico

alteraciones hidroelectrolíticas

acidosis

osteodistrofia renal

anemia

alteraciones hormonales

CuADrO 16.1. PATOGEnIA DEl rETrASO DE CrECIMIEnTO En lA InSuFICIEnCIA rEnAl CrÓnICA

195do a un mayor incremento metabólico por el aumento del trabajo car-díaco y respiratorio y a un aumento de la secreción de catecolaminas, y a que existe un cierto grado de malabsorción con enteropatía pierde proteínas, linfangiectasia intestinal y esteatorrea. Éstas parecen ser las causas más frecuentes de la alteración del crecimiento en estos niños.

En tales situaciones, y con el fin de corregir el retraso estaturopon-deral, es necesario prestar una atención meticulosa al aporte nutricio-nal, indicando dietas hipercalóricas con técnicas de nutrición enteral a débito continuo, así como mejorar la hipoxia y la insuficiencia cardíaca; también es necesario no demorar en exceso la corrección quirúrgica de las anomalías cardíacas.

Las alteraciones hormonales en los niños con cardiopatías congé-nitas son infrecuentes. Se han encontrado niveles plasmáticos ligera-mente elevados de GH, y niveles de IGF-I e IGFBP-3 disminuidos, lo que es compatible con un cierto grado de insensibilidad periférica a la GH, similar a lo observado en los cuadros de malnutrición por otras causas, por lo que se estima que éste sería el mecanismo patogénico responsable. Los niveles más reducidos de IGF-I se han encontrado en los niños afectados de cardiopatías congénitas cianóticas30, lo que parece indicar que la hipoxemia crónica influye, directa o indirecta-mente, en la reducción de las concentraciones de IGF-I; ésta puede ser una de las causas del mayor retraso del crecimiento observado en este tipo de cardiopatías.

Tras la corrección quirúrgica de la anomalía se normaliza el creci-miento en la mayoría de los pacientes en los que no existe causa extra-cardíaca que incida negativamente sobre él. El incremento de peso tras la cirugía es significativo en las cardiopatías congénitas sin cianosis a los 6 y 12 meses, pero la talla mejora de manera apreciable sólo en los primeros seis meses. Otros autores han hallado una correlación lineal entre la recuperación del crecimiento con la anterior desviación están-dar de la talla previa, pero no con la edad de la intervención31.

Todo ello hace que se vuelva a los trabajos clásicos que postulaban la hipótesis de una alteración de la potencialidad del crecimiento celu-lar, ligado al mismo factor genético teratógeno que produce la lesión y la malformación cardíaca. Esta hipótesis requiere planteamientos nue-vos para valorar factores32 como el calendario embriológico, factores teratógenos, genética molecular y otros que puedan explicar las dife-rencias en el crecimiento de recuperación de estos niños.

m HemOglObinOpatías

Las anemias crónicas, como la anemia de células falciformes y la ta-lasemia, se caracterizan en muchos casos porque van unidas a un re-traso del crecimiento y del desarrollo puberal. Son las enfermedades hereditarias más extendidas en el mundo y se transmiten con carácter autonómico recesivo

talasemia mayorLa talla baja se da en un porcentaje significativo de los pacientes afecta-dos por la β-talasemia: alrededor de la mitad de los pacientes incluidos en el Registro Internacional de Anemia de Fanconi presentaban talla baja; en estudios multicéntricos posteriores, como el de De Santics33 y el de Asadi-Pooya34, se constató que el 63% de los pacientes estaba por debajo del percentil 5 de la talla.

La expresión clínica muestra un amplio grado de heterogeneidad fe-notípica, dependiendo la afectación del crecimiento en estos enfermos del genotipo, que es, pues, el primer determinante. La repercusión ma-yor se da en los pacientes con las variedades hematológicas más graves, en los que el retraso del crecimiento comienza a hacerse evidente desde el primer o segundo año de la vida, mientras que en las formas más mo-deradas el patrón de crecimiento se caracteriza por un desarrollo normal durante la infancia, una desaceleración de la velocidad de crecimiento en torno a los 9-10 años, y un estirón puberal reducido.

Los factores implicados en el retraso del crecimiento pueden ser múl-tiples, aunque no todos están siempre presentes en el mismo paciente. La anemia crónica y la deficiencia de ácido fólico no parecen ser factores importantes, ya que se corrigen con las transfusiones periódicas y con los suplementos de folatos. Sin embargo, la sobrecarga crónica de hierro como resultado de las transfusiones repetidas, pese a la utilización de quelantes como la desferrioxamina (DES), y la hemosiderosis resultante acumulada en diversos órganos y sistemas, sería la responsable del daño hepático y de las complicaciones endocrinas en estos enfermos.

disminución del número de receptores de GH, estos niños presentan cierta insensibilidad a la acción de ésta.

La producción de IGF-I está disminuida en estos niños y sus proteínas transportadoras se encuentran elevadas. En la IRC se acumulan las pro-teínas transportadoras de IGF de menor peso molecular, como IGFBP-1, IGFBP-2, IGFBP-6, subunidades de IGFBP-3 de 29 kDa, e IGFBP-4 que, en general, se eliminan por el riñón. El exceso de proteínas transporta-doras desempeña un papel importante en la alteración del crecimiento de estos niños, al disminuir la cantidad de IGF-I biodisponible e impide su unión a sus receptores en la superficie celular del condrocito. En los niños con IRC los niveles plasmáticos de las fracciones 1 y 2 de las GHBP se encuentran en relación inversa con el crecimiento.

Por tanto, existe en estos pacientes disminución de la producción de GH e IGF-I, resistencia a la acción de GH y disminución de IGF-I disponibles, así como resistencia intracelular del condrocito a la acción del IGF-I por alteraciones en el posreceptor. El tratamiento con hor-mona de crecimiento recombinante aumenta el ARMm del IGF-I a ni-vel del condrocito invirtiendo estas situaciones. La eficacia y seguridad del tratamiento con hormona de crecimiento en estos niños antes del trasplante ya han sido demostradas de forma concluyente28.

Después del trasplante, las alteraciones del eje GH/IGF-I así como la disminución de la secreción de GH, la disminución de IGF-I libre y el aumento de las proteínas transportadoras de IGF-I, están relacionados con el uso de corticoides y con el deterioro de la función del injerto. Además, los corticoides promueven un aumento de IGFBP-3. Estas al-teraciones son similares a las descritas antes del trasplante. Por tanto la alteración del crecimiento después del trasplante no se debe solamente a la disminución de la secreción de GH por el uso de corticoides, sino también al incremento de las proteínas transportadoras de IGF-I, produ-cido por la alteración de la función del injerto, promoviendo este hecho la disminución de la biodisponibilidad de IGF -1. Se ha demostrado que el tratamiento con GH en los niños después del trasplante es eficaz, ya que mejora la velocidad de crecimiento y la talla final, aunque de forma más bien escasa (alrededor de 0.19 DE)29, y también que es relativamente seguro, pues no parece alterar la funcionalidad del injerto ni incrementa el riesgo de rechazo. No obstante, el tratamiento con GH se debería evi-tar en aquellos pacientes con uno o más episodios previos de rechazo; ya que se ha identificado como factor de riesgo de un nuevo rechazo.

Podríamos concluir, pues, que dado que la talla adulta está muy relacionada con la talla alcanzada en el momento de iniciar la diálisis y el primer trasplante, la mejor estrategia para alcanzar una talla adul-ta lo más cerca posible del potencial genético sería acortar el tiempo de diálisis y comenzar el tratamiento con GH a edades tempranas. La mejor ganancia de talla está relacionada con la mayor duración del tra-tamiento con GH en la etapa prepuberal.

m caRdiOpatías cOngénitas

Entre los procesos orgánicos causantes de malnutrición e hipocreci-miento se encuentran las malformaciones cardiovasculares: aproxi-madamente un 8% de cada 1000 recién nacidos vivos constituyen ese grupo etiológico. La frecuente malnutrición que presentan limita las posibilidades de cirugía precoz, e incluso se constata un considerable porcentaje de casos (entre un 10-20%) en los que no se produce un aceptable crecimiento de recuperación después de la cirugía.

Las anomalías cardíacas, dependiendo de sus diversos tipos y gra-dos (si cursan o no con insuficiencia cardíaca, hipoxemia, hiperten-sión pulmonar, cianógenas o no cianógenas), se consideran potenciales factores patogénicos del retraso estaturoponderal. Las alteraciones hemodinámicas resultantes (cortocircuito, hipoxemia, presión pulmo-nar, trabajo respiratorio, etc.), así como otros factores extracardíacos que también contribuyan a ello (como bajo peso al nacer, anomalías cromosómicas, cuadros sindrómicos específicos como el síndrome de Noonan o la enfermedad de Di Giorge, u otras anomalías congénitas presentes en un 16-30% de estos pacientes), pueden repercutir en el crecimiento posnatal de estos niños.

La malnutrición se encuentra hasta en el 40% de los niños afec-tados por cardiopatías congénitas. La anorexia, las dificultades en la alimentación debidas a la disnea, los vómitos, la restricción de líquidos y las infecciones concomitantes, conducen a un deficiente estado nu-tricional. A esto se añade el hecho de que en los niños con insuficiencia cardíaca congestiva las necesidades energéticas son más elevadas debi-

Hipocrecim


196


después del trasplante, ya que los niños con atresia de vías biliares, déficit de α-1-antitripsina y cirrosis criptogenética experimentan una recuperación rápida de crecimiento que no se ha dado en los niños con síndrome de Alagille, enfermedades metabólicas o cirrosis familiar.

La causa potencial del fracaso del crecimiento antes del trasplan-te hepático es multifactorial: aumento de las necesidades energéticas, anorexia, malabsorción de grasas, déficit de vitaminas liposolubles (A, D, E) y minerales, disminución de la capacidad de síntesis proteica y alteraciones en el sistema GH/IGF-I. Los niños con hepatopatía cró-nica muestran niveles elevados de GH y disminuidos de IGF-I, lo que sugiere que existe resistencia periférica a la GH. Los niveles de IGF-I y de IGFBP-3 se encuentran reducidos por la pérdida de masa de he-patocitos, la malnutrición, la presencia de inhibidores de la GH, la dis-minución del número de receptores para la GH, defectos posreceptor, aporte inadecuado de insulina al hígado cirrótico e incluso por deriva-ciones portosistémicas de sangre al intestino y páncreas, que llegan a crear un medio insulinopénico en el hígado

El trasplante hepático produce cambios en el eje GH/IGF-I. Algu-nos autores han observado que el estado de resistencia a la GH revierte después del trasplante, y que entre 3 y 6 meses después se normalizan los niveles de GH e IGF-I y los de IGFBP-3 e incluso a veces se elevan éstos, se cree que por la regeneración hepática, aun en casos de trata-miento con esteroides38. Otros autores, sin embargo, no encuentran relación alguna de los niveles de GH, IGF-I e IGFBP-3 en el crecimien-to postrasplante.

Los patrones de crecimiento después del trasplante hepático des-critos en la literatura varían ampliamente; la mayoría de los autores re-fieren que el crecimiento pondoestatural se normaliza en un porcenta-je del 33% al 50% de los pacientes. Sin embargo, a pesar del trasplante, se presenta falta del crecimiento recuperador en el 20-25% de los casos. Ello depende de varios factores: la edad en el momento del trasplan-te, el diagnóstico previo39, la función hepática, el grado de retraso de crecimiento, el retraso puberal y de la maduración ósea el momento del trasplante, la duración de la terapia con esteroides, la presencia de complicaciones o infecciones, el fallo renal, la persistencia de la alte-ración del eje GH/IGF-I, la aparición de enfermedad proliferativa, el tratamiento con inmunosupresores y episodios de rechazo del injerto.

Se ha postulado que los niños receptores de trasplante hepático que tienen una estatura prepuberal baja y no muestran incremento su-ficiente del crecimiento después del trasplante podrían beneficiarse del tratamiento con GH recombinante. Se afirma que dicho tratamiento es seguro y carece de efectos colaterales40. Sin embargo, la respuesta de crecimiento es variable y muy dif ícil de predecir, aunque en algún caso se aprecian incrementos en la velocidad de crecimiento de 3.2 cm a 7.1 cm/año, y también aumentan los niveles de IGF-I e IGFBP-3, mante-niéndose la función hepática normal en todos ellos. Los autores de este estudio no encuentran factores previos al trasplante que predigan la respuesta a la GH. Con todo, los estudios realizados son pocos y con series muy cortas, lo que no permite aún demostrar si el tratamiento sería beneficioso en estos niños.

m aRtRitis idiOpática juvenil

La talla baja es una complicación muy frecuente y una de las posibles secuelas permanentes en niños con artritis idiopática juvenil (AIJ). El mayor grado de afectación del crecimiento se da en las formas sistémi-cas y en la poliarticular de larga evolución. La elevada tasa de actividad de la enfermedad con inflamación crónica, la anorexia que ésta induce, la malnutrición, el retraso puberal y los medicamentos necesarios para el control de la actividad, como los corticoides, son los factores que llevan a la talla baja final. En estos niños la talla en el momento del diagnóstico de la enfermedad no suele ser significativamente diferente de la que les corresponde por su potencial genético y edad, pero desde el inicio de la enfermedad se da una pérdida progresiva de velocidad de crecimiento. Además, el tratamiento corticoideo, incluso en las dosis mínimas eficaces para el control de la actividad inflamatoria, no per-mite recuperar la velocidad de crecimiento y tiene un efecto acumula-tivo en el tiempo, induciendo también una pérdida de masa muscular y ósea, de particular importancia en estos pacientes41.

El inicio del desarrollo puberal de estos pacientes suele ser tardío, aunque dentro del rango de la normalidad en la mayoría de los casos, lo que también contribuye a su talla baja. Tienden a presentar un tempo

Se han descrito diferentes anomalías en la secreción de GH en es-tos pacientes. Se ha postulado déficit de GH por hipofunción de las cé-lulas somatotropas, disfunción neurosecretora, resistencia a su acción o insensibilidad periférica en el posreceptor, así como valores de IGF-I disminuidos por la afectación hepática y el déficit de cinc, la concentra-ción de cobre y la proporción inversa de cobre y cinc. También se han relacionado otros factores hormonales, como el hipoparatiroidismo, la alteración a la tolerancia a la glucosa, la diabetes mellitus dependiente de la insulina, el hipotiroidismo primario y el hipogonadismo, que en general se considera responsable del fracaso de crecimiento en la pu-bertad, así como del crecimiento reducido del tronco que presentan estos enfermos, el cual agrava la desproporción corporal a esta edad.

Otro factor que puede contribuir al retraso del crecimiento es el hiperesplenismo como consecuencia de la eritropoyesis extramedular, producido por una pauta de transfusiones insuficiente. El bazo aumen-ta el consumo sanguíneo favoreciendo la sobrecarga de hierro y em-peorando la anemia, lo que contribuye al deterioro del crecimiento. Por otro lado, la sobrecarga crónica de hierro, si no se hace un uso adecuado de la terapia quelante del mismo, ejerce un efecto adverso, ya que se ha comprobado una relación inversa entre los índices de cre-cimiento y la dosis de desferroxamina (DES) utilizada en estos pacien-tes34. También se han notificado posibles efectos tóxicos de esta terapia sobre el hueso, y una posible inhibición del cartílago de crecimiento por el exceso de hemoglobina libre circulante.

La disminución del IGF-I por la afectación hepática y el déficit de cinc, la concentración de cobre y la proporción inversa de cobre y cinc también son factores relacionados con el déficit de crecimiento en es-tos enfermos.

Parece ser, pues, que el exceso de hierro y el daño hepático son los dos factores más importantes implicados como responsables de las complicaciones endocrinas, por lo que es imprescindible llevar a cabo el adecuado cumplimiento de la terapia quelante para prevenir la he-mocromatosis y adoptar las máximas precauciones para evitar infec-ciones hepáticas añadidas.

El tratamiento con GH recombinante en estos pacientes se ha ensaya-do en muy pocos casos. Los resultados de una serie de 25 pacientes pre-puberales politransfundidos con talla baja parecen desaconsejar su utiliza-ción, puesto que no se logró incrementar la talla final significativamente tras 3.3 ±1.2 años de tratamiento, y en cambio sí se apreció una aceleración de la edad ósea durante la terapia, empeorando así la talla final35.

anemia falciformeEs la hemoglobinopatía más frecuente en todo el mundo. Los trastor-nos de crecimiento y de la pubertad son comunes en los niños que pa-decen esta enfermedad. Sin embargo, la prevalencia, la magnitud y las correlaciones del crecimiento subóptimo siguen siendo una incógnita. La etiología de la baja talla en estos enfermos parece ser multifactorial. Existen pocos estudios prospectivos disponibles, por lo que la base fi-siopatológica de las alteraciones del crecimiento aún no se comprende con claridad.

En general, el retraso del crecimiento y del peso es mayor en la ado-lescencia que en etapas tempranas, debido a que estos niños presentan retraso de la maduración ósea y del inicio puberal; ello determina que en la mayoría de los casos la talla adulta alcanzada sea normal.

Entre las causas aducidas para explicar este retraso en el crecimiento y la pubertad figuran la deficiencia de cinc, la nutrición deficiente deriva-da de incremento de las demandas energéticas por la hematopoyesis ele-vada y, más recientemente, anomalías del eje GH/IGF-I/IGFBP-336 que empeoran con la edad, por lo que parece que estos pacientes podrían beneficiarse del tratamiento con GH recombinante.

El tratamiento con hidoxiurea con el propósito de aumentar la hemoglobina fetal y reducir la hemólisis se ha mostrado eficaz en los niños, al igual que en los adultos, y no ha presentado ningún efecto ne-gativo sobre la velocidad del crecimiento ni sobre el aumento de peso o el desarrollo puberal en los niños tratados en edad escolar37.

m enfeRmedades Hepáticas

Los niños con enfermedad hepática crónica suelen presentar deterioro de moderado a grave en el crecimiento, lo que constituye una indi-cación aceptada para el trasplante hepático. El diagnóstico etiológico tiene una relación importante con la recuperación del crecimiento

197En los adultos, la HAART se ha relacionado con un incremento del IMC y con lipodistrofia, con un marcado incremento de la grasa abdo-minal y resistencia insulínica. En ellos se ha probado el tratamiento con GH en dosis bajas, que parece haber mejorado este estado, pero aún no se han publicado series grandes sobre niños con lipodistrofia.

infección por Helicobacter pyloriEl Helicobacter pylori es una bacteria gramnegativa con forma espiral y flagelada, con capacidad ureasa positiva. Su único reservorio es el ser humano, y se localiza en y bajo la capa de moco que recubre la su-perficie gástrica. También puede colonizar otras localizaciones donde pueda asentar epitelio gástrico, como áreas de metaplasia gástrica a nivel duodenal, divertículos de Meckel o esófago de Barret.

Se acepta que la infección por H. pylori se adquiere generalmente en la infancia, habitualmente antes de los 5 años de edad, manteniéndo-se de por vida en ausencia de tratamiento. Así, la prevalencia de niños menores de 10 años infectados en países en desarrollo asciende hasta el 80%, en comparación con una tasa del 10% en países desarrollados47.

Existen pruebas fundadas de la relación de dicho microorganis-mo con la patología gastroduodenal (gastritis, úlcera gastroduodenal, cáncer gástrico o linfomas tipo MALT). Sin embargo, también se ha relacionado el H. pylori con patologías extradigestivas, como la anemia ferropénica, la urticaria recurrente, la púrpura de Schönlein-Henoch y la talla baja48.

Con respecto a este último punto, existen numerosos estudios con resultados contradictorios sobre la relación entre H. pylori y talla baja. La mayor parte de ellos atribuyen el retraso de crecimiento no a la pro-pia infección en sí, sino a la subnutrición y la anorexia causada por la dispepsia que dicha patología provoca, así como al bajo nivel socioeco-nómico, también causa de malnutrición, de la mayor parte de los niños incluidos en estos estudios48. Sin embargo, Chimonas y cols. no consta-tan alteraciones del crecimiento en niños asintomáticos infectados por H. Pylori y anemia ferropénica, mientras que otros trabajos, como el llevado a cabo por Bravo en Colombia, demuestran la relación entre di-cha infección y la disminución de la velocidad de crecimiento49. Hacen falta más estudios que descarten factores de confusión para dilucidar si existe o no relación entre la infección por H. pylori y alteraciones en el crecimiento de talla.

parasitosis intestinalEn los países subdesarrollados las deficientes condiciones higiénicas y sanitarias y la ausencia de tratamientos antiparasitarios favorecen la parasitación intestinal crónica. Si a esto unimos la malnutrición exis-tente se comprende el retraso de crecimiento que experimentan estos niños. El entorno de pobreza y de insalubridad en que viven entraña, además de la falta de inmunización, el que los procesos infecciosos y parasitarios sean recurrentes. Además, la limitada ingestión de calorías y la carencia de vitaminas y de oligoelementos como el hierro o el cinc alteran aún más la inmunidad humoral y celular y favorecen el desarro-llo de infecciones, cerrando el círculo malnutrición-infección, lo que conduce al hipocrecimiento.

La parasitosis por helmintios, además de favorecer infecciones, puede provocar pérdidas hemáticas por vía intestinal con la consi-guiente ferropenia, anemia y falta de apetito. La disminución del apor-te de nutrientes se ve también acentuada por las molestias gastrointes-tinales que se producen, como dolor abdominal, diarreas, sensación de plenitud, etc., lo que favorece una anemia ferropénica secundaria como mecanismo también implicado en la desnutrición y el retraso de crecimiento de estos enfermos

m diabetes mellitus

La diabetes mellitus de tipo 1 (DM1) es la enfermedad crónica más frecuente en la edad pediátrica, y su incidencia va en aumento en todo el mundo. El mal control metabólico de la enfermedad produce a largo plazo importantes alteraciones metabólicas y hormonales, con afec-tación de la secreción de todas las hormonas adenohipofisarias. Los avances en el conocimiento y la introducción de los regímenes tera-péuticos modernos han mejorado la calidad de los cuidados ofrecidos a los pacientes con DM1, de modo que en los países industrializados prácticamente ha desaparecido el clásico enanismo diabético o síndro-me de Mauriac, asociado al mal control de la enfermedad. Aun así,

puberal ligeramente prolongado, pero la velocidad de crecimiento que alcanzan durante el estirón es significativamente inferior a la esperada, por lo que presentan una pérdida de crecimiento puberal, que apenas alcanza el 50% del de los niños sanos. La talla final que alcanzan está a menudo 3.3 DE por debajo de la media, y es directamente proporcional a la talla alcanzada antes de la pubertad y a los niveles de IGF-I y BP-3, e inversamente proporcional a la dosis total de corticoides recibida y a los niveles de marcadores de actividad inflamatoria, como la proteína C reactiva y la velocidad de sedimentación globular42-43. La capacidad de secreción de GH en estos pacientes oscila entre la normalidad y la franca alteración en diferentes estudios. Los distintos autores coinci-den, en cambio, en que existe un cierto grado de insensibilidad a la GH, con niveles bajos de IGF-I e IGFBP-3.

El tratamiento con hormona de crecimiento en dosis altas (0.33-0.46 mg/kg/semana) logra disminuir significativamente la pérdida de creci-miento, aunque no llega a recuperar por completo el crecimiento es-perable por el potencial genético de los pacientes. La GH induce un crecimiento de recuperación progresivo en los pacientes tratados con GH, en contra de la pérdida de velocidad de crecimiento observada sin el tratamiento. El tratamiento no afecta a la edad o el tempo del desa-rrollo puberal, pero el crecimiento durante el estirón es 1.5 veces ma-yor que el crecimiento sin GH, alcanzándose una talla adulta con GH en torno a -1.65 DE, apenas 1.3 DE por debajo de la talla diana. La GH no afecta a los parámetros de actividad de la enfermedad, ni modifica la dosis total de corticoides necesaria para su control. Hay que prestar atención al metabolismo de los hidratos de carbono en estos pacien-tes, pues los corticoides inducen resistencia insulínica. En las series publicadas no se ha encontrado que la GH afecte significativamente a los niveles de hemoglobina glucosilada, ni a los niveles basales de glucosa, aunque sí puede inducir cierto grado de resistencia insulínica, pues incrementa significativamente los niveles de insulina en ayunas. En cualquier caso, el metabolismo de los hidratos de carbono debe ser monitorizado en los pacientes con AIJ que reciban terapia con GH. Por último, la GH tiene otros efectos positivos en estos pacientes, como el aumento significativo de la masa magra y la disminución de la masa grasa, y una tendencia a mejorar el contenido mineral óseo, que según las series alcanza significación estadística o no.

m enfeRmedades infecciOsas

infección por el virus de inmunodeficiencia humana (viH)La afectación del crecimiento es una característica muy frecuente de los niños con infección del VIH-1. De nuevo se entrelazan aquí múlti-ples factores patogénicos, como una ingestión calórica inadecuada, la gravedad de la enfermedad (asintomática, leve/moderada o grave), la presencia y frecuencia de infecciones oportunistas, la alteración del eje somatotropo y del metabolismo lipídico, etc. En estos niños el creci-miento es, de hecho, uno de los indicadores más sensibles de la progre-sión de la enfermedad: el estancamiento pondoestatural está asociado a mal pronóstico, y precede a la disminución de los linfocitos T CD4 y al subsiguiente desarrollo de infecciones oportunistas44.

Los niños nacidos de madres VIH positivas, pero que no están in-fectados, presentan un crecimiento normal, mientras que aquellos que están infectados padecen una afectación del crecimiento estaturopon-deral que se hace evidente a partir del segundo año de vida. Además, a mayor gravedad de la infección según la clasificación del CDC (centro para control y prevención de enfermedades), mayor afectación del cre-cimiento padecen45.

Desde la introducción de la terapia antirretroviral altamente activa (HAART), que consiste en la combinación de un inhibidor de la pro-teasa con dos análogos de nucleósidos, ha mejorado significativamente el control de la enfermedad, y también el crecimiento en los pacientes respondedores. Los pacientes en los que la terapia logra una disminu-ción significativa de la carga viral, muestran a su vez un incremento significativo de la talla y del peso, aunque no del IMC, mientras que en aquellos en los que la carga viral no disminuye, tampoco mejora el crecimiento. Esta respuesta de crecimiento se relaciona positivamente con el aumento del número de linfocitos T CD4 en los pacientes res-pondedores46.

El estado nutricional también es muy importante en estos pacien-tes, pues no sólo afecta al crecimiento, sino que favorece la progresión de la enfermedad.

Hipocrecim


198


quitismo, osteomalacia e hipofosfatemia. Se debe a una alteración en la reabsorción renal de fosfatos y a un trastorno de la vitamina D, que es causado por mutaciones en el gen PHEX que codifica una endopepti-dasa unida a la membrana plasmática, aunque el mecanismo fisiopato-lógico se desconoce todavía. La prevalencia de esta enfermedad es de aproximadamente 1:200 000 individuos. Aunque la hipofosfatemia está presente desde el período neonatal, los pacientes tienen una longitud normal al nacer, y el retraso del crecimiento comienza a observarse en los tres primeros años de la vida. La talla se mantiene aproximada-mente a 2 DE por debajo de la media de los niños normales. Durante la adolescencia, cuando el tronco crece algo más rápidamente que las extremidades inferiores, en los pacientes no tratados no se incrementa el déficit de talla.

El tratamiento convencional con terapia combinada de calcitriol y fosfato oral mejora la hipofosfatemia, el raquitismo y la deformidad de las piernas, pero no consigue normalizar el crecimiento de estos niños, en los que se da una respuesta muy variable, de forma que en muchos de ellos la talla adulta termina siendo baja.

Por otra parte, tanto la administración de fosfato como la de calci-triol presentan múltiples inconvenientes: molestias gastrointestinales, aparición de hiperparatiroidismo secundario, hipercalciuria y nefro-calcinosis como consecuencias de las altas dosis de calcitriol necesa-rias; ello ha propiciado la búsqueda de otros tratamientos alternativos. La utilización de GH recombinante en estos pacientes, por su potencial efecto de incrementar la reabsorción tubular de fosfatos y los niveles séricos de calcitriol, unido a su efecto dependiente de la dosis sobre el crecimiento, se ha introducido en varias series, asociada al tratamien-to convencional. No obstante, todavía son pocos los ensayos clínicos realizados. Huiming53 haciendo una revisión Cochrane, encuentra que de los cinco estudios seleccionados, sólo uno que incluían a cinco pacientes seguía los estrictos criterios de selección. En este estudio la dosis de GH utilizada fue de 0.08 mg/kg/día y se mantuvo durante 12 meses. Se constataron mejoras en la talla desde – 2.66 a 1.46 DE y tam-bién mejoraron, aunque en sólo los 3 primeros meses de tratamiento, los niveles séricos de fosfato y la reabsorción tubular de fosfatos, sin efectos secundarios destacables. Con estos únicos resultados valora-bles los autores de la revisión concluyen que no pueden recomendar la utilización de GH recombinante en el tratamiento, aunque en teoría la GH podría ser beneficiosa. Habrá que esperar, pues, a la realización de otros ensayos con mayor número de pacientes y bien estandarizados para poder recomendar su uso en estos enfermos.

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En un estudio realizado en una población de Sudán, en pacientes cuyo control metabólico era subóptimo por las dificultades para se-guir una terapia insulínica intensiva, se ha encontrado, al igual que en muchas otras series, que la talla al inicio de la enfermedad es superior a una DE por encima de la talla diana, lo que se explica como posible consecuencia del incremento secular del crecimiento. Sin embargo, la velocidad de crecimiento comienza a deteriorarse desde ese momento hasta el inicio puberal, al igual que han observado otros autores. Ade-más, estos pacientes presentan un inicio puberal significativamente re-tardado en relación con la población de referencia en ambos sexos, re-traso que se relaciona inversamente con la duración de la enfermedad antes de la pubertad y con el control metabólico, aunque posiblemente existan también otros factores. Estos pacientes presentan la mayor pér-dida de crecimiento precisamente durante la pubertad, con un estirón puberal significativamente inferior al de la población de referencia, por lo que los pacientes alcanzan una talla adulta aproximadamente 0.5 DE por debajo de la talla diana, si bien la mayoría llega a una talla superior a las -2 DE de la población. El estirón puberal en estos pacientes se relaciona inversamente con la duración de la diabetes y con el con-trol metabólico50. Sin embargo, no todos los estudios encuentran esta relación entre el control metabólico y la pérdida de crecimiento con respecto al potencial genético.

En pacientes pediátricos se ha descrito una disminución de los niveles de ghrelina circulante y de su forma desacilada, así como de leptina en el momento de aparecer la enfermedad. Tras la instauración del tratamiento, los niveles de grhelina acilada y de leptina tienden a normalizarse, pero los de ghrelina total permanecen disminuidos. También se ha puesto de manifiesto un aumento de las citoquinas pro-inflamatorias TNF-α e IL-6 en pacientes diabéticos al principio de la enfermedad, pero que se normalizan rápidamente tras la instauración del tratamiento. Un estudio a más largo plazo en estos pacientes podría ayudar a desvelar los mecanismos fisiopatológicos de la pérdida de cre-cimiento prepuberal y puberal en estos pacientes51.

Tanto la secreción de hormonas antehipofisarias como muchos de los procesos metabólicos que se ven afectados en la DM1 mal con-trolada, como el apetito y la termogénesis, están controlados en el núcleo arcuato del hipotálamo. Se han demostrado en animales de experimentación numerosas alteraciones a nivel de la glía y las co-nexiones sinápticas, que podrían justificar muchas de las alteraciones metabólicas y hormonales, los cuales representarían un mecanismo de adaptación al control metabólico alterado. Queda aún por dilu-cidar el mecanismo fisiopatológico que origina estas alteraciones, barajándose la posibilidad de efectos tóxicos de la hiperglucemia, la hipoinsulinemia, el déficit de factores protectores como la IGF-I, la acidosis, la malnutrición y otros52.

m OtRas enfeRmedades metabólicas

Los errores innatos del metabolismo se manifiestan habitualmente con retraso del crecimiento. En muchos niños con trastorno metabólico también se presenta una displasia ósea, lo que hace que el retraso de crecimiento sea más evidente.

Las enfermedades por almacenamiento, como las glucogenósis, glucoproteinosis, mucopolisacaridosis y mucolipoidosis, se caracteri-zan por un retraso importante en el crecimiento. En niños con acidosis orgánica (metilmalónicas y propiónicas) se han hallado niveles de GH normales con IGF-I disminuidos, lo que sugiere una posible situación de insensibilidad a la GH, relacionada con el estado de malnutrición de estos enfermos.

Algunos trastornos del metabolismo del calcio también pueden causar deterioro de la talla. En otro tiempo el raquitismo fue causa importante de talla baja; en estos pacientes, la corrección de la hipovi-taminosis D mejoraba la velocidad de crecimiento. Hoy, en los países desarrollados esta patología ha quedado prácticamente reducida a los casos de anomalías metabólicas en la formación o a la acción de la vi-tamina D activa.

El raquitismo hipofosfatémico familiar ligado al X (RHX) es una enfermedad que se caracteriza por talla baja disarmónica (cortedad del segmento distal como consecuencia del arqueamiento de las extremi-dades inferiores, aunque también se altera el segmento proximal), ra-

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Jesús Pozo, Jesús Argente

RetRasO del cRecimientO de causa psicOsOcial17

m INTRODUCCIÓN Y CONCePTO

La talla baja psicosocial (TBP) es un síndrome o grupo de síndromes de fracaso de crecimiento, retraso puberal, o ambos, que se produce en niños y adolescentes, que va unido a maltrato, privación emocional o ambiente psicosocial adverso, y para el que no es posible encontrar otra explicación1. Este síndrome, conocido desde hace muchos años —aunque todavía queda mucho por dilucidar— ha recibido diferentes denominaciones: enanismo psicosocial, talla baja por privación mater-na, enanismo por maltrato, fracaso de crecimiento no orgánico, fra-caso de crecimiento ambiental, hiposomatotropismo reversible y hos-pitalismo, entre otras muchas. Esta diversidad de términos obedece a que no hay una clara comprensión de los mecanismos fisiopatológicos implicados en su desarrollo, así como a las peculiaridades de cada caso y a la esfera de actividad del investigador.

El fracaso de crecimiento en niños criados en condiciones socia-les adversas, como es el caso de los recogidos en orfanatos o en otras instituciones de acogida, es un fenómeno conocido desde el siglo xix. A principios del siglo xx, la TBP era sinónimo de privación materna y

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Retraso del crecimiento de causa psicosocial

17

200


habitualmente normal, suele iniciarse temprano, pero en algunos casos se ha observado incluso a los 6-7 años11. Las proporciones corporales son claramente inmaduras (piernas cortas en relación con la longitud del tronco) y a menudo se observa microcefalia12. La pubertad suele iniciarse tardíamente. La edad ósea está retrasada y es frecuente la presencia de líneas transversales opacas en las metáfisis de los huesos largos (“líneas de Harris”), que se cree representan períodos de deten-ción del crecimiento13. Estas líneas se han observado también en otras situaciones, como malnutrición, hipotiroidismo, hipercortisolismo o quimioterapia13.

La sintomatología puede ser muy abigarrada, aunque es incons-tante y muy variable de unos pacientes a otros1, 5, 14-18. Podría dividirse en alteraciones en relación con los ritmos biológicos, la autorregu-lación, el humor y las relaciones sociales. Ritmos biológicos tan re-levantes como el sueño y el apetito suelen estar alterados. Es carac-terística la pérdida del ritmo normal de hambre-saciedad, con una aparente incapacidad para alcanzar ésta, de forma que, estos niños pueden comer y beber compulsivamente (hiperfagia y polidipsia), a menudo de forma furtiva, en ocasiones robando o cogiendo comida de la basura y bebiendo de la taza del retrete, y si tienen ocasión, se atracan hasta vomitar5, 17. El sueño se interrumpe con frecuencia, y son habituales los paseos nocturnos errantes o en busca de comida. Las distintas fases del sueño suelen estar alteradas, con aumento de la fase REM y disminución de las fases 3 y 4 de sueño no-REM19. La incapacidad para autorregular la conducta se traduce en patrones de micción y defecación alterados (enuresis y encopresis) que, a menu-do, se convierten en actos agresivos, como orinar sobre objetos o de-fecar en lugares públicos. Sus áreas de interés son limitadas, los test de inteligencia muestran un bajo coeficiente intelectual14 y su capaci-dad lingüística de expresión y comprensión son pobres, al igual que sus habilidades no verbales y su capacidad de razonamiento práctico. Su rendimiento escolar es bajo y suelen necesitar educación especial. En cuanto a su humor, la depresión y la baja autoestima suelen ser constantes y también es habitual la agnosia al dolor. Las relaciones sociales están siempre gravemente alteradas, y son rechazados, ade-más de por los padres, por casi todos los que están en contacto con ellos (hermanos, compañeros y profesores).

Las alteraciones endocrinológicas son frecuentes en este grupo de pacientes, en especial una aparente deficiencia de GH, pero pueden encontrarse también otras alteraciones que sugieren deficiencia de ACTH (disminución de la respuesta de ACTH al test de metirapona), TSH (disminución de la captación de 131I) o de gonadotropinas6. El fra-caso de crecimiento no suele responder a la administración de GH; ello parece indicar que la disminución de la secreción va unida a una cierta resistencia o insensibilidad a la GH. Todas estas alteraciones en-docrinológicas y clínicas tienden a normalizarse cuando el paciente es separado del ambiente psicosocial adverso.

TBP tipo III. Es un subtipo clínico más dif ícilmente identificable y peor categorizado. Fue descrito por Boulton y cols.20 en un pequeño grupo de sólo 7 niños, diagnosticados de TBP y con edades compren-didas entre 3 y 11 años. En la mayoría de ellos, existía el antecedente de una deficiencia afectiva desde la temprana infancia o un marcado componente depresivo. Este grupo de pacientes, con edades similares a las de los pacientes del tipo II de TBP, mostraba sin embargo claras diferencias con ellos en muchos aspectos. En primer lugar, no exhi-bían las conductas extrañas en relación con la comida, ni los trastor-nos del sueño o la mala interrelación social característicos del tipo II. En segundo lugar, los padres no rechazaban a sus hijos ni se mostra-ban indiferentes a sus problemas; más aún, algunos tenían sensación de culpabilidad o se encontraban también deprimidos, y aceptaban fácilmente el apoyo psiquiátrico que se les ofrecía. En tercer lugar, los estudios de secreción de GH (test de estimulación farmacológica y secreción espontánea de GH) fueron normales. Por último, todos los pacientes respondieron positivamente a la administración de do-sis terapéuticas de GH (0.4 mg/kg/semana), pero también, aunque en menor medida, a la de placebo; esto último parece indicar que la propia intervención médica y psiquiátrica pudo alterar la dinámica familiar favoreciendo el que se pusiera en marcha un cierto creci-miento de recuperación.

Más recientemente, el grupo inglés de Stanhope y cols.16, 17, 21 ha propuesto una modificación de los subtipos de TBP de Blizzard y Bu-latovic1, que más bien representaría una nueva clasificación basada en las características del apetito de los pacientes, su secreción de GH y la

hospitalismo. En la actualidad, continúa siendo un hallazgo habitual en niños que provienen de adopción internacional, especialmente en los procedentes de los países del este de Europa, África, China y otros países asiáticos2. Aunque en este grupo de niños en adopción la causa del fracaso de crecimiento es multifactorial (factores genéticos, pre-maturidad, retraso de crecimiento intrauterino, exposición prenatal a tóxicos o drogas, deficiencia nutricional, enfermedades infeccio-sas…), también suele estar presente un componente de abuso, negli-gencia o deprivación afectiva. En cualquier caso, el síndrome de TBP no es privativo de niños institucionalizados o adoptados; también se da, aunque más raramente, en entornos familiares desfavorables. Su incidencia y prevalencia son desconocidas y, aunque se observa con más frecuencia en familias de clases sociales desfavorecidas, se ha descrito en todos los grupos sociales1.

La hipótesis de que los trastornos emocionales podrían causar un fracaso de crecimiento fue planteada por Talbot y cols. en 19473, quienes propusieron como causa última del hipocrecimiento la exis-tencia de un relativo hipopituitarismo que no revertiría sólo con la mejoría nutricional. Más tarde, en 1951, Widdowson4 publicó un es-tudio, realizado en 1948 en dos pequeños orfanatos municipales de la zona de Alemania bajo control británico, que fue el primero en el que se demostró que, al margen de la nutrición, el bienestar emocio-nal y social de un niño es imprescindible para la consecución de un crecimiento y desarrollo normales. En 1962, Powell y cols.5, 6, en dos trabajos correlativos publicados en la revista New England Journal of Medicine, establecieron definitivamente las principales característi-cas clínicas del síndrome, sugiriendo que el fracaso de crecimiento provocado por la privación emocional era secundario a un defecto de GH que se normalizaba sin tratamiento alguno tras la separación del paciente del ambiente emocional adverso. Estudios posteriores han ido aclarando, al menos parcialmente, diferentes aspectos clínicos y psicológicos del síndrome y han permitido establecer diferentes sub-tipos, basados principalmente en las manifestaciones clínicas y en la edad de presentación.

m maNIFesTaCIONes ClíNICas

El espectro clínico del síndrome de TBP es muy variable. En función de estas características clínicas, Blizzard y Bulatovic1 propusieron en 1996, la existencia de, al menos, tres subtipos clínicos de TBP:

TBP tipo I. Este subtipo, descrito por Whittten7 y después por Krieguer8, se observa, de forma característica, en niños muy pequeños, por debajo de los 2 años, y se manifiesta por un fracaso en la ganan-cia de peso y estatura (fallo para medrar), que está en relación con un aporte energético inadecuado. Estos niños no muestran datos que su-gieran deficiencia hormonal ni conductas extrañas, salvo que tienden a ser más apáticos, menos demandantes y con menor actividad que el resto de los niños de su edad, lo que se ha interpretado como un me-canismo de adaptación a la reducción de nutrientes. Habitualmente, se recuperan por completo si reciben la suficiente cantidad de comida y atención.

La historia familiar no indica rechazo del niño por parte de los padres, si bien es frecuente el hallazgo de madres que se sienten so-brepasadas por los problemas cotidianos, desorganizadas y con otros hijos o múltiples responsabilidades que dificultan que el niño reciba la cantidad de comida o atención que precisa. El hecho de que otros niños con el mismo grado de atención, incluso hermanos de los pacientes, a menudo muestren un crecimiento normal, sugiere que algunos niños tendrían una especial labilidad a la falta de atención y cuidados ade-cuados9, 10.

TBP tipo II. Fue descrito por Powell y cols.5, 6, y es el que presenta un cuadro clínico más grave, llamativo y característico, con un mar-cado componente psicológico. Se observa habitualmente en niños a partir de los 3 años de edad, aunque en algunos pacientes se presenta como una evolución desde el tipo I. En prácticamente todos los casos se ha descrito como causa principal una alteración en la relación entre el niño y sus padres o cuidadores. El rechazo del niño va acompañado de abuso emocional, f ísico y frecuentemente sexual1.

El cuadro clínico se caracteriza por un marcado fallo de crecimien-to (talla baja con enlentecimiento o detención del crecimiento), unido a trastornos de la conducta y a patrones extraños de ingestión de agua y comida. La detención del crecimiento, con una relación peso/talla

201causa de la malnutrición. A pesar de ello, algunos de estos pacien-tes muestran un peso bajo para la talla asociado en ocasiones a un hábito malabsortivo, con abdomen prominente y heces abundantes y malolientes; no obstante, los estudios realizados no han podido demostrar esteatorrea o trastornos de la digestión-absorción, ni si-quiera en este grupo de pacientes sintomáticos1. No existe una expli-cación para este enigma, pero se ha especulado que la malabsorción podría producirse sólo en sus casas, mediada por un incremento en el tono somatostatinérgico, y que se corregiría espontáneamente cuando los niños son ingresados para realizar los estudios y separa-dos del ambiente psicosocial adverso.

Las alteraciones endocrinológicas que se observan de forma ca-racterística en el tipo II de TBP, especialmente la deficiencia de GH, tampoco se explican por la teoría nutricional, al menos como cau-sa única. En situaciones de malnutrición caloricoproteica, como es el caso de la anorexia, los trastornos en el eje GH-IGF-I pueden ser variables23. Habitualmente, los niveles séricos de IGF-I están dismi-nuidos y los de GH con frecuencia, pero no siempre, aumentados, lo que sugiere que existe una insensibilidad periférica a la acción de la GH; por el contrario, los estudios en pacientes con el tipo II de TBP, aunque limitados6, 17, 21, 24-28, ponen de manifiesto en la mayor parte de los casos un descenso de los niveles séricos de IGF-I con disminución simultánea de la secreción espontánea de GH y de la respuesta de GH a estímulos farmacológicos. Estos hallazgos, junto con la ausencia de una respuesta positiva a la GH exógena, indicarían una alteración do-ble en el eje de GH-IGF-I: una secreción insuficiente de GH de pro-bable origen hipotalámico y una insensibilidad periférica a su acción, alteraciones que se normalizan espontáneamente cuando el paciente es separado del ambiente adverso.

Una de las hipótesis que intenta explicar, al menos parcialmente, las alteraciones clínicas y endocrinológicas observadas en estos pacientes es la posible existencia de una hiperactivación crónica de la respuesta al estrés, motivada por la cronicidad de la situación psicosocial adver-sa. Numerosos estudios, en seres humanos y en animales de experi-mentación28, 29, han demostrado cómo el estrés crónico, a través de sus principales vías efectoras, el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HHA) y el sistema simpático-adrenomedular, puede determinar modifica-ciones conductuales y alteración de diferentes ejes hormonales, entre ellos el eje tiroideo (disminución de TSH, inhibición de la conversión periférica de T4L a T3L), el eje gonadotropo (inhibición de la secreción de GnRH) y el eje GH-IGF-I. En el caso del eje GH-IGF-I, el más fre-cuentemente alterado en los casos de TBP, la activación mantenida del eje HHA inhibe la secreción de GH y condiciona una resistencia a la acción de IGF-I, que son los hallazgos habituales en los pacientes con el subtipo II de TBP. Por otro lado, el aumento de CRH que acompa-ña a la activación del eje HHA incrementa el tono somatostatinérgico, lo que, además de contribuir a la inhibición de la secreción de GH y TSH, podría influir en la posible esteatorrea descrita en algunos de estos pacientes. Por último, la activación del eje HHA estimula a las neuronas productoras de proopiomelanocortina del núcleo arcuato, generando analgesia, a través de sus proyecciones nerviosas (dirigidas al rombencéfalo y a la médula espinal) y la liberación de opioides endó-genos (endorfinas), que poseen efectos semejantes a los de la morfina. Estas acciones podrían explicar tanto la agnosia al dolor de algunos de los pacientes con tipo II de TBP, como la denominada “adicción” al

respuesta a la administración de GH exógena o a la separación del am-biente psicosocial adverso. Según esta propuesta, el tipo II de Blizzard y Bulatovic1 se subdividiría en: tipo IIA o hyperphagic short stature (niños con hiperfagia, polidipsia y deficiencia reversible de GH, con mínima o nula respuesta al tratamiento con GH exógena y rápido cre-cimiento de recuperación cuando son separados del ambiente familiar adverso) y tipo IIB (subgrupo heterogéneo de niños sin hiperfagia y con secreción normal de GH, que muestran un escaso o nulo creci-miento de recuperación cuando son separados del ambiente adverso y variable respuesta a la administración de GH exógena). El tipo III de la clasificación inglesa correspondería a niños con hábitos de ali-mentación anoréxicos, bajo IMC y claro componente depresivo, en los que el trastorno aunque puede iniciarse en la primera infancia (fallo de medro), suele hacerlo más tardíamente, y que presentan una secreción de GH normal o incluso aumentada y una respuesta significativa al tra-tamiento con GH (0.22 mg/kg/semana o 20 UI/m2/semana).

Recientemente, Blizzard22 ha sugerido que ambas clasificaciones son compatibles (Cuadro 17.1), y ha propuesto que el tipo I debe per-manecer como se ha descrito y ser aplicado sólo a lactantes y niños muy pequeños; el tipo II debe limitarse a los pacientes con hiperfagia y trastornos conductuales más graves (tipo IIA de la clasificación in-glesa), ya que representaría la forma de presentación clínica más ca-racterística y grave de la TBP; y por último, el resto de los niños con TBP (tipo IIB y tipo III de la clasificación inglesa), con manifestaciones clínicas menos estereotipadas y más heterogéneas, podría clasificarse como tipo III. Dentro de este último tipo, y a medida que las carac-terísticas clínicas de los pacientes lo permitan, se podrían establecer subclasificaciones (tipos IIIA y IIIB) o definir nuevos subtipos clínicos de TBP (tipos IV…).

m FIsIOPaTOlOgía

Las causas que motivan el maltrato sistemático de un niño por parte de sus padres o cuidadores son desconocidas. Suele iniciarlo la madre, aunque rara vez es capaz de dar una explicación racional del motivo por que lo hizo14. Tampoco los mecanismos fisiopatológicos que inter-vienen en la génesis de la TBP están plenamente aclarados, y es dif ícil entender cómo un fenómeno primitivamente psicológico puede oca-sionar cambios orgánicos tan relevantes.

Distintos factores, fundamentalmente genéticos, nutricionales y en-docrinometabólicos se han relacionado con la génesis de la TBP. La gran heterogeneidad clínica del síndrome hace suponer que, dependiendo del paciente y de sus circunstancias específicas, unos u otros factores estén implicados en mayor o menor medida. Por otro lado, el hecho de que no todos los niños en situaciones similares desarrollen el fracaso de creci-miento o los mismos patrones de conducta, sugiere la existencia de una susceptibilidad genética para el desarrollo de este síndrome.

La malnutrición desempeña una función relevante en muchos casos de TBP, especialmente en aquellos que manifiestan un com-ponente anoréxico (subtipo III de la clasificación inglesa) o en los niños más pequeños (subtipo I). En los demás tipos de TBP, la in-tervención de la malnutrición en la etiopatogenia del cuadro clínico es menos clara. La hiperfagia que presentan muchos de los niños con TBP de tipo II, hace improbable que la escasa ingestión sea la

Tipo Edad de inicio Talla y peso Actitud hacia la comida

Conductas extrañas

rechazo parental

Secreción de GH

respuestaa GH

I lactancia Fallo de medro

Hiporexia frecuente, con apatía y escasa

demanda

No No ¿? ¿?

II ≥ 3 añosTalla baja con Imc

habitualmente normal

Hiperfagia y polidipsia Habituales Habitual disminuida o

ausente Ninguna o mínima

III cualquier edadTalla baja con Imc frecuentemente

bajo

variable,la anorexia es

frecuenteInfrecuentes No variable

variable,frecuentemente positiva a dosis

terapéutica*un componente de depresión está presente, en mayor o menor medida, en la práctica totalidad de los pacientes. Imc: índice de masa corporal; GH: hormona de crecimiento.

CuADrO 17.1. CArACTEríSTICAS DE lOS DISTInTOS TIPOS DE TAllA bAjA PSICOSOCIAl*

Retraso del crecimiento de causa psicosocial

17

202


nos de la conducta32. Lo cierto es que, salvo en contados casos, en los que la situación de maltrato f ísico o de abuso sexual puede ser demos-trada, la posibilidad de retirar la custodia del niño a los padres, aunque sea transitoriamente, entraña muchas dificultades legales y rara vez es posible. De ahí que se recomiende, con fines diagnósticos, un período de hospitalización relativamente corto (10-15 días), si es posible con limitación de las visitas de los padres16, 32. Durante este tiempo, el niño puede adquirir la confianza suficiente para confesar la existencia del maltrato y, si esto no es así, se podrían permitir observar una rápida recuperación ponderal, la mejoría en los trastornos de conducta y/o la normalización de los estudios de secreción de GH16, 25. Estos resultados pueden aportar una base legal que fundamente la necesidad de separar al niño de sus padres durante un tiempo más prolongado, lo que per-mitiría confirmar definitivamente el diagnóstico1, 16.

m PRONÓsTICO Y TRaTamIeNTO

Establecido el diagnóstico, el tratamiento de estos niños debería ser multidisciplinar, a cargo de profesionales con experiencia en este tipo de pacientes30: endocrinólogos infantiles, psiquiatras y psicólogos, tra-bajadores sociales, especialistas en nutrición, pediatras especializados en abuso infantil y, por último, rehabilitadores, logopedas u otros pro-fesionales que puedan contribuir a la rehabilitación integral del niño maltratado. Los padres o cuidadores deben recibir también tratamien-to psiquiátrico para intentar prevenir futuros malos tratos al paciente o a sus hermanos. Los resultados de esta intervención son inciertos, especialmente en el subtipo II de TBP, donde muchos cuidadores o progenitores fueron a su vez objeto de maltrato o abuso durante su infancia y adolescencia.

En la mayoría de los niños pequeños, que presentan un tipo I de TBP, un incremento del aporte calórico y de la atención por parte de los padres suele ser suficiente para normalizar la situación; no obstan-te, en ocasiones, puede ser necesaria una intervención mayor por parte de psicólogos y nutricionistas1. El tratamiento en los pacientes de más edad sin trastornos graves de la conducta, ni hiperfagia (tipo III de TBP, con o sin conductas anoréxicas) debe dirigirse fundamentalmen-te a la mejoría de la nutrición, al tratamiento de la depresión y a la normalización de las relaciones entre el niño y sus padres1. La menor gravedad de la sintomatología y el interés que suelen mostrar los pa-dres por mejorar la situación sugieren un mejor pronóstico que el de los pacientes con TBP de tipo II1, 20.

La mayor dificultad terapéutica y el peor pronóstico corresponden a los pacientes con tipo II de TBP, ya que muestran los trastornos más graves de conducta y el entorno familiar más deteriorado. En estos ca-sos, el único tratamiento posible consiste en la separación definitiva del ambiente familiar adverso1. Ésta determina un rápido crecimiento de recuperación que tiende a normalizar la talla14. El cráneo también crece, en ocasiones tan rápidamente que en las radiograf ías las suturas parecen estar abiertas1. Las anomalías endocrinológicas, habitualmen-te presentes, se normalizan en pocos días1, 25. También los trastornos del sueño, las alteraciones electroencefalográficas, la agnosia al dolor y el resto de alteraciones de conducta tienden a mejorar con rapidez14. Si el paciente retorna al ambiente anterior, se producirá una rápida recaí-da de su sintomatología y del fracaso de crecimiento30.

El pronóstico a largo plazo en los pacientes con tipo II de TBP de-pende básicamente de la precocidad con la que el niño sea separado de su ambiente familiar adverso (cuanto más tarde lo sea, menores serán las posibilidades de recuperación completa). Los datos dispo-nibles respecto a la talla adulta en estos niños son muy limitados, pero parece que, incluso cuando la intervención se realiza de forma temprana, la talla final se ve comprometida, de forma que la mayoría de ellos o no alcanzan su talla diana o, si la alcanzan, se sitúan en el rango más bajo de ésta33, 34. El cociente intelectual (CI) también experimenta una rápida recuperación tras la intervención, pero el pronóstico intelectual a largo plazo es más incierto todavía, pues de-pende de la edad de intervención pero también, entre otros factores, de que los niños permanezcan de forma continuada en un ambiente intelectualmente estimulante. Annecillo y Money14, en un estudio prospectivo realizado en 14 niños, observan un incremento medio del CI, expresado como media ± DE, de 33 ± 24 puntos en los pa-cientes rescatados antes de los 5.5 años (71 ± 21 en el momento de la separación y 104 ± 11 al final del seguimiento) y de sólo 16 ± 7 puntos

abuso que con cierta frecuencia también presentan y que se supone es-taría mediada por las endorfinas, con efecto similar al de la morfina. La adicción al abuso se traduce en conductas repetidas que precipitan el maltrato por parte de los padres o cuidadores, y es esta “provocación” por parte de los propios niños una de las razones que frecuentemente aducen los maltratadores para justificar el maltrato1, 14. La dependencia o adicción al abuso persiste en muchos casos tras la separación del am-biente adverso y explicaría la resistencia que ofrecen algunos de estos niños a mejorar y curar14.

m DIagNÓsTICO

El diagnóstico de estas formas de hipocrecimiento es dif ícil y requiere un alto índice de sospecha. No obstante, la incapacidad para encon-trar una causa orgánica que justifique el fracaso de crecimiento de un niño, el diagnóstico de una deficiencia idiopática de GH, especialmente cuando no responde al tratamiento con GH exógena o lo hace débil-mente, o determinados hallazgos en la historia o en la exploración del paciente, deben hacer sospechar la posibilidad de un hipocrecimiento de causa psicosocial1, 16, 30.

En la historia familiar se encuentran con frecuencia: padres o cui-dadores con trastornos psicopatológicos (depresión, ansiedad o trastor-nos de la personalidad), situaciones de violencia doméstica o inestabi-lidad matrimonial, abuso de sustancias (sobre todo alcohol), ausencia de pareja, separación matrimonial, situaciones económicas y culturales desfavorables e intervención familiar previa de los servicios sociales. La mayoría de las familias tienen tres o más hijos, y es relativamente fre-cuente que algún otro hermano esté también afectado16.

En la historia del paciente es frecuente el antecedente de prema-turidad o bajo peso al nacer31, 16, 21. Es importante interrogar sobre la presencia de conductas anómalas (retraimiento y timidez excesivas, apatía, ansiedad, irritabilidad, rabietas, agresividad, escasa relación con los compañeros, encopresis, enuresis, tendencia a los accidentes o a autolesionarse, hiperactividad y baja atención) o extrañas, espe-cialmente en relación con la comida o la bebida (hiperfagia, polidipsia, robo de comida, búsqueda de comida en la basura o atracones seguidos de vómitos), trastornos del sueño (insomnio o paseos nocturnos) o re-traso del desarrollo (retraso del lenguaje, retraso psicomotor, fracaso o problemas escolares). Algunas de estas conductas pueden haber estado presentes tiempo atrás y haber desaparecido en el momento de la eva-luación del paciente1.

El examen físico suele ofrecer poca información, salvo el hallazgo de una talla baja, a veces muy acusada, con una relación peso/talla nor-mal en la mayoría de los casos; disminuida en ocasiones y raramente au-mentada. En cualquier caso, se debe realizar una exploración completa que permita poner de manifiesto la posibilidad de una causa orgánica del hipocrecimiento o de los trastornos de conducta. Algunos pacientes pueden presentar distensión abdominal y hepatomegalia, semejando el aspecto de pacientes con malabsorción. Deben buscarse signos o sín-tomas sugerentes de abuso o negligencia (cicatrices, quemaduras, he-matomas, higiene deficiente, estado dentario), incluyendo un cuidadoso examen de genitales y ano, por la posibilidad de abuso sexual.

No disponemos de exploraciones complementarias específicas para la TBP. Éstas deben ir encaminadas a descartar causas orgánicas de talla baja (hemograma, bioquímica básica, función tiroidea, IGF-I, hormonas tiroideas, test del sudor, grasa en heces y parásitos intestina-les, entre otras). Es habitual el hallazgo de niveles séricos disminuidos de IGF-I, que pueden hacer sospechar la existencia de una deficiencia de GH. La edad ósea se encuentra habitualmente retrasada. La radio-logía ósea puede poner de manifiesto, además, la presencia de líneas de Harris en las metáfisis de los huesos largos o fracturas antiguas en relación con un posible maltrato. Las pruebas de imagen pueden ser necesarias para descartar patología orgánica intracraneal. El electroen-cefalograma puede mostrar una disminución no específica del período de ondas lentas correspondiente a los estadios II y IV del sueño. Las alteraciones endocrinológicas en los pacientes con el tipo II de TBP son frecuentes y deben ser valoradas por un endocrinólogo infantil con experiencia en este tipo de trastornos.

Algunos autores han propuesto que el diagnóstico de TBP sólo se establezca cuando, tras ser separado el paciente del ambiente familiar o psicosocial adverso, se produzca un rápido crecimiento de recupera-ción, se normalicen los trastornos hormonales y mejoren los trastor-

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Jesus Mª gArAgorri, gerArdo rodríguez, Mª PilAr sAMPer

el niñO peQueñO paRa su edad de gestación18

m INTRODUCCIÓN

Los niños nacidos con un crecimiento prenatal restringido o limitado se agrupan bajo el término genérico de “pequeños para su edad de gesta-ción” (PEG), denominación equivalente a la anteriormente empleada de retraso del crecimiento intrauterino (RCIU). El término PEG, engloba a aquellos recién nacidos cuyo peso o longitud al nacer se sitúa por debajo del límite inferior para su edad gestacional. Bajo esa denominación clíni-ca se agrupa un amplio y heterogéneo grupo de trastornos que presentan una gran morbimortalidad perinatal, y que son también una de las cau-sas más frecuentes de patología del crecimiento posnatal.

Alrededor de un 10% de todos los recién nacidos vivos son PEG. Esta incidencia responde a la definición que más comúnmente se emplea para los PEG: recién nacidos cuyo peso al nacer se encuentra por debajo del percentil 10 para su edad de gestación. No obstante, la mayoría de estos niños experimentan un crecimiento recuperador durante el segundo o tercer año de vida, si bien un 10% de los niños nacidos PEG permanece-rán con un crecimiento deficitario a partir de esa edad.

Desde un punto de vista causal, el PEG no representa una entidad clínica y etiológica aislada. Un tercio de los casos dependen de factores genéticos; los otros dos tercios están determinados por factores am-bientales. En conjunto, alrededor de un 40% es de origen desconocido, porcentaje que aumenta en el caso del prematuro PEG. La afectación del crecimiento se interpreta como una respuesta adaptativa del feto a un ambiente intrauterino adverso, o bien como una transición inade-cuada entre ese ambiente intrauterino alterado y la exposición al me-dio extrauterino. Esta falta de adaptación puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de una diabetes de tipo 2 o del síndrome metabólico, observados con frecuencia entre la población adulta nacida PEG.

En ocasiones, la patología adaptativa de los PEG tiene numerosas implicaciones pediátricas a corto plazo, a veces ligadas a la propia pre-maturidad del recién nacido (enfermedad de las membranas hialinas, persistencia del ductus arterioso, apnea recurrente, hipoxia, hipogluce-mia, hipocalcemia, enterocolitis necrotizante, malformaciones congé-nitas e inmadurez general, entre otras). La Perinatología ha conseguido adelantar el tiempo de diagnóstico prenatal del PEG, así como adecuar su tratamiento posnatal, mediante una asistencia pediátrica muy espe-cializada, que no siempre puede evitar su elevada morbimortalidad.

Por otra parte, a más largo plazo, en los niños nacidos PEG se han observado diversos cambios metabólicos, como alteraciones del siste-ma GH-IGF, así como del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal, de la función tiroidea, o cambios en el momento y duración de la pubertad. A su vez, los niños nacidos PEG presentan frecuentemente una rela-

cuando son rescatados después de los 5.5 años (63 ± 15 en el momen-to de la separación y 78 ± 16 al final del seguimiento). El pronóstico respecto a la estabilidad emocional y psicológica de estos niños en la edad adulta es pobre, especialmente cuando la situación de maltrato es diagnosticada tardíamente. Muchos de estos niños, al igual que sus padres, se convertirán en adultos maltratadores.

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el niño pequeño para su edad de gestación18

204


el sexo del niño, siendo mayor el peso y el perímetro cefálico en los varones, los cuales tienen medidas inferiores en los pliegues cutáneos. Por ello, a pesar de esas diferencias del peso al nacer, los varones son más “delgados”. Estas diferencias en el compartimento graso corporal entre ambos sexos también se han descrito en estudios realizados por nuestro grupo, en los que se observó cómo, además de mayor cantidad global de tejido adiposo, las niñas recién nacidas tienen una distribu-ción más central de la grasa subcutánea2, 3. El mayor perímetro cefáli-co de los varones se observa ya en la 20ª semana de gestación. En esa fecha, la circunferencia abdominal también es mayor en los varones, sin que haya diferencias en la longitud del fémur. Las diferencias en la longitud del fémur no aparecen antes de la semana 30 de gestación, lo que sugiere que el pico de velocidad en longitud in útero se produce entre la 26ª y 28ª semana de gestación.

Este dimorfismo sexual en el tamaño al nacer plantea otra cuestión en relación con la definición de pobre crecimiento intrauterino y PEG. Así, si se utiliza como corte el percentil 10, el estudio UCL-FGS origina un 10% de casos por debajo de dicho percentil en la población mascu-lina, y un 14.8% en la femenina. Por ello, hay que considerar que los estudios basados en la ecograf ía son predictivos, pero no definitorios.

m tablas y gRáficas antROpOmétRicas neOnatales

La catalogación de un neonato como “pequeño” implica compararlo con una población que haya tenido un crecimiento intrauterino nor-mal. Diversos factores como las características raciales, la altitud, la situación socioeconómica y otros, como los metodológicos (certeza de la edad gestacional, estándares antropométricos neonatales), influyen sobre los criterios para la definición de PEG.

Las gráficas antropométricas neonatales permiten clasificar el de-sarrollo del feto en relación con el peso al nacer y a su edad gestacional (EG) en tres grupos: 1) adecuado para su edad gestacional; 2) grande para su edad gestacional, y 3) pequeño para su edad gestacional. A su vez, estos grupos pueden pertenecer a tres categorías : a) pretérmino: nacidos antes de la 37 semana de gestación; b) a término: nacidos entre las semanas 37 y 42, y c) postérmino: con más de 42 semanas de ges-tación (Fig. 18.1). Estos datos indican la necesidad de precisar la edad gestacional obtenida a partir de la historia obstétrica, y de los datos ecográficos. Todo ello puede refrendarse tras el nacimiento con el exa-men f ísico y neurológico del neonato, mediante el test de Dubowitz4.

Existen diversas curvas del desarrollo neonatal. Así, las francesas de Leroy y Lefort, y las americanas de Usher y Mc Lean, ambas expresadas en medias y desviaciones estándar; o las de Miller y Merrit, con datos a partir de la 34 semana de gestación5. Para las curvas neonatales ex-presadas en medias y desviación estándar (DE), el límite inferior es –2 DE. Las de Lubchenco y cols.6, realizadas en los años sesenta, tienen el mérito de haber sido las primeras curvas neonatales; obtenidas a partir de una población de 5 635 neonatos vivos de raza blanca, nacidos entre la 24 y la 42 semanas de gestación, permiten además distinguir los pre-términos o prematuros de los PEG auténticos de entre el total de casos de BPN (Fig. 18.2). La crítica que suscitan las curvas de Lubchenco es que se realizaron en Denver, ciudad situada a más de 1 500 metros de altitud, dato que habitualmente se asocia con neonatos más pequeños que los nacidos en zonas situadas al nivel del mar.

ción alterada entre la masa grasa y magra en la infancia, con desarrollo ulterior de obesidad central y resistencia insulínica.

En la actualidad, la terapia hormonal con hormona de crecimiento (GH) constituye una opción válida para tratar el hipocrecimiento y al-gunos problemas psicoemocionales de los pacientes PEG. Sus efectos y seguridad sigue siendo tema de interés, existiendo ya algunos datos de resultados a largo plazo.

m DeFINICIÓN

Algunos términos perinatológicos se han empleado como sinónimos, creando en ocasiones cierta confusión.

m pRetéRminO y pRematuRO

La OMS considera “pretérmino” al recién nacido vivo con menos de 37 semanas de gestación, contabilizadas a partir del primer día del último período menstrual. La Academia Americana de Pediatría ha elegido la semana 38 para dicha denominación, que considera sinónima de “prematuro”. Clásicamente, la prematuridad se definía como un peso al nacer igual o inferior a 2 500 gramos. No obstante, en la actualidad, al neonato que al nacer pesa 2500 gramos o menos se le denomina “recién nacido de bajo peso” (BPN), ya sea como consecuencia de un tiempo de gestación más corto (pretérmino) o bien por un desarrollo (peso o longitud) intrauterino menor de lo adecuado (RCIU), o bien por ambos factores.

Para definir los diversos patrones de crecimiento intrauterino se han empleado varios términos: “pequeño para su edad gestacional” (PEG), bajo peso neonatal, crecimiento intrauterino retardado (CIR), grande para la edad gestacional y adecuado para la edad gestacional. La definición más común para PEG es la de un neonato cuyo peso al nacer está por debajo del percentil 10 para su edad gestacional, lo cual puede incluir tanto niños a término como pretérmino. Los niños con bajo peso neonatal se han definido como aquellos cuyo peso al nacer era inferior a 2.5 kg. La denominación CIR a menudo define una situación similar a PEG. Todo ello ha creado cierta confusión. Por otra parte, la población CIR, definida a partir de medidas obtenidas con ecograf ía prenatal, es heterogénea; así, algunos fetos con diagnóstico prenatal de CIR no han mostrado ninguna patología, mientras que otros con peso en percentiles normales, muestran signos de CIR.

Recientemente, diversos estudios que han profundizado en la defi-nición de CIR han sugerido que el corte en el tercer percentil es dema-siado estricto, y que los valores por debajo del primer percentil son más apropiados para clasificar a un feto como CIR. Para entender mejor todo lo anterior, es necesario un conocimiento más detallado de las variaciones normales del crecimiento antenatal.

m evaluación del cRecimientO intRauteRinO

El reconocimiento de las variaciones del crecimiento fetal y de las alte-raciones en la duración del embarazo depende fundamentalmente de ciertos datos de precisión obtenidos durante la gestación. Tradicional-mente se han empleado diversos métodos para valorar el crecimiento fetal: historia menstrual, palpación uterina, altura sínfisis-fundus ute-rino, niveles del lactógeno placentario, entre otros. La ecograf ía, intro-ducida en los años 60, es un método práctico para calcular el tamaño fetal y la datación del embarazo. En este sentido, se han creado gráficas percentiladas de crecimiento intrauterino mediante ecograf ía, que sir-ven para valorar de forma orientativa el crecimiento intrauterino. No obstante, su interpretación no debe ser rígida. Así, la medida de un fémur fetal valora sólo su osificación, pero no la masa del cartílago ni, en definitiva, el hueso.

Existen pocos estudios longitudinales de crecimiento intrauteri-no centrados en definir la relación entre las medidas fetales obtenidas por ecograf ía y los resultados antropométricos del niño al nacer. El estudio realizado por la Universidad de Londres (University College London Fetal Growth Study: UCL-FGS) ha extrapolado los datos de los parámetros antropométricos sobre el crecimiento fetal en cualquier estadio del embarazo, asumiendo que son predictivos del crecimiento intrauterino y del tamaño neonatal1. Entre otros resultados, el estudio UCL-FGS ha observado que el tamaño al nacer está influenciado por

RECIÉN NACIDO

PRETÉRMINO TÉRMINO POSTÉRMINO

PEGAEGGEG

< 37 semanas 37- 42 semanas > 42 semanas

Figura 18.1. El recién nacido, ya sea pretérmino, a término o postérmino, puede ser grande para su edad gestacional (GEG), adecuado (AEG) o pequeño (PEG).

205En teoría, cada grupo debiera utilizar las curvas antropométricas más adecuadas para sus pacientes, teniendo en cuenta que es necesario un nú-mero estadísticamente significativo de su grupo racial, étnico y geográ-fico, lo que no es sencillo en la práctica habitual. En este sentido, existen grandes diferencias en el peso medio al nacer entre distintas poblaciones; así, por ejemplo, si en Nueva Guinea es de unos 2 400 gr, entre los in-dios norteamericanos es de 3 800 gr. Además, también hay discrepancias para considerar el percentil 10 de los estándares neonatales, no sólo según sea la población estudiada sino también la curva empleada (Fig. 18.3). La comparación de diversos estándares de peso neonatal, provenientes de distintas poblaciones y áreas geográficas, permite observar diferencias de hasta 500 gr para la definición de bajo peso neonatal. Por ello, un neonato considerado normal para su peso podría clasificarse como de bajo peso para su edad gestacional con otro estándar neonatal.

También en este sentido, algunos trabajos muestran ciertas peculiari-dades relacionadas con el empleo de las gráficas neonatales, como están-dares de peso y perímetro cefálico para gemelos, curvas de “seguimiento ponderal”, métodos informatizados para seguimiento individual y otras5.

Las curvas de Lubchenco son probablemente las más utilizadas.

m peQueñO paRa la edad gestaciOnal (peg)

El peso al nacer ha sido el parámetro más empleado para designar el grado de desarrollo intrauterino. La denominación “pequeño para la edad gesta-cional” (small for date) abarca a todo recién nacido cuyo peso se sitúa por debajo del percentil 10 para su edad gestacional. Por supuesto, esa deno-minación quizá sobrevalora el porcentaje de neonatos PEG, como tam-

5.000

4.750

4.500

4.250

4.000

3.750

3.500

3.250

3.000

2.750

2.500

2.250

2.000

1.750

1.500

1.250

1.000

750

500

GRAMOS

24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46

SEMANAS DE GESTACIÓN

PRETÉRMINO TÉRMINO POSTÉRMINO

GR

AND E P

AR A S U E DAD G E S TAC IO NAL 90 %

A

DE C UADO PAR A S U E DAD G E S T AC IO NAL

10 %

P

E QUE ÑO PAR A S

U EDAD G

E S TAC IO NAL

Figura 18.2. Gráfica de Lubchenco, que relaciona el peso al nacer con la edad gestacional (semanas).

bién es improbable en sí mismo que un 10% de los recién nacidos tenga un crecimiento restringido. El término “retraso de crecimiento intraute-rino” (RCIU) o bien el de “crecimiento intrauterino restringido” (CIR) se han empleado para aquellos niños cuyo peso o longitud al nacer están por debajo del percentil 10 para su edad gestacional debido a una restricción patológica del desarrollo fetal por una causa adversa genética o ambiental, si bien dichas denominaciones parecen aludir exclusivamente a una afec-tación de la longitud neonatal. El término “restringido” se relaciona más con una situación patológica que el término” retrasado”, el cual sugiere una condición reversible o transitoria. Actualmente, dichos términos se agru-pan bajo el concepto “pequeño para su edad de gestación” (PEG).

m clasificación

Hasta la fecha no existe una clasificación universalmente aceptada para los casos PEG, los cuales pueden tener una reducción desproporciona-da del peso en relación con la longitud al nacer, o viceversa. Un método para intentar paliar este problema de simetría o asimetría pondoesta-tural sería el empleo del índice ponderal:

Peso al nacer (g) x 100______________________Longitud (cm)3

Este índice, que apenas se ve afectado por el sexo o la raza, pre-senta un posible error introducido al potenciar la longitud. Por ello, se recurre al peso al nacimiento como la variable más idónea para valorar

el crecimiento intrauterino10. Además, se han constatado diferencias notables (de hasta 5.5 cm) entre la medición de talla en la sala de partos y la realidad.

En 1985, Canosa propuso una úni-ca definición para el RCIU basada en los siguientes criterios clasificatorios fundamentales: 1) los recién nacidos pretérmino, a término y postérmino deben clasificarse, en función de su peso, en adecuados (AEG), grandes (GEG) y pequeños (PEG) para su edad gestacional; 2) PEG es sinónimo de RCIU y de desnutrición intraute-rina (DIU); 3) el término DIU (RCIU, PEG) alude al recién nacido con peso inferior al percentil 10 para su edad gestacional (Lubchenco), y 4) la DIU se clasifica en función de su gravedad, según afecte a las medidas antropo-métricas, en primer grado (sólo está afectado el peso), segundo grado (cuando el peso y la longitud están afectados), y tercer grado (cuando están afectados peso, longitud y perí-metro cefálico)7.

Obviamente, el término PEG tam-bién puede definir a un neonato con afectación exclusiva de su longitud.

En la actualidad, la clasificación de PEG más empleada es la de “simétrico” y “asimétrico” (véase Cuadro 18.1).

El tipo simétrico, también deno-minado hipoplásico o intrínseco, se genera al principio de la gestación. Las causas de esta restricción intrauterina pueden ser muy distintas: enfermeda-des genéticas, síndromes congénitos, infecciones fetales o el efecto de di-versos tóxicos. Su origen intrínseco o fetal crea una limitación en la división y crecimiento celular, independiente del aporte de sustrato. En este tipo de PEG, el crecimiento recuperador pos-natal es raro.


206


Por ello, recientemente se ha propuesto el concepto de “desarrollo fetal óptimo”, que podría definirse como el de un niño nacido de una madre sana y óptimamente preparado para las siguientes etapas de su recorrido vital. Dicha definición contempla el bienestar fetal en térmi-nos de resultados a corto y largo plazo9. Aunque no disponemos de mé-todos para definir de modo adecuado a los niños objetivamente bien preparados, el concepto abre amplias perspectivas clínicas y científi-cas. En este sentido, debemos tener en cuenta las consecuencias de un ambiente fetal inadecuado, que se refleja en un bajo peso fetal, desde un punto de vista adaptativo, y comprender sus efectos a largo plazo, considerando que, además del fallo del crecimiento, el nacer PEG tiene otras consecuencias (Cuadro 18.2).

m la Regulación del cRecimientO fetal cOmO Respuesta adaptativa

Los factores ambientales adversos durante el desarrollo fetal pueden originar una alteración del desarrollo con o sin efectos teratógenos, o bien actuar a través del proceso de plasticidad del crecimiento intrau-terino, modificando el desarrollo fetal. Así, y pese a que existen causas de alteración del desarrollo mental (p. ej., síndrome de rubéola congé-nita), la mayoría de los PEG no se deben a una alteración del desarrollo, sino a situaciones extremas a las que se llega tras una interferencia en la nutrición fetal. Ésta es resultado de una compleja serie de procesos, influidos por el propio ambiente fisiológico materno y por la dieta de la gestante, así como por su salud, su situación metabólica y su estado cardiovascular. En particular, la nutrición fetal se ve afectada por la capacidad de la madre para proporcionar sangre oxigenada a la circu-lación uterina, por las condiciones de la placenta y por su función de transferencia, así como por la capacidad del feto para repartir los nu-trientes extraídos desde la placenta hacia sus diferentes tejidos. Todo ello constituye un proceso muy dinámico. La propia placenta puede consumir un 30-50% de los nutrientes provenientes de la circulación uteroplacentaria. Diversos datos experimentales han puesto de mani-fiesto que tanto el eje somatotropo fetal como el materno pueden in-fluir en la fisiología placentaria.

Esta “vía de suministro” desde el ambiente materno y la dieta hacia los tejidos fetales puede resultar afectada en cualquier punto, y pro-bablemente la variabilidad genética influye también sobre los compo-nentes maternos, placentarios y fetales. En este sentido, se sabe que polimorfismos del gen promotor IGF-I pueden afectar al tamaño fe-tal10 y pueden aumentar la capacidad del feto para acumular nutrientes, dando al factor I de crecimiento similar a la insulina (IGF-I) un papel preponderante en el crecimiento fetal. Otros polimorfismos también

y mayor riesgo de enfermedades me-tabólicas tardías.

m la peQueñez al naceR

Alrededor del 15% de todos los niños nacen con bajo peso, entendido según el criterio tradicional de peso inferior a 2 500 g. Probablemente esa cifra esté infravalorada, dado que muchos de los niños nacidos en países subdesarro-llados no se pesan al nacer. La cues-tión de quién es “pequeño al nacer” es compleja, y las definiciones que se sue-len emplear tienen un valor limitado: la pequeñez puede definirse en térmi-nos absolutos o relativos utilizando el peso al nacer o el peso corregido para la edad gestacional (pequeño para su edad gestacional: PEG), con amplias diferencias estadísticas según los paí-ses. Así, en la India el bajo peso al nacer es frecuente, y está relacionado con la persistencia de esa combinación de nutrición inadecuada e hipotrofias maternas.

El tipo asimétrico o hipotrófico es el más frecuente, y es de origen extrínseco. Se desarrolla cuando el oxígeno o el aporte de sustrato se reducen durante el último trimestre de gestación, principalmente debi-do a insuficiencia placentaria. El desarrollo esquelético y el crecimiento cerebral están poco afectados, pero existe una reducción significativa del peso y del índice ponderal. La recuperación posnatal es frecuente.

En las Figuras 18.4, 18.5 y 18.6 se muestran los mencionados pará-metros antropométricos neonatales.

m CONseCUeNCIas aDaPTaTIvas Del Peg

La denominación “crecimiento fetal” está siendo reemplazada por el concepto evolutivo de recorrido vital óptimo. Se sabe que el feto res-ponde al entorno creado por el macroambiente de salud y fisiología materna. Los procesos restrictivos en la gestante originan variaciones significativas en el ambiente materno y en su función, así como en el ambiente fetal, lo cual se refleja en diferentes patrones de su crecimien-to antenatal y posnatal. Así, una provisión insuficiente de nutrientes en la gestante puede inducir un mecanismo adaptativo inmediato en forma de afectación del crecimiento fetal.

Este tipo de respuestas, probablemente mediadas por procesos epigenéticos, explica los diversos resultados de gestaciones “no ópti-mas”, entre ellos disminución del crecimiento, aumento de la obesidad visceral, alteraciones del desarrollo intelectual, maduración avanzada

3.400

3.200

3.000

2.800

2.600

2.400

2.200

2.000

37 38 39 40 41 42EG(s)

10

Usher

Lubchenco

Leroy

Miller

Peso

(g)

-2 DE

percentil

Figura 18.3. Diferencias para el límite inferior de gráficas neonatales, en relación con el peso y la edad gestacional5.

Simétrico Asimétrico

Etiopatogenia intrínseca extrínseca

Incidencia (%) 25 75

Edad gestacional < 28 >28

celularidad reducida normal

Tamaño celular normal reducido

Perímetro cefálico reducido normal

Índice ponderal normal reducido

malformaciones frecuentes raras

crecimiento recuperador raro frecuente

Fuente: Wollmann Ha8

CuADrO 18.1. ClASIFICACIÓn DE lOS PEG

207

Además, existen datos que indican que los niños nacidos PEG pueden sufrir diversas alteraciones cognoscitivas, déficit de atención y dificultades para el aprendizaje, con necesidad de educación espe-cial. Existe una amplia información sobre cómo repercuten las diversas formas de alteración del crecimiento fetal sobre algunos aspectos del desarrollo cerebral, entre ellos el número de neuronas del hipocampo y la mielinización. Estudios con RM han mostrado, entre otros datos, una reducción del volumen cortical en niños nacidos PEG12.

Diversos datos epidemiológicos relacionan el pequeño tama-ño o delgadez neonatal con un gran riesgo de obesidad, diabetes de tipo 2, enfermedad cardiovascular, hipertensión y osteoporosis en edades ulteriores de la vida13. Todo ello parece confirmarse en diversos estudios realizados en diferentes grupos de edad. Los ni-ños PEG presentan un incremento de la grasa abdominal en eda-des posteriores, así como una menor proporción de masa muscular que los recién nacidos de peso adecuado para la edad gestacional (AGA)14, 15. Entre el primer y segundo año de vida, los PEG con re-cuperación completa de peso y talla ya presentan un cierto grado de insulinorresistencia16. La recuperación posnatal rápida de peso y talla determina un déficit de la captación de glucosa a nivel del músculo esquelético, suprimiéndose la termogénesis, por lo que la glucosa es almacenada como grasa en el tejido adiposo; ello explica el incremento de la masa grasa en relación con la masa magra. La rápida ganancia de peso desde el nacimiento hasta los dos años es un factor de riesgo de obesidad. En definitiva, el peso al nacer y el crecimiento durante los primeros años de vida determinan la com-posición corporal posterior y, en consecuencia, el riesgo de síndro-me metabólico.

Parece evidente que algunas interacciones entre el ambiente y el organismo en desarrollo reciben influencias del genoma, la naturaleza del ambiente y el estado del organismo, el cual, a su vez, es un reflejo de la interacción de ese ambiente previo que puede inducir cambios epi-genéticos u otras restricciones. Se han descrito un número creciente de polimorfismos genéticos que influyen sobre el desarrollo y la ho-meostasis metabólica; así, se ha observado que el haplotipo PPARγ2 está involucrado en la relación entre el tamaño neonatal y el riesgo de diabetes en la población finlandesa17.

Gluckman y Hanson9 han analizado las respuestas de un organis-mo en desarrollo a los factores ambientales. Si el impacto ambiental nocivo es extremo, el desarrollo puede interrumpirse. Si esa influencia ambiental es menos intensa, es probable que induzca respuestas adap-tativas, con las que el organismo ajusta su desarrollo para maximizar

pueden alterar la función placentaria y su sistema de transporte, como el polimorfismo del gen de la glucoqui-nasa, que puede afectar a la capacidad materna para suministrar nutrientes al feto.

Otros factores, no necesaria-mente patológicos, pueden también limitar el reparto óptimo de nutrien-tes, tal como se observa en algunos embarazos normales. Así, el grado de restricción materna puede variar: es mayor cuando las madres son ba-jas o muy jóvenes, al igual que en el primer embarazo o en las gestacio-nes múltiples. La talla materna es importante por su relación con el ta-maño pélvico. En relación con el pri-mer embarazo, la capacidad vascular uteroplacentaria está más limitada. Recientemente, estos factores mater-nos de restricción (talla, edad y pari-dad materna) se han relacionado de manera significativa con el aumento de riesgo de muerte neonatal, lo que indica que el tamaño fetal tiene im-portantes consecuencias11.

En los países en vías de desarro-llo, las principales causas de PEG y de nutrición materna deficiente, tan-to antes como durante el embarazo, son la edad materna temprana, una salud precaria de la madre y, en particular, la infección placentaria por malaria. En los países desa-rrollados, la causa predominante son las alteraciones reproductivas, que comprenden el aumento del número de embarazos múltiples relacionados con la reproducción asistida, una edad materna muy temprana o avanzada y las alteraciones placentarias asociadas con preeclampsia. El tabaquismo materno sigue siendo una causa impor-tante, pero evitable. Por otra parte, si bien el consumo alimenticio materno no se ha considerado una causa importante en los países desarrollados, algunos datos recientes sugieren lo contrario. En el Reino Unido, se consideró que el 50% de las jóvenes con nivel edu-cativo bajo tenían una dieta inadecuada antes del embarazo. Asimis-mo, en los últimos tiempos se ha observado en Japón que la ganancia ponderal de las gestantes japonesas ha descendido llamativamente, en paralelo con la reducción del peso neonatal. En este sentido, y en relación con el peso neonatal, se ha observado que el estado nutri-cional de la madre debe ser adecuado tanto antes de la concepción como durante el embarazo. Un estado nutritivo deficiente en el mo-mento de la concepción se asocia con riesgo elevado de prematuri-dad y niños pequeños, y una escasa nutrición durante la gestación se asocia también con bajo peso neonatal9.

m cOnsecuencias de seR peQueñO al naceR

La reducción del tamaño neonatal está asociada con un riesgo expo-nencial de mortalidad perinatal, tanto en los países desarrollados como en aquellos en vías de desarrollo. Aunque en general la mortalidad in-fantil se ha reducido drásticamente, la relación mortalidad/peso neo-natal no ha cambiado: con pesos inferiores a 2 600 gr la mortalidad comienza a aumentar, y la morbilidad neonatal también es más elevada en aquellos nacidos “pequeños”.

En los últimos años ha aumentado el interés sobre las consecuen-cias a largo plazo del PEG. En este sentido, en los países desarrollados la incidencia de la hipotrofia posnatal de origen fetal parece haberse reducido en las últimas décadas; probablemente dicha reducción del estancamiento posnatal está relacionada con una mejora de los cuida-dos prenatales. En cuanto a los niños que no recuperan una posición adecuada en el percentil de talla, la industria farmacéutica y los gobier-nos los consideran candidatos para el tratamiento con GH. En cambio, el mal desarrollo posnatal continúa siendo significativo en los países en vías de desarrollo, donde el tratamiento con GH todavía no se utiliza.

RECIÉN NACIDO

PRETÉRMINO/TÉRMINO/POSTÉRMINO

DELGADOS/CORTOS DELGADOS CORTOS

AEG GEG

PEG

RCIU

ASIMÉTRICOSSIMÉTRICOS

PESO

LONGITUD

PESO

LONGITUD N

PESO N

Figura 18.4. Posibilidades de presentación clínica de los PEG, según su peso y longitud neonatales (N: adecuada; : por debajo de límite inferior).


208


entre 1963 y 1979 el porcentaje de BPN pasó del 13.6% al 11.7%, con un descenso de los PEG (6.85% en 1963 frente a un 4.96% en 1979). En 2004, la incidencia mundial de BPN se calculó en un 15.5% de todos los nacimientos, con una cifra superior a 20 millones al año18. Estas cifras no han variado prácticamente en los últimos 20 años. La mayoría de los casos (95.6%) se dan en países en vías de desarrollo, donde el porcentaje de BPN oscila entre el 15% y el 70%. En los países desarrollados la cifra global media de BPN es del 7%, menos de la mitad que en los países en vías de desarrollo (16.5%). Un 30-47% de los BPN son PEG, porcentaje que puede llegar hasta el 75% en los países más desfavorecidos.

En nuestro país, según datos del Instituto Nacional de Estadística, se ha comprobado una tendencia al aumento del total de BPN, que ha pasado de un 4% aproximadamente (a principios de los años ochenta) a un 7.12% (en 2002), habiéndose comprobado, entre otros datos, un aumento del número de madres fumadoras y de menores de 20 años como posibles causas de PEG.

En nuestro hospital, en el decenio 1998-2007, el porcentaje de re-cién nacidos con PEG ha sido de 1.6%, similar al del estudio anterior. Los tipos quedan reflejados en el Cuadro 18.4.

su contenido graso y arriesga su supervivencia para reproducirse. Estas respuestas adaptativas son básicamente de dos tipos: inmediatas y di-feridas (Cuadro 18.3).

La respuesta adaptativa inmediata más patente ante la malnutrición materna es la reducción del crecimiento del feto. Esta reducción no suele ser simétrica, máxime si el efecto adverso reduce la distribución de oxíge-no. En este caso, el feto redistribuye el fluido de sangre, para una protec-ción relativa del cerebro y el corazón. Esta simetría se extiende más allá de los órganos diana: algunos datos recientes muestran que el feto con altera-ción del crecimiento retiene grasa visceral a expensas de la masa magra.

m INCIDeNCIa

Resulta dif ícil precisar la incidencia real del PEG, puesto que varía según la población examinada, su localización geográfica y las curvas antropométricas neonatales empleadas como referencia. No obstante, algunos datos internacionales, nacionales y locales nos permiten calcu-lar su tendencia estadística global.

Aproximadamente, un 8% de los recién nacidos vivos son pretér-mino (EG inferior a 37 semanas); de ellos el 50% tiene un peso inferior a 2 500 g (BPN). En los países desarrollados, debido al mejor nivel so-cioeconómico y a un control adecuado de los embarazos, se ha consta-tado una clara reducción de la incidencia de BPN/PEG. Así, en EE.UU.,

24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43cm

53

52

51

50

4948

47

46

45

44

43

42

4140

39

38

37

36

35

34

33

32

31

30

0

g2.400

2.200

2.000

1.800

1.600

1.400

1.200

1.000

800

600

400

24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43

Semanas de gestación

g

4.2004.000

3.800

3.600

3.400

3.200

3.000

2.800

2.600

90 %

75 %

50 %

25 %

10 %

Grá�ca de pesointrauterino paraambos sexos

90 %

75 %

50 %

10 %

25 %

Grá�ca de longitudintrauterina paraambos sexos

Figura 18.5. Gráficas de relación longitud/peso/edad gestacional (Lubchenco).

24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43cm

37

36

35

50

34

33

32

31

30

29

28

27

26

25

24

23

22

0

3,50

3,40

3,30

3,20

3,10

3,00

2,60

2,50

2,40

2,30

2,20

2,10

2,00

1,90

1,80

1,70

1,60

24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43

Relación intrauterinapeso-longitud (100g/L3cm)para ambos sexos

Aumentointrauterino dela circunferenciacefálica en ambossexos

0

2,90

2,80

2,70

90 %

75 %

50 %

25 %

10 %

90 %75 %50 %

10 %

25 %

Semanas de gestación

Figura 18.6. Gráficas de perímetro cefálico e índice ponderal (Lubchenco).

209

sugieren que el crecimiento asimétrico fetal origina peores respuestas prenatales que el simétrico, y que ambas restricciones, simétricas y asi-métricas, pueden iniciarse ya en el segundo trimestre21, 22.

m factORes causales

Desde el punto de vista teórico, convendría diferenciar las causas y mecanismos que restringen el peso y la longitud, de aquellas que contribuyen a un pobre crecimiento posnatal en algunos de los ni-ños nacidos PEG.

factores que determinan la restricción antenatal de peso y longitudLa influencia relativa de los factores ambientales y genéticos y de otros factores desconocidos sobre la curva de desarrollo antenatal es en principio similar, y cada uno de estos grupos viene a representar un tercio de las causas del PEG23. No obstante, dado que el entorno fetal lo constituye la madre y que, a su vez, los factores genéticos maternos son de cuantía similar a los fetales, se entiende que el conjunto de la influencia materna representa un 50% de los factores determinantes del desarrollo antenatal (Fig. 18.7).

Existe un espectro bien delimitado de factores que pueden dar lu-gar a un PEG, actuando de forma aislada o combinada.

El tamaño al nacer es un claro determinante de la supervivencia perinatal, y ha estado sometido a una intensa presión genética selectiva durante la historia de la humanidad. El conflicto de intereses entre pa-dres y madres para restringir o promocionar el crecimiento fetal puede verse reflejado en el desarrollo evolutivo de los genes improntados, el 70% de los cuales se considera que regulan el crecimiento fetal y el desarrollo cerebral23.

En el Cuadro 18.5 se muestran los factores asociados con el crecimien-to intrauterino restringido. La lista no debe interpretarse como excesiva o detallada, pero permite reflexionar sobre investigaciones futuras.

Factores genéticos fetales y tamaño neonatalEn muchas especies, la prole de progenitores “grandes” tiende a ser también grande. En los seres humanos, aunque el padre sea alto y pe-sado, en general el tamaño de su hijo o hija estará modificado por el tamaño materno (Cuadro 18.6).

m eTIOlOgía Y PaTOgeNIa

Aproximadamente en un 1-3% de los embarazos a término y un 5% de los partos pretérmino se produce un pobre crecimiento intrauterino. Dos im-portantes factores determinantes del tamaño al nacer son la duración de la gestación y la adecuada función placentaria. Un crecimiento intrauterino reducido se relaciona con un aumento de la morbilidad y mortalidad fetal y perinatal, tanto para la actual gestación como para las siguientes19. Tam-bién se han descrito alteraciones en el rendimiento intelectual. Además, cada vez es más conocido, al menos como dato epidemiológico, que el es-caso crecimiento intrauterino puede asociarse con diferentes enfermeda-des del adulto, como la enfermedad coronaria y la diabetes de tipo 220.

La regulación del crecimiento prenatal difiere sustancialmente de la del posnatal. Este último está determinado ante todo por el genotipo y los factores ambientales, así como por la hormona de crecimiento (GH) hipofisaria y sus factores dependientes.

La regulación del crecimiento prenatal es menos conocida. En pri-mer lugar, el crecimiento intrauterino depende del período gestacional y está principalmente caracterizado por la disponibilidad de sustrato (reserva materna) para el feto. Además, la unidad funcional fetoplacen-taria, desarrollada como un heterotrasplante en el organismo materno, es muy sensible a las noxas que afectan a la madre, como el alcohol, el tabaco y otras. Por otra parte, el control hormonal del crecimiento fetal es complejo. Durante el primer trimestre de la gestación no existe una implicación hormonal estricta, y el crecimiento embrionario parece estar regulado individualmente en cada órgano, tanto por el suministro de nutrientes como por los factores activos de crecimiento local. Poste-riormente, el crecimiento fetal depende esencialmente de la coopera-ción maternoplacentaria, entendida como su capacidad de utilización del sustrato disponible, lo que condicionará la síntesis de nutrientes y hormonas placentarias relacionadas con el crecimiento fetal, como el factor de crecimiento epidérmico (EGF).

En general, se asume que aquellos fetos inmersos en un ambiente subóptimo, como el que puede darse por una limitación de nutrientes o por una disfunción placentaria durante el primer trimestre e incluso al comienzo del segundo, suelen ser proporcionalmente pequeños al nacer, tanto en peso como en longitud (es el denominado crecimien-to restringido simétrico o armónico). Por el contrario, la restricción del crecimiento que comienza en la gestación tardía origina niños desproporcionadamente asimétricos o delgados. Numerosos estudios

CuADrO 18.2. CAuSAS y COnSECuEnCIAS DEl nACIMIEnTO DE rECIÉn nACIDOS PEQuEÑOSPArA Su EDAD GESTACIOnAl

PAíSES DESArrOllADOS PAíSES En VíAS DE DESArrOllO

causas causas

Tabaco Tabaco

Gemelos/fertilización in vitro malnutrición materna

madre joven madre joven

Edad materna avanzada (primigesta) Trabajo materno pesado

síndromes de disfunción placentaria Talla baja materna

P. ej. preeclampsia Infección (malaria, vIH…)

coNsEcuENcIas coNsEcuENcIas

morbilidad y mortalidad neonatal mortalidad neonatal

aumento del riesgo de obesidad mortalidad infantil

Retraso del desarrollo cognitivo Retraso del desarrollo cognitivo

Retraso del crecimiento postnatal ausencia de crecimiento

maduración acelerada Tolerancia baja transición nutricional

Prematuridad Retraso del crecimiento postnatal

aumento del riesgo de enfermedad aumento del riesgo de enfermedad

cardiovascular, diabetes tipo 2 cardiovascular, diabetes tipo 2

osteoporosis osteoporosis

Fuente: Gluckman Pd and Hanson ma9


210


A partir de estudios en gemelos monocigotos y dicigotos, se estima que la herencia contribuye en 30 y un 70% de la variabilidad del peso neonatal, respectivamente26. El tamaño neonatal está claramente rela-cionado también con diversos factores maternos, como la paridad, la duración de la gestación, la talla adulta de la madre e incluso el peso de ésta al nacer.

Diversos experimentos en animales han constatado la importancia del IGF-I, IGF-II, la insulina y sus respectivos receptores sobre la regula-ción del crecimiento fetal y el tamaño neonatal. Los estudios sobre mu-taciones raras en humanos corroboran el papel de esas proteínas y sus receptores en la regulación del crecimiento fetal humano. Así, los recién nacidos con defectos del desarrollo pancreático o de la activación de los receptores de insulina muestran un crecimiento fetal reducido, así como adiposidad. Los niños con defectos del gen de IGF-I son pequeños al nacer, y presentan reducción del tamaño cefálico27. También existe infor-mación sobre la asociación de PEG con defectos genéticos del receptor tipo 1 de IGF (IGF-IR). En este sentido, la sobreexpresión de IGF2 da como resultado el hipercrecimiento fetal en el síndrome de Beckwith-Wiedemann, y recientemente el síndrome de Silver-Russell se ha relacio-nado con una desmetilación del centro de impronta telomérica ICR1 del cromosoma 11p15, que origina una menor expresión de IGF228.

Diversos polimorfismos comunes en los genes que codifican la ex-presión de IGF-I, IGF-II, insulina y sus respectivos receptores, podrían relacionarse con alteraciones del tamaño neonatal, como han puesto de manifiesto sus niveles en sangre de cordón. En cambio, los niveles de hor-mona de crecimiento (GH) tienden a estar elevados en niños PEG, lo que tal vez refleje el papel metabólico de la GH en el período perinatal. Los niveles elevados de la forma soluble de IGF-IIR, relacionados con el IGF-II, se encuentran en relación inversa con el tamaño neonatal y el peso placentario, lo que parece indicar que, como ocurre en el ratón, la IGF-IIR puede tener una función inhibitoria sobre el crecimiento29. Por último, también algunos genes relacionados con la señal intracelular y con la ac-ción de insulina y los receptores IGF pueden estar relacionados con varia-ciones en el tamaño al nacer. Asimismo, diversos polimorfismos del gen PPARγ-2 nos han permitido relacionar el peso neonatal con el contenido magro o graso de la composición corporal en adolescentes30.

El interés que presenta el estudio de los factores genéticos sobre el tamaño al nacer se suscitó al observarse la relación entre el tamaño neonatal y el riesgo de padecer ciertas enfermedades durante la vida adulta. El desarrollo de resistencia a la insulina durante la infancia o en la vida adulta confirma la asociación entre el peso neonatal y el riesgo de enfermedad cardiovascular y diabetes de tipo 2, y ello conduce a la hipótesis de que ciertos condicionantes del peso neonatal son también determinantes del riesgo de padecer enfermedad en la edad adulta31.

Por el contrario, el niño nacido PEG que no presenta “crecimien-to recuperador” y mantiene su hipoestatura durante la infancia es la manifestación de un defecto en el crecimiento prenatal y posnatal. Ello podría deberse a una restricción intrauterina grave y a cambios irreversibles en el metabolismo fetal, que impiden que se produzca un crecimiento recuperador posnatal; por ejemplo, un hecho llamativo en los niños nacidos PEG que no experimentan crecimiento recuperador es su precoz pérdida de apetito. Por otra parte, los genes candidatos pueden afectar no sólo al crecimiento fetal sino también al posnatal. Estos genes son los del IGF-I, IGF-II, IGF-IR y los genes que codifican los receptores de insulina y su cascada de pasos posreceptor. Además, si tenemos en cuenta la gravedad del fallo de crecimiento posnatal de algunos PEG, es probable que existan defectos genéticos mayores32.

Por otra parte, diversas anomalías genéticas, como el síndrome de Turner y el síndrome de Down, van acompañadas de una reducción del tamaño neonatal. Además, se sabe que tanto el mosaicismo placentario como la disomía uniparental influyen sobre el crecimiento fetal y el desarrollo ulterior25.

PEG (1.6% total rn ) Simétricos Asimétricos Total PorcentajeTipos

RN término 108 145 253 73.3%

RN pretérmino 13 79 92 26.7%

Total PEG 121 224 345

Porcentaje tipos 35.1% 64.9%

*Parámetros: gráficas de lubchencoFuente: unidad de Neonatología. Hospital clínico universitario. Zaragoza

CuADrO 18.4. rElACIÓn (InCIDEnCIA) rECIÉn nACIDOS / PEG* /TIPOS PEG DECEnIO 1998-2007

100 %90 %80 %70 %60 %50 %40 %30 %20 %10 %

0 %

AMBIENTAL

GENÉTICOS

DESCONOCIDO

MATERNOS(EXTRÍNSECOS)

FETALES(INTRÍNSECOS)

DESCONOCIDO

PREVISIBLE REAL

CRECIMIENTO FETAL. IMPORTANCIARELATIVA DE LOS FACTORES

DETERMINANTES

Figura 18.7. Estimación de la influencia relativa de los factores que afectan al cre-cimiento fetal.

CuADrO 18.3. rESPuESTAS ADAPTATIVAS En lOS rECIÉn nACIDOS PEQuEÑOS

PArA Su EDAD GESTACIOnAl

respuesta adaptativa inmediata al retraso neurológico

cambio en la talla

cambio en la proporcionalidad

cambio en la maduración (prematuridad, maduración hipotálamo-hipófiso suprarrenal acelerada)

Predicción de la respuesta adaptativa inmediata al retraso neurológico

cambio en la tendencia a la obesidad

componentes central y periférico

cambio en la resistencia a la insulina

cambio en las estrategias reproductivas

aceleración de la adrenarquia, menarquia

cambio en sensibilidad frente a agresiones ambientales

cambio en el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal

cambios de humor

otros

osteopenia, reducción de masa musculoesquelética

desarrollo cerebral reducido

Fuente: Gluckman Pd and Hanson ma9

211

derar la malnutrición como una causa remediable que reduciría dicha incidencia, sobre todo en el tercer trimestre de la gestación (entre las semanas 28 y 40) o período de crecimiento fetal geométrico, época en que el diagnóstico de PEG es más factible.

El consumo de cigarrillos por parte de la embarazada es la causa maternoambiental más importante de PEG. En los países desarrolla-dos, el tabaquismo materno causa un 40% de los retrasos de creci-miento neonatal. La madre que fuma y deja de hacerlo antes del tercer trimestre puede paliar el efecto nocivo del tabaco sobre el peso fetal. Algunos datos indican que los efectos negativos del tabaco son más pronunciados sobre el feto masculino. Existe una relación lineal entre el número de cigarrillos diarios y el grado de PEG. El porcentaje de bajo peso neonatal se triplica para las madres que fuman más de 20 cigarri-llos diarios, cifra que puede originar una reducción ponderal del 5%. El tabaquismo se asocia no sólo con una reducción del peso neonatal, sino también con una reducción de la longitud y el perímetro cefálico, efectos que ya se detectan a las 30 semanas de gestación. Asimismo, se están poniendo de relieve los efectos adversos del tabaquismo pasivo para la madre y su feto34. Además, el porcentaje de abortos al principio del embarazo y el riesgo de prematuridad al final de la gestación se ele-van significativamente con el tabaco. Debería divulgarse la expresión “síndrome de tabaquismo fetal” para concienciar más a la población y a los médicos sobre esta causa tan frecuente y evitable de daño fetal35.

Otras sustancias, como el alcohol o los narcóticos (cuantitativa-mente menos frecuentes que el tabaco) también pueden ser causa de PEG. No obstante, su consumo se asocia frecuentemente con malfor-maciones congénitas y, además, a largo plazo pueden originar efectos muy nocivos en los niños. Aunque no existe una “cifra” conocida de consumo alcohólico de riesgo para el feto, debería recomendarse la abstinencia total durante la gestación. Asimismo, el consumo excesivo de café parece estar relacionado con un aumento de nacimientos PEG, aunque este extremo no está definitivamente aclarado.

Diversos datos epidemiológicos han mostrado la relación existente entre ciertas características sociodemográficas maternas y el peso neo-natal. Resulta dif ícil separar con claridad la influencia de algunos fac-tores sociogenéticos sobre el peso neonatal de la influencia de ciertas situaciones socioeconómicas, que a menudo están asociadas con unos orígenes étnicos específicos. Se considera que la situación socioeconó-mica influye más sobre el peso neonatal que el propio origen étnico. Así, los recién nacidos de madre negra americana son más delgados que los recién nacidos de madre negra africana y que los de madre blanca americana36.

Factores endocrinosAunque se han identificado diversas hormonas implicadas en el cre-cimiento intrauterino, las principales parecen ser las de la familia de factores de crecimiento IGF y la propia insulina. Los efectos de la in-sulina pueden apreciarse en la macrosomía de los neonatos hijos de madre diabética, así como en el bajo peso de los niños con anomalías del receptor de insulina33.

Factores maternos (Cuadro 18.7)Las causas médicas maternas asociadas con PEG al nacer son las que mejor se conocen. La hipertensión asociada al embarazo, ya sea aislada o en forma de preeclampsia, es cuantitativamente la causa médica ma-terna más importante de repercusión negativa sobre el desarrollo fetal. Una hipertensión grave puede reducir un 10% del peso neonatal.

Un determinante esencial del crecimiento fetal es el ambiente intrauteri-no y, en particular, la nutrición y provisión de oxígeno al feto. El papel exacto de la nutrición de la madre es complejo. En los períodos en los que hubo una hambruna intensa, como ocurrió en la Segunda Guerra Mundial, el bajo ín-dice ponderal al nacer se debía fundamentalmente a una grave malnutrición en el último trimestre. Por otra parte, los suplementos nutricionales produ-cen un modesto aumento del peso neonatal, si bien esta medida ha reducido la tasa de la mortalidad fetal. En las sociedades desarrolladas, el impacto de la nutrición materna sobre el neonato es sutil, pero no se han analizado sus posibles causas, como podría ser la distinta procedencia social.

La malnutrición materna explica la diferente incidencia de PEG en países desarrollados y subdesarrollados. Por tanto, habría que consi-

Complicaciones médicas Embarazo múltiple

Preeclampsia multiplicidad fetal

Hipertensión aguda o crónica malformaciones

Hemorragia anteparto anomalías cromosómicas

Enfermedades crónicas graves Errores innatos del metabolismo

Infecciones crónicas graves Infecciones intrauterinas

lupus sistémico eritematoso Problemas ambientales

síndrome antifosfolipídico altitud elevada

anemia sustancias tóxicas

anomalías uterinas Anomalías placentarias

Condiciones sociales maternas Reducción del flujo sanguíneo

malnutrición Reducción de la superficie de cambio

Imc bajo en gestación Infartos

Escasa ganancia de peso en embarazo Hematomas

Parto en <16 o >35 años desprendimiento parcial

Estatus socioeconómico bajo

uso de drogas: tabaco, alcohol, drogas ilícitas

Fuente: Bryan sm and Hindmarsh24

CuADrO 18.5. FACTOrES ASOCIADOS COn lA rESTrICCIÓn DEl CrECIMIEnTO InTrAuTErInO

Talla materna Talla paterna

longitud nacimiento 0.19 0.17

longitud a 6 meses 0.28 0.17



Fuente: Bryan sm and Hindmarsh24

CuADrO 18.6. COEFICIEnTE DE COrrElACIOn EnTrE lA lOnGITuD DEl nIÑO y lA TAllA DE lOS

PADrES A lOS 2 AÑOS DE VIDA


212


estar relacionado con la programación uterina del metabolismo fetal, así como con efectos genéticos y epigenéticos. Un candidato causal importante son las variaciones en el genoma mitocondrial, que se transmite exclusivamente por línea materna. La variante mitocon-drial DNA16189 se ha relacionado con descendencias más “delgadas” al nacer41. Los niños con esas variantes muestran una rápida ganancia ponderal posnatal, lo que sugiere que ese efecto puede estar mediado por el ambiente materno, si bien el mecanismo no está claro y debe ser confirmado en otras poblaciones.

Otro mecanismo potencial por el que la restricción del crecimiento fetal podría ser de transmisión materna es la herencia de genes exclusi-vamente expresados de la madre, en que los alelos paternos son silencia-dos por impronta materna. En modelos animales, los genes expresados exclusivamente por la rama paterna, como el gen Igf2 que codifica el factor IGF-II, tienden a promocionar el crecimiento fetal. En cambio, los genes expresados exclusivamente desde el alelo materno, como el gen Igf2r, que codifica el receptor tipo 2 de IGF (IGF-IIR), tiende a reducir el crecimiento fetal. Algunas observaciones de variantes comunes del locus H19 expresa-do de la madre indican que este gen puede estar implicado en variantes de la restricción materna sobre el crecimiento fetal, lo cual justificará futuros estudios de los genes improntados en esta región del cromosoma 1142.

Factores fetales (Cuadro 18.8)En otro apartado (Evaluación del crecimiento intrauterino) se han co-mentado las diferencias de tamaño intrauterino entre ambos sexos.

Los determinantes fetales que originan PEG son cuantitativamente escasos, pero a menudo se asocian a una restricción grave del crecimien-to y desarrollo, así como a un mal pronóstico o evolución a largo plazo.

Las infecciones fetales representan al menos el 10% de los factores etiológicos del PEG. Entre ellas cabe destacar el grupo TORCH (toxo-plasmosis, rubéola, citomegalovirus, herpes) e incluso la malaria en algunos países. La transmisión maternofetal del SIDA es otra causa real de PEG, sobre todo en países en vías de desarrollo; no obstante, en este caso hay que considerar también la concurrencia de otros factores etipatogénicos en esta población de riesgo.

El embarazo múltiple es bien conocido como factor causal del hi-podesarrollo gemelar o de la desproporción de tamaño entre ambos ge-melos. Esta desproporción entre gemelos, por probable alteración del débito transfusional, depende también de la estructura placentaria.

Los factores genéticos son asimismo cruciales para determinar la tasa de crecimiento intrauterino. Un 40% de los niños nacidos con ano-malías congénitas son PEG y, a su vez, el riesgo de que un feto con re-traso de crecimiento intrauterino tenga anomalías congénitas aumenta al 8%. Así, hay que asumir que un porcentaje considerable de niños PEG considerados idiopáticos puedan tener, de hecho, una anomalía genética desconocida. Un ejemplo es el síndrome de Silver-Russell, que es una forma extrema de PEG y talla baja posnatal asociada a ciertos rasgos dis-mórficos, en el que la uniformidad del cuadro clínico hace pensar en la existencia de uno o varios genes alterados (véase más adelante).

Factores placentarios (Cuadro 18.9)Existe una estrecha correlación entre la restricción del crecimiento fetal y la disfunción placentaria. La placenta regula el transporte de algunos

Las primigestas tienen hijos con peso medio más bajo, lo que se ha con-siderado como un factor inevitable. Aunque en la actualidad la malnutrición materna ya no es un condicionante tan común del peso neonatal reducido como lo era antes, la restricción del crecimiento en los primeros embarazos sigue siendo un hecho evidente. Los primeros hijos tienen menos peso y tienden a ser más delgados que los hijos posteriores, conservando un perí-metro cefálico y longitud normales, lo que sugiere una adiposidad conserva-da. Después estos niños experimentan una rápida recuperación37. Los hijos sucesivos suelen ser más grandes, si bien esta tendencia puede deberse al aumento de la edad materna. En el otro extremo, los embarazos de madres menores de 16 años suelen dar lugar a un bajo peso neonatal, además de estar influidos habitualmente por otras características sociales.

En las multíparas, el intervalo entre gestaciones está directamente re-lacionado con nacimientos de PEG, a través de un mecanismo desconoci-do. Existe una potencial recurrencia de nuevos hijos PEG en gestaciones sucesivas. Así, Wolfe y cols. indican que la tendencia a tener nuevos PEG se duplica o cuadruplica, respectivamente, en los hijos sucesivos tras uno o dos PEG nacidos de la misma madre38. A su vez, el hecho de que la madre naciese con BPN incrementa el riesgo de tener hijos con bajo peso neona-tal, argumento a favor del mencionado determinismo genético39.

Los niños nacidos tras fertilización in vitro tienen tendencia al BPN. Ello sugiere un probable disturbio del ambiente embrionario, ya sea durante la fase in vitro, o bien debido a la hormonoterapia mater-na, o a la propia edad de estas madres, que suelen ser mayores que la mayoría de las gestantes.

Por otra parte, el tamaño fetal o neonatal resulta afectado por los niveles de glucemia materna. Esto se observa en los hijos de madres diabéticas, en que la transferencia incrementada de glucosa al feto ori-gina una hiperplasia de células beta, que elevan la secreción de insulina y la adiposidad fetal. También se han observado alteraciones en el peso neonatal en un estudio de madres e hijos con defectos genéticos del gen de la glucoquinasa o de su promotor40.

La posible relación entre el peso neonatal materno y el peso neo-natal de su prole se interpreta como un fenómeno complejo, y podría

Situaciones médicas

Hipertensión, preeclampsia

Hipoxia (asma, fibrosis quística, cardiopatías cianógenas…)

Infecciones crónicas graves (enfermedad de crohn, malaria…)

otras enfermedades crónicas severas (diabetes, malignopatías…)

malformaciones uterinas

Factores ambientales

Tabaco

alcohol

drogas (narcóticos)

ciertos fármacos (antimitóticos, anticoagulantes, antiepilépticos)

localización geográfica (gran altitud)

Estatus socioeconómico bajo

Otras causas

ciertas etnias

Talla

Peso pregestacional

Ganancia ponderal escasa durante el embarazo

madre nacida hipotrófica

Hijos anteriores con BPN

Embarazo antes de los 16 años o pasados los 35

Embarazo mediante técnicas de fertilización

CuADrO 18.7. CAuSAS MATErnAS QuE PuEDEn DETErMInAr PEG

Genéticas

anomalías cromosómicas (deleciones, trisomías, monosomías)

Errores innatos del metabolismo

Malformaciones

defectos cardiovasculares, genitourinarios o gastrointestinales

osteocondrodisplasias

Infecciones

Grupo ToRcH

Protozoos (toxoplasmosis, malaria…)

otras (sífilis, sIda…)

CuADrO 18.8. CAuSAS FETAlES QuE SE ASOCIAn COn nACIMIEnTO PEG

213También en este sentido, se sabe que aquellos recién nacidos PEG que siguen “cortos” a los dos años, alcanzarán una talla final (expresada en DE) idéntica a la que presentan antes de la pubertad. Esto último los diferencia de los niños nacidos “adecuados para su edad gestacional”, que manifiestan un hipocrecimiento posnatal y que, por contra, duran-te su pubertad tienen una ganancia de estatura de 0.6 DE (chicas) o 0.7 DE (chicos), con mejora de su talla final44.

Hasta la fecha, no existen datos auxológicos, bioquímicos u hormo-nales al nacer o durante el primer año de vida que permitan predecir el crecimiento recuperador del niño nacido PEG. La edad gestacional, el nacimiento múltiple y el sexo no están significativamente asociados con el crecimiento recuperador posnatal. No obstante, existe una pro-porción inversa entre la longitud al nacer (en DE) y el grado de creci-miento recuperador: cuanto más corto es el recién nacido, menor es su crecimiento recuperador. Asimismo, se ha reconocido una relación positiva entre la ganancia de peso durante los 3-6 primeros meses y la evolución estatural: cuanto mayor es la recuperación ponderal en ese tiempo, mayor es el crecimiento recuperador o la talla (superior al per-centil 3), o ambos, a los dos años. Todo ello sugiere que la combinación de apetito, cantidad ingerida y ganancia ponderal desempeña un papel positivo en el proceso de crecimiento recuperador de los niños PEG.

En la actualidad, algunos datos sugieren la existencia de diversas ano-malías de la GH en estos pacientes. La GH hipofisaria con un peso mole-cular de 22 kDa es la más abundante en sangre. La variante isomorfa de 20 kDa, que representa un 5-10% de la GH hipofisaria del adulto, se ha encontrado elevada en niños nacidos PEG. Además, en algunos de ellos se ha observado que la tasa de secreción espontánea de GH, así como el patrón de respuesta de la GH a estímulos, están alterados, al igual que están reducidos los niveles de IGF-I, IGFBP-3 y leptina. Todo ello puede contribuir a un crecimiento posnatal alterado en algunos subgrupos de PEG. Albertsson-Wikland y cols., tras evaluar 134 niños nacidos PEG que no presentaron crecimiento recuperador posnatal, observaron que la me-dia de secreción GH y el área de GH bajo la curva era menor en los PEG que en los niños de peso adecuado para su edad gestacional. Este estudio constató asimismo que los niveles basales de GH eran más altos, con una mayor frecuencia de picos GH aunque con amplitud de picos más baja. Es-tos autores sugieren la existencia de una anomalía del ritmo entre GHRH y somatostatina como responsable de esa anomalía secretora GH. Además, sugieren que existe una interacción alterada entre la producción de GH y los niveles de GHBP, así como una concentración reducida de IGF-I e IGFBP-3, todo ello atribuible a la anomalía secretoria de GH. Otros gru-pos consideran que estos datos hormonales indican una resistencia parcial de los factores IGF e, indirectamente, una insensibilidad GH parcial en algunos PEG. Por su parte, Hofman y cols.36 hallaron una resistencia insu-línica, con diferentes anomalías moleculares en el receptor de insulina, en algunos niños PEG con fallo de crecimiento posnatal, y que forman parte del denominado síndrome X. Alrededor de un 25% de estos niños presen-tan picos de GH insuficientes frente a diversos estímulos44.

En relación con la leptina, se han observado niveles reducidos en el niño PEG45. Dado que la concentración de leptina se relaciona con el contenido total de grasa del organismo, estos niveles bajos de leptina en el PEG pueden indicar una reducción de la cantidad y actividad del metabolismo graso, que clínicamente se manifiestan por la delgadez de estos pacientes en comparación con los de peso adecuado para su edad gestacional39. Queda por determinar si estos niveles reducidos de leptina indican un depósito escaso de tejido adiposo o bien son un in-dicador del estado nutricional. Además, se ha demostrado que la lep-tina controla la secreción de GH, regulando la expresión del gen para la somastotatina hipotalámica. Por ello, la reducción de la leptina en pacientes PEG podría disminuir la secreción de GH.

m patOgenia

En los fetos cuyo potencial de crecimiento es normal no existen causas intrínsecas para explicar la pequeñez neonatal, pero a menudo existe una causa extrínseca de alteración del flujo sanguíneo placentario o fu-nicular que reduce la distribución de nutrientes hasta un nivel crítico. Esto crea una redistribución del gasto cardíaco hacia órganos vitales, como situación de alerta, y el tamaño fetal puede quedar parcialmente protegido. De esta manera, aquellos recién nacidos PEG considerados como “idiopáticos” pueden representar un éxito de los mecanismos adaptativos al deficiente sustrato ambiental uterino o extrínseco.

metabolitos al feto por difusión pasiva (glucosa, ácidos grasos), mientras que otros son transportados activamente (aminoácidos). Además de esta capacidad de transporte, la placenta tiene una amplia variedad de enzi-mas capaces de metabolizar aminoácidos, sintetizar proteínas y poner en marcha la gluconeogénesis. Existe información sobre la influencia de los factores de crecimiento IGF-I, IGF-II y leptina en relación con la función y regulación de la gestante y el feto en crecimiento, como uno de los factores placentarios más importantes del crecimiento prenatal. Por ello, además de las anomalías estructurales (funiculoplacentarias), se considera que los trastornos metabólicos específicos de la placenta pue-den causar también una alteración del crecimiento fetal. Otros procesos patológicos, como la preeclampsia y la diabetes materna mal controlada, pueden considerarse una causa local, vascular o no, de PEG. Obviamen-te, la placenta reacciona a las diversas noxas externas (tabaco, hiperten-sión) con una secuencia más o menos uniforme de cambios metabólicos y circulatorios que afectan al feto.

Alrededor de la 17ª semana de gestación, el feto y la placenta tienen el mismo peso. A partir de la semana 32, la relación peso fetal/peso placen-tario aumenta, dado que el feto crece más rápidamente que la placenta. Para cualquier edad de gestación, existe una correlación entre el tamaño de la placenta y el peso neonatal. En estudios morfométricos se ha cuan-tificado que los neonatos pequeños tienen generalmente placentas pe-queñas. En este sentido, se ha discutido si el niño es pequeño porque la placenta es pequeña, o bien si es al contrario. Dado que la placenta puede funcionar con una inactivación del 40% de sus vellosidades sin que ello afecte al crecimiento fetal, y que posee potencial para un crecimiento compensatorio, es poco probable que la masa placentaria restrinja el cre-cimiento fetal. Además, la hipoxemia fetal, la hipercapnia, la acidosis y la baja concentración de glucosa y aminoácidos en el plasma umbilical asociados al PEG no se explican completamente por una reducción de la perfusión uteroplacentaria. Es más probable que una placenta pequeña sea el reflejo de un niño pequeño y haya alcanzado un tamaño totalmen-te adecuado para hacer frente a las demandas que se le solicitan.

determinantes paternosApenas hay información sobre la influencia paterna en el peso neona-tal. Wilcox y cols. demostraron que si la pareja de una mujer de talla media era bajo (talla igual o inferior a –2 DE), el recién nacido era 183 gr más delgado que si el padre era alto43. Por ello, la talla paterna debie-ra considerarse como otro posible factor determinante de PEG.

factores determinantes del hipocrecimiento posnatal del pegSe ha sugerido que la programación del eje endocrino del crecimiento se produce durante el período crítico del desarrollo fetal, pudiendo es-tar afectado en caso de crecimiento intrauterino restringido.

La mayor parte (un 88%) de los nacidos “pequeños para su edad gestacional”, ya sea por bajo peso o por longitud corta, y tanto nacidos a término como pretérmino, muestran un notable crecimiento recupe-rador durante los dos primeros años de vida. En la mayoría de ellos el incremento en longitud se produce durante los dos primeros meses de vida. El resto (un 10%) de los PEG que se mantienen “cortos” a los dos años tienen un riesgo elevado de seguir evolucionando con hipocre-cimiento, y aproximadamente la mitad de ellos tendrán una talla final corta. El riesgo de hipoestatura (talla final inferior a – 2 DE) es unas cinco veces mayor en los nacidos con bajo peso para su edad gestacio-nal, y unas siete veces mayor para los nacidos con baja longitud neona-tal. Así, los hipocrecimientos derivados de la situación tipificada como PEG vienen a representar un 22% de los adultos con talla baja.

diabetes mal controlada

Inserción aberrante del cordón

Hemangioma

Trombosis vascular

abruptio placentae

anomalías cromosómicas (mosaicismos)

CuADrO 18.9. CAuSAS PlACEnTArIAS QuE PuEDEn OrIGInAr PEG


214


empleo posibilita realizar varias medidas y cálculos (diámetro biparie-tal DBP, relación cráneo-abdomen, volumen total uterino, diámetro torácico-DBP, distancia vértice-cóxis por área torácica, longitud del fé-mur). La comparación de la circunferencia abdominal con el perímetro cefálico permite calcular si el feto es asimétrico (con perímetro cefálico relativamente grande) o simétrico. La asimetría indica un probable fallo placentario, por redistribución del flujo sanguíneo en favor del cerebro frente a otros órganos. Por el contrario, la simetría puede sugerir distin-tas posibilidades de RCIU, como malformaciones o cromosomopatías (Fig. 18.9). La ecograf ía doppler informa sobre las ondas de flujo sanguí-neo fetoplacentario, detectando si existe o no anoxia. Una exploración con doppler anómala indica una deficiencia de flujo uteroplacentario; no obstante, los resultados normales de esta técnica no permiten distinguir si un feto RCIU está o no afectado. Finalmente, la cordocentesis posibi-lita realizar una investigación directa para confirmar o rechazar alguna sospecha diagnóstica, como las cromosomopatías.

El embarazo múltiple merece una mención aparte. El parto geme-lar constituye un 1.25% de todos los nacimientos, cifra que se incre-menta con los tratamientos médicos para la infertilidad. En un 50% de los gemelos se registra un peso del neonato igual o inferior a 2 500 gr; un 30-35% de estos casos se debe a prematuridad. El crecimiento in-trauterino restringido puede afectar a uno o ambos hermanos, aunque la discrepancia ponderal entre gemelos sólo se da en el 10%.

m diagnósticO pOsnatal. fORmas clínicas

Tras el nacimiento, el PEG puede presentarse, de forma esquemática, bajo tres formas clínicas:

1. El tipo clásico, con un crecimiento esquelético y craneal casi nor-mal, pero con escaso tejido subcutáneo y muscular (peso reducido). Se conoce también como PEG asimétrico, retraso de crecimiento subagudo, síndrome de Gilford y otros. En general, es el resulta-do de un retraso de crecimiento que comienza a manifestarse en las últimas fases de la gestación, como ocurre en la toxemia pree-clámpsica. La hipoglucemia es una complicación frecuente.

2. El tipo crónico presenta una reducción general tanto de tejidos blandos como de esqueleto y cráneo. Se denomina PEG simé-trico. Puede deberse a infecciones intrauterinas o a cromoso-mopatías. Este grupo apenas presenta patología en el período neonatal, pero habitualmente manifiestan problemas de desa-rrollo a largo plazo.

3. Existe un tercer grupo, que puede asociar algunas de las carac-terísticas f ísicas de los dos anteriores y presumiblemente tam-bién algunas de sus complicaciones evolutivas.

No obstante este esquema clásico, el diagnóstico específico de cada PEG es esencial para la orientación pronóstica, terapéutica y de consejo genético.

Hay que indicar que la mayoría de los PEG pueden considerarse de tipo “inespecífico”, si bien no debemos llamarlos idiopáticos, dado que siempre existe una causa prenatal determinante de su hipodesarrollo (prematuridad, causas maternas, placentarias u otras).

Además de la simetría o asimetría pondoestatural, la exploración f ísica del PEG permitirá establecer si su hábito externo es proporciona-do o desproporcionado, para así orientar distintas posibilidades causa-les fetales. En general, los PEG con hipocrecimiento desproporcionado tienen una displasia ósea, mientras que aquellos con hipocrecimiento proporcionado pueden pertenecer a distintos tipos, como el PEG ines-pecífico, enfermedades sistémicas crónicas (maternas o fetales), pri-vación social (materna, ambiental), anomalías endocrinas, desórdenes sindrómicos, cromosomopatías u otras causas (Fig. 18.10).

Hipocrecimientos desproporcionados de origen intrauterinoEl hallazgo de un fenotipo corto y desproporcionado hace pensar que el paciente es portador de una displasia ósea. Este es un heterogéneo grupo de alteraciones hereditarias del tejido conectivo, donde el rasgo clínico dominante es el enanismo. Actualmente se conocen más de 300 tipos de estos trastornos, asociados a distintas manifestaciones esque-léticas e incluso no esqueléticas. Sus características clínicas se recogen en el Capítulo 19. Su evolución se caracteriza por un hipocrecimiento persistente, asociado a frecuentes complicaciones ortopédicas.

En cambio, los PEG que presentan una causa intrínseca (cardio-patía, cromosomopatía, metabolopatía, u otras) pueden experimentar una deficiencia de crecimiento secundaria en diversos tejidos.

El esquema patogénico para explicar la génesis de un PEG se resu-me en la Figura 18.8.

m DIagNÓsTICO. FORmas ClíNICas

El diagnóstico del niño PEG debe hacerse en dos fases, la prenatal y la posnatal, para poder plantear una adecuada asistencia perinatal.

El diagnóstico prenatal de un PEG tiene por objeto evaluar las ca-racterísticas f ísicas y el estado de bienestar fetal para establecer una estrategia de actuación, cuyo objetivo es obtener un neonato en las mejores condiciones posibles. La determinación correcta de la edad gestacional implica una valoración fetal para evaluar las posibilidades etiológicas y terapéuticas, especialmente para determinar el tiempo óptimo del parto, a fin de evitar el riesgo de asfixia perinatal. La ex-ploración posnatal permite determinar su diagnóstico definitivo, que definirá sus cuidados neonatales y la posibilidad de prever otras carac-terísticas clínicas y evolutivas.

m diagnósticO pRenatal

La valoración in útero del crecimiento fetal continúa siendo dif ícil para obstetras y ecografistas. El tamaño es una dimensión f ísica que puede ser medida en cualquier momento. Por contra, el crecimiento es un proceso dinámico de cambio de tamaño en el tiempo, y debe valorarse secuencialmente. El tamaño es una valoración estructural, en tanto que el crecimiento es un aspecto funcional del desarrollo fetal.

En la práctica obstétrica, se detecta con frecuencia un feto PEG/ RCIU, si bien es dif ícil determinar cuáles de ellos tendrán un riesgo incrementado de mortalidad o morbilidad perinatal o en edades poste-riores. Un nacimiento adelantado podría aliviar potencialmente uno de los mayores problemas asociados al PEG, que es la inadecuada reserva fetoplacentaria, cuyo mantenimiento o empeoramiento aumentaría el riesgo de asfixia durante el parto.

Prenatalmente, la previsión de riesgo de un posible PEG implica el conocimiento de ciertos datos clínicos, que deberán complementarse con diversas técnicas diagnósticas.

Tras conocer que la “gestación-RCIU” se asocia con unas variables específicas, Wennergren y Karlsson desarrollaron un sistema de puntua-ción compuesto por ocho ítems clínicos bien sopesados, que incluyen in-formación tanto de embarazos previos como del actual (Cuadro 18.10). Cuando la puntuación totalizaba 5 puntos o más, la incidencia de RCIU era del 80% o superior, en tanto que no se identificaron RCIU cuando la puntuación era igual o inferior a 3. La sensibilidad y la especificidad de esta puntuación fueron del 100 y 95.5%, respectivamente46.

Además de estas consideraciones clínicas, actualmente pueden ob-tenerse algunos datos de la vida antenatal mediante el empleo de tres técnicas: ecograf ía simple; ecograf ía doppler, y cordocentesis.

La ecograf ía simple permite observar las estructuras fetales con medidas de hasta 1 mm, con valoración exacta de la edad gestacional y del crecimiento fetal, así como detectar posibles malformaciones. Su

antecedentes de enfermedad renal

Hipertensión (Ta igual o superior a 140/90) a las 34 semanas

Tabaquismo

Hemorragias durante el embarazo

Ganancia ponderal (gestacional) insuficiente

Falta de aumento del perímetro abdominal

altura del fundus uterino

antecedentes de BPN o pretérmino

cada punto es valorado como positivo (1) o negativo (0). Fuente: Wennergren y Karlsson46

CuADrO 18.10. PunTuACIÓn DE SOSPECHA PrEnATAl DE PEG

215Hipocrecimientos proporcionados de origen prenatalLos PEG proporcionados, considerando aquellos que no presentan una marcada asimetría de sus segmentos corporales, pueden tener múltiples causas, unas adquiridas y otras genéticas. La causa adquirida más frecuente del hipocre-cimiento prenatal está relacionada con mecanismos restrictivos en la gestación tardía (malnutrición, preeclampsia, insuficiencia placentaria). Habitual-mente, estos PEG de origen extrínseco suelen experimentar un crecimiento recuperador posnatal. Además, existe otro grupo de causas adquiridas (infec-ciones intrauterinas, teratógenos) y una amplia variedad de procesos genéticos (síndromes malformativos secundarios a defectos génicos aislados, cromoso-mopatías) en los cuales el hipodesarro-llo es parte de un trastorno más amplio. Dentro de este segundo grupo, que generalmente no presenta crecimiento recuperador posnatal, algunos se aso-cian con una alta mortalidad perinatal (Cuadro 18.11).

Trastornos sindrómicosEn un contexto amplio, los PEG sindró-micos tienen una longitud acortada sin desproporción de segmentos, si bien presentan distintos rasgos clínicos mal-formativos que permiten distinguir unos de otros (p. ej., las anomalías digitales del síndrome de Rubinstein-Taybi o los ras-gos faciales del síndrome de Seckel). Por otra parte, ciertos datos específicos de laboratorio han permitido catalogar al-gunas de las anomalías de estos síndro-mes; así, entre otros, se han encontrado cambios de la cromátide en el síndrome de Bloom, y alteraciones de los recepto-res de insulina en el leprechaunismo.

Varios de estos síndromes, como el de Seckel, el de Donahue, el de Bloom o el de Dubowitz, muestran un patrón de herencia autosómico recesivo, en tanto que otros se presentan de forma es-porádica, como el síndrome de Silver-Russell, el de Lange o el de Williams, y pueden representar mutaciones domi-nantes o defectos adquiridos.

cromosomopatíasMuchas de las alteraciones cromosó-micas, a excepción de las polisomías X o Y, presentan un cierto grado de hipodesarrollo prenatal. En algunas de estas cromosomopatías, cuando son compatibles con la vida (como algunos síndromes de Turner y varias cromoso-mopatías o duplicaciones autosómicas parciales), existe además un pobre cre-cimiento durante la infancia y un fallo del estirón puberal. Dado que la pro-gresión en las técnicas de identificación mediante bandas cromosómicas ha permitido ampliar los conocimientos sobre algunas asociaciones dismórficas, todo PEG con rasgos displásicos que no pueda ser catalogado inicialmente, re-quiere un estudio de su cariotipo.

• Alteración del metabolismo, la función y el tamaño celulares

• Descenso del índice mitótico

• Muerte celular

• Organización celular defectuosa

FALLO HUMORAL SECUNDARIO DE:

• Provisión de nutrientes minerales hormonas• Intercambio de productos de desecho• Mantenimiento de la homeostasis

CRECIMIENTO DEFICITARIO

DEFECTO CELULAR PRIMARIO

Figura 18.8. Patogenia general de los hipocrecimientos.

Población con riesgo Población sin riesgo

Ecografía quincenal a partir de las 30 semanas Ecografía a las 34 semanas

PROTOCOLO DE DIAGNÓSTICO DEL CIR

Diagnóstico de madurez si EG < 37 semanasSignos funcionales

Descartar malformacióno cromosomopatía

Simétrico Asimétrico

Diagnóstico de CIR

Figura 18.9. Protocolo del diagnóstico ecográfico del crecimiento intrauterino restringido.


216


que la cronología puberal de estos niños se considera normal, en gene-ral su talla adulta es inferior a su talla diana. Esta talla adulta reducida parece relacionada con una combinación de crecimiento prepuberal reducido y un estirón puberal modesto.

En las niñas nacidas PEG, tanto la edad del comienzo puberal como la de la menarquia están adelantadas 5-10 meses. No obstante, la se-cuencia y momento de los cambios puberales son similares a los de las niñas nacidas con peso adecuado. Sin embargo, la talla media adulta es inferior a la talla diana, lo que se ha atribuido a una restricción mayor del crecimiento prepuberal que del puberal. Ibáñez y cols. han puesto de relieve que las niñas nacidas PEG tienen unos genitales internos más pequeños y una menor tasa de ovulación, con adelanto de la me-narquia, tanto las que presentan pubarquia precoz como aquellas con inicio puberal normal o temprano. Algunos datos preliminares indican que el tratamiento con metformina puede retrasar la menarquia y pro-longar el crecimiento48.

En los varones, el bajo peso neonatal es un factor de riesgo para la presentación de hipospadias, criptorquidia y cáncer de testículo. Se ha sugerido que dichos datos, junto con la reducción de la calidad del semen, forman parte del síndrome de disgenesia testicular (SDT). Ade-más, se sabe que el retraso del crecimiento intrauterino puede afectar también a la maduración y función de las células de Leydig y de Sertoli y, por ello, originar varios síntomas del SDT. No obstante, la prematu-ridad y el bajo peso al nacer sólo pueden explicar en parte esa fisiopa-tología malformativa genital y el desarrollo tumoral testicular49. Junto a los factores maternos, fetales y placentarios se necesitan más estudios para valorar la posible influencia etiológica de los contaminantes am-bientales sobre la condición de PEG y las alteraciones de la función reproductora masculina

m síndROme de silveR-Russell

Entre las alteraciones sindrómicas, el denominado síndrome de Silver-Russell (SSR) merece una mención especial. Esta entidad, que es una causa frecuente de talla baja de comienzo prenatal y que ha recibido distintas denominaciones (enanismo de tipo Silver-Russell, síndrome de Russell-Silver, variante de talla baja-asimetría), se diagnostica tal vez con excesiva asiduidad entre los niños nacidos PEG. Aunque sus rasgos clínicos han sido bien definidos, a menudo los casos publicados adole-cen de cierta “debilidad” descriptiva (niños con rasgos SSR, con signos tipo SSR, con fenotipo SSR), con una selección de signos y síntomas un tanto arbitraria.

Originariamente, los rasgos clínicos de esta entidad fueron des-critos de manera independiente. En 1953, Silver y cols. describieron a dos pacientes no emparentados, con hemihipertrofia congénita, talla baja y gonadotropinas urinarias elevadas50. Un año más tarde, Russell describió a cinco niños no emparentados con PEG extremo y ras-gos faciales característicos, que incluían facies triangular con frente ancha, barbilla pequeña y puntiaguda y boca amplia y delgada “tipo tiburón”; en dos de ellos existía asimetría51. Aunque ambos autores resaltaron distintos signos, los rasgos comunes se combinaron en un síndrome único, conocido en la actualidad como síndrome de Silver Russell (Cuadro 18.12).

Los datos clínicos más frecuentes son: bajo peso neonatal (93%), talla corta (93%), asimetría de extremidades (78%), clinodactilia (73%) y facies pequeña triangular (50-62%).

No hay prevalencia por sexo o raza. Los pacientes no presentan crecimiento recuperador posnatal y permanecen bajos (y habitualmen-te delgados) durante su infancia. Es frecuente en ellos una pubertad adelantada, con mayor incidencia en chicas que en chicos. La etiología de su alteración en el crecimiento y de los rasgos dismórficos es des-conocida. Existen formas parciales. Se ha indicado que alrededor de la mitad de los niños con síndrome de Silver-Russell padecen una afecta-ción significativa de sus capacidades cognoscitivas.

La presentación del SSR es generalmente esporádica, pero existen numerosas referencias de patrones de presentación dominante y re-cesiva que, en algunos casos, sugieren una causa familiar hereditaria. Esto permite sospechar que existe una base genética (desconocida) en algunos pacientes, aunque los datos publicados sugieren también una heterogeneidad genética en este síndrome.

La transmisión directa del SSR (de uno de los padres a uno o va-rios de sus descendientes) se ha observado minoritariamente, lo que

A su vez, los genes que codifican la síntesis de GH se han locali-zado en el brazo largo del cromosoma 17, y los genes que codifican la síntesis del factor liberador de GH(GHRH), en el brazo corto del cromosoma 20. De ahí que algunos déficit congénitos de GH, que se manifiestan como PEG, se asocien a deleciones de dichos cromoso-mas, pudiendo diagnosticarse en el período neonatal.

m cambiOs pubeRales en lOs niñOs nacidOs peg

Diversos estudios en seres humanos y en animales de experimentación han mostrado que los daños producidos en el período prenatal ejercen efectos a largo plazo sobre el aparato genital y reproductor; así, se ha comprobado que la malnutrición temprana durante los períodos críti-cos del desarrollo puede originar diversos efectos a largo plazo sobre el desarrollo puberal, tanto en seres humanos como en las ratas47. Los datos sobre el inicio de la pubertad en los niños nacidos PEG son con-tradictorios, lo que corrobora la heterogeneidad de los PEG.

En los varones nacidos PEG se han observado niveles elevados de dihidroepiandrosterona, lo que indica hiperactividad adrenal. Y aun-

Alteraciones sindrómicas Cromosomopatías

s. de aarskog Trisomía 13

s. de Bloom Trisomía 18

s. de coffin-siris Triploidía

s. de de lange s. 4 p -

s. de sanctis-cachionne s. 5 p -

s. de dubowitz s. 13 -

s. de Fanconi con pancitopenia s. 18 p -

s. de Hallerman-streiff s. 18 -

s. de Johansen-Blizzard s. de Turner (45X)

s. de Noonan

s. de opitz

s. de Robinow

s. de Rubinstein-Taybi

s. de silver-Russell

s. de seckel

s. de smith-lemli-opitz

s. de Williams

leprechaunismo

Alteraciones teratógenas Infecciones fetales

alcohol Toxoplasmosis

aminopterina Rubéola

Hidantoína citomegalovirus

metilmercurio varicela / H. zóster

clorobifenol sífilis

Ácido retinoico

Trimetadiona

Tabaco

Fenilcetonuria materna

diabetes materna

CuADrO 18.11. HIPOCrECIMIEnTOS “PrOPOrCIOnADOS” DE COMIEnzO PrEnATAl

217requiera la interacción de factores genéticos y ambientales, o b) que la etiología del SSR sea heterogénea y que algunos casos no tengan un origen genético.

En la actualidad existen diversos datos sobre diferentes anomalías cromosómicas asociadas con el fenotipo SSR, que proporcionan nue-vas pruebas sobre su heterogeneidad genética. En dos pacientes con rasgos típicos de SSR, se observó que ambos presentaban una trans-locación equilibrada que afectaba al cromosoma 17q25: una prove-niente de una translocación equilibrada de un padre no afectado, y la otra presentada de novo. En otras observaciones de pacientes con SSR se ha detectado un cromosoma 15 en anillo: 15(r(15)). Finalmente, en un 10% de una amplia casuística de SSR se ha encontrado una diso-mía uniparental (materna) del cromosoma 7: mUPD754. Queda por determinar si estas anomalías del cromosoma 7 afectan a los genes que codifican el receptor del factor de crecimiento epidérmico y los factores IGFBP-3 e IGFBP-1, todos ellos con funciones reguladoras sobre el crecimiento.

En las Figuras 18.11, 18.12, 18.13 y 18.14 se muestran diversos tipos etiológicos de PEG.

m PRONÓsTICO

La evolución del PEG está marcada por su morbimortalidad, consi-derando ésta tanto para el período neonatal como para su evolución a largo plazo.

m peRíOdO neOnatal

En la actualidad, tanto el diagnóstico prenatal como el tratamiento neonatal especializado del PEG han reducido notablemente su morta-lidad, tan elevada en épocas anteriores.

Las principales causas de morbilidad neonatal del PEG se resu-men en el Cuadro 18.13. Sus manifestaciones y tratamiento variarán en relación con el tipo de parto (pretérmino, término), así como con la gravedad del hipodesarrollo y de la puntuación neonatal del test de Apgar. La mortalidad del grupo de niños PEG representa un 10% de las muertes perinatales, en la mayor parte de los casos asociadas con hipoxia intrauterina.

En general, los niños PEG portadores de una anomalía congénita o deformidad displásica serán tratados según el tipo de defecto. Los neonatos afectados por una infección requieren un tratamiento es-pecial, con empleo de una terapia específica según sea aquélla (grupo TORCH, sífilis, SIDA). Los niños PEG con déficit de sustrato requieren a menudo una estrecha vigilancia, con perfusión intravenosa de glu-

respalda la idea de una herencia do-minante. Así, Duncan y cols.52, tras revisar 190 casos de SSR, observaron que en 21 familias había miembros con expresiones parciales o comple-tas del síndrome; en 17 de esas fami-lias las madres tenían ciertos rasgos del síndrome. No obstante, hay que tener en cuenta que los rasgos del síndrome se hacen menos aparentes con la edad. Además, el dato más fá-cil de valorar es la talla de la madre, que es quien habitualmente acompa-ña al niño al hospital. También es po-sible que el hipogonadismo asociado al SSR reduzca la transmisión pater-na. Todo ello indica que la herencia masculina no debe eliminarse. La sospecha de transmisión autosómi-ca recesiva es menor, aunque se han descrito siete niños con fenotipo SSR en tres familias beduinas consanguí-neas53. Los datos sobre gemelos mo-nocigóticos, no concordantes para el síndrome, sugieren algunas interpre-taciones: a) que la expresión del SSR

Crecimiento y esqueleto

Talla baja de comienzo prenatal (PEG)

asimetría corporal, más frecuente en los miembros

meñique incurvado o corto

desarrollo óseo inmaduro durante la lactancia y primera infancia, con cierre tardío de fontanela

Facies

Pequeña, triangular, con frente prominente y perímetro craneal normal

comisuras bucales hacia bajo

Escleróticas azuladas en la primera infancia

micrognatia

Otras

Frecuentes hipoglucemias por ayuno (desde los 10 meses hasta los 2-3 años)

Tendencia a la sudoración excesiva, especialmente en la cabeza y parte superior de tronco (durante la primera infancia)

manchas café con leche

Ocasionales

desarrollo mental retrasado

deformidad de sprengel

sindactilia entre el segundo y el tercer dedo (pies)

anomalías renales, válvulas de uretra posterior, hipospadias

defectos cardíacos

Tendencia a malignopatías (se han descrito: carcinoma hepatocelular, tumor de Wilms, seminoma testicular y craneofaringioma)

CuADrO 18.12. AnOMAlíAS MÁS FrECuEnTES En El SínDrOME DE SIlVEr-ruSSEll

PEG

SIMETRÍA/ASIMETRÍAPONDEROESTATURAL

ORIENTACIÓN CLÍNICA INICIAL

INESPECÍFICOSESPECÍFICOS

DESPROPORCIONADOS(displasias óseas)

PROPORCIONADOS

Figura 18.10. Orientación diagnóstica inicial del PEG.


218


dicial para su desarrollo y le permite, si las condiciones nutricionales y hormonales son adecuadas, expresar su potencial de crecimiento, que habitualmente se manifestará en la mayoría de los casos. Su velocidad de crecimiento en el transcurso de los 6 primeros meses suele ser su-perior a la de los neonatos eutróficos. A pesar de ello, un porcentaje de los PEG no experimentarán una recuperación de la talla. En general, se ha observado que un 10-30% del total de niños PEG permanecerán con baja talla adulta. Existe consenso entre los diferentes autores en que los niños PEG que siguen “bajos” a los dos años de edad nunca se incor-porarán a los percentiles normales, y quedarán finalmente por debajo de su potencial genético. Obviamente, algunos tipos de PEG tienen a priori un peor potencial de talla que otros (p. ej., un síndrome de Down frente a un PEG inespecífico).

Todo lo anterior indica que entre los niños PEG, que además cons-tituyen un heterogéneo grupo de pacientes, el crecimiento recuperador no es un fenómeno constante. Tal vez para este grupo de pacientes PEG sea más adecuado indicar que tienen una “recuperación insuficiente” más que una falta de crecimiento recuperador. Para su interpretación, puede considerarse la influencia de varios factores5:

En primer lugar, la fecha del inicio del proceso restrictivo intraute-rino parece ser un factor que limita el ulterior potencial de crecimien-to. Esto hace pensar que el mecanismo etiopatogénico antes indicado (Fig. 18.8) desempeña un papel primordial, ya sea por disminución del

cosa; aquéllos con asfixia o síndrome de aspiración necesitarán, entre otras pautas asistenciales, respiración asistida.

El retraso de crecimiento neonatal simple apenas necesita tratamiento específico, a excepción de una optimización de su nutrición y una vigilan-cia de su frecuente riesgo de hipoglucemia, hipocalcemia y policitemia.

m evOlución a laRgO plazO

La evolución del niño PEG guarda relación con sus características f ísi-cas y etiopatogénicas (fibroplasia retrolental, deficiencia mental post-anóxica, trastornos ortopédicos de las displasias óseas, entre otros). Además, tal como indicó Barker, diversos datos han puesto de mani-fiesto que los niños que fueron pequeños al nacer y durante la infancia, presentan un riesgo mayor de padecer cardiopatía coronaria, hiperten-sión y diabetes en la vida adulta55.

En este apartado se revisarán los datos generales de la evolución de la talla del PEG.

Hay que considerar que el tipo de crecimiento que experimentarán los PEG está condicionado por los eventos prenatales que lo provoca-ron. Así, el momento, la duración y la intensidad de la noxa intrauteri-na determinan la condición f ísica del niño al nacer y marcan su futura senda estatural. El nacimiento libera al feto PEG de un ambiente perju-

Figura 18.11. Paciente de 1.7 años; talla: 55 cm Datos neonatales: edad gestacional: 43 semanas; peso: 2 900 gr; longitud: 46 cm Diagnóstico: deficiencia genética de GH, tipo IA.

Figura 18.12. Paciente de 6.2 años; talla: 94 cm Datos neonatales: edad gestacio-nal: 43 semanas; peso: 3 300 g; longitud: 42 cm Diagnóstico: síndrome de Schwach-mann.

219

infecciones tienen mayor prevalencia en dichos países. Estos ni-ños PEG tienen un peor desarrollo f ísico y mental, creándose un círculo de subdesarrollo con mantenimiento de un bajo nivel so-ciocultural y malnutrición crónica cuando los niños alcanzan su edad de procreación. En este sentido, si el riesgo relativo que tiene una madre sin antecedentes para dar a luz a un BPN o a un niño pretérmino es de 1.0, las que nacieron hipotróficas presentan un riesgo significativamente superior de tener un hijo BPN o pretér-mino (riesgo relativo de 2.21 y 2.96, respectivamente). En cambio, las madres nacidas pretérmino no muestran un riesgo significati-vamente mayor de tener hijos pretérmino ni BPN (riesgo relativo de 0.65 y 1.21, respectivamente).

Otro aspecto que se debe considerar en la evolución estatural del PEG es la influencia de su maduración ósea y puberal. Así, el frecuente retraso de la edad ósea en los PEG prepuberales no sirve como método de predicción estatural, dado que a partir de los 9-10 años aquélla se acelera y se aproxima a su edad cronológica, impidiendo una recupera-ción puberal de la talla.

Finalmente, algunos estudios bioquímicos permiten predecir la tendencia estatural posnatal de los PEG. Así, mientras que la recupe-ración estatural de los PEG durante los seis primeros meses de vida postnatal no está del todo explicada, existen datos que relacionan dicha recuperación con la producción de insulina, evidenciándose una corre-

número de células capaces de multiplicarse o bien por una alteración irreversible de los mecanismos de control de crecimiento. Se sabe que cuanto más precoz haya sido la restricción del crecimiento intrauteri-no, mayor es el riesgo de afectación del perímetro craneal, con secuelas neurológicas, siendo también frecuente en estos casos la falta de recu-peración estatural.

En segundo lugar, el tipo de PEG parece determinar la evolución del crecimiento. Los “simétricos”, es decir, aquellos cuyo crecimien-to fue restringido de forma crónica (malnutrición materna, taba-quismo, alcohol), mantendrán su retraso ponderoestatural y suelen tener menor perímetro cefálico. Por el contrario, los “asimétricos”, con bajo índice ponderal por restricción de su desarrollo al final de la gestación (toxemia, escasa ganancia de peso materno), tienden a recuperar precozmente su retraso durante el primer semestre pos-natal, alcanzando los percentiles normales-bajos de sus coetáneos entre el primero y el segundo año de vida. No obstante, existen da-tos que indican que el daño intrauterino de estos niños PEG asi-métricos puede permanecer latente, manifestándose de nuevo su “limitación” en años posteriores.

En tercer lugar, el factor ambiental también interviene en la evolución de los PEG. Existe una mayor incidencia de BPN-PEG en los países subdesarrollados. La malnutrición materna, el bajo nivel socioeconómico, la maternidad en edades extremas y las

Figura 18.13. Paciente de 3.6 años; talla: 93 cm Datos neonatales: edad gesta-cional: 37 semanas; peso: 1 680 gr; longitud: 41.5 cm Diagnóstico: síndrome de Silver-Russell.

Figura 18.14. Paciente de 7.3 años; talla: 93 cm Datos neonatales: edad ges-tacional: 42 semanas; peso: 1 500 gr; longitud: 42 cm Diagnóstico: síndrome de Seckel.


220


En caso de sospecha prenatal de retraso de crecimiento intrau-terino, se impone la vigilancia con ecograf ía simple o doppler, así como la monitorización de la frecuencia cardíaca fetal, todo ello para predecir el compromiso cardiorrespiratorio del futuro neona-to. Dado que las complicaciones fetales se producen gradualmente, debe emplearse terapia materna con corticoides, sobre todo por-que algunos de estos partos son, espontáneamente o por induc-ción, pretérmino.

Hasta el momento no existe ninguna terapia prenatal eficaz para “tratar” el crecimiento intrauterino restringido: el nacimiento es el me-jor tratamiento. El riesgo del PEG y su mortalidad perinatal parecen reducirse con dosis bajas de aspirina en fases tempranas del embarazo (alrededor de la semana 24 de gestación), tal como se demostró en un metaanálisis sobre 13 234 embarazadas57.

En su conjunto, la morbimortalidad del PEG se ha reducido de ma-nera notable en las últimas décadas. No obstante, la que está ligada a malformaciones congénitas y a cromosomopatías de algunos de es-tos pacientes es escasamente reductible. Un panorama más alentador podría esperarse para aquellos PEG cuya etiopatogenia se considera evitable. El enfoque actual, profiláctico y curativo, abarca una serie de métodos directos o indirectos.

Entre los métodos directos, la profilaxis de los agentes infeccio-sos productores de retraso de crecimiento intrauterino cobra una especial relevancia. En este sentido, la vacunación contra algunos microorganismos como el virus de la rubéola e incluso, en un futu-ro inmediato, contra la malaria, permite cierto optimismo. A pesar de ello, el recrudecimiento de algunas enfermedades (como las de transmisión sexual) o el crecimiento de otras (como el SIDA), justi-fica que se mantenga la alerta profiláctica. De la misma forma, sería deseable el ampliar los conocimientos sobre la capacidad teratógena de diferentes drogas y fármacos. Por su parte, la medicina perinatal deberá seguir desarrollando la monitorización sobre la gestante dia-bética y sobre aquellos embarazos con riesgo de PEG. Así, Scott y cols.58 sugieren la posibilidad de reducir las gestaciones-PEG al 50% con la prevención o evitación del tabaco, la hipertensión y la pre-eclampsia. Igualmente, es obligado intentar romper ese círculo de “malnutrición-hipodesarrollo-malnutrición”, para asegurar un me-jor crecimiento y desarrollo a las generaciones futuras de los países en vías de desarrollo.

Entre los métodos indirectos, la prevención de algunas malforma-ciones genéticamente determinadas se podría ir alcanzando mediante el consejo genético o el diagnóstico prenatal, con las limitaciones de error y ética que ello entraña. La práctica de dichos métodos de me-dicina preventiva está en pleno auge, y su desarrollo tal vez permita reducir la incidencia de ciertos tipos de PEG.

En ese sentido, y por lo que se refiere a las osteocondrodisplasias, la abstención terapéutica y algunos intentos fallidos con GH han dado paso a un futuro más optimista, merced al progreso de la cirugía or-topédica. Ello ha permitido, mediante técnicas de alargamiento qui-rúrgico de extremidades en las osteocondrodisplasias, y tras precisar sus indicaciones, que se pueda convertir un enanismo de 130 cm en una talla de alrededor de 150 cm, favoreciendo la integración social del paciente.

m tRatamientO cOn gH paRa el HipOcRecimientO de lOs niñOs nacidOs peg

El empleo de GH como nueva indicación para los niños PEG que no presentan un adecuado crecimiento ha permitido acumular una serie de resultados, considerados eficaces.

La mayoría de los niños PEG presentan un crecimiento recupera-dor espontáneo, que se manifiesta durante los dos primeros años de vida posnatal, y que es máximo en los primeros 6 meses. Dicha recupe-ración estatural parece requerir más tiempo en los niños pretérmino. A pesar de ello, un 10% de los PEG continúan con hipoestatura posnatal (talla inferior a –2 DE). En este sentido, los niños PEG que a los 3 años no hayan tenido recuperación estatural, es muy probable que sigan siendo bajos en la vida adulta. A su vez, se calcula que un 20% de los adultos con baja talla nacieron PEG59.

Todo ello justifica las tentativas de mejorar el hipocrecimien-to de los PEG con GH. Esta indicación fue aprobada el año 2001 en EE.UU., y en 2003, en Europa. En la actualidad, diversos datos

lación entre el escaso incremento de dicha hormona y los casos PEG que no recuperan el crecimiento adecuadamente. Ejemplo de ello es la diabetes neonatal transitoria, síndrome caracterizado por una insuli-nopenia temporal en neonatos que presentan un importante retraso de crecimiento, con tasas normales de GH y somatomedina-C (IGF-I) baja. En estos casos, la insulinoterapia permite no sólo una recupera-ción ponderoestatural, sino también una normalización de las tasas de IGF-I. Todo lo anterior induce a pensar que las cifras bajas de IGF-I pueden ser un reflejo de la malnutrición fetal, secundaria al déficit in-sulínico, o bien que la insulina ejerce en parte su acción indirectamen-te, estimulando los factores de crecimiento fetal.

A su vez, diversos estudios indican también una baja actividad somatomedínica, ya sea por métodos biológicos (actividad timidi-na AT) o por radioinmunoensayo (IGF-I), en niños nacidos PEG en comparación con controles normales. En los niños que al año continuaban “bajos”, dichos factores (AT e IGF-I) permanecían sig-nificativamente inferiores a los de los controles y a los de aquellos niños PEG que habían tenido un crecimiento recuperador. Además, en algunos PEG asociados a diversos síndromes se conoce el papel de las somatomedinas en esta patología neonatal. Así, en el síndro-me de Laron, forma familiar de enanismo caracterizada por cifras elevadas de GH, se han constatado unos niveles plasmáticos basales prácticamente nulos de IGF-I, con ausencia de respuesta estatural y de generación de IGF-I al tratamiento con GH, lo que se ha in-terpretado como una deficiencia del receptor GH o un síndrome de insensibilidad a la GH. Para este síndrome se han identificado defectos moleculares del gen que codifica al receptor GH, aunque se piensa que pueden existir otros defectos genéticos de la acción GH. Los neonatos afectados por este síndrome pueden tener un peso neonatal normal, pero presentan siempre una longitud insuficiente. En el leprechaunismo, en el que se combinan un síndrome dismór-fico y un bajo peso grave, éste parece deberse a una resistencia de las células diana frente a la insulina y a las somatomedinas, cuya síntesis es normal.

La relación entre GH y la condición de PEG no aporta datos conclu-yentes. La GH no parece ejercer un papel específico en el crecimiento fetal, dado que tanto los fetos anencefálicos como aquellos portadores de un déficit genético de GH o los afectados por una agenesia hipo-fisaria, nacen con medidas normales o próximas a la normalidad. En cuanto a la vida posnatal, existen datos heterogéneos sobre la secreción de GH, tanto espontánea como tras diversos estímulos, incluida la hor-mona hipotalámica GHRH, que no confirman un déficit significativo de dicha hormona en el PEG56.

m PeRsPeCTIvas TeRaPeUTICas

Probablemente, la prevención o la reducción del tabaquismo entre las embarazadas y las mujeres que planifican una gestación es el método más efectivo para reducir el número de PEG.

asfixia perinatal

aspiración meconial: distress respiratorio

Persistencia de circulación fetal

Hipoglucemia

Hipocalcemia

Policitemia e hiperviscosidad

Necrosis tubular aguda

Enterocolitis necrotizante

Encefalopatía postasfíctica

Hemorragia intracraneal

CuADrO 18.13. PEG: PrInCIPAlES CAuSAS DE MOrbIlIDAD En El PErIODO nEOnATAl

221osteocondrodisplasias gracias a las técnicas ortopédicas de alarga-miento óseo. Lo mismo puede decirse del empleo terapéutico de GH en algunos PEG, cuyo estudio permitirá reconsiderar o ampliar sus actuales indicaciones.

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avalan la eficacia de este tratamiento sobre la promoción del creci-miento en los niños PEG.

Aunque la mayoría de los PEG no muestran deficiencia clásica de GH, sí pueden presentar alteraciones del eje GH-IGF-I. Así, los fetos humanos con retraso de crecimiento tienen niveles circulantes bajos de insulina, IGF-I, IGF-II e IGFBP-3, y concentraciones elevadas de IGFBP-1 y GH. Algunos niños PEG muestran hiposecreción de GH, mientras que otros tienen aparentemente resistencia a la GH con hi-persecreción de dicha hormona, y que algunos autores han relacionado con su marcada lipólisis60.

De una u otra manera, tanto aquellos niños PEG con secreción de la GH normal como los que la presentan alterada, se benefician del tratamiento con GH. En general, los datos sobre tratamientos con GH indican que puede existir un incremento de talla final de 1 o más DE. Diversos estudios señalan que cuanto más temprana es la edad de ini-cio del tratamiento con GH, mejores son los resultados en cuanto a talla adulta. Así, si el tratamiento se inicia unos dos años antes del ini-cio puberal (a los 7-8 años), ganan un promedio de 1.7-2 DE en talla adulta (lo que corresponde a unos 12 cm). En cambio, los que inician el tratamiento más tarde (a los 10-12 años) sólo mejoran 0.6-0.9 DE en talla definitiva (unos 6 cm)61. Por otra parte, los niños PEG con mayor talla parental responden mejor al tratamiento con GH. Asimismo, en los niños que reciben mayor dosis de GH (67 μg/kg/día) la talla adulta se incrementa en unos + 0.4 DE en comparación con los que reciben la dosis inferior (33 μg/kg/día)62.

En relación con los efectos secundarios de la GH, y tras la revi-sión de diversos ensayos desde que se autorizó el tratamiento hasta la actualidad, se considera un producto bien tolerado, incluso en dosis altas. Como en otros tratamientos con GH, se ha observado una baja incidencia (1/1 000) de hipertensión intracraneal benigna. No obs-tante, existe cierta preocupación e interés por los posibles cambios metabólicos y riesgo de diabetes a largo plazo tras el tratamiento con GH. Paradójicamente, el riesgo inherente de obesidad y resistencia insulínica parece ser mayor entre los niños PEG con crecimiento re-cuperador espontáneo que en aquellos PEG que se mantienen bajos y son candidatos al tratamiento con GH. El riesgo de desarrollar diabe-tes de tipo 2 en los PEG aparece después de la adolescencia. Estudios in vitro sugieren que la GH puede estimular la regeneración y función beta pancreática. No obstante, en pacientes en tratamiento con GH es necesario vigilar periódicamente los niveles basales de glucemia e insulina, particularmente en aquellos con riesgo familiar y étnico de diabetes de tipo 2.

En relación con el riesgo de enfermedad cardiovascular y dislipe-mia en los PEG, diversos estudios indican que el tratamiento con GH parece reducir los niveles sistólicos elevados, y que los niveles de coles-terol y de lipoproteínas de baja densidad se reducen durante el trata-miento, manteniéndose luego estables. Sin embargo, la terapia con GH en dosis elevadas se asocia con reducción de los niveles de marcadores proinflamatorios, probablemente en relación con la resistencia insulí-nica y los efectos lipolíticos de la GH62.

m ResUmeN

El concepto de niño PEG agrupa a un heterogéneo grupo de pacientes caracterizados por una antropometría (peso o longitud) neonatal in-suficiente para su edad gestacional. Constituye un problema sanitario mundial por su incidencia y evolución. La incidencia es mayor en los países en desarrollo, donde la malnutrición es el factor etiopatogéni-co más frecuente, teóricamente reductible con una adecuación de las medidas higiénicas y sanitarias. Otros factores causales del PEG, como las malformaciones congénitas y ciertas anomalías genéticas, son más dif íciles de prevenir o tratar.

Si la evolución a corto plazo de los nacidos PEG está marcada por las complicaciones en el período neonatal inmediato, a largo plazo su panorama puede quedar definido por las posibles secuelas neurológi-cas y ponderoestaturales.

Desde el punto de vista del tratamiento, y a excepción de for-mas concretas de evolución previsiblemente tórpida, como algunos síndromes y cromosomopatías, en la actualidad existen algunas posibilidades terapéuticas para ciertos tipos de PEG que anterior-mente no eran tratables. Así, y con las limitaciones propias de cada indicación, se presenta un futuro más esperanzador para algunas


222


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MAnuel bueno, gloriA bueno, Antonio luis bueno

displasias esQueléticas19

m INTRODUCCIÓN

Las displasias esqueléticas o displasias óseas comprenden actualmente 372 enfermedades que se distinguen por el fenotipo, las características radiológi-cas, el tipo de herencia y por nuevos criterios moleculares y genéticos1, 2, 3, 4.

Los avances en el diagnóstico molecular permiten reconocer gru-pos bien delimitados, como las mutaciones del gen del receptor 3 del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGFR3), entre las que figuran la acondroplasia, la displasia tanatofórica, la acondroplasia grave con retraso del desarrollo y acantosis nigricans (SADDAN) y la hipocon-droplasia; o el grupo de las mutaciones del colágeno de tipo II, respon-sables de las acondrogénesis de tipo II, la hipocondrogénesis, ciertas formas de displasia espóndiloepifisaria y espóndilometafisaria y el sín-drome de Stickler. En el Cuadro 19.1 se refiere la última revisión sobre la nosología y clasificación de las displasias esqueléticas con arreglo a su posible fisiopatología. En este capítulo nos limitaremos a estudiar las displasias esqueléticas que afectan al crecimiento dando lugar a una estatura corta desproporcionada.

Las displasias esqueléticas, en su conjunto, tienen una incidencia de 1:4100 en el momento del nacimiento.

m RegUlaCIÓN Del CReCImIeNTO Y DesaRROllO ÓseO

El proceso de crecimiento y desarrollo óseo es el resultado de la trans-formación de una maqueta cartilaginosa en el esqueleto definitivo. Este proceso de calcificación progresiva es complejo.

La tecnología de recombinación del ADN ha supuesto un notable avance que confirma la naturaleza genética de las displasias óseas y permite comprender la regulación del desarrollo esquelético y las con-secuencias de las mutaciones de los distintos factores reguladores.

La morfogénesis esquelética consiste en una serie de programas mo-leculares complejos que se superponen y que organizan la competencia y la diferenciación de células especializadas, así como su proliferación, apoptosis y renovación. En cada una de estas etapas es imprescindible la actuación de genes que organicen los distintos componentes del disco de crecimiento óseo en sus dos compartimentos, extracelular e intrace-lular5. Avances recientes han hecho posible el conocimiento y la iden-tificación de las proteínas morfógenas óseas (PMO), que son un grupo de moléculas que pertenecen a la superfamilia del factor transformador del crecimiento β (TGFβ), activinas, inhibinas y factores diferenciadores y de crecimiento. Las PMO son reguladores pleiotrópicos que actúan en la cascada de acontecimientos que dan lugar a un nuevo hueso: qui-miotaxis de células progenitoras, mitosis, diferenciación y proliferación de condrocitos y osteoblastos. También actúan en la matriz ósea favo-reciendo el ligamiento de sus componentes. La Figura 19.1 muestra las distintas zonas del cartílago de crecimiento durante la osificación en-condral, su regulación hormonal y la actuación de los genes que regulan sus proteínas estructurales (colágeno de tipos I,II,IX,X,XI y COMP), así como los receptores de distintos factores de crecimiento6.

El colágeno es una de las proteínas que más abundan en el organis-mo. Se encuentra en el hueso, el cartílago, los tendones, la piel y en la

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223CuADrO 19.1. nOMEnClATurA InTErnACIOnAl DE lAS DISPlASIAS ESQuElÉTICAS

nombre Herencia MIM locus Gen Proteína1. Grupo FGFr3

displasia tanatofórica tipo 1 (Td1) ad 187600 4p16.3 FGFR3 FGFR3displasia tanatofórica tipo 2 (Td2) ad 187601 4p16.3 FGFR3 FGFR3saddaN (acondroplasia severa-retraso desarrollo-a.nigricans) ad ver 134934 4p16.3 FGFR3 FGFR3acondroplasia ad 100800 4p16.3 FGFR3 FGFR3Hipocondroplasia ad 146000 4p16.3 FGFR3 FGFR3displasia hipocondroplásica-like ad,sP

2. Grupo Colágeno tipo 2acondrogénesis tipo 2 ad 200610 12q13.1 col2a1 colágeno tipo 2displasia platispondílica (tipo Torrance) ad 151210 12q13.1 col2a1 colágeno tipo 2Hipocondrogénesis ad 200610 12q13.1 col2a1 colágeno tipo 2displasia congénita espóndiloepifisaria ad 183900 12q13.1 col2a1 colágeno tipo 2displasia espóndiloepimetafisaria (tipo strudwick) ad 184250 12q13.1 col2a1 colágeno tipo 2displasia de Kniest ad 156550 12q13.1 col2a1 colágeno tipo 2displasia espóndiloperiférica ad 271700 12q13.1 col2a1 colágeno tipo 2displasia espóndiloepifisaria con artrosis de comienzo prematuro ad 12q13.1 col2a1 colágeno tipo 2síndrome de stickler tipo 1 ad 108300 12q13.1 col2a1 colágeno tipo 2síndrome de stickler-like ad

3. Grupo Colágeno tipo 11síndrome de stickler tipo 2 ad 604841 1p21 col11a1 colágeno tipo11 cadena α-1síndrome de marshall ad 154780 1p21 col11a1 colágeno tipo11 cadena α-1 displasia otoespóndilomegaepifisaria (osmEd) tipo recesivo aR 215150 6p21.3 col11a2 colágeno tipo11 cadena α-2displasia otoespóndilomegaepifisaria (osmEd) tipo dominante ad 215150 6p21.3 col11a2 colágeno tipo11 cadena α-2 síndrome de stickler tipo 3

4. Grupo desórdenes de la sulfataciónacóndrogenesis tipo 1B aR 600972 5q32-33 dTdsT Transportador de sulfato slc26a2acóndrogénesis tipo 2 aR 256050 5q32-33 dTdsT Transportador de sulfato slc26a2displasia diastrófica aR 222600 5q32-33 dTdsT Transportador de sulfato slc26a2displasia espóndilometafisaria tipo recesivo aR 226900 5q32-33 dTdsT Transportador de sulfato slc26a2displasia espóndilometafisaria tipo omani aR 608637 10q22.1 cHsT3 condroitín 6-sulfotransferasadisplasia espóndilometafisaria tipo Pakistaní aR 603005 10q23-24 PaPss2 PaPs-sintetasa 2

5. Grupo Perlecandisplasia disegmentaria (tipo silverman-Handmaker) aR 224410 1q36-34 Plc Perlecansíndrome de schwartz-Jampel aR 255800 1q36-34 Plc Perlecan

6. Grupo Filaminadisplasia frontometafisaria dlX 305620 Xq28 FlNa Filamina aosteodisplastia de melnick-Needles dlX 309350 Xq28 FlNa Filamina asíndrome otopalatodigital tipo 1 (oPd1) dlX 311300 Xq28 FlNa Filamina asíndrome otopalatodigital tipo 2 (oPd2) dlX 304120 Xq28 FlNa Filamina aatelosteogénesis tipo 1 (ao1) ad 108720 3p14.3 FlNB Filamina Batelosteogénesis tipo 3 (ao3) ad 108721 3p14.3 FlNB Filamina Bsíndrome de larsen ad 150250 3p14.3 FlNB Filamina Bdisplasia espóndilo-carpal-tarsal aR 272460 3p14.3 FlNB Filamina B

7. Grupo Displasia costilla-corta (con/sin polidactilia)displasia condroectodermal (Ellis-van creveld) aR 225500 4p16 Evc1 Evc gen 1Tipo saldino-Noonan/verma-Naumoff (sRP tipo 1/3) aR 263510Tipo majewski (sRP tipo 2) aR 263520Tipo Beemer (sRP tipo 4) aR 269860síndrome oral-facial-digital tipo 4 aR 258860displasia torácica asfixiante (Jeune) aR 208500displasia toracolaringopélvica (Barnes) ad 187760

8. Grupo Displasia epifisaria múltiple y pseudoacondroplasiaPseudoacondroplasia ad 177170 19p12-13.1 comP comPdisplasia epifisaria múltiple tipo 1 ad 132400 19p13.1 comP comPdisplasia epifisaria múltiple tipo 2 ad 600204 1p32.2-33 col9a2 cadena α-2 colágeno 9displasia epifisaria múltiple tipo 3 ad 600969 20q13.3 col9a3 cadena α-3 colágeno 9displasia epifisaria múltiple tipo 5 ad 607078 2p23-24 maTN3 matrilina 3displasia epifisaria múltiple tipo 6 ad 120210 6q13 col9a1 cadena α-1 colágeno 9otros tipos colágeno tipo 2displasia de cadera familiar (Beukes) ad 142669 4q35

displasias esqueléticas

19

224


CuADrO 19.1. nOMEnClATurA InTErnACIOnAl DE lAS DISPlASIAS ESQuElÉTICAS (Continuación)

nombre Herencia MIM locus Gen Proteína9. Displasias metafisarias

displasia metafisaria tipo schmid ad 156500 6q21-22.3 col10a1 colágeno 11 cadena α-1displasia metafisaria cartílago-cabello (mcKusick) aR 250250 9p13 RmRP componente aRN de la H aRNasadisplasia metafisaria tipo Jansen ad 156400 3p22-21.1 PTHR1 PTH/receptor 1 PTHrPdisplasia metafisaria con insuficiencia pancreática y neutropenia cíclica (shwachman-Bodian-diamond) aR 260400 7q11 sBds Gen sBds (función ?)

anadisplasia metafisaria ad 309645 mmP13 metaloproteinasa 13 de la matrizsíndrome cINca (síndrome neurológico-cutáneo-articular) ad 607115 1q44 cIas1 criopirinadisplasia metafisaria tipo spahr aR 250400acrocifodisplasia (varios tipos) aR 250215

10. Displasias espóndilometafisariasdisplasia espóndilometafisaria tipo Kozlowski ad 184252displasia espóndilometafisaria tipo sutcliffe ad 184255displasia espóndilometafisaria con genu valgum severo ad 184253displasia espóndilometafisaria con distrofia “cone-rod” aR 608940

11. Displasias espóndilo-epi (-meta)fisariasdisplasia dyggve-melchior-clausen aR 223800 18q12-21.1 dYm dimeclinadisplasia inmuno-ósea (schimke) aR 242900 2q34-36 smaRcal1 sW1/sNFdisplasia seudoreumatoide progresiva aR 208230 6q22-23 WIsP3 WNT1displasia tipo Kimberley ad 608361 15q26.1 aGc1 Aggrecan protein coredisplasia tipo Wolcott-Rallison aR 226980 2p12 EIF2aK3 Factor iniciación translación 2-α-kin-3displasia tipo matrilin aR 608728 2p23-p24 maTN3 matrilina 3displasia tipo missouri ad 602111 11q22.31 mmP13 metaloproteinasa 13 de la matrizdisplasia metatrópica (varias formas) ad/aR 156530displasia espóndiloepifisaria tardía ligada a X lX 313400 Xp22 sEdl sedlinadisplasia disegmentaria tipo Rolland-desbuquois aR 224400displasia sPoNasTRImE aR 271510displasia espóndilo-epi-metafisaria tipo maroteaux aR 184095displasia espóndilo-epi-metafisaria con miembros cortos aR 271665d. espóndilo-epi-metafisaria con laxitud articular tipo Beighton aR 271640displasia espóndilo-epi-metafisaria tipo Hall ad 603546displasia espóndilo-epi-metafisaria tipo Handigodu addisplasia espóndiloepifisaria recesiva de comienzo tardío aR

12. Displasias severas espóndilodisplásticasacondrogénesis tipo 1a aR 200600displasia espóndilometafisaria tipo sedaghatian aR 250220opsismodisplasia aR 258480Fibrocondrogénesis aR 228520displasia schneckenbecken aR 269250

13. Displasias moderadas espóndilodisplásticas (braquiolmias)Braquiolmia, tipos Hobaek/Toledo aR 271530Braquiolmia, tipo autosómico dominante ad 113500

14. Displasias acromélicasdisplasia trico-rino-falángica tipos 1/3 ad 190350 8q24 TRPs1 Factor transcripción dedo de cincdisplasia trico-rino-falángica tipo 2 (langer-Giedion) ad 190351 8q24 TRPs1 Factor transcripción dedo cincdisplasia acrocapitofemoral aR 607778 2q33-q35 IHH Indian hedgehogdisplasia falangoepifisaria asPEd ad 105835 20q11.2 GdF5 Factor 5 de crecimientosíndrome de Weill-marchesani, tipo recesivo aR 277600 19p13 adamTs10 metaloproteinasa con repeticiones

de trombospondina-likesíndrome de Weill-marchesani, tipo dominante ad 608328 15q21.1 FBNI Fibrilina 1síndrome de braquidactilia-hipertensión (Bilginturian) ad 112410 12p12.2-11.2acrodisóstosis ad 101800displasia acrolaríngea addisplasia acromícrica ad ? 102370displasia cranioectodermal (sensenbrenner) aR 218330conodisplasia craniofacial adartropatía digital familiar con braquidactilia ad 606835displasia geleofísica ad ? 231050displasia de saldino-mainzer aR 266920

15. Displasias acromesomélicasdisplasia acromesomélica tipo maroteaux aR 602875 9p13-12 NPR2 Receptor 2 péptido natriuréticodisplasia de Grebe aR 200700 20q11.2 GdF5 Factor 5 crecimiento y diferenciaciónHipoplasia fibular y complejo de braquidactilia (du Pan) aR 228900 20q11.2 GdF5 Factor 5 crecimiento y diferenciacióndisplasia acromesomélica con anomalías genitales aR 609441 4q23-24 BmPR1B Receptor 1B de proteína morf. óseadisplasia acromesomélica tipo osebold-Remondini ad 112910

d: displasia; morf.: morfogenéticos; kin: kinasa

225CuADrO 19.1. nOMEnClATurA InTErnACIOnAl DE lAS DISPlASIAS ESQuElÉTICAS (Continuación)

nombre Herencia MIM locus Gen Proteína16. Displasias mesomélicas y rizo-mesomélicas

discondrosteosis (leri-Weill) seudoad 127300 Xpter-p22.32 sHoX Gen homeoboxTipo langer seudoaR 249700 Xpter-p22.32 sHoX de estatura cortasíndrome de Robinow, tipo recesivo aR 268310 9q22 RoR2 Receptor 2 huérfano-síndrome de Robinow, tipo dominante ad 180700 like de receptor Tkasadisplasia mesomélica, tipo Kantaputra ad 156232 2q24-32displasia mesomélica, tipo Nievergelt ad 163400displasia mesomélica, tipo Kozlowski-Reardon aR 249710displasia mesomélica con sinóstosis acral ad 600383displasia mesomélica, tipo savarirayan sP 605274omodisplasia, tipo dominante ad 164745omodisplasia tipo recesivo aR 108721

17. Displasias con huesos incurvadosdisplasia campomélica ad 114290 17q24.3-25.1 sHoX9 sRY-box 9displasia de stüve-Wiedemann aR 601559 5p13.1 lIFR Receptor del factor inhibidorsíndrome de cumming 211890 de leucemiadisplasia cifomélica, formas severas 211350

18. Grupo displasia de huesos adelgazadossíndrome 3m aR 273750 6p21.1 cul7 cullina 7displasia Kenny-caffey tipo 1 aR 244460 1q42-q43 TBcE chaperon E tubulin-específicodisplasia Kenny-caffey tipo 2 ad 127000Nanismo primordial microcefálico osteodisplástico tipo 1/3 aR 210710Nanismo primordial microcefálico osteodisplástico tipo 2 aR 210720displasia osteodisplástica tipo saul-Wilson aRsíndrome ImaGE (retraso crecimiento intrauterino, d.metafisaria, hipoplasia adrenal y anomalías genitales) RlX 300290 cr. X

osteocranioestenosis sP 60236119. Displasias con dislocaciones articulares múltiples

displasia de desbuquois aR 251450 17q25.3síndrome recesivo larsen-like aR 245600displasia seudodiastrófica aR 264180

20. Grupo condrodisplasia punctata (CDP)Tipo conradi-Hünermann (cdPX2) dlX 302960 Xp11 EBP P. ligadora emopamilTipo braquitelefalángico recesivo ligado a X RlX 302950 Xp22.3 aRsE arilsulfatasa EcHIld (hemidisplasia congénita, ictiosis, defectos miembros) dlX 308050 Xp11 NsdHl P. esteroidodehidrogenasa-likecHIld (idem) dlX 308050 Xq28 EBP P. ligadora emopamildisplasia de Greenberg aR 215140 1q42.1 lBR Receptor laminina BRizomélica tipo 1 aR 215100 6q22-24 PEX7 Receptor PTs2 peroxisomalRizomélica tipo 2 aR 222765 1q42 dHPaT dihidroxiacetonfosfatasaRizomélica tipo 3 aR 600121 2q31 aGPs sintasa de acilglicerolfosfatasadisplasia de astley-Kendall sPdisplasia tipo metacarpo-tibial ad 116651displasia diafisaria moteada aR

21. Displasias otoesclerótica neonataldisplasia de Blomstrand aR 215045 3p22-21.1 PTHR1 Receptor 1 PTH/PTHrPdesmosterolosis aR 602398 1p33-31.1 dHcR24 3-β hidroxisterol-δ-24-reductasaEnfermedad de caffey ad 114000 17q21-22 col1a1 colágeno 1, cadena α-1Enfermedad de caffey (variantes severas con inicio prenatal) aR 114000displasia de Raine aR 259775

22. Grupo densidad incrementada ósea sin modificaciones en la formaosteopetrosis, neonatal severa aR 259700 11q13 TcIRG1 subunidad de la bomba proton-aTPasaosteopetrosis, forma intermedia aR 259710 16p13 clcN7 Bomba canal cloroosteopetrosis con acidosis tubular renal aR 259730 8q22 ca1 carbónicoanhidrasa 1osteopetrosis, tipo 1 comienzo tardío ad 166600 11q13.4 lRP5 Proteína 5 relacionada con receptor ldlosteopetrosis tipo 2, comienzo tardío ad 166600 16p13 clcN7 Bomba canal cloroo. con displasia ectodérmica y defecto inmune lX 300301 Xq28 IKBKG Inhibidor del gen del polipéptido kPicnodisóstosis aR 265800 1q21 cTsK catepsina kosteopoiquilosis ad 155950 12q14 lEmd3 dominio lEm3melorreostosis con osteopoiquilosis ad 155950 12q14 lEmd3 dominio lEm3melorreostosisdisosteosclerosis aR 224300osteomesopicnosis ad 166450osteopatía striata con craneoesclerosis dlX 166500osteopetrosis con displasia neuroaxonal infantil aR? 600329osteoesclerosis tipo stanescu ad 122900


19

226



nombre Herencia MIM locus Gen Proteína

23. Grupo densidad ósea incrementada con afectación metafisaria y/o diafisaria

displasia craniometafisaria, tipo autosómico dominante ad 123000 5p15.2-14.2 aNKH Homólogo del aNK murino

displasia diafisaria de camurati-Engelman ad 131300 19q13 TGFβ1 Factor β1 transformador crecimiento

displasia oculodentoósea tipo medio ad 164200 6q22-23 GJa1 Proteína α1 de unión gap

displasia oculodentoósea tipo severo aR 257850

osteoectasia con hiperfosfatasia (Paget juvenil) aR 239000 8q24 oPG osteoprotegerina

Esclerosteosis aR 269500 17q12-21 sosT Esclerostina

Hiperostosis endosteal, tipo van Buchem aR 239100 17q12-21 sosT Esclerostina

displasia tricodentoósea ad 190320 17q21 dlX3 Homeobox 3 menos distal

displasia craniometafisaria, tipo autosómico recesivo aR 218400 6q21-p22

Estenosis medular diafisaria con malignopatía ósea ad 112250 9p21-p22

displasia craniodiafisaria aR/ad? 218300/122860

displasia craniometadiafisaria, tipo huesos wormianos aR

cranio-osteoartropatía 259100

Esclerosis endosteal con hipoplasia cerebelosa aR 213002

displasia hiperostótica de lenz-majewski 151050

displasia metafisaria, tipo Braun-Tinschert lX 605946

Paquidermoperiostosis ad/aR 167100

Enfermedad de Pyle aR 265900

displasia diafisaria con anemia (Ghosal) aR 231095

24. Grupo con densidad ósea disminuidaosteogénesis imperfecta tipo 1 ad 166200 17q21-22 col1a1 colágeno 1, cadena α-1

ad 166240 7q22.1 col1a2 colágeno 1, cadena α-2osteogénesis imperfecta tipo 2 ad 166210 17q21-22 col1a1 colágeno 1, cadena α-1

ad 166210 7q22.1 col1a2 colágeno 1, cadena α-2aR 166210 3p22-p24.1 cRTaP Proteína asociada a cartílagoaR 166210 3p22-p24.1 P3H1/lEPRE1 leprecan/Prolina3-hidroxilasa1

osteogénesis imperfecta tipo 3 ad 259420 17q21-22 col1a1 colágeno 1, cadena α-1

ad 259420 7q22.1 col1a2 colágeno 1, cadena α-2

aR 259420 3p22-p24.1 cRTaP Proteína asociada a cartílago

aR 259420 3p22-p24.1 P3H1/lEPRE1 leprecan/Prolina3-hidroxilasa 1

aR 203760 7q22.1 col1a2 colágeno 1, cadena α-2

osteogénesis imperfecta, recesivano ligada a col1a1/col1a2 aR 259440

osteogénesis imperfecta tipo 4 ad 166220 17q21.22 col1a1 colágeno 1, cadena α-1

ad 166220 7q22.1 col1a2 colágeno 1, cadena α-2osteogénesis imperfecta tipo 5 adosteogénesis imperfecta tipo 6

osteogénesis imperfecta tipo 7 (forma rizomélica) aR 3p22-p24.1 cRTaP Proteína asociada a cartílago

síndrome osteoporosis-seudoglioma aR 259770 11q12-13 lRP5 Proteína 5 relacionada con r-ldl

síndrome Bruck tipo 2 ( o.I. con pterygium ) aR 609220 3q23-24 Plod2 Procolágeno lisina hidroxilasa2

síndrome Bruck tipo 1 ( o.I. con pterygium ) aR 259450 17p12

displasia de singleton-merten ad 182250

Geroderma osteodisplástico aR 231070

lesiones del calvario en “rosquilla” con fragilidad ósea ad 126550

osteoporosis idiopática juvenil sP 259750

displasia de cole-carpenter (Fragilidad ósea con craniosinostosis) sP 112240

displasia espóndilo-ocular aR 605822osteopenia con lesiones radiolucentes de mandíbula ad 166260


nombre Herencia MIM locus Gen Proteína25. Grupo de defectos de la mineralización

Hipofosfatasia, letal perinatal y formas infantiles aR 241500 1p36.1-p34 alPl Fosfatasa alcalina no-específicaHipofosfatasia, forma adulta ad 146300 1p36.1-p34 alPl Fosfatasa alcalina no específica

Raquitismo hipofosfatémico dlX 307800 Xp22 PHEX Proteasa de membrana Xl-hipofosfatémica

Raquitismo hipofosfatémico ad 193100 12p13.3 FGF23 Fc. 23 crecimiento fibroblastosRaquitismo hipofosfatémico con hipercalciuria aR 9p slc34a3 cotransportador de fosfato-sodioHiperparatiroidismo neonatal, forma severa aR 239200 3q13.3-21 casR Receptor sensor del calcioHipercalcemia familiar hipocalciúrica con hiperparatiroidismo ad 145980 3q13.3-21 casR Receptor sensor del calcio transitorio neonataldisplasia de Eiken aR 600002 3p22-21.1 PTHR1 PTH/ PTHrP receptor 1

26. Enfermedades de depósito lisosomal con afectación esqueléticamucopolisacaridosis tipo 1H/1s aR 607014 4p16.3 Ida α-1-iduronidasamucopolisacaridosis tipo 2 RlX 309900 Xq27.3-28 Ids Iduronato-2-sulfatasamucopolisacaridosis tipo 3a aR 252900 17q25.3 Hss Heparan sulfato sulfatasamucopolisacaridosis tipo 3B aR 252920 17q21 NaGlu N-ac-β-d-glucosaminidasamucopolisacaridosis tipo 3c aR 252930 8p11-q13 ac-coa-α-glucosaminida

N-acetiltransferasamucopolisacaridosis tipo 3d aR 252940 12q14 GNs N-acetilglucosamina 6-sulfatasamucopolisacaridosis tipo 4a aR 253000 16q24.3 GalNs Galactosamina-6-sulfato sulfatasamucopolisacaridosis tipo 4B aR 253010 3p21.33 GlBI β-galactosidasamucopolisacaridosis tipo 6 aR 253200 5q13.3 aRsB arilsulfatasa Bmucopolisacaridosis tipo 7 aR 253220 7q21.11 GusB β-glucuronidasaFucosidosis aR 230000 1p34 Fuca α-fucosidasaα-manosidosis aR 248500 19p13.2-12 maNa α-manosidasaβ-manosidosis aR 248510 4q22.-25 maNB β-manosidasaaspartilglucosaminuria aR 208400 4q23-27 aGa aspartilglucosaminidasaGangliosidosis Gm1, varias formas aR 230500 3p21-14.2 GlBI β-galactosidasasialidosis, varias formas aR 256550 6p21.3 NEu1 NeuraminidasaEnfermedad de depósito de ácido siálico (sIasd) aR 269920 6q14-q15 slc17a5 sialina

Galactosialidosis, varias formas aR 256540 20q13.1 PPGB β-galactosidasa proteína prospectiva

deficiencia de sulfatasa múltiple aR 272200 3p26 sumF1 Factor 1 modificador de sulfatasa

mucolipidosis II (enfermedad I-cell) aR 252500 4q21-23 GNPTa N-acetilglucosamina 1-fosfotransferasa

mucolipidosis III (Polidistrofia seudo-Hurler) aR 252600 4q21-23 GNPTa N-acetilglucosamina-1-fosfotransferasa

27. Grupo Osteolisisosteolisis expansiva familiar ad 174810 18q22.1 TNFRF11a RaNKHialinosis sistémica infantil aR 236490 4q21 cmG2 Gen 2 morfogénesis capilardisplasia mandíbuloacral tipo a aR 248370 1q21.2 lmNa lamina a/cProgeria, tipo Hutchinson-Gilford ad 176670 1q21.2 lmNa lamina a/cdisplasia mandíbuloacral tipo B aR 608612 1p34 ZmPsTE24 metaloproteinasa-Znsíndrome de Torg-Winchester aR 259600 16q13 mmP2 metaloproteinasa 2 de matrizsíndrome de Hadju-cheney ad 102500osteolisis carpo-tarsal multicéntrica con/sin nefropatía ad 166300

28. Grupo de componentes esqueléticos con desarrollo desorganizadoquerubinismo ad 118400 4p16 sH3BP2 Proteína 2 del dominio sH3displasia fibrosa poliostótica sP 174800 20q13 GNas1 activa subunidad 1α-Heteroplasia ósea progresiva ad 166350 20q13 GNas1 estimulante de nucleótido-guaninadisplasia gnatodiafisaria ad 166260 11p15.1-

14.3 TmEm16E Proteína 16E transmembranaExóstosis cartilaginosa múltiple tipo 1 ad 133700 8q23-24.1 EXT1 Exostosina-1Exóstosis cartilaginosa múltiple tipo 2 ad 133701 11p12-11 EXT2 Exostosina-2Exóstosis cartilaginosa múltiple tipo 3 ad 600209 19pdisplasia osteoosteoglofónica ad 166250 8p11 FGFR1 Receptor 1 del FGFFibrodisplasia osificante progresiva ad, sP 135100 2q23-24 acvR1 activina aosteocondromatosis carpatarsal ad 127820querubinismo con fibromatosis gingival ( s. de Ramon) aR 266270displasia epifisaria hemimélica sP 127800Encondromatosis (ollier) sP 166000Espóndiloencondrodisplasia aR, ad? 271550Encondromatosis con hemangiomas (maffucci) sP 166000Genocondromatosis ad 137360metacondromatosis ad 156250condromatosis metafisaria con aciduria d-2-hidroxiglutárica sP ver 271550dispóndiloencondromatosis sPqueiro-espóndiloencondromatosis sP


19

228



nombre Herencia MIM locus Gen Proteína29. Grupo displasia cleidocranial

displasia cleidocranial ad 119600 6p21 RuNX2 Factor 2 de transcripción Runt-relacionadosíndrome cdaGs (craniosinóstosis, cierre retrasado fontanela, aR 603116 22q12-13foramina parietal, ano imperforado, anomalías genitales erupción cutánea)displasia de Yunis-varon aR 216340

30. Síndromes de craniosinóstosis y otros desórdenes de la osificaciónsíndrome de Pfeiffer (relacionado con FGFR1) ad 101600 8p12 FGFR1 Receptor 1 del FGFsíndrome de apert ad 101200 10q26.12 FGFR2 Receptor 2 del FGFcraniosinóstosis con cutis gyrata (Beare-stevenson) ad 123790 10q26.12 FGFR2 Receptor 2 del FGFsíndrome de crouzon ad 123500 10q26.12 FGFR2 Receptor 2 del FGFsíndrome de Pfeiffer (relacionado con FGFR2) ad 101600 10q26.12 FGFR2 Receptor 2 del FGFsíndrome crouzondermoesquelético ad 4p16.3 FGFR3 Receptor 3 del FGFcraniosinóstosis tipo muenke ad 602849 4p16.3 FGFR3 Receptor 3 del FGFsíndrome de antley-Bixler aR 201750 7q11.23 PoR citocromo P450 oxidoreductasasíndrome craniofrontonasal dlX 304110 Xq13.1 EFNB1 Efrina B1craniosinóstosis tipo Boston ad 604757 5q35.2 msX2 msX2síndrome de saethre-chotzen ad 101400 7p21.1 TWIsT1 TWIsTsíndrome de shprintzen-Goldberg ad 182212síndrome de Baller-Gerold aR 218600 8q24.3 REcql4 REcq Protein-like 4Foramina parietal (aislada) ad 168500 11q11.2 alX4 Aristaless-4Foramina parietal (aislada) ad 168500 5q34-35 msX2 Homeobox 2 segmento muscularsíndrome de carpenter aR 201000

31. Disóstosis con afectación craniofacial predominantedisóstosis mandíbulofacial (Treacher-collins, Franceschetti) ad 154500 5q32 TcoF1síndrome oro-facial-digital tipo 1 RlX 311200 Xp22.3 cXoRF5disóstosis acrofacial de Weyer ad 193530 4p16 Evc1disóstosis acrofacial, tipo Nager ad/aR 154400displasia frontonasal sP 136760microsomía hemifacial sP/ad 164210síndrome de miller aR 263750

32. Disóstosis con afectación predominante vertebro-costalsíndrome de currarino ad 176450 7q36 HlXB9 Gen homeobox HB9disóstosis espóndilocostal tipo 1 (scd1) aR 277300 19q13 dII3 delta-like 3disóstosis espóndilocostal tipo 2 (scd2) aR 608681 15q26 mEsP2 mesodermo posterior 2disóstosis espóndilocostal tipo 3 (scd3) aR 609713 7p22 lFNG Lunatic fringedisóstosis espóndilocostal, tipo dominante adsíndrome de Jarcho-levin aRsíndrome cerebro-costo-mandibular ad/aR 117650disóstosis isquio-espinal sP/aRanomalía de Klippel-Feil con malformación laríngea ad 148900

33. Disóstosis patelares TBX4displasia patelar isquio-púbica ad 147891 17q21-22 lmX1B T-box gen 4síndrome de uña-patela ad 161200 9q34.1 Factor transcripción 1 homeoboxsíndrome genitopatelar aR? 606170 lImsíndrome de oido-patela-estatura corta (meier-Gorlin) aR 224690

34. braquidactilias (con/sin manifestaciones extraesqueléticas)Braquidactilia tipo a1 ad 112500 2q35-36 IHH Indian HedgehogBraquidactilia tipo a1 ad 5q31Braquidactilia tipo a2 ad 112600 4q23 BmPR1B Receptor proteína morfogenéticaBraquidactilia tipo a2 ad 112600 óseaBraquidactilia tipo a3 ad 112700Braquidactilia tipo B ad 113000 9q22 RoR2 Receptor 2 del “huérfano” TkinasaBraquidactilia tipo BBraquidactilia tipo c ad,aR 113100 20q11.2 GdF5 Factor 5 de crecimiento y dif.Braquidactilia tipo d ad 113200 2q31 HoXd13 Homeobox d13Braquidactilia tipo dBraquidactilia tipo E ad 113300 2q31 HoXd13 Homeobox d13Braquidactilia tipo Esíndrome de Feingold ad 164280 2p24.1 mYcN oncogen nmYcsíndrome mano-pie-genital ad 140000 7p14.2 HoXa13 Homeobox a13síndrome de Keutel aR 245150 12p13.1-12.3 mGP Proteína Gla de la matriz


nombre Herencia MIM locus Gen Proteínaosteodistrofia hereditaria de albright (aHo) ad 103580 20q13 GNasI Proteína ligadora de nucleótido de

Guanina de la subunidad de α-ciclasasíndrome aHo-like (braquidactilia-retraso mental) sP 600430 2q37síndrome de Rubistein-Taybi ad 180849 16p13.3 cREBBP Proteína ligadora de cREBsíndrome de catel-manzke RlX? 302380Braquidactilia tipo christian ad 112450síndrome de coffin-siris aR 135900Braquidactilia tipo mononen dlX? 301940síndrome de Poland sP 173800

35. Grupo defectos de miembros por hipoplasia/reducciónaqueiropodia aR 200500 7q36 lmBR1 Receptor proteico putativosíndrome de de lange ad 122470 5p13.1 NIPBl Nipped-B-likeanemia de Fanconi aR 227650 (varios) (varios)síndrome de Holt-oram ad 142900 12q24.1 TBX5 Gen 5 T-boxsíndrome de okihiro ad 607323 20q13 sall4 sal-like 4síndrome de Roberts aR 268300 8p21.1 Esco2 Homólogo del establecedor 2 cohesiónTetra-amelia aR 273395 17q21 WNT3 Wingless-tipo mmTvsíndrome ulnar-mamario ad 181450 12q24.1 TBX3 Gen 3 T-boxanquiloblefaron-displasia ectodermal-fisura labiopalatina ad 106260 3q27 P63 Proteína tumoral p63síndrome tipo 3 de ectrodactilia-displasia ectodérmica-paladar h. ad 604292 3q27 P63 Proteína tumoral p63síndrome tipo 1 EEc1 ad 129900 7q11.2-12.3síndrome EEc2 ad 602077 cr. 19síndrome EEm aR 225280 16q22 cdH3 cadherinasíndrome miembros-mamario ad 603273 3q27 P63 Proteína tumoral p63síndrome sHFm4 ad 605289 3q27 P63 Proteína tumoral p63síndrome sHFm1 ad 183600 7q21.3-22.1síndrome sHFm2 lX 313350 Xq26síndrome sHFm3 ad 600095 10q24 dactilina dactilinasíndrome sHFm5 ad 606708 2q31malformación sHF con hipoplasia tibial ad 119100síndrome de adams-oliver ad 100300aplasia-hipoplasia de pelvis-a-aRR aR 276820síndrome de facies inusual-hipoplasia femoral sP/ad? 134780síndrome de ulna-Fémur-Fíbula sP? 228200síndrome de Fuhrmann aR 228930síndrome de Hanhart (Hipoglosia-hipodactilia) ad 103300displasia escápulo-ilíaca (Kosenow) ad 169550Trombocitopenia-aplasia de radio (TaR) aR?/ad? 274000

36. Grupo polidactilia-sindactilia-trifalangismoPolidactilia preaxial tipo 1 (PPd1) ad 174400 7q36 sHH Sonic HedgehogPolidactilia preaxial tipo 1 (PPd1) ad 174400Polidactilia preaxial tipo2 (PPd2)/ pulgar trifalángico (TPT) ad 174500 7q36 sHH Sonic HedgehogPPd2/TPT ad 174500Polidactilia preaxial tipo 3 (PPd3) ad 174600Polidactilia preaxial tipo 4 (PPd4) ad 174600 7913 GlI3 miembro 3 de la familia Gli-Kruppelsíndrome de Greig cefalopolisindactilia ad 175700 7p13 GlI3 miembro 3 de la familia Gli-Kruppelsíndrome de Pallister-Hall ad 146510 7p13 GlI3 miembro 3 de la familia Gli-KruppelFibulina 1-asociada al complejo sinpolidactilia ad 608180 22q13.3 FBlN1 Fibulina 1sinpolidactilia ad 186000 2q31 HoXd13 Homeobox d13sindactilia tipo 3 ad 186100 6q22-24 cX43 conexina 43síndrome de Townes-Brocks (renal-aurículo-anal-radial) ad 107480 16q12.1 sall1 sal-like 1síndrome lácrimo-aurículo-dento-digital (ladd) ad 149730 16q26.12 FGFR2 Receptor 2 del FGFsíndrome acrocallosal aR 200990 7p13síndrome acro-pectoral ad 605967 7q36displasia acro-pectoro-vertebral (síndrome F) ad 102510 2q36síndrome de laurin-sandrow ( imagen en espejo, polidactilia de manos y pies) ad 135750 14q13

síndrome de imagen en espejo polidactilia de pies con hipoplasia tibial ad 188770

sindactilia tipo 1 ad 185900 2q34-36Polidactilia post-axial ad varios loci

37. Defectos en la formación articular y sinostosissíndrome de sinóstosis múltiple tipo 1 ad 185500 17q22 NoG Nogginsíndrome de sinóstosis múltiple tipo 2 ad 186500 20q11.2 GdF5 Factor 5 crecimiento y diferenciaciónsinfalangismo proximal tipo 1 ad 185800 17q22 NoG Nogginsinfalangismo proximal tipo 2 ad 185800 20q11.2 GdF5 Factor 5 crecimiento y diferenciaciónsinóstosis radio-ulnar con trombocitopenia amegacariocítica ad 605432 7p15-14.2 HoXa11 Homeobox a11


19

230


testosterona aumenta la intensidad del crecimiento óseo, pero además también acelera el cierre del cartílago de crecimiento.

Los corticoides tienen un efecto negativo sobre el crecimiento óseo por su acción anti-GH; administrados en grandes dosis inhiben la divi-sión celular e impiden el crecimiento.

Los nutrientes son esenciales en el fenómeno biológico del creci-miento. La rica vascularización del hueso en crecimiento incorpora aminoácidos, glucosa, minerales y vitaminas A, D y C, procedentes principalmente de la dieta.

La actividad f ísica y las influencias mecánicas regulan el crecimien-to esquelético. La ley de Delpech establece que las zonas de cartílago de crecimiento sometidas a presión excesiva presentan una inhibición del crecimiento; en cambio, las zonas no sometidas a presión experi-mentan un crecimiento acentuado.

Todos estos factores confluyen para conseguir el crecimiento y el moldeamiento del hueso normal.

m geNÉTICa mOleCUlaR

Hasta épocas relativamente recientes, la contribución de la genética al estudio de las displasias esqueléticas se limitaba al análisis de los árbo-les genealógicos. Actualmente, gracias a la aplicación de las técnicas moleculares se empiezan a conocer mejor4, 5, 9, 10.

Los genes COL1A1 y COL1A2 codifican el colágeno de tipo I. Sus mutaciones, de las que se conocen más de 20, dan lugar a los diversos fenotipos de la osteogénesis imperfecta. En términos de gravedad, pa-rece que las mutaciones más importantes son las que están situadas cerca del grupo carboxilo11, 12, 13.

Las mutaciones del gen COL2A1, que codifica el colágeno de tipo II, dan lugar a otras displasias distintas, como la acondrogénesis de tipo II, la hipocondrogénesis, la displasia espondiloepifisaria congénita, la displasia de Kniest y la artrooftalmopatía de Stickler14. También se co-nocen los genes COL9A1, COL10A1, COL11A2 y sus mutaciones.

Otro gen que codifica proteínas de la matriz extracelular, en este caso la proteína oligomérica del cartílago, es el denominado COMP, cuyas mutaciones son responsables de la displasia poliepifisaria de Fairbanks y de la pseudoacondroplasia.

El gen del receptor 3 del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGFR3, fibroblast growth factor receptor), ha sido estudiado con de-talle, y sus mutaciones son responsables de la displasia tanatofórica, la acondroplasia, la SADDAN y la hipocondroplasia9, 10, 15. También en este grupo, los fenotipos más graves parecen ser los secundarios a las mutaciones más próximas al grupo carboxilo. En el caso de la acondroplasia, la displasia ósea más frecuente, la mutación consiste en la sustitución de una glicina por una arginina en la posición 380 del gen (Fig. 19.2).

La mutación del gen PTHrP es la responsable de la displasia meta-fisaria de tipo Jansen.

pared de las arterias. Existen al menos doce clases de colágeno, y sus genes están repartidos en distintos cromosomas.

La estructura básica del colágeno es una triple espiral formada por tres cadenas polipeptídicas, unidas inicialmente a una molécula pre-cursora denominada procolágeno.

El disco de crecimiento es una estructura cartilaginosa que ocupa el espacio situado entre la metáfisis y la epífisis de los huesos en cre-cimiento. Está constituido histológicamente por cuatro zonas, todas ellas esenciales para el proceso de condrogénesis:

• Zona de reserva• Zona de cartílago proliferante• Zonas previa e hipertrófica• Zona de calcificación

Estas áreas están constituidas por células (condrocitos) y matriz orgánica (fibras colágenas y sustancia fundamental). La zona de calci-ficación es muy delgada, y en ella tiene lugar la muerte de las células cartilaginosas y la elaboración de fosfatasas que originan la calcifica-ción. La zona metafisaria es donde tiene lugar la transformación del cartílago de crecimiento en hueso. La zona epifisaria es inicialmente cartilaginosa y crece a partir de sus centros de osificación. Tiene una función protectora de la fisis durante la actividad f ísica y los movi-mientos articulares. La diáfisis crece por incorporación del embudo metafisario; aquí no existe crecimiento intersticial, sino que crece en longitud por sus extremos.

El control de la proliferación de los condrocitos parece ser depen-diente de la GH, que actuaría principalmente en las zonas de condroci-tos en reposo y condrocitos proliferantes7. Estudios bioquímicos in situ muestran una acción sobre la diferenciación condrocítica del TGFβ y del c-myc. Este protooncogén altera la expresión del receptor para 1,25-(OH)2-D3, en tanto que el TGFβ tiene una acción moduladora so-bre aquél. En conclusión, el TGFβ y el c-myc son componentes esencia-les de la serie de señales reguladas por 1,25-(OH)2 D3

8. La hormona paratiroidea (PTH), la calcitonina (CT) y los metaboli-

tos de la vitamina D3 (25-hidroxicolecalciferol y 1,25-dihidroxicolecalci-ferol) son básicos para la normal aposición de calcio en el esqueleto.

La GH y el IGF-I son esenciales para regular y estimular la divi-sión celular de los condrocitos, asegurando el crecimiento de la fisis. Recientemente se han identificado dos receptores diferentes para IGF en modelos experimentales, que se localizan en la zona proliferante del cartílago de crecimiento.

La hormona tiroidea (T3) es clave en los fenómenos de maduración ósea. Datos recientes explican la acción de la T3 por un doble mecanis-mo: un efecto directo sobre la diferenciación terminal del condrocito y un efecto indirecto al estimular la producción de GH e IGF-I.

Los andrógenos y estrógenos tienen su actuación preferente du-rante la pubertad y la adolescencia. Los estrógenos aumentan la acti-vidad osteoblástica y producen la fusión entre epífisis y metáfisis. La

ESTRUCTURA

zona dereserva

zonaproliferante

condrocitosde reservacondrocitosproliferantes

zonahipertró�ca

osi�caciónprimaria

condrocitoshipertró�cos

mineralosteoblasto

matriz óseaOSTEOGÉNESIS

INVASIÓN VASCULAR

HIPERTROFIA

CONDROGÉNESIS

PROGENITORA

FUNCIÓN REGULACIÓN HORMONAL

GH

IGF-IFGFGH

C-myc, TGF-β1,25-(OH)2-D3

PTH,IGF-I1,25-(OH)2-D3

T3, estradiol (?)

GENES

FGFR 3

COL tipos II, IX

y X

COMP

PTHrP receptor

COL 10

COL 1A1

COL 1A2

Figura 19.1. Esquema del cartílago de crecimiento: relación entre estructura y función, regulación hormonal y genes que intervienen en los distintos procesos (COL: colágeno).

231

Existen dos grandes grupos que se diferencian por el predominio del acortamiento: los casos de talla corta por extremidades cortas y los de talla corta por tronco corto. Los dos ejemplos más característicos, respectivamente, son la acondroplasia y la displasia espondiloepifi-saria (Fig. 19.3). Por ello, en la auxometría de las displasias óseas es fundamental la estimación del cociente segmento proximal/segmen-to distal (Fig. 19.4).

m gRáficas de cRecimientO

Si se analiza la evolución longitudinal de la talla de niños afectados por una displasia ósea en curvas de crecimiento para la población normal, únicamente podrá apreciarse el número de desviaciones estándar que aquélla se aparta de la normalidad. Por ello, se han diseñado gráficas de crecimiento específicas para ciertos tipos de displasias óseas16, 17. Las mejor confeccionadas corresponden a la acondroplasia, aunque existen también para la displasia diastrófica, la displasia espondiloepifisaria congénita y la pseudoacondropla-sia. Ello permite comparar el crecimiento de niños afectados por un mismo trastorno esquelético, lo que alerta acerca de posibles des-viaciones significativas de la velocidad de crecimiento secundarias a otros factores, endógenos o ambientales.

El gen DTDST expresa la proteína transportadora de iones sulfato. Sus mutaciones son responsables de la displasia diastrófica, la acon-drogénesis de tipo IB, la atelosteogénesis de tipo II y las displasias es-pondilometafisarias tipo omaní y tipo pakistaní.

El gen ARSE, que expresa la proteína arilsulfatasa E, interviene en el metabolismo celular; su mutación es responsable de la condrodistro-fia calcificante congénita ligada a X.

El gen SOX9 regula la transcripción de otros genes, como el gen SRY, localizado en la región pseudoautosómica del cromosoma Y. La mutación del SOX9 da lugar a la displasia camptomélica, que suele asociarse con anomalías de los genitales externos.

En el Cuadro 19.1 se completa la información sobre las mutaciones genéticas hasta ahora identificadas.

m eNFOQUe DIagNÓsTICO De lOs ReTRasOs De CReCImIeNTO lIgaDOs a DIsPlasIas esQUelÉTICas

m pROpORciOnalidad de lOs segmentOs cORpORales

Por definición, el retraso de la talla de las displasias óseas que afectan a los huesos tubulares y la columna vertebral es desproporcionado.

AcondGly 380 Arg

HipocondAsn 540 Gly

DTILys 650 Glu

DTIITerminación 807 aa

s-s s-s s-s

Ig-1 Ig-2 Ig-3

FGFR1 (Scen)S. Pfeiffer

FGFR2 (10q26)

S. ApertS. CrouzonS. Jackson-WeissS. Pfeiffer

TM TKdJM

TKpSL AB

DTI

Arg 248 CysSer 249 Cys

DTI

Gly 370 CysSer 371 CysTyr 373 Cys

Figura 19.2. Modelo esquematizado del gen de un receptor del factor de crecimiento de los fibroblastos, con la localización de las mutaciones en algunas displasias óseas. La estructura de los genes de FGFR (1, 2 y 3) es similar en las distintas localizaciones cromosomáticas. DTI = displasia tanatófora I. DTII = displasia tanatófora II. Acond = acondroplasia. Hipocond = hipocondroplasia. AB = caja ácida. TM = dominio transmembrana. TKp = dominio proximal de tirosina quinasa. TKd = dominio distal de tirosina quinasa. lg-1, 2 y 3 = dominios de pseudoinmunmunoglobulinas 1, 2 y 3.


19

Figura 19.3. Acondroplasia (A) y displasia espóndiloepifisaria (B, C y D).

A B C D

232


una osteocondrodisplasia de herencia autosómica recesiva (Fig. 19.5); en algunas formas con herencia autosómica dominante se ha descrito una alta incidencia de mosaicismo gonadal. En la osteogénesis imper-fecta tipo II, este mecanismo puede explicar el riesgo de recurrencia de hasta un 6% de los casos.

Los detalles respecto a la gestación del paciente deben ser lo más completos posible e incluir la duración, enfermedades, medicamentos, aumento ponderal, así como el tipo de trabajo de la madre. Interesa señalar las diferencias, si las hubo, con otros embarazos, así como los antecedentes de abortos o mortinatos.

m HistORia clínica peRsOnal

Es importante conocer la longitud, el perímetro cefálico u otras medi-ciones practicadas por ecograf ía durante el embarazo, en relación con la edad gestacional en el caso de que se haya realizado dicha explora-ción. Igualmente, deben consignarse el peso, la talla y cuantas medi-ciones se hayan obtenido en el momento del nacimiento, así como la duración del embarazo.

El período neonatal debe tenerse en cuenta, ya que muchos trastornos óseos constitucionales que cursan con talla baja son cla-ramente visibles desde el momento del nacimiento. En unos casos, estos trastornos son letales y a menudo se asocian con dificultad res-piratoria neonatal; en otros casos, no letales, se detectan anomalías esqueléticas evidentes.

El diagnóstico de las displasias esqueléticas durante el período neona-tal exige una metodología que ayude a diferenciar unos tipos de otros.

m explORación física

El fin básico de la exploración f ísica es determinar todos los signos anormales, distinguir aquellos que indiquen trastorno del desarrollo y, si es posible, diferenciar las anomalías primarias de las secundarias.

Es importante la delimitación preferente de las manifestaciones clínicas en las displasias esqueléticas. La patología en las extremidades puede afectar a segmentos proximales (rizomélicos), mediales (meso-mélicos) o distales (acromélicos) (Figs. 19.6, 19.7 y 19.8).

m HistORia clínica familiaR

La idea principal es obtener el mayor número posible de datos sobre los antecedentes familiares del paciente. Conviene realizar un árbol ge-nealógico que abarque, al menos, tres generaciones, en el que debe re-gistrarse la consanguinidad, si existe, así como la talla y el aspecto facial de los familiares, observados directamente o por medio de fotograf ía.

El tipo de agregación familiar, cuando existe, puede ser de ayuda diagnóstica. Por ejemplo, entre dos hermanos con talla corta despro-porcionada hijos de padres normales, debe sospecharse que se trata de

1.25 1.00 0.80Cociente segmento proximal/segmento distal

en el centro de la �gura, niño normal; índice aumentado (1.25) en elenanismo de miembros cortos (acondroplasia); índice disminuido (0.80)

en la displasia espondiloepi�saria.

Figura 19.4. Enanismo de extremidades cortas frente a enanismo de tronco corto.

Nr NrNN rr

Nr Nr

AfectadoNormal Portador Portador

Padre portador Madre portadora

HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

RIESGO25% Afectados50% Portadores normales25% Normales

EJEMPLOAcondrogénesisDisplasia diastró�caPicnodisostosis

Dn Dn

Dn

nn

nn

nn

Afectado Normal Afectador Normal

Padre portador Madre portadora

HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

RIESGO50% Afectados

EJEMPLOAcondroplasiaEnfermedad exostósicaDisplasia de Kniest

Figura 19.5. Herencia mendeliana y displasias esqueléticas.

233Debe consignarse la presencia de cualquier tipo de anomalía que se de-tecte en la exploración de ojos, nariz, orejas, pelo, dientes, uñas y genitales, así como en las manos y los pies.

Especial atención merece el siste-ma esquelético, el cual debe ser cui-dadosamente explorado. La talla, así como su evolución, es un dato básico que jamás debe olvidarse. La valora-ción de las proporciones corporales es importante como indicador de displa-sia esquelética. En ocasiones, la mis-ma inspección detecta una asimetría, pero en formas leves puede revelarse tan sólo con mediciones apropiadas. Como quiera que las proporciones corporales cambian con la edad, con-viene establecer comparación con pa-trones apropiados.

m anOmalías asOciadas

La detección de algunas anomalías que se asocian de forma característica puede ser útil para el diagnóstico:

• Caput membranaceum: aparece en la osteogénesis imperfecta de tipo II.

• Cabello fino: se observa en la displasia condrometafisaria de tipo McKusick.

• Cataratas: son habituales en la condrodisplasia calcificante con-génita, tipos dominante y recesivo.

• Escleróticas azules: definen los tipos de osteogénesis imperfec-ta.

• Fisura palatina: acompaña a la displasia espondiloepifisaria con-génita, la displasia diastrófica, la displasia de Kniest, la artroof-talmopatía de Stickler, la displasia otopalatodigital y también a la displasia camptomélica.

• Polidactilia: se encuentra presente en los síndromes de costilla corta-polidactilia, displasia condroectodérmica (Ellis-Van Cre-veld) y en la displasia torácica asfixiante (Jeune).

• Fracturas múltiples: son características de los diversos tipos de osteogénesis imperfecta, la osteopetrosis y la displasia fibrosa.

• Anemia: acompaña a la forma precoz de osteopetrosis.• Insuficiencia pancreática exocrina: es característica de la displasia

condrometafisaria con neutropenia cíclica de tipo Shwachmann.• Hipoacusia: se halla presente en las displasias craneometafisaria

y otopalatodigital.• Pubertad precoz: aparece en la displasia fibrosa (McCune-Al-

bright).

m explORación RadiOgRáfica

Es preciso realizar estudios radiográficos para la diferenciación de las displasias esqueléticas; en ocasiones, conviene que sean secuenciales. Los estudios radiográficos también ayudan a identificar las complica-ciones específicas de cada displasia. El estudio radiológico es impres-cindible y permite establecer la participación de las vértebras y las dis-tintas regiones de los huesos tubulares (Fig. 19.9).

En el momento de la primera exploración debe practicarse una serie de proyecciones: anteroposterior, lateral y de Towne para el cráneo; anteroposterior y lateral para la columna vertebral, y anteroposterior para la pelvis y las extremidades, incluidos manos y pies. En algunos casos deben obtenerse proyecciones o estudios especiales.

Además de las alteraciones predominantes en epífisis, diáfisis, me-táfisis y huesos vertebrales, ciertas osteocondrodisplasias se caracteri-zan por hallazgos peculiares:

Figura 19.6. Acondroplasia: afectación rizomélica.Figura 19.7. Discondrosteosis: afectación predo-minate mesomélica. Deformidad de Madelung.

Figura 19.8. Acrodisostosis: afectación acromélica.


19

234


• Incurvación de huesos largos: es frecuente en displasia campto-mélica, la displasia tanatofórica, la osteogénesis imperfecta y la displasia disegmentaria (Fig. 19.10)18.

• Calcificaciones puntiformes epifisarias: son características de la condrodistrofia calcificante congénita (Fig. 19.11).

• Acortamiento acentuado de costillas: se da en los síndromes de costilla corta-polidactilia, la displasia torácica asfixiante y en la displasia condroectodérmica.

• Fracturas de huesos tubulares durante el período neonatal: se encuentra en la osteogénesis imperfecta y en la hipofosfatasia grave (Fig. 19.12).

• Retraso de la osificación de los centros epifisarios: está presente en la displasia espondiloepifisaria congénita y en la displasia de Kniest.

• Ausencia de osificación de cuerpos vertebrales: se encuentra en la acondrogénesis (Fig. 19.13).

• Platispondilia: aparece en la displasia metatrópica y en la displa-sia tanatofórica (Fig. 19.14).

• Segmentación de cuerpos vertebrales: se da en la displasia diseg-mentaria tipo Rolland-Desbuquois.

• Apariencia traslúcida ovoidea en zonas proximales de fémur y húmero: se observa en la acondroplasia.

m estudiOs anatOmOpatOlógicOs

En un gran número de displasias se han podido apreciar alteraciones histológicas o ultraestructurales. En los casos de evolución fatal, es-pecialmente si se da en el período neonatal, conviene practicar estu-dios necrópsicos. Aunque en la mayoría de las displasias se detectan

únicamente cambios inespecíficos, en otras los hallazgos permiten su identificación. Las zonas cuya exploración es más importante son la unión costocondral y la placa de crecimiento de la cresta ilíaca o de los huesos largos (platillo tibial).

En otras publicaciones de nuestro grupo19 se han notificado hallaz-gos anatomopatológicos en algunas displasias esqueléticas (Fig. 19.15).

m diagnósticO mOleculaR

Como se ha indicado antes, en los últimos años se ha producido un extraordinario avance en el estudio de los genes causantes de las dis-plasias esqueléticas. Estas se deben a mutaciones que afectan adver-samente a la osificación endocondral, particularmente de las zonas de proliferación y diferenciación terminal de los condrocitos del cartílago de crecimiento. En un futuro inmediato el diagnóstico molecular será indispensable no sólo para aclarar casos dudosos, sino para establecer relaciones entre fenotipo y genotipo y, por tanto, para el pronóstico y el asesoramiento genético4, 9, 10, 20.

m diagnósticO pRenatal

El diagnóstico prenatal de las displasias esqueléticas mediante eco-graf ía en tiempo real es posible en un gran número de estos tras-tornos. En la Figura 19.16 se incluyen dos estudios fetales que per-mitieron el diagnóstico de acondroplasia y osteogénesis imperfecta, respectivamente.

B CA

ED

A + D ............. Normal

B + D ............. Displasia epi�saria

C + D ............. Displasia meta�saria

B + E ............. Displasia espóndiloepi�saria

C + E ............. Displasia espóndilometa�saria

Figura 19.9. Tipos distintivos radiológicos de displasias esqueléticas. Figura 19.10. Displasia disegmentaria tipo Rolland-Desbuquois: acentuada incur-vación de huesos tubulares.

235

m evOlUCIÓN

Un grupo considerable de displasias esqueléticas tiene carácter letal o semiletal. En algunas ocasiones, la muerte se produce intraútero o en las primeras horas de vida. Estos pacientes pueden ser considerados como casos de retraso del crecimiento intrauterino, ya que nacen con longitud extremadamente corta (Fig. 19.17).

En el caso de las displasias no letales cuyo defecto básico reside en los huesos tubulares o la columna vertebral, se aprecia talla baja desproporcionada, anomalías craneofaciales, alteraciones articulares y hallazgos radiológicos característicos.

m TRaTamIeNTO

El tratamiento se basa en el diagnóstico exacto de la displasia esque-lética, así como en sus complicaciones y en su evolución. Se imponen el establecimiento del consejo genético y la ayuda psicosocial, tanto al enfermo como a los padres.

No existe tratamiento específico para ninguno de estos pacientes; sin embargo, se han puesto en práctica diversas medidas que aportan cierta ayuda. Así, en casos seleccionados, se ha observado mejoría en

Figura 19.11. Condroplasia calcificante congénita tipo Conradi-Hunermann: calci-ficaciones múltiples epifisarias.

Figura 19.12. Osteogénesis imperfecta de tipo II, autosómica dominante. Múltiples fracturas con callos óseos hipertróficos.

Figura 19.13. Acondrogénesis tipo IB. Ausencia de osificación de los cuerpos ver-tebrales lumbosacros. Hallazgos radiológicos característicos en coxales y huesos tu-bulares de extremidades.


19

236


Figura 19.14. Displasia tanatofórica. Plastispondilia con cuerpos vertebrales en <<H>>.

Figura 19.15. Acondrogénesis. Arriba: cartílago en reposo con hipercelularidad y ausencia de formación celular. Desorganización completa de la osificación encondral (H-E,x24). Abajo: condrocitos grandes y degenerados. Matriz intercelular relativa-mente disminuida (H-E,x24).

Figura 19.16. Diagnóstico prenatal con ultrasonidos.A. Acondroplasia (37.ª semana). La normalidad para la tibia sería de 60 mm y para el fémur de 70 mm.B. Ostogénesis imperfecta del tipo II: deformidad de bóveda craneal (flecha) y frac-turas en fémur.

A

B

237

m BIBlIOgRaFía

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la evolución de la talla con la administración de derivados androgé-nicos. La hormona de crecimiento humana se ha recomendado para las formas semiletales de osteogénesis imperfecta, debido a su acción anabólica, que permitiría disminuir la fragilidad ósea; los datos exis-tentes al respecto son fragmentarios. También se ha recomendado en casos de acondroplasia, aunque con dudosos resultados. Recien-temente se ha realizado trasplante de médula ósea de precursores de células mesenquimatosas derivadas de médula ósea en tres casos de osteogénesis imperfecta, con resultados alentadores21. Asimismo, se ha recomendado el tratamiento con bifosfonatos22.

En tipos seleccionados de displasia esquelética, puede plantearse el alargamiento de las extremidades inferiores con objeto de mejorar la talla final del paciente. Pese a sus complicaciones potenciales, esta técnica ha adquirido gran reputación en los últimos años. La mayor parte de los autores está de acuerdo en que el alargamiento debe co-menzarse entre los 11 y los 16 años; pasados los 20 años, es una opción menos deseable, ya que se ha establecido la propia imagen corporal (Fig. 19.18). En el Capítulo 20 se estudian con detalle las indicaciones y técnicas preconizadas actualmente.

Aunque el conocimiento de esta patología ha avanzado, se insiste poco en la calidad de vida de estos pacientes, que son personas gene-ralmente de talla muy corta y desproporcionada, cuya integración so-cial puede ser compleja en ocasiones. No son infrecuentes cuadros de depresión, agresividad o ansiedad. Por último, tampoco debe olvidarse la posibilidad de matrimonio de parejas en las que uno o ambos miem-bros están afectados, ya que en estos casos el asesoramiento genético es fundamental23.

Figura 19.17. Displasia tanatofórica. Figura 19.18. Acondroplasia. La elongación de extremidades inferiores ha conseguido una talla de 150 cm, pero la dismetría con extremidades superiores resulta evidente.


19

238


y trastornos del crecimiento. Desde el año 2004, en el seno de la Unidad de patología del Crecimiento del Instit Universitari Dexeus de Barcelona, se han elaborado unos protocolos que se expondrán más adelante para establecer las diferentes indicaciones de elonga-ción según el diagnóstico.

En la actualidad, se puede definir con bastante exactitud desde el nacimiento el tipo de displasia que presenta un recién nacido y, en cierta medida, se pueden prever los problemas f ísicos y orgánicos que presentará a lo largo de su desarrollo. El capítulo del crecimiento y de las deformidades del aparato locomotor es una parte fundamental que deberá cuidarse con mucha atención ya desde los primeros meses de vida para ir adecuando en cada caso los tratamientos que se han de seguir, ya sean quirúrgicos, ortopédicos o fisioterápicos, sin descuidar los aspectos psicológicos individuales15, 16, 17, 18, 19.

Los cirujanos ortopédicos han de vigilar concienzudamente la evo-lución del desarrollo articular, las deformidades de las extremidades, la aparición de dismetrías, las diferentes curvas en la estructura del ra-quis y el desarrollo neurológico12, 19, 20, 21, 22. Las decisiones de interven-ción quirúrgica deben estar programadas en función de las diferentes expectativas de alteraciones que pueda presentar cada tipo de displa-sia y de su grado de afectación15, 16. Por ejemplo, no será lo mismo un planteamiento de elongación global de las extremidades en un paciente afectado de acondroplasia que en una pseudoacondroplasia; en este último caso será prioritaria la alineación axial y, en segundo término, la elongación; por el contrario, en la acondroplasia lo fundamental es elegir el mejor momento en cada paciente para iniciar el proceso de elongación global, la cantidad de centímetros que se podrán conseguir y las correcciones que se deberán realizar durante la elongación, todo ello suponiendo que el individuo con acondroplasia desee aumentar su talla por procedimientos quirúrgicos1, 9.

Se considera fundamental realizar un diagnóstico correcto de la displasia. Actualmente disponemos de la clasificación internacional de las enfermedades constitucionales que afectan a los huesos, cuya primera versión se publicó en 199224, y de la que en 199725 se hizo una nueva revisión. Recientemente se ha realizado una revisión sobre la no-sología y clasificación de las displasias esqueléticas (ver Capítulo 19); en esta clasificación se incorpora la localización genética causante de la displasia, además de otras características.

Finalmente, hay que hacer referencia al consejo médico ante esta pro-blemática. Por nuestra parte, defendemos la información exhaustiva tanto a los afectados y sus familiares, como a toda persona que sea responsable o esté implicada en la educación y control sanitario de estos pacientes. Los objetivos no son sólo mejorar de forma importante la talla, sino facilitar la integración social de la persona y, en los casos de las displasias óseas, contribuir a corregir o minimizar los trastornos funcionales del aparato locomotor para reducir la minusvalía al máximo posible en todas las eta-pas del desarrollo y en la edad adulta. También es necesario informar de los avances en el diagnóstico mediante técnicas de genética molecular, así como de los avances que en otros campos se produzcan.

Tomando como ejemplo una vez más la acondroplasia, los objetivos del tratamiento quirúrgico de la elongación son aumentar la talla glo-bal de 30 a 36 cm, corregir las deformidades axiales de las extremidades (genu varo, genu valgo), mejorar la hiperlordosis lumbar para evitar los consabidos problemas de compresión del canal medular a partir de la tercera década y, con todo ello, facilitar la incorporación de la persona a las actividades cotidianas con las menores restricciones posibles y evitar los problemas f ísicos de la edad adulta26. Al mejorar estos aspectos, y como consecuencia directa, automáticamente mejora el funcionalismo global, evitándose la tendencia a la obesidad y el sedentarismo, y dis-minuyen los problemas cardiovasculares secundarios. Todo lo anterior debe tenerse en cuenta en el momento de tomar decisiones, pero las per-sonas que más pueden ayudar en este sentido son los propios afectados ya intervenidos, cuya experiencia, y la de sus progenitores, es fundamen-tal para proporcionar una completa información a las familias que se encuentran por primera vez con esta problemática.

Por tal motivo, creemos que es de gran ayuda la creación de grupos o asociaciones de afectados y familiares, que en definitiva son los que mejor pueden informar acerca de todos los problemas con los que se encuentran las personas de talla baja, ya sean displásicos o no. Desde nuestro ámbito hemos promovido la creación de una asociación de fa-milias en la que participan afectados con más de 20 años de evolución tras el alargamiento quirúrgico de sus extremidades, que aportan al grupo una importante experiencia, tanto en su época de tratamiento

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ignAcio ginebredA MArtí, José Mª VilArrubiAs guillAMet

tRatamientO QuiRÚRgicO del HipOcRecimientO20

m INTRODUCCIÓN

Las elongaciones óseas para la corrección de las diferencias de longi-tud de los miembros, tanto de etiología congénita como adquirida, han permitido a los cirujanos ortopédicos dominar las técnicas y los dife-rentes sistemas de elongación de que actualmente se dispone1, 2, 3, 4, 5. Consecuentemente, se han mejorado y estandarizado los procedimien-tos de elongación de las extremidades, incluidos los que se aplican en el tratamiento quirúrgico de la talla baja patológica6, 7, 8, 9, 10, 11. Asimismo, se han podido analizar de una forma más coherente los riesgos y com-plicaciones, y las formas de preverlos y de solucionarlas2, 12, 13,.

Es necesario que exista un consenso en las indicaciones. El ci-rujano ortopédico es el técnico quirúrgico y debe tener sus ele-mentos de juicio para indicar una elongación por talla baja, pero esta decisión ha de contar con el apoyo de los demás especialistas implicados en las patologías del crecimiento. Los centros en donde se lleven a cabo estas intervenciones deben tener unidades estruc-turadas dedicadas a la patología del crecimiento, de las que formen parte especialistas en pediatría, endocrinología infantil, psicología, diagnóstico por la imagen, genética, recuperación funcional, neu-rología y cirugía ortopédica. Existe un completo informe elaborado por la Agencia de Avaluació de Tecnologías Médiques14 a instan-cias del Ministerio de Sanidad, sobre la necesidad de crear unida-des multidisciplinarias para el tratamiento concreto de la acondro-plasia. Este elaborado informe cuestiona la indicación del alarga-miento óseo de las extremidades en dicha displasia, pero afirma que, en caso de aplicarse esta técnica quirúrgica, se debe realizar en el seno de una unidad multidisciplinaria, y relaciona todos los especialistas implicados en una unidad de este tipo. Con poste-rioridad a este informe, el Institut Catalá de la Salut estableció un acuerdo con nuestra Unidad para nombrarla centro de referencia para el tratamiento y atención de la acondroplasia, otras displasias

239potencial de regeneración ósea es mayor en las fases de crecimiento fisiológico, y las partes blandas ofrecen menor resistencia a la tracción mecánica que se efectúa con los fijadores externos.

No es aconsejable, en ningún caso, iniciar un tratamiento de elon-gación de las extremidades inferiores por talla baja en individuos que hayan superado la segunda década de la vida, porque se ha comproba-do que a partir de esta edad aumentan las complicaciones, especial-mente las que afectan a las partes blandas. Además, la capacidad de regeneración ósea es menor y más lenta.

Algunas displasias espondilometafisarias graves que cursan con talla extremadamente baja, con pronósticos de talla final de 1 metro o inferiores y cifoescoliosis muy pronunciadas, son, a nuestro entender, contraindicación de elongación quirúrgica, ya que la prioridad en estos casos no es la talla, sino las alteraciones derivadas de la deformidad ra-quídea, que puede implicar a la función respiratoria, a la deambulación y a determinadas alteraciones de tipo neurológico.

Es obvio que la elongación de las extremidades para mejorar la talla no es un tratamiento obligatorio; por tanto, debe responder a una elección voluntaria tanto por parte del afectado como por parte de los padres o tutores. Si los test y las entrevistas psicológicas de-muestran inmadurez o falta de preparación, está justificado retrasar el tratamiento.

En nuestro medio se exige una preparación preoperatoria adecua-da antes de afrontar el proceso de elongación de las extremidades, con independencia de la patología de base. Se ha comprobado que las com-plicaciones disminuyen entre un 25 y 30% en los individuos que han realizado, tanto ellos como sus familiares, una correcta preparación, que incluye el informarse y comprender en qué consiste el tratamiento, realizar las entrevistas psicológicas recomendadas en los protocolos y ponerse en contacto con pacientes que se encuentran en las diferentes fases de la elongación, y con sus familias, y por su puesto conocer los resultados en pacientes que ya lleven más de cinco años operados. Las visitas de control periódicas a los pacientes intervenidos nos permiten observar su evolución tanto en el aspecto f ísico como en el psicológico; de este modo podemos disponer de un banco de información actuali-zada para mostrar, tanto a los pacientes como a sus padres, los resul-tados a largo plazo de la elongación, que es una de las cuestiones que más les preocupa.

Las deficiencias mentales que en ocasiones acompañan a ciertas dis-plasias y alteraciones patológicas del crecimiento, deberán ser bien eva-luadas, ya que para llevar a cabo un correcto seguimiento del proceso es imprescindible la completa colaboración del interesado, que debe realizar una serie de cuidados del fijador externo, curas de los orificios de los cla-vos, ejercicios de rehabilitación y tratamientos posturales; de no hacerlos, se podrían producir complicaciones importantes de dif ícil solución.

m pROtOcOlOs de inclusión en la unidad de patOlOgía del cRecimientO paRa estudiO y tRatamientO de la talla baja (institut univeRsitaRi dexeus)

Se establecen dos categorías generales de individuos afectados de ta-lla baja, según sean o no displásicos. Estas dos categorías, a su vez, se dividen en grupos de edad. En el grupo de displásicos se incluye a los pacientes desde la etapa de lactancia; en el grupo de no displásicos se los incluye desde la primera infancia. La edad límite de la adolescencia puede variar según el desarrollo puberal del niño o niña, pudiendo ser incluidos en el grupo de adolescentes a criterio de los responsables de la unidad.

I. Talla baja displásicaA) LactantesB) Primera infancia (1 a 5 años)C) Niños/as (5-11/12 años)D) Adolescentes (11/12-18 años)E) Adultos (mayores de18 años)

II. Talla baja no displásicaF) Primera infancia (1 a 5 años)G) Niños/as (5-11/12 años)H) Adolescentes (11/12-18 años)I) Adultos (mayores de 18 años)

como en el desarrollo posterior y en su integración a las actividades laborales, deportivas y sociales. Entre los afectados que hemos podi-do tratar se encuentran acondroplásicos que, tras haber sufrido una intervención de alargamiento global de las extremidades y haber in-crementado su estatura entre 25 y 36 cm, en la actualidad están ejer-ciendo actividades como técnico electricista, dependiente comercial, administrativo de ayuntamiento, peluquería, enfermería y practicantes habituales de actividades deportivas como esquí, fútbol, tenis, bicicle-ta, gimnasia y natación. Hay que añadir que muchos de ellos, al tener la mayoría de edad, han obtenido el permiso de conducir sin ningún tipo de restricciones en cuanto al vehículo, lo que definitivamente les proporciona una completa autonomía.

m CRITeRIOs De seleCCIÓN

En primer lugar, para que un individuo sea candidato a tratamiento quirúrgico por talla baja, tiene que haber sido diagnosticado de hipo-crecimiento armónico o disarmónico. Según nuestro criterio, quedan excluidos de este tipo de tratamiento los individuos con tallas consi-deradas como normales en las curvas de crecimiento y a los que no se les haya diagnosticado ninguna patología durante su crecimiento. Esta cuestión es de gran importancia, pues cada vez es mayor la demanda de estos tratamientos por parte de personas que no están conformes con su talla, por lo que el tratamiento quirúrgico pasaría a ser de ciru-gía estética, lo cual no es nuestro objetivo ni nuestra dedicación, siendo nuestra opinión contraria a la implantación de este tipo de tratamiento por cuestiones de estética.

Los grupos de pacientes que, por su diagnóstico, constituyen los posibles candidatos para beneficiarse del tratamiento son fundamen-talmente: los casos de hipocrecimientos armónicos que no tengan tratamiento médico o en los que éste no haya sido efectivo y las dis-plasias óseas que proporcionan un crecimiento disarmónico y baja talla; dentro de ellas, deberá estudiarse en profundidad el tipo de dis-plasia, teniendo en cuenta las deformidades esqueléticas de las extre-midades inferiores, su localización (epifisaria, metafisaria, diafisaria), su evolución, la afectación del raquis y el pronóstico de talla final. Este último aspecto puede contraindicar la elongación ósea en los casos en que se prevea un crecimiento final inferior al metro de esta-tura, ya que, por mucha elongación que se consiga dar a las extremi-dades inferiores, nunca se alcanzarán los objetivos de tallas cercanas a la normalidad, aunque es posible que una discreta elongación pue-da solucionar algún problema funcional, pero no como tratamiento del hipocrecimiento.

Por último, las displasias en las que la alteración está a nivel de la estructura ósea, como la osteopetrosis, la osteogénesis imperfecta o la osteoporosis, en el momento actual deben ser consideradas como contraindicación de alargamiento óseo.

Por lo que respecta a la edad, se considera que la edad ideal para iniciar un proceso de elongación global en una displasia del tipo acon-droplasia es entre los 9 y los 12 años. Los motivos de elección de este margen de edad son varios. El primero es morfológico: para poder ob-tener un aumento de longitud de un hueso que supere el 80% de la longitud inicial, se debe partir de un mínimo volumen inicial en diáme-tro diafisario ya que, tras la elongación, podría quedar una reducción importante de dicho diámetro, lo cual comportaría un aumento de la fragilidad ósea, con riesgo de fractura.

Otro motivo es el de la madurez personal y la capacidad para com-prender el tipo de tratamiento al que se está siendo sometido, ya que se trata de procesos muy prolongados y es imprescindible la colaboración por parte del interesado. Finalmente, hay que tener en cuenta que para obtener una elongación global de 30 a 36 cm de las extremidades infe-riores se necesitan dos períodos de aproximadamente un año, con un intervalo entre ellos de unos 10 o 12 meses, y que después se deberá efectuar la elongación de las extremidades superiores para completar el tratamiento global, lo que supondrá un nuevo período de 8 a 10 me-ses. Por tanto, si se pretende finalizar todo el tratamiento antes de que termine el crecimiento fisiológico y la pubertad, está justificado iniciar-lo en la edad mencionada.

En individuos no displásicos, es aconsejable retrasar un poco el ini-cio de la elongación, especialmente si el tipo de alargamiento se debe realizar sólo sobre un único segmento; pero siempre hay que procurar que las intervenciones se hagan antes del cierre de epifisario, ya que el

tratamiento quirúrgico del hipocrecim

iento20

240


m elONgaCIÓN QUIRÚRgICa eN HIPOCReCImIeNTOs DIsPlÁsICOs

Cuando se plantea la elongación quirúrgica de las extremidades en un individuo con displasia ósea, el tratamiento debe intentar cum-plir dos objetivos diferentes. El primero es mejorar la funcionalidad del aparato locomotor para normalizar las actividades del indivi-duo y disminuir las complicaciones en la edad adulta; por ello, an-tes de la elongación es preciso realizar una minuciosa evaluación de las deformidades existentes, tanto articulares como diafisarias. Algunas de ellas podrán corregirse o mejorarse durante el mismo proceso de elongación, pero otras necesitarán de una corrección previa para que la extremidad esté en condiciones adecuadas para el alargamiento8, 28, 29.

El segundo objetivo es obtener una talla lo más aceptable posible, es decir, que en este punto será distinto el planteamiento en los di-ferentes casos que hayan sido seleccionados. Como ejemplo tipo, se puede tomar por una parte la acondroplasia3, 5, cuya media de estatu-ra final es 1.25 m, y en la que, para obtener una estatura considerada aceptable, se necesitará una elongación global de entre 30 y 36 cm. En la hipoacondroplasia, el promedio de altura es superior, y aunque se pueden conseguir los mismos centímetros de elongación, en ocasio-nes para obtener una talla aceptable no es preciso realizar elongacio-nes extremas. En otras condrodisplasias, como las de tipo Schmid, en las que la talla no es tan baja como en la acondroplasia pero existen a veces desviaciones axiales diafisarias importantes, se debe planificar un tipo de elongación con corrección axial simultánea, y la longitud que se debe elongar para llegar a 1.50 m o 1.55 m puede ser menor.

Todo ello lleva a la conclusión de que algunos aspectos de las elongaciones se pueden tipificar según el diagnóstico, pero otros se deberán adaptar a cada caso: el momento del inicio, los segmentos a elongar, el tipo de elongación, la cantidad de centímetros en cada segmento y las correcciones axiales que hay que efectuar antes o du-rante la elongación.

En displasias con alteraciones epifisarias importantes no se debe iniciar un proceso de elongación sin haber estabilizado o alineado antes la superficie articular. Como se verá más adelante, son de gran importancia los estudios radiológicos que hay que realizar en los pacientes con displasias óseas para definir los tipos de desviaciones axiales, sus localizaciones y las diferentes posibilidades de correc-ción. Para ello son de gran utilidad los test de alineación diseñados por Paley y cols., en los que, a través de una serie de radiograf ías específicas en bipedestación, se pueden trazar los ejes anatómicos y mecánicos de las extremidades inferiores, medir los ángulos articula-res, compararlos con los normales, localizar los puntos de desviación y diseñar las correcciones posibles, combinadas o no con la elonga-ción del segmento afectado.

m elONgaCIÓN QUIRÚRgICa eN HIPOCReCImIeNTOs NO DIsPlÁsICOs

El planteamiento de elongación en individuos sin displasia ósea es completamente diferente. Es frecuente que acudan a la consulta, sobre todo, jóvenes del sexo femenino con tallas bajas que han sido controladas por su pediatra de cabecera, ya con las fisis cerradas o en la fase final de su crecimiento fisiológico, interesados en las posibili-dades de incrementar su estatura. Es importante saber si ha existido o no patología del crecimiento, si ha habido un diagnóstico demos-trado de alteración del crecimiento normal, siguiendo los protocolos establecidos por los especialistas endocrinólogos infantiles, y si la talla que presentan es inferior a 3 DE por debajo de la media en las curvas de crecimiento.

En este grupo, la mayoría de las consultas provienen de pacientes con síndrome de Turner, pubertad precoz y talla baja patológica cons-titucional; en la actualidad es excepcional encontrar casos de déficit de GH, ya que generalmente estos pacientes son diagnosticados y tratados con eficacia a través de las pautas adecuadas de GH, recuperando la mayoría de ellos una estatura aceptable. Eventualmente pueden apare-cer bajas tallas de otras etiologías, como síndrome de Laron, secuelas de enfermedades sistémicas o tumores cerebrales infantiles. En estos dos últimos casos se debe consensuar con los diferentes especialistas la conveniencia del alargamiento quirúrgico.

En cada uno de los grupos pueden darse tres circunstancias con respecto al diagnóstico: a) sin diagnóstico; b) con diagnóstico de pre-sunción, y c) con diagnóstico confirmado genéticamente.

m cRiteRiOs de inclusión en el pROgRama de elOngación QuiRÚRgica de extRemidades

Todos los individuos pertenecientes al grupo I están incluidos en la Atención integral de la acondroplasia, otras displasias y trastornos del crecimiento.

Los pertenecientes al grupo II pueden estar incluidos hasta el mo-mento de establecer el diagnóstico. Si se confirma que se trata de una talla baja que no se puede mejorar con tratamientos médicos, puede pasar a formar parte de las categorías de edades y seguir el protocolo.

1) EdadEl límite de edad para realizar intervenciones de elongación de las

extremidades se establece entre 18 y 22 años, dependiendo de las ca-racterísticas personales y del diagnóstico.

2) Pronóstico de talla finalEl límite superior en el pronóstico de talla final debe ser inferior a

3 DE por debajo de la media de las curvas de crecimiento correspon-dientes y superior a 1 metro.

3) Contraindicaciones médicas – Enfermedades sistémicas cuyo tratamiento sea prioritario – Cardiopatías graves – Diabetes dependientes de insulina – Nefropatías graves/trasplantes renales/diálisis – Antecedentes de radioterapia – Enfermedades que comporten fragilidad ósea (ostegénesis im-

perfecta, osteporosis, osteopetrosis, y similares) – Trastornos graves de la coagulación – Displasias que comporten alteraciones neurológicas centrales,

periféricas o de ambos tipos – Cifoescoliosis graves no fijadas

Cualquier alteración médica no expuesta en el listado anterior de-berá ser analizada por la comisión antes de incluir al paciente en cual-quier programa de elongación quirúrgica de extremidades.

4) Contraindicaciones psicológicas y sociales (factores de riesgo)a) Por parte del paciente:

– EdadNiños: Se considera que a la edad de 11-12 años, la madurez alcan-

zada en la infancia es adecuada para poder comprender y colaborar en el proceso de elongación quirúrgica. Si por problemas ortopédicos es necesario adelantar la intervención, se deberá realizar una valoración individualizada.

Los adultos con contraindicación médica reciben apoyo psicológi-co para ayudarles a comprender y superar la situación.

– Retraso mentalEn patologías psicológicas o psiquiátricas graves, existe un elevado

riesgo de complicaciones por escasa colaboración con el proceso y muy dudoso beneficio para el paciente.

– Ausencia de conflictos con respecto a la talla bajaLa elongación ósea se plantea como un beneficio para el niño o

niña que desee ser más alto, no por solicitud de los padres. – Negativa del niño a ser intervenido quirúrgicamente

b) Por parte de los padres: – Familias desestructuradas

Familias con patologías mentales, adicciones o problemas psico-lógicos graves. En los procesos de elongación, la familia tiene que ser responsable del cuidado diario en cuanto a la higiene, las curas y la rehabilitación. Es imprescindible que el niño continúe escolarizado, a fin de evitar el aislamiento social.

– Familias conflictivasFamilias que no colaboran en la preparación de los alargamientos

o solicitan el tratamiento sin tener en cuenta la motivación del niño; padres que plantean el problema de las displasias como una cuestión de estatura que se debe resolver rápidamente; familias que niegan los problemas psicológicos.

– Familias monoparentalesSe debe valorar si el responsable del proceso garantiza una ade-

cuada evolución o si esta situación puede ser causa de contraindi-cación.

241dos tipos de problemas: uno a nivel del anclaje óseo de los clavos del fi-jador externo y el otro en la formación ósea en el callo de elongación.

En los casos de raquitismo en los que se combina deformidad ósea y talla baja no está contraindicada la elongación ósea, pero sí es muy importante realizar la elongación y la corrección axial simultánea-mente a través de una doble osteotomía, y siempre antes de finalizar el crecimiento fisiológico de los huesos largos. Utilizando esta táctica, se puede incrementar la talla de 15 a 20 cm y corregir las curvaturas diafisarias que confieren la característica postura en genu varo.

m TÁCTICa QUIRÚRgICa

Es importante tener preestablecidas las tácticas posibles antes de pla-nificar una elongación para mejorar la talla. Como se ha comentado, no es lo mismo plantear un alargamiento en un displásico despropor-cionado con una talla baja importante que en un hipocrecimiento ar-mónico proporcionado; por tanto, las tácticas de elongación deberán ser distintas.

m HipOcRecimientOs despROpORciOnadOs (cOndROdisplasias)

En estos pacientes se debe plantear una elongación global de las extremidades inferiores y superiores, la corrección axial de las de-formidades en miembros inferiores y, en la mayoría de ellos, la co-rrección de la hiperlordosis lumbar. En las extremidades superiores, en algunos casos de limitación de la extensión del codo, al mismo tiempo que se alarga se puede mejorar dicha extensión. Han existi-do diversas opiniones acerca de cómo abordar la elongación global de los acondroplásicos, y se han propugnado varias tácticas. Así, el grupo de Lecco (Italia), que aplica las técnicas y fijadores externos de Ilizarov, proponía en su día los alargamientos cruzados (es decir, alargar simultáneamente la tibia de un lado y el fémur contralateral) o la modalidad de elongación simultánea del fémur y de la tibia del mis-mo lado. Estas tácticas venían condicionadas por la utilización de un tipo de fijador específico diseñado por Ilizarov, que es circular, con agujas transfixiantes, de gran incomodidad para los pacientes, espe-cialmente cuando se está actuando sobre las dos extremidades a la vez, puesto que les obliga a realizar la deambulación con las piernas separadas mientras se efectúa la elongación9. Han sido ampliamente rebatidas por muchos autores, entre los que nos incluimos, ya que producen graves alteraciones funcionales, aunque sean transitorias. y pueden llegar a provocar incapacidad irrecuperable si existen proble-mas de tipo general. (Fig. 20.1: A, B, C y D).

Otro tipo de táctica consiste en iniciar la elongación por los fému-res; pero, como se muestra en el esquema, puede provocar una des-proporción transitoria que, además de ser poco estética, puede crear trastornos funcionales importantes. Además, siempre hay que prever que el paciente, por cualquier motivo, ya sea médico o no, decida no continuar con los procesos de elongación: en este caso quedaría una desproporción permanente con limitaciones funcionales importantes.

Desde que iniciamos el tratamiento de la talla baja de los acon-droplásicos en los años 80, hemos propugnado la táctica bilateral si-métrica, iniciando el proceso por las tibias, seguidamente los fémures y a continuación los húmeros, aunque estas últimas fases se pueden intercambiar a petición del paciente. Sólo estaría justificado iniciar la elongación por los fémures si existe una clara desproporción de éstos con respecto a las tibias y si, además, existe deformidad axial femoral y no en la tibia, como puede ocurrir en algunos casos de displasia meta-fisaria de tipo Schmid o en algunos raquitismos.

En los últimos años se están proponiendo nuevas variantes a las tácticas simétricas. La escuela de Baltimore, en algunos casos selec-cionados, está realizando elongaciones bilaterales simétricas en cuatro segmentos a la vez (fémures y tibias). La idea consiste en realizar una primera fase de elongación de unos 8 cm en cada segmento (16 cm) y, posteriormente, una segunda fase de 5 a 7 cm para completar el alar-gamiento global, con lo que se consigue una elongación proporcionada durante todo el proceso. El inconveniente es el manejo de la elongación de cuatro segmentos simultáneamente y la agresión traumática que su-pone la intervención quirúrgica.

m estudiOs de pROpORciOnalidad

En las escuelas dedicadas a la elongación de las extremidades para so-lucionar problemas de talla baja, han existidos dos tendencias: una es la propugnada por De Bastiani y seguidores, en la que defienden la elon-gación proporcionada de los miembros inferiores; esta táctica, concre-tamente en los casos de acondroplasia, les llevaba a realizar elongacio-nes globales de las extremidades inferiores de entre 15 y 18 cm, con lo que convertían a los acondroplásicos en acondroplásicos más altos. En cambio, la escuela de Vilarrubias siempre ha propugnado la realización de alargamientos máximos en la acondroplasia. En otras patologías, es aconsejable realizar estudios de proporcionalidad, para conseguir, con las menos intervenciones posibles, el mayor número de centímetros sin crear desproporciones antiestéticas y poco funcionales.

Siguiendo esta premisa, en individuos con talla baja proporcionada se recomienda realizar mediciones estrictas de los segmentos tibiales y femorales. En la mayoría de los casos de hipocrecimiento se obser-vará una cierta desproporción entre fémur y tibia a favor del fémur. De esta forma se podrá realizar un alargamiento parcial (sólo las tibias) llegando a igualar la longitud del fémur, y con un único procedimiento quirúrgico se podrá solucionar un problema de talla baja, ya que en el 90% de los casos siguiendo este sistema se podrán ganar entre 10 y 13 cm alargando las tibias. Se ha comprobado, a través de estudios de la marcha, que cuando la longitud del fémur es igual a de la tibia, e inclu-so cuando la tibia supera en 1 o 2 cm al fémur, no existe ningún tipo de déficit funcional a pesar de la teórica desproporción entre los seg-mentos. También se puede comprobar los resultados estéticos a través de estudios de fotomontaje antes de iniciar el proceso de elongación, para elegir la longitud que proporcione una talla aceptable y observar la proporcionalidad.

m CONTRaINDICaCIONes Del alaRgamIeNTO QUIRÚRgICO

Existen una serie de contraindicaciones obvias para el alargamiento de las extremidades, como serían las de tipo médico general y las de tipo psíquico o mentales. Aquí nos detendremos en las de tipo puramente ortopédico.

Tal como se ha indicado al hablar de los criterios de selección de pacientes, es recomendable contraindicar las grandes elongacio-nes de las extremidades inferiores en individuos que han entrado en la segunda década de la vida. Los motivos son la excesiva tensión que ofrecen las partes blandas y la dificultad para la regeneración del hueso alargado. En nuestra serie de pacientes afectados de acondro-plasia que han sido sometidos a elongaciones globales de 30 cm, se ha podido constatar que el mayor número de complicaciones se ha dado en los pacientes pertenecientes al grupo de mayor edad, cuando se inició la elongación con las fisis cerradas; el grupo que presentó menor número de problemas fue el de edad comprendida entre los 9 y los 15 años. Las principales complicaciones que se presentaron fue-ron la limitación de movilidad articular tras la elongación, tanto en el tobillo como en la rodilla, y las desviaciones axiales post elongación. Esto no quiere decir que en un individuo de más de 20 años no se pueda realizar una elongación ósea, puesto que existe una amplia ex-periencia en elongaciones por dismetría en adultos con muy buenos resultados, siempre y cuando no se sobrepase el 10% de la longitud inicial del segmento que se va a alargar.

Otra contraindicación de carácter mecánico proviene del tama-ño del hueso. En niños de edades inferiores a los 6 o 7 años, afecta-dos de condrodisplasias y talla baja, el diámetro diafisario es muy reducido. A pesar de realizar la osteotomía en la región metafisaria, al someter estos huesos a elongación extrema se produce el mismo efecto que cuando se estira una goma de mascar: el resultado es una diáfisis sumamente estrecha, que tarda mucho tiempo en alcanzar las características de hueso diafisario maduro normalmente estruc-turado, que puede soportar las cargas de presión sin deformarse o fracturarse.

En los pacientes con estructuras óseas anómalas, como pueden ser la osteopetrosis, la osteogénesis imperfecta y la osteoporosis, está con-traindicada la elongación ósea. Por otra parte, en alteraciones como las de la picnodisostosis no existen referencias bibliográficas sobre proce-sos de elongación ósea. A nuestro juicio, en estos casos pueden existir


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– Acondroplasia – Hipocondroplasia

Grupo 4: Desórdenes de la sulfatación – Acondrogénesis 1B – Displasia diastrófica – Displasia espóndilo-metafisaria tipo recesivo

Grupo 8: Displasia epifisaria y Pseudoacondroplasia – Pseudocondroplasia – Displasia epifisaria múltiple

– Tipos Fairbanks and Ribbing – Displasia de cadera familiar (Beukes)

Grupo 9: Displasias metafisarias – Tipo Jansen – Tipo Schmid – Hipoplasia cartilage-pelo (McKusic) – Anadisplasia metafisaria – Displasia metafisaria con insuficiencia pancreática y neutrope-nia cíclica (Shwachmann Diamond)

– Deficiencia de adenosina desaminasa (ADA) – Condrodisplasia metafisaria tipo Spahr – Acroscifodisplasia

Grupo 20: Condrodisplasia puntiforme (CDP) (stippled epi-physes Group)

m TÉCNICa QUIRÚRgICa PaRa la elONgaCIÓN glOBal De las eXTRemIDaDes

m elOngación de las pieRnas(acOndROplasia)

La intervención quirúrgica consta de seis pasos que es conveniente realizar en el siguiente orden: fijación tibioperonea distal (temporal), osteotomía-resección del peroné, tenotomía percutánea del tendón de Aquiles, colocación de los clavos del fijador externo, osteotomía percu-tánea de tibia y colocación del fijador

Hipocrecimientos armónicosEn estos casos las tácticas de elongación se establecerán tras realizar los es-tudios de proporcionalidad. Lo más habitual es que este grupo de pacientes presente una talla entre 1.35 y 1.45 m, por lo que una elongación de entre 10 y 13 cm de las tibias puede ser suficiente para mejorar notablemente la talla (Fig. 20.2: A, B y C). En caso de que haya que alargar los dos segmentos, es aconsejable dar más centímetros a las tibias que al fémur, ya que el proce-dimiento de alargamiento femoral suele ser más incómodo e incapacitante que el de las tibias. En nuestra casuística de elongación en tallas bajas no displásicas, que se compone de 64 casos (6 varones y 54 mujeres) cuyas tallas estaban comprendidas entre 1.32 m y 1.47 m, en todos ellos se ha realizado elongación sólo de las tibias y el promedio de elongación fue de 11.4 cm, siendo el máximo 13 cm y el mínimo 9. El promedio de altura inicial en el grupo femenino fue 138.7 cm y el final 149.1 cm; en los varones se inició con un promedio de estatura de 144.7 cm y se finalizó con 156.4 cm

La técnica quirúrgica empleada en estos casos es básicamente la misma que se describe para la elongación global de las extremidades en los casos de acondroplasia; las únicas diferencias son los centímetros de elongación; generalmente no se deben realizar correcciones durante el alargamiento, y el inicio de la elongación no se produce hasta el dé-cimo día después de la intervención.

m elONgaCIONes eN las DIsPlasIas Óseas

A continuación se señalan las diferentes displasias en las que se ha rea-lizado elongación ósea de las extremidades, siguiendo la Clasificación Internacional de las enfermedades que afectan a los huesos25. De los 37 grupos existentes, en nuestra unidad se han practicado elongaciones en cinco grupos, siendo el más habitual la acondroplasia. Cabe men-cionar que la displasia diastrófica es el grupo en el que se han obtenido peores resultados funcionales, e incluso en el que sería discutible la indicación.

Grupo 1: FGFR3 – Displasia tanatofórica tipo 1 – Displasia tanatofórica tipo 2

Figura 20.1. Para el alargamiento global de la talla baja se han postulado diferentes tácticas a seguir: es evidente que las que se muestran en los esquemas A (táctica cru-zada) B (táctica lineal) y C (inicio de la elongación por los fémures), son altamente deformantes durante la fase de elongación; lo más adecuado es iniciar la elongación por ambas tibias, y D continuar por ambos fémures o ambos húmeros.

A

C

B

D

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tenotomía percutánea del tendón de aquilesSe realizan un mínimo de tres incisiones percutáneas de forma escalona-da. A continuación se imprime un movimiento forzado de flexión dorsal del pie y tobillo, percibiéndose en la mano una sensación de crujido y ul-terior aumento de dicha flexión, lo que indica que la sección-elongación se ha realizado. Dicha maniobra se realiza 2 o 3 veces hasta comprobar la completa flexión dorsal del tobillo. Otras escuelas propugnan la tenotomía del tendón de Aquiles cuando se precise por aparición de pie equino.

colocación de los clavos del fijador externoSe utiliza un fijador externo monolateral o monoaxial. En los casos ini-ciales y durante más de diez años, se utilizó el compresor-distractor de Wagner (1971), cuyas técnicas de elongación de los segmentos de los miembros inferiores están incluidas dentro de los manuales de osteosín-tesis AO. No aparecen nuevos modelos de fijadores monoaxiales hasta los años 80, con el diseño de De Bastiani (Orthofix®); más tarde aparece el monotubo LC® (Lazo-Cañadell) con su evolución actual (Triax®) y, fi-nalmente, el sustituto del diseñado por Wagner, que es el Mephisto®. Los sucesores de los distractores de Ortofix®, como los raíles de distracción y transporte óseo, están disponibles en tamaños para niños y adultos.

fijación tibioperonea distal (temporal)Esta fijación temporal mantiene la mortaja tibioperonea estable sin alterar la articulación del tobillo (puente óseo, rigidez fibrosa). La fi-jación, que consiste en un pequeño clavo con cabeza plana, se podrá extraer percutáneamente al retirar el aparato de fijación externa tibial una vez finalizada su elongación.

No se coloca ninguna fijación en la articulación tibioperonea proxi-mal, como se hacía en las primeras técnicas, ya que por presentar un peroné-plus, sin dicha fijación proximal logramos un pequeño descenso de la cabeza del peroné, lo que hace más congruente la sindesmosis su-perior y, asimismo, produce un efecto estabilizador espontáneo del com-partimiento lateral de la rodilla (ligamento lateral externo y bíceps).

Osteotomía-resección del peronéInspirado en el método de Anderson, Wagner31. La resección míni-ma es de 1 a 2 cm en los acondroplásicos, para evitar la consolidación precoz del mismo y facilitar la corrección progresiva de la deformidad en varo de la tibia. En los acondroplásicos adultos con genu valgo y a partir de los 14 años, así como en las elongaciones en otras patologías, basta la simple osteotomía sin resección del peroné.

Figura 20.2. En algunos casos de talla baja con displasias leves, para alcanzar tallas próximas a 1.50 m es suficiente con la elongación de las tibias entre 9 y 13 cm. Es necesario realizar un estudio de proporcionalidad entre el segmento femoral y el tibial. Igualando la longitud de ambos mediante elongación de las tibias se puede conseguir una talla adecuada sin crear desproporción funcional de las extremidades inferiores. En el caso de esta imagen, se realizó un alargamiento de ambas tibias de 11 cm en una paciente con talla baja por displasia epifisaria múltiple de 13 años de edad y una estatura inicial de 1.36 m; antes del alargamiento de la tibias, se realizó una osteotomía correctora en ambas caderas, para una mejor disposición de las cabezas femorales en el acetábulo. No precisó alargamiento femoral. A los 14 años la talla era de 1.47 m.

A B C


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tratado de endocrinología pediátricaprograma de elongación de las extremidades inferiores para incremento de la talla, al que se aumenta la estatura en 30 cm, necesita una elonga-ción de las extremidades superiores de un mínimo de 9 o 10 cm. Se debía aplicar la misma técnica que en la tibia y el fémur, para obtener un hueso regenerado progresivo sin lesionar ni los vasos ni los nervios periféricos. Además, había que intentar mejorar el arco de movilidad, que en mu-chos acondroplásicos tiene una limitación de la extensión de –30º.

La disposición anatómica del codo de los acondroplásicos en flexo causa una limitación media de 30º en su extensión; por ello, es impor-tante que pueda lograrse la extensión al mismo tiempo que se alarga. Así se logra la corrección de dicha deformidad, con su ventaja funcio-nal, y la elongación del brazo simultáneamente.

En la acondroplasia, existe una desproporción entre el brazo y el antebrazo a favor de éste, lo que hace que la elongación-corrección, además de una mejoría funcional, también lo sea estética.

La desproporción y la falta de extensión provoca una incapacidad funcional que se pone de manifiesto en el momento de realizar acciones cotidianas de gran importancia, tales como la higiene corporal (limpieza

Por lo que respecta a la técnica de colocación, siempre que exista car-tílago de crecimiento activo, éste deberá respetarse, colocando los clavos roscados por debajo del cartílago proximal y por encima del distal. Los clavos tanto proximales como distales se introducen percutáneamente. Los clavos utilizados son de 4, 5 o 6 mm de diámetro, dependiendo del tamaño de la tibia y, por tanto, del tamaño del fijador externo. En la ac-tualidad, para este tipo de elongaciones prolongadas, en las que el fijador externo debe permanecer implantado durante meses, se recomienda la utilización de clavos roscados recubiertos con hidroxiapatita, porque proporcionan mayor integración, se evitan aflojamientos y, por consi-guiente, tienen un menor índice de infección local31.

Los clavos deben atravesar las dos corticales. La dirección de los 4 clavos (2 proximales y 2 distales) será siempre paralela a las interlíneas contiguas y divergentes entre sí, en el caso de que la alineación de la tibia sea en varo o en valgo; de esta manera, y después de realizar la osteotomía tibial y colo-car el fijador externo paralelo a la diáfisis y con los clavos perpendiculares, tanto los superiores como los inferiores al fijador, queda automáticamente corregida la deformidad, tanto en valgo como en varo, y las interlíneas arti-culares quedan paralelas al plano del suelo, o sea, al de la deambulación, lo-grándose así una reducción espontánea del eje mecánico y anatómico de la tibia. En los casos con el cartílago de crecimiento cerrado, los clavos se co-locarán lo más epifisarios (yuxtaarticulares) posible, para lograr la máxima distancia entre ambas metáfisis y permitir así la práctica de la osteotomía en hueso metafisario (justo por debajo de la tuberosidad tibial anterior). Una vez colocados los cuatro clavos, se realiza la osteotomía.

Osteotomía tibialA través de una incisión mínima longitudinal (1 cm) encima de la región anterior subtuberositaria tibial y a un centímetro por debajo de los 2 cla-vos proximales, se introduce, bajo control del intensificador de imágenes, una broca de perforación ósea de 3.5 mm y se practican orificios bicor-ticales en el lugar escogido para realizar la osteotomía. A continuación, con un escoplo de lámina de entre 0.5 y 1 cm, se efectúa la osteotomía; el ataque del escoplo debe ser perpendicular a la cortical medial. Seguida-mente se realiza la misma osteotomía sobre la cortical lateral. La cortical posterior se fractura imprimiendo un movimiento de rotación de la pier-na, tomándola con las dos manos: una sujeta los clavos proximales y la otra los distales hasta percibir un chasquido y la inmediata aparición de la movilidad total a nivel del foco de osteotomía. Es necesario comprobar la total sección del hueso bajo control de rayos x.

colocación del fijador externo monolateralSe sitúa el fijador externo corrigiéndose en dicho momento, si es preciso, la rotación, varo o valgo, recurvado o antecurvado que pueda presentar la tibia. Como es lógico, el fijador se coloca en la cara interna de la tibia. El fijador externo debe cerrarse dejando la pierna con la corrección com-pleta de la torsión tibial (constante en el acondroplásico) y a 5/10º de varo tibial, ya que por ser monolateral y estar colocado por la cara medial, en el transcurso de la gran elongación que se va a realizar, tiene una tendencia al valguismo (1º de valgo aproximado por cada 2 cm de elongación); de este modo, a los 10 cm se obtienen 5º de valgo y a los 20 cm 10º de valgo (Fig. 20.3: A y B). Si la situación previa del distractor es correcta de ante-mano, al terminar la elongación se obtiene al mismo tiempo la corrección de todas las deformidades axiales precedentes. Al finalizar la colocación del fijador se comprueban las premisas descritas, tanto en la proyección lateral como en la anteroposterior, con el intensificador de imágenes.

colocación de la inmovilizaciónTerminada la intervención quirúrgica, se coloca una inmovilización que abarca desde la zona situada por debajo de los 2 clavos proximales hasta los dedos. El tobillo se inmoviliza a 90º, facilitando de esta ma-nera la reparación biológica del tendón de Aquiles y evitándose la de-formidad que se produce con casi todas las demás técnicas, al superar los 6-7 cm de elongación, consistente en la aparición de un pie equino-cavo-varo por la tracción del tibial posterior y del tendón de Aquiles.

m elOngación de lOs bRazOs: HÚmeROs (acOndROplasia)

La experiencia en la elongación del húmero fue inicialmente la menos documentada; existían muy pocos antecedentes de elongaciones del seg-mento humeral. Sin embargo, el acondroplásico que decide entrar en un

Figura 20.3. El varismo inicial (A) se corrige durante la elongación de forma espontá-nea con la colocación medial de los fijadores externos (B). Puede observarse cómo el callo óseo se forma en el sentido de la tracción y paralelo al eje del fijador externo.

A

B

245Las características del fémur y del dispositivo pelvis-rodilla hacen que en el muslo se ubiquen potentes estructuras musculotendinosas biarticulares: los extensores de la rodilla, los isquiotibiales y el psoas. Ello implica que la elongación del muslo no pueda circunscribirse al simple “alargamiento óseo”, ya que las tensiones musculares, de por sí muy potentes y aumentadas por el efecto de la elongación, pueden —como se describe en la literatura16, 22, 27, 33— provocar deformidades o situaciones, como la luxación posterior de las rodillas, de muy dif ícil solución, problemática ésta que un buen manejo de las partes blandas permitirá prevenir, y que, además, en el acondroplásico nos ayudará a una reposición anatómica y biomecánica lo más congruente posible.

Así pues, al practicar la elongación de los muslos en los acon-droplásicos se corrige la anómala posición de la cadera y se mejo-ra la hiperlordosis lumbosacra. De aquí que sea necesario seguir la táctica de elongar ambos muslos al mismo tiempo si se quiere producir este efecto11, 30.

colocación de los clavosSe colocan primero los dos clavos roscados de 6 mm más proximales. Bajo control con el intensificador de imágenes se practica la incisión estándar puntiforme sobre la cara lateral del muslo, en la parte inferior del trocánter mayor, y con una dirección hacia el trocánter menor, o sea, con un ángulo de unos 25-30º según el varismo femoral. El acceso se hará hacia la parte más anterior del fémur. El clavo se introduce a mano y, al tocar la cortical, se penetra con el motor hasta anclar el clavo en el trocánter menor. El segundo clavo será igualmente parale-lo al primero y se coloca siguiendo el mismo procedimiento: incisión, penetración manual y perforación a motor. La distancia entre ambos viene dada por la guía del fijador, como en los demás casos (tibia, hú-mero). En el acondroplásico, para corregir la deformidad en coxa flexa-anteversa, se sitúa el segundo clavo en la cara más posterior del fémur. A nivel supracondíleo (extraarticular) lo más distal posible respetan-do el cartílago de crecimiento si está presente, se inserta el clavo más distal como ya se ha descrito para la introducción de todos los clavos roscados, siempre por la cara lateral, paralelos a la línea articular de la metáfisis tibial y en proyección de perfil en la línea media del fémur (a diferencia de los clavos proximales). El segundo clavo se introduce con la guía del aparato. Ambos clavos deben perforar las dos corticales.

Osteotomía femoral percutáneaSe trata de una osteotomía transversal metafisaria proximal lo más cerca del segundo clavo de la cadera. Se realiza una incisión longitudinal en la cara externa del muslo, unos 2 cm por debajo del segundo clavo proximal del fémur. Con unas tijeras curvas largas introducidas por la incisión y de modo subcutáneo se realiza una sección transversal de los 2/3 de la fascia lata. De esta manera se previene en parte la aparición de un genu flexo. A continuación, con un osteótomo de 1 cm de ancho de lámina, se practica la osteotomía igual que se ha descrito para el húmero. La osteotomía se completa con el movimiento de torsión brusco del fémur, que se percibe por el crujido óseo y la aparición de una movilidad focal completa.

colocación del fijador externoPracticada la osteotomía femoral, se alinean los 4 clavos, que deben quedar perfectamente paralelos y en el mismo eje lateral. Al colocar el fijador en dicha posición, se corrige la anómala posición de la cadera, reduciéndose ya inicialmente parte de la hiperlordosis lumbar, que irá mejorando ulteriormente con las tenotomías y la tracción de las es-tructuras musculares posteriores durante la propia elongación.

tenotomías percutáneasColocados ya los dos fijadores, uno en cada muslo, se abducen al máxi-mo las extremidades inferiores y con bisturí de hoja pequeña (n.º 15) se realiza una tenotomía percutánea de la inserción púbica del abductor mayor a ambos lados. De esta manera se evita la ulterior deformidad en varo de los fémures, que se presenta a partir de los 6 cm de elongación debido a la gran tracción que realizan los abductores, los cuales, de no practicarse la tenotomía, llegan a doblar los clavos roscados que sujetan el fijador. Se realiza asimismo, y de modo percutáneo, la sección del rec-to anterior y sartorio en su inserción en la espina ilíaca anterosuperior, lo que facilita la elongación del aparato extensor, previniendo la pérdida de flexión de las rodillas. Las incisiones percutáneas de las tenotomías no requieren sutura y permiten, durante la evolución, que la tracción de los isquiotibiales vaya modificando la hiperlordosis lumbar.

de la región perianal, etc.), que deben ser realizadas en posiciones muy forzadas, o con ayuda de otra persona o mediante algún tipo de artilugio para tal fin. La disfuncionalidad aumenta después de la elongación de las extremidades inferiores, ya que el aumento de la distancia mano-pie se traduce, por ejemplo, en la casi imposibilidad de colocarse los calcetines, zapatos, etc., por sí solos. Por ello, es necesario alargar los húmeros y, si es posible, realizar dicho alargamiento antes que el de los muslos. De este modo se elimina cuanto antes ese problema y, además, se gana tiempo en el proceso global de la elongación del acondroplásico. La intervención se realiza bajo anestesia general y de modo bilateral.

colocación de los clavos roscadosEn los húmeros se utilizan clavos de 4 mm de diámetro. Deben respetar-se los cartílagos de crecimiento si están aún presentes; de lo contrario, al igual que en la tibia, se situarán lo más proximal y distalmente en el hue-so. Se practica una incisión percutánea para la introducción de los clavos y se colocan éstos con el orientador guía hasta tocar la cortical del hueso. El primero que se implanta se coloca a nivel subcapital. Deben anclarse las dos corticales. Se sitúan los dos clavos proximales paralelos entre sí y colocados con el orientador lo más cerca de la cabeza humeral, entrando por la cara lateral y colocando primero el más proximal; el segundo se sitúa donde marca la guía del fijador en la distancia más corta entre sí. A continuación se colocan los dos clavos supracondíleos en el mismo plano anteroposterior que los proximales, pero no de perfil, sino que en este plano, a nivel del codo se sitúa el clavo inferior o distal lo más ante-rior posible justo por encima de la fosita olecraneana, y el más superior o proximal lo más posterior posible. De esta manera, después de realizar la osteotomía humeral, al alinear los 4 clavos para colocarlos en el mismo eje del fijador se logra espontáneamente la extensión del codo en unos 20/25º con el beneficio funcional que ello representa.

Osteotomía humeralEl nivel de la osteotomía lo marca prácticamente la prominencia ósea de la inserción deltoidea, que en el acondroplásico es muy voluminosa, lo que favorece el tamaño de hueso regenerado ya que el diámetro del húmero a este nivel es mayor que el del resto de la diáfisis. Se practica por una incisión longitudinal de 1 cm sobre la cara anterolateral del brazo, entre la corredera del bíceps y el borde del deltoides y por debajo del clavo más distal de la metáfisis humeral proximal, o sea lo más alta posible; por dicha incisión se introduce el mismo osteótomo que utili-zamos para la osteotomía tibial y se practica la osteotomía transversal, previa perforación, cortando primero la cortical anteromedial, y tras retirar el osteótomo y reintroducirlo en sentido anterolateral, se realiza la otra sección. La osteotomía, al igual que en la tibia, se completa rea-lizando un movimiento de rotación a través de los clavos, hasta lograr la fractura de la cortical posterior, que se detecta por la percepción de un crujido y la aparición de una movilidad focal completa.

En cuanto a la colocación del fijador externo monolateral en el hú-mero, por la cara lateral se introducen los 4 clavos en las mordazas del fijador, y con ello se corrige automáticamente la posición del codo flexo. El fijador debe situarse perfectamente paralelo a la diáfisis humeral; en caso contrario, se obtendrá un húmero valgo o varo, según el paralelismo en que se haya colocado el fijador. Se comprueba la correcta situación del hueso y del fijador a través del intensificador de imágenes.

No se coloca ningún vendaje ni férulas de inmovilización, y al des-pertar el paciente se comprueba la integridad del nervio radial solici-tando al paciente que efectúe los movimientos de dorsiflexión de la muñeca y extensión de los dedos. Asimismo, se explora la sensibilidad y el aspecto vascular.

m alaRgamientO de lOs muslOs cOn cORRección simultánea de la HipeRlORdOsis lumbaR. métOdO peRsOnal (acOndROplasia)

La hiperlordosis lumbar, que a partir de la tercera década de la vida suele provocar estenosis del canal medular, ocasiona paraparesias en las extremidades inferiores y un 11% de paraplejías irreversibles. Asi-mismo, el desplazamiento anterior del centro de gravedad se traduce en la marcha oscilante que presentan3, 5.

La articulación coxofemoral en el acondroplásico se caracteriza por ser una coxa anteversa, flexa y vara, lo que contribuye o es conco-mitante al proceso de hiperlordosis lumbar.


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ulterior. El protocolo de radiología, ecograf ía, tomodensitometría, TC-escáner y RM, no se ha mostrado válido, ya que las imágenes obtenidas no corresponden a la realidad mecánica del hueso neoformado. Por todo ello, los criterios en que hay que basarse son:

• Imagen radiológica que demuestre que no hay solución de conti-nuidad en el hueso. Toda la superficie diafisaria de la elongación debe estar cubierta de tejido óseo.

• Estabilidad focal: se retira el fijador externo dejando los clavos puestos y se moviliza la pierna para saber si existe movilidad fo-cal clínica; dicha maniobra se visualiza bajo el intensificador de imágenes. Si existe movilidad, se repone nuevamente el fijador y se espera un mes más al nuevo control.

Cuando se retiran definitivamente los fijadores externos, se colo-can unas protecciones de yeso conformando la forma triangular de la tibia, con las que se iniciará progresivamente la deambulación con carga, hasta que se produzca la completa corticalización del hueso. En ese momento se retira toda protección, se inicia la recuperación fun-cional completa de las extremidades inferiores y se reeduca la marcha con la nueva estatura y variación del centro de gravedad del paciente (Fig. 20.4: A y B) (Fig. 20.5).

m pOstOpeRatORiO de la elOngación de lOs bRazOs

inicio y velocidad en la elongaciónSe sigue la misma pauta que en la tibia. Se inicia la elongación a las 24 horas de la intervención. La velocidad inicial es de 1 mm al día, fraccio-nado en medio milímetro cada 12 horas. En el húmero acondroplásico la consolidación es más precoz que en las tibias, lo que hace que, según la imagen radiológica de control, pueda incrementarse hasta 1.5 mm por día, también fraccionado en dos veces. En ocasiones, a partir de los 6 cm de elongación se puede apreciar la aparición de zonas en las que falta tejido óseo neoformado (“lagunas”); en estos casos, es recomen-dable reducir la velocidad de elongación hasta el final del proceso.

alta clínicaTiene lugar entre el segundo y tercer día después de la intervención. A partir de este momento, el paciente debe ser capaz de llegar con la mano a la boca y poder levantar hasta la horizontal la articulación es-capulohumeral. No se limita la flexoextensión del codo y se dejan com-pletamente libres todas las articulaciones.

curso clínico ambulatorioYa en su domicilio, deben seguir el proceso de elongación: se les per-mitirá toda la movilidad y se les impondrá la obligación de realizar los gestos cotidianos por sí solos como mejor medio de recuperación funcional (comer, lavarse, escribir, etc.). Asimismo, es aconsejable la inmediata integración escolar y social.

control ambulatorio.Se realiza mensualmente. Se revisarán los orificios de entrada de los clavos y se practicará control radiológico. Aproximadamente a los 100-110 días de la cirugía se obtienen los 11 cm de elongación. El límite de elongación en los húmeros acondroplásicos se sitúa en 11 cm, ya que se ha observado que en este segmento óseo se produce una gran proliferación de hueso neoformado durante los primeros 6 cm, pero a partir de esta distancia, en algunas ocasiones, se producen islotes o lagunas óseas que, más allá de los 11 cm, podrían dificultar la consolidación (Fig. 20.6: A y B).

Retirada del fijador externoObtenidos los centímetros de elongación deseados, y cuando la imagen radiológica demuestra la presencia de un hueso neoformado con las corti-cales definidas, se procede a la retirada del fijador con los mismos criterios que se han expuesto para la tibia: imagen radiológica y estabilidad focal.

Se retira el fijador, pero se dejan los clavos in situ. En caso de que existiera movilidad focal, se recoloca el fijador y se espera un mes para realizar un nuevo control.

En los acondroplásicos con una elongación de 11 cm se deben espe-rar de 100 a 120 días para retirar los clavos y el fijador, lo que se realiza de modo ambulatorio. No se coloca ningún yeso ni ortesis protectora, y se recomienda reanudar progresivamente la actividad habitual.

m Fases POsTOPeRaTORIas

m pOstOpeRatORiO de la elOngaciónde las pieRnas

inicio y velocidad de la elongación.En la acondroplasia, y a diferencia de otras patologías, se inicia la elon-gación a las 24 horas de la intervención, a una velocidad de 1 mm por día, siendo aconsejable realizar medio milímetro cada 12 horas. Dicha maniobra la realiza el mismo paciente o sus familiares, ya que es indolora y se realiza y controla fácilmente con el fijador, imprimiendo una vuelta a la pieza circular y controlando a través de la escala milimetrada del pro-pio fijador la elongación realizada. Cada día los familiares deben limpiar, con una gasa empapada de antiséptico no yodado, la piel alrededor del orificio de los clavos. Tanto el propio paciente como sus familiares próxi-mos deben aprender la forma adecuada de realizar los cuidados higiéni-cos de mantenimiento de los fijadores. En nuestra institución, además de enseñárselo de forma directa y personal, se les facilita un vídeo en el que se muestra la forma correcta de hacerlo junto con los ejercicios de fisioterapia que se aconsejan durante el período de elongación y consoli-dación, que pueden realizar en el propio domicilio.

alta clínicaTiene lugar entre el tercer y cuarto día después de la cirugía. El promedio de hospitalización para una elongación bilateral de tibias en nuestro de-partamento es de 4.2 días. En el momento del alta hospitalaria, el paciente ya debe haber realizado la bipedestación con carga asistida, debe haber practicado los ejercicios de fisioterapia que se marcan en el período de elongación y, por supuesto, debe saber realizar correctamente las curas de los orificios de los clavos, la elongación y los cuidados del fijador externo.

curso clínico ambulatorioPor tratarse de una cirugía bilateral, es aconsejable el desplazamiento en silla de ruedas, iniciándose progresivamente la deambulación con dos bastones ortopédicos, hecho que se logra fácilmente en algunos casos, en tanto que otros pacientes, por la velocidad de su desplazamiento en el medio escolar, vial, etc., prefieren la utilización de la silla de ruedas y realizar los ejercicios de bipedestación con carga asistida (muletas) en el propio domicilio y en el centro de rehabilitación. Siempre que estén en silla de ruedas deberán permanecer con las rodillas en extensión, para lo cual la silla debe disponer de una plataforma que permita dicha posición. Durante las sesiones de recuperación funcional, un mínimo de dos veces durante el día, se permite la flexión de las dos rodillas.

La posición en sedestación durante todo el día en silla de ruedas con-vencional con las rodillas en flexión conduce a la aparición de un genu flexo irreductible por aumento de la tensión de los gemelos y de la mus-culatura isquiotibial alrededor de los clavos, lo cual es un impedimento para proseguir la elongación; si esto ocurre, debe detenerse la elongación e incluso reducirla hasta que el paciente pueda realizar la extensión com-pleta de ambas rodillas; entonces se podrá continuar la elongación.

control ambulatorioSe realiza aproximadamente una vez al mes. Se practica una revisión vi-sual del estado de los orificios alrededor de los clavos, se controla si los centímetros de elongación son los correctos según la pauta de 1 mm por día y la posición de las rodillas, de los tobillos y de los dedos. La inmovili-zación del tobillo se revisa y se cambia a los dos meses de la intervención. Esta inmovilización se mantiene mientras dura la elongación.

Se practica radiograf ía de comprobación mensual y se valora el co-rrecto eje, la elongación y la aparición y evolución del callo óseo neo-formado. En el caso de desviación axial, debe modificarse la posición del fijador. Obtenida la elongación deseada en la pierna (referida a la tibia se obtienen entre 15 cm y 18 cm), se pueden retirar las inmovili-zaciones e iniciar la recuperación funcional del tobillo. En esta fase se debe estimular la bipedestación y deambulación con carga sobre las extremidades, ya que está comprobado que todo ello favorece la osifi-cación del callo neoformado.

Retirada del fijador externoSe ha seguido un protocolo obtenido de la misma experiencia clínica para intentar saber el momento en que debe retirarse el fijador externo con la consolidación ósea apta para la carga, sin colapso ni deformidad

247

su eje gravitatorio. Caminará siempre asistido con andadores o barras paralelas en el centro de rehabilitación ambulatorio. Para los desplaza-mientos se aconseja, según la habilidad del paciente, la utilización de silla de ruedas, manteniendo siempre la posición en extensión de las rodillas. La rehabilitación será total en el raquis (ejercicios deslordosantes lumba-res, caderas forzando la extensión, tobillos y pies). En lo que respecta a la rodilla, sólo deberán realizar una recuperación funcional hasta la flexión entre 30-40º y siempre que se logre la extensión completa y fácil de las rodillas. Jamás debe continuarse una elongación femoral si se produce una situación en genu flexo (pérdida de la extensión), ya que acabará con una luxación posterior de la rodilla. Si se produce una contractu-ra en flexión de rodilla, debe reducirse 2/3 cm la elongación, lograr la extensión completa y proseguir nuevamente la elongación tal como se describió para la tibia. (Fig. 20.7).

control ambulatorioSe realiza un control mensual radiológico para valorar si el eje es co-rrecto, la situación de los clavos roscados, los centímetros de elonga-

m pOstOpeRatORiO de la elOngación de lOs fémuRes

inicio y velocidad de la elongaciónA partir de las 24 horas de la cirugía bilateral, se inicia la elongación con los mismos plazos, velocidad (1 mm/día fraccionado en medio mi-límetro cada 12 horas) y con los mismos cuidados higiénicos en los clavos que se ha descrito para la tibia y los húmeros.

alta clínicaEl alta clínica de la institución sanitaria se produce, si no existen compli-caciones, a partir del cuarto día. El promedio de hospitalización de nues-tros pacientes en la elongación bilateral de los fémures es de 5.2 días.

curso clínico ambulatorioAl tercer día de la intervención quirúrgica se permite la bipedestación sin deambulación y con la ayuda de un caminador para que el paciente vaya adquiriendo progresivamente el esquema corporal de su nueva bio-mecánica, al haber repuesto hacia atrás, o sea, hacia el sitio más correcto,

Figura 20.4. Imagen preoperatoria (A) y postoperatoria (B) de una elongación de ambas tibias en un acondroplásico de 15 años en el que se incrementó 16 cm la longitud de las tibias

A B


iento20

248


el resultado final. Existen varios sistemas para clasificar las com-plicaciones; por nuestra parte, diferenciamos dos tipos de compli-caciones: unas pueden ser consideradas incidencias inherentes a cualquier sistema de elongación con fijación externa y otras son las complicaciones características de las elongaciones. Dentro de cada grupo las complicaciones se pueden clasificar en mayores y meno-res. Se considera una incidencia de carácter menor aquella que no precisa de ninguna actuación quirúrgica para solventarla; son inci-

ción, así como la presencia del tejido óseo neoformado. Asimismo, se controla el aspecto higiénico de los clavos. A los 180 días se han obtenido 18 cm de elongación; si éste es el objetivo perseguido, se realiza un control de dismetría no sólo en los fémures, sino también en las dos extremidades inferiores, a fin de dejar las extremidades inferiores idénticas.

Con esta medición se puede corregir todavía alguna diferencia de longitud, en caso de que exista.

Retirada del fijador externoPara una elongación de 16 cm se debe esperar aproximadamente unos 4 meses desde el final de la elongación y seguir el mismo proto-colo que para la retirada en la tibia y el húmero (formación de callo óseo comprobada por control radiológico y ausencia de movilidad focal). Se retiran, bajo sedación, los fijadores y clavos, tal como se describió en las tibias. Es aconsejable colocar unas musleras confor-madas con las que se permite la deambulación asistida con bastones aproximadamente durante 2 meses, al cabo de los cuales se retiran ambos y se inicia la recuperación funcional y la reeducación de la marcha (Fig. 20.8 y Fig. 20.9: A y B).

m COmPlICaCIONes De lOs alaRgamIeNTOs QUIRÚRgICOs

Es éste un capítulo que se debe tratar con mucha claridad. Los autores con larga experiencia en la práctica de elongaciones óseas coinciden en realizar una evaluación objetiva de las complicaciones en función de una serie de parámetros para poder establecer, por una parte la grave-dad, de las complicaciones y, por otra, el grado de repercusión funcio-nal que tendrán en el resultado final11, 12, 13.

En todo procedimiento de elongación quirúrgica para el tratamien-to de una talla baja, en el que como mínimo se debe aumentar 10 cm la longitud de un segmento óseo, el período de tratamiento es irreme-diablemente largo, y en él podrán surgir todo tipo de situaciones que tal vez repercutairán en el resultado final. Por ello, el análisis de las complicaciones se debe realizar de una forma estructurada.

Es preciso analizar en qué momento aparece la complicación, a qué estructura afecta y qué grado de repercusión tendrá sobre

Figura 20.5. Evolución de la formación del hueso neoformado en el trayecto de la elongación de la tibia de una paciente con talla baja secundaria a síndrome de Turner a la que se practicó elongación de 12 cm La última radiografía corresponde a un año después de la intervención quirúrgica.

Figura 20.6. Radiografías seriadas de un proceso de elongación de húmeros en una paciente acondroplásica de 12 años en la que se obtuvo un incremento de longitud de 11 cm de los brazos (A). Durante el alargamiento humeral la movilidad de las extremidades superiores es completa, lo que permite la actividad normal del pacien-te (B). La hospitalización en esta intervención es de 48 horas.

A

B

249

m incidencias duRante lOs pROcesOsde elOngación QuiRÚRgica

piel

cicatrices queloideas y adheridasSon muy frecuentes en los grandes alargamientos óseos, en los que el paciente debe permanecer durante meses con el fijador externo. El orificio del clavo suele producir una cicatriz adherida al plano subcutáneo que está provocada por el mismo desgarro progresivo de la piel que se apoya en la parte superior del clavo. Son más pro-nunciadas en el alargamiento femoral, por el mayor volumen de las partes blandas, aunque también se presentan muy marcadas las de la zona proximal de la tibia. Una vez finalizado todo el proceso, son fácilmente subsanables mediante una pequeña intervención reali-zada con anestesia local.

Estrías transversalesAparecen con mayor frecuencia en pacientes obesos en los que se efec-túa una elongación superior a los 6 o 7 cm La localización más fre-cuente es la cara anterior de la pierna y la cara lateral del muslo. Son de dif ícil tratamiento ya que, a pesar de los tratamientos cosméticos suelen ser permanentes. Son de las mismas características que las es-trías abdominales del embarazo.

uña encarnadaSe produce por la inmovilización prolongada, y sólo en pacientes con predisposición local. Aparece con mayor frecuencia en el primer dedo del pie durante la elongación de tibias. Ocasionalmente puede ser ne-cesaria la corrección quirúrgica si se presenta infección local.

Eccemas y dermatitisEsta afectación puede aparecer de forma transitoria en cualquier proce-so de elongación. Debe buscarse la causa de su aparición. En ocasiones puede ser el primer signo de aflojamiento de un clavo; otras veces obede-

dencias mayores las que exigen una mínima actuación quirúrgica durante alguna fase del proceso de elongación. Cuando se habla de complicaciones, serán menores aquellas que tras una intervención quirúrgica secundaria quedan totalmente solucionadas y no existe repercusión funcional definitiva; las mayores son las que, a pesar de haber realizado una segunda intervención quirúrgica con objeto de solucionarlas, tienen una repercusión sobre la funcionalidad de la extremidad. Autores como Paley y cols.13 las clasifican en obstácu-los, problemas y complicaciones. Aquerreta y cols.12 establecen cua-tro tipos de complicaciones atendiendo prácticamente a los mismos criterios antes expuestos.

Figura 20.7. Evolución radiológica de un alargamiento femoral en una niña acon-droplásica de 12 años a la que se efectuó una elongación de 19 cm En este caso se utilizó, a diferencia de lo habitual, un fijador con 6 puntos de anclaje óseo, ya que el tamaño del fémur era demasiado pequeño para utilizar clavos de 6 mm, y se colocaron clavos de 4 mm. La mayor estabilidad y la buena colaboración de la paciente permitieron alcanzar esta longitud con muy buena calidad en el regene-rado óseo.

A

C

Btratam

iento quirúrgico del hipocrecimiento

20

250


su falta de función, esto provoca que al iniciarse la deambulación tras un largo proceso de elongación, la marcha se haga con oscilación de la pelvis, defecto que se va corrigiendo progresivamente a medida que se va recuperando la musculatura glútea.

nervios periféricos

Paresia temporalLa localización más habitual es en el ciático poplíteo externo durante la elongación de la tibia, y la del nervio radial durante la elongación del húmero. Si la paresia es de carácter leve, suele desaparecer espontánea-mente entre la tercera y la sexta semana; no obstante, en ocasiones per-manece durante varios meses, aunque llega a desaparecer totalmente. No es necesario la detención de la elongación, pero es conveniente rea-lizarla más lentamente.

Es importante distinguir la paresia temporal de la lesión neurológi-ca por distracción. Paley describe una serie de signos y síntomas para reconocer la aparición de estas lesiones: en la fase de instauración, el paciente suele referir una sensación de disconfort, seguida de la apari-ción de hiperestesia y dolor en la zona correspondiente; a continuación se pone de manifiesto una hipoestesia en la zona inervada, acompaña-da de una pérdida progresiva de la fuerza muscular dependiente, hasta llegar a la parálisis si el proceso continúa.

Cuando se establece el diagnóstico precoz, debe detenerse e inclu-so retroceder en el alargamiento, y reanudarlo después de unos días, pero de forma muy lenta; la velocidad se aumentará gradualmente has-ta su normalización, si la evolución clínica es buena.

Neuritis y neuralgiasSon más frecuentes cuando para la elongación se utilizan fijadores que utilizan agujas transfixiantes, como los circulares. La situación de una aguja cerca de un nervio periférico puede provocar sintomatología do-lorosa local y referida.

Es necesario eliminar al máximo las molestias dolorosas que pro-vocan los clavos del fijador externo, ya que el dolor impide realizar los ejercicios de rehabilitación y demás funciones que han de llevarse a cabo durante la elongación, y especialmente la posición de las articulaciones.

vasculares

EdemasSon de retención por falta de uso de la extremidad. Son más frecuentes en las elongaciones de pacientes con talla baja no displásica y, en espe-cial, en el síndrome de Turner. Se suelen poner de manifiesto tras la re-tirada del fijador externo, cuando se inicia la bipedestación: debido a la falta de movilidad del tobillo y a la atrofia muscular se acumula líquido en las zonas más distales. Aumentando el balance articular del tobillo y recuperando progresivamente la atrofia muscular van desapareciendo los edemas, aunque pueden pasar varios meses hasta que la extremidad recupera su aspecto definitivo.

TromboflebitisEn nuestra experiencia son muy raras durante los procesos de elongación. No obstante, es preciso realizar la profilaxis habitual con heparina de bajo peso molecular, como en toda cirugía de las extremidades inferiores. En ocasiones, la presencia del fijador externo puede dificultar la resolución de un proceso de este tipo, por lo que deberá cambiarse; también es preferible detener la elongación hasta que se haya resuelto el problema.

HipertensiónEl estímulo provocado por una distracción arterial excesiva o dema-siado rápida puede provocar hipertensión. En nuestra serie de alar-gamientos quirúrgicos, realizados en más de 165 pacientes acondro-plásicos, sólo en tres casos se produjo hipertensión postoperatoria inmediata que remitió en el transcurso de la primera semana con tra-tamiento médico; no tuvo relación con la elongación y se atribuyó al estrés prequirúrgico.

m cOmplicaciOnes

Es necesario clarificar los criterios de las complicaciones. Como se ha indicado más arriba, existen fundamentalmente dos tipos de compli-

ce a una mala limpieza de los orificios de los clavos, y en otras ocasiones a hipersensibilidad cutánea a alguno de los materiales. El tratamiento local combinado con antihistamínicos, antiinflamatorios y antibióticos si es preciso, por vía oral, suele lograr la remisión del cuadro, aunque en ocasiones éste no se soluciona hasta la retirada definitiva del fijador.

Infecciones superficialesLa exudación que se produce en los orificios de los clavos, si no se limpian y protegen adecuadamente, puede provocar una infección de la piel y el tejido celular subcutáneo circundante. Para evitarlo, es im-portante que la piel no tenga puntos de tensión sobre el clavo, y que se pueda desplazar con facilidad alrededor del mismo. Otro aspecto im-portante para evitar estas infecciones superficiales es la limpieza ade-cuada durante todo el proceso. Es beneficioso la práctica de incisiones de descarga con anestesia local si se observa una tensión excesiva en la piel que circunda a alguno de los clavos. Asimismo, se debe realizar tratamiento antibiótico por vía oral

El peligro que entrañan estas infecciones superficiales es que pue-dan convertirse en infecciones profundas que afecten al periostio y a la cortical, provocando un aflojamiento del anclaje óseo y, consecuente-mente, el fracaso del montaje.

musculotendinosas

contracturas y retraccionesOcurren en la mayoría de los procesos de elongación y clásicamente están considerados como uno de los impedimentos y complicaciones principales de las elongaciones. En la actualidad se sabe que la preven-ción de esta complicación es fundamental para llevar a cabo con éxi-to cualquier proceso de elongación. Por eso, en todas las técnicas de elongación que se describen en este capítulo siempre se insiste en la importancia que tiene la actuación sobre las partes blandas en cada uno de los diferentes procedimientos de elongación: la tenotomía del tendón de Aquiles en el alargamiento de la tibia y la del adductor, recto anterior, sartorio y fascia lata en el alargamiento del fémur, además del estricto control de la posición de las diferentes articulaciones implicadas.

Las retracciones musculares que alteran la posición de alguna arti-culación son un preludio de complicación; por tanto es preciso corre-girlas en el momento en que se detecten.

atrofia y elongación muscularLa pérdida progresiva de la fuerza muscular durante la elongación se presenta en todos los procesos de grandes elongaciones; asimismo, se produce una elongación muy importante de las fibras musculares que provocará una alteración del volumen y de la forma del vientre muscu-lar. Esto es muy evidente durante el alargamiento de la tibia, en que el vientre muscular del gemelo queda definitivamente ascendido. Tras la recuperación funcional no se produce ningún déficit de la función ni se altera de ninguna forma la deambulación. Durante la elongación del fémur se produce una importante atrofia de la musculatura glútea por

Figura 20.8. La modificación de la lordosis lumbar es un hecho demostrado tras la elongación bilateral de los fémures en la acondroplasia. Este fue el tema de la tesis doctoral de nuestro compañero A. Gómez-Prat en 1998, quien desgraciadamente falleció un año más tarde y con él estamos en deuda por su amistad y sus valiosos estudios. (Fotografía tomada de la Tesis doctoral del Dr. A. Gómez-Prat).

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parte, el aflojamiento del anclaje, con la consecuente desviación axial del hueso neoformado y, por otra, la osteólisis que se produce alrede-dor del clavo y que puede llegar a provocar una auténtica osteítis si no se corrige a tiempo.

osteotomíaEn el momento de realizar la osteotomía, puede producirse una fractu-ra metafisodiafisaria con más o menos consecuencias. Si el trazo de la fractura llega hasta el punto donde se sitúa el anclaje óseo, éste puede aflojarse y dejar de cumplir su función, por lo que deberá cambiarse. Una pequeña oblicuidad en la osteotomía no tiene ninguna consecuen-cia sobre el proceso de elongación.

colocación del fijador externoLa colocación defectuosa de un aparato de fijación externa para una elongación pequeña, de tres a cinco centímetros, tiene pocas conse-cuencias; pero éstas pueden ser de importancia cuando se realizan grandes elongaciones, ya que las desviaciones axiales que pueden desencadenar son muy deformantes. Utilizando fijadores mono-laterales situados en la cara anteromedial de la tibia, la tendencia es la desviación en valgo y antecurvatum; si se colocan por la cara medial tenderá a desviarse en valgo; en el fémur es más frecuente la desviación en varo. En los controles mensuales radiológicos y clíni-cos, éste es un aspecto que debe valorarse para poder corregirlo a tiempo y evitar que haya que hacer una segunda intervención para subsanarlo.

Cuando existe una desviación axial previa, en ocasiones puede pla-nificarse su corrección durante la elongación, como es el caso de las ti-bias varas con rotación interna. A veces deben planificarse osteotomías a doble nivel para poder lograr una buena corrección.

caciones: las que repercuten en el resultado funcional de una forma definitiva y las que, una vez solventadas, no representan ninguna alte-ración de la función. Para saber lo que puede representar cada tipo de complicación y su resolución, es necesario analizar cuándo se produ-cen y a qué estructuras afectan.

complicaciones operatorias

sistemas de anclaje óseoDurante la colocación de los clavos roscados o de las agujas transfixian-tes pueden provocarse una seria de lesiones en las estructuras vecinas. En primer lugar, se han descrito lesiones vasculares, especialmente cuando se utilizan agujas; la lesión directa de la arteria tibial posterior, la erosión de la pared arterial por proximidad de la aguja o la punción venosa, provocará sangrado abundante, y excepcionalmente necesidad de reparación vascular.

La lesión directa o por proximidad de nervios periféricos también es posible, aunque tiene muy escasa incidencia.

Las estructuras musculotendinosas también pueden ser dañadas directamente por la colocación de un sistema de anclaje óseo. Los ten-dones del tibial anterior, extensor común, extensor propio del dedo gordo y los peroneos son los que corren mayor peligro durante la colo-cación de agujas transfixiantes en la tibia.

Todos estos peligros potenciales se pueden minimizar con la colo-cación de clavos roscados

Es necesario conocer la distribución de los llamados corredores de seguridad para la colocación de cualquier sistema de anclaje óseo.

El principal error en la colocación de los clavos roscados es una mala técnica de colocación. Estos errores pueden significar, por una

Figura 20.9. Paciente acondroplásico de 14 años antes y después del alargamiento global de las extremidades. Se obtuvo un incremento de la estatura de 32 cm y de la longitud de los brazos de 11 cm; asimismo se corrigió el varismo tibial y la hiperlordosis lumbar. En la actualidad mide 1.50 m de estatura.

A B


iento20

252


en todo su trayecto el segmento de elongación. Si la maduración ósea no se ha completado o la corticalización no es lo suficientemente resis-tente, existe riesgo de que se produzca una fractura por sobrecarga en el tramo de hueso elongado, que en general se localiza inmediatamente por encima de la zona distal de la osteotomía. Con frecuencia se trata de fracturas similares a las fracturas en “rodete” o “en tallo verde” que se producen en los niños, y a veces presentan importantes inflexiones de la diáfisis que provocan desviación axial y acortamiento. En las pri-meras basta la inmovilización con vendaje escayolado, pero en las se-gundas debe realizarse reducción y osteosíntesis o recolocar el fijador externo para mantener la alineación (Fig. 20.10).

complicaciones articulares

RigidecesPara que una elongación produzca un buen resultado funcional, es im-prescindible que no surja ninguna complicación articular. Las más comu-nes son las rigideces; pueden presentarse en la rodilla tras la elongación femoral y en el tobillo tras la elongación tibial. Se dan con más frecuencia en pacientes de edades superiores a los 15 años. En ocasiones pueden me-jorar con la recuperación funcional; otras veces se debe recurrir a movi-lizaciones forzadas bajo anestesia general, aunque este procedimiento no es muy recomendable, porque se pueden ocasionar lesiones en el aparato extensor de la rodilla o incluso provocar fracturas o arrancamientos. La artrólisis quirúrgica suele ser el procedimiento más efectivo.

subluxaciones y luxacionesLas elongaciones se deben realizar en segmentos óseos cuyas articula-ciones sean perfectamente estables. Las malformaciones congénitas de los miembros presentan un alto índice de estructuras deficitarias. Es en estos casos en los que se debe prever con mayor cuidado la aparición de estas complicaciones, especialmente en la cadera (displasia acetabular), en la rodilla (agenesia de ligamentos cruzados) y en la rótula (luxación externa por hipoplasia del cóndilo femoral externo). En las condrodis-plasias son complicaciones raras; sólo se presentan cuando no se han cuidado suficientemente las posiciones articulares durante la elonga-ción, o cuando no se han tratado adecuadamente las partes blandas.

No hay que olvidar que la tensión a que se someten los diversos grupos musculares es muy potente y puede provocar deformidades im-portantes si no está bien compensada. Para conseguir la compensación adecuada es necesaria la práctica de tenotomías, que facilitarán la dis-tracción de los diferentes grupos musculares y el control postural.

La luxación tibioastragalina es de muy rara aparición. En cambio, sí puede darse el caso de que, por una fijación errónea de la sindesmosis intertibioperonea, el peroné no siga a la tibia en su trayecto de elonga-ción, con lo que se provocará un acortamiento del mismo con respecto a la tibia y la consecuencia será una luxación o subluxación externa del astrágalo con respecto a la tibia.

contractura articularEn la preparación de un paciente que debe ser sometido a una elonga-ción de las extremidades, es primordial la educación postural. El ciru-jano ortopédico tiene la obligación de insistir en este aspecto e instruir bien a sus pacientes si no quiere tener fracasos en las elongaciones. Du-rante el alargamiento de las tibias, el paciente tiene tendencia a flexio-nar las rodillas y realizar la flexión plantar del tobillo para relajar la musculatura isquiotibial y los gemelos; esto llevará irremediablemente a una postura en genu flexo y a un pie equino.

Cuando aparece una situación de genu flexo, debe detenerse la elongación e incluso reducirla hasta que no se haya corregido total-mente la mala posición. Si no se actúa así se corre el riesgo de producir luxaciones o subluxaciones que son de muy dif ícil resolución.

complicaciones de las partes blandas

síndrome compartimentalDescrito como complicación durante el alargamiento de la tibia con fijadores externos circulares y agujas transfixiantes, es más raro con la utilización de fijadores monolaterales y clavos roscados colocados por la cara medial y anteroexterna. Cualquier actuación quirúrgica que im-plique realizar una osteotomía sobre la tibia, tiene un riesgo potencial de provocar síndrome compartimental. Algunos autores recomiendan la fasciectomía del tibial anterior de forma sistemática en los alarga-

Tenotomías percutáneasLa rotura completa del tendón de Aquiles, los hematomas locales tras la sección del adductor y la lesión de la rama sensitiva del femorocutá-neo al realizar la tenotomía percutánea del recto anterior en la espina ilíaca anterosuperior, son las principales complicaciones de las teno-tomías, si bien en la mayoría de los casos no tienen consecuencias, salvo la rotura completa del tendón de Aquiles, que podría provocar debilidad en la flexión plantar durante la deambulación, circunstancia que obligaría a la revisión quirúrgica del mismo.

complicaciones postoperatorias

desviaciones axialesEs una de las complicaciones más frecuentes de las elongaciones óseas. Puede deberse a varios factores: el fallo en algún anclaje óseo, afloja-miento mecánico del fijador externo o, como se ha mencionado antes, colocación errónea del aparato. Las desviaciones que se producen tras la retirada del fijador son debidas generalmente a la retirada prematura del fijador externo, cuando el segmento óseo elongado aún no es capaz de soportar cargas axiales y, sobre todo, rotacionales. Se producen in-flexiones del callo de elongación y, en ocasiones, verdaderas fracturas similares a las fracturas en “tallo verde” de los niños. También se pue-den producir desviaciones axiales por las consolidaciones precoces del callo de elongación del propio segmento o, en el caso de la tibia, por la consolidación precoz del peroné, que provocará una desviación en val-go de todo el sistema, llegando incluso a deformar los clavos roscados.

Falta de consolidaciónLa excesiva desvascularización y desperiostización en el foco de la os-teotomía, la colocación del fijador externo en diastásis superior a 1 cm, montajes inestables o un inicio y velocidad de elongación inadecuado son los factores que condicionan la falta de aparición de hueso regene-rado en el foco de elongación.

Otros factores que también pueden contribuir a esta falta en la pro-ducción de regenerado óseo son los del propio paciente, como malnu-trición, infecciones, displasias secundarias a alteraciones metabólicas, trastornos endocrinológicos, renales, cardíacos o hepáticos. En algu-nos casos concretos, como la osteoporosis, la osteopetrosis, la osteo-génesis imperfecta y algunas displasias espondilometafisarias, pueden estar contraindicados los alargamientos quirúrgicos.

La falta de consolidación o de producción de regenerado óseo se produce en menos de un 5% de los casos de nuestra casuística. La for-ma de solventarlo es el aporte de injerto óseo apoyado en una osteo-síntesis interna.

consolidación precozCorregir esta complicación supone siempre realizar una segunda inter-vención quirúrgica para poder continuar la elongación. Pero en gene-ral, una vez realizada la reosteotomía de forma percutánea y reanudada la elongación a su justa velocidad, no altera el proceso ni se producen secuelas de tipo funcional.

Esta complicación aparece cuando no se ha realizado la osteoto-mía completa, cuando la velocidad de elongación no ha sido la ade-cuada o cuando el fijador externo no se ha ajustado correctamente y el alargamiento no ha sido efectivo, produciéndose la consolidación de la osteotomía inicial. En algunos casos puede ser debida a una hiper-producción de hueso regenerado que llega a provocar el bloqueo de la elongación durante el primer mes después de la intervención.

Capítulo aparte merece la consolidación precoz del peroné durante el alargamiento de la pierna. Es relativamente frecuente en los pacien-tes con acondroplasia en los que, aparte de tener un peroné más largo de lo habitual, en ocasiones, si no se realiza en la primera intervención una resección de unos 2 cm, se produce la consolidación antes de tiem-po, con lo que se impide el progreso de la elongación e incluso se pro-duce una gran deformidad axial en la tibia si se prosigue la elongación. El tratamiento consiste en realizar una nueva resección del peroné y una realineación axial de la tibia, para continuar la elongación en buen eje, tanto anteroposterior como lateral.

Fracturas postelongaciónEl momento de la retirada del fijador externo no está bien definido y las técnicas de diagnóstico por la imagen no pueden cuantificar el grado de resistencia de un hueso regenerado que aparentemente ha rellenado

253análisis de las complicacionesEn nuestra serie revisada de 458 alargamientos de más de 10 cm en segmentos tibiales, se produjeron las siguientes complicaciones con-sideradas mayores: 25 casos (5.5%) de desviaciones axiales que preci-saron de una segunda intervención quirúrgica para su resolución; 17 (3.7%) fracturas tras la retirada del fijador externo, que fueron tratadas mediante corrección e inmovilización con escayola; en 39 pacientes (8.5%), todos ellos adultos jóvenes, se produjo reducción de la movili-dad del tobillo. La paresia del nervio ciático poplíteo externo se produjo en 4 casos (0.8%); tres de ellos tuvieron una recuperación espontánea sin secuelas y uno permaneció con un déficit de extensión de los dedos. En 5 pacientes con acondroplasia (1.09%) se presentó la consolidación precoz del peroné, que obligó a la práctica de una nueva resección del mismo para proseguir la elongación.

Por último, en 4 pacientes (0.8%) todas ellas del sexo femenino y con talla baja no displásica, se produjo una desviación en valgo del re-tropié, que obligó a una ulterior corrección quirúrgica.

El análisis de las complicaciones del alargamiento del húmero se valoró en un grupo de 40 pacientes (80 segmentos humerales) en los que se practicó una elongación mínima de 9 cm y máxima de 12 cm Las complicaciones que se observaron fueron: un caso (1.8%) de ro-tura de uno de los clavos después de un traumatismo local; tuvo que realizarse la sustitución del clavo para poder continuar la elongación. En 4 casos (7.4%), se produjo desviación axial que se corrigió modi-ficando la posición del fijador externo bajo sedación del paciente. Se produjeron fracturas después de retirar el fijador externo en cuatro segmentos humerales, que se trataron mediante reducción e inmovi-lización. La paresia del nervio radial se presentó en un caso (1.25%), que evolucionó hacia la recuperación completa de forma espontánea sin necesidad de detener la elongación y sin que quedara secuela elec-tromiográfica.

En 272 elongaciones del segmento femoral, todas ellas realizadas en 136 pacientes acondroplásicos, las complicaciones observadas fue-ron las siguientes: 17 segmentos (6.2%) con desviación axial en varo que se corrigieron mediante osteotomía focal y osteosíntesis. En 18 (6.6%) segmentos se presentó limitación de la movilidad de la articu-lación de la rodilla, siempre ocurrió en pacientes a los que se reali-zó el alargamiento femoral a una edad superior a los 15 años. Siete segmentos (2.5%) femorales sufrieron fractura por sobrecarga tras la retirada del fijador externo; se tuvieron que cambiar 5 clavos roscados por infección profunda. En tres casos se tuvo que detener la elongación por inicio de una subluxación posterior de la rodilla y en otros tres se apreció luxación externa de la rótula.

Como complicaciones de tipo general se debe mencionar que en tres niños acondroplásicos, de edades comprendidas entre 9 y 13 años, se presentó crisis de hipertensión postoperatoria, que precisó tratamiento médico específico durante 48 horas hasta su remisión; ésta fue efectiva en dos pacientes, y en el tercero la hipertensión no remitió hasta un mes después. En un caso se produjo un paro car-diorrespiratorio inmediatamente después de la intervención de co-locación de los fijadores externos que también precisó ingreso en cuidados intensivos durante 10 días. Por último, se produjo un falle-cimiento por accidente anestésico en un paciente acondroplásico en el momento de la retirada de los fijadores externos tras la elongación de los fémures.

m CONClUsIONes

En resumen, respecto a la aplicación de técnicas de elongación de las extremidades como tratamiento de la talla baja patológica, de lo ex-puesto en el presente capítulo se pueden obtener las siguientes con-clusiones:

• Las técnicas actuales de elongación ósea son de aplicación relativa-mente sencilla en manos de equipos suficientemente entrenados.

• Deben diferenciarse los procesos de pequeñas elongaciones para la corrección de dismetrías leves de los grandes alargamientos para mejorar la talla global o para el tratamiento de las grandes dismetrías congénitas.

• Para poder conseguir elongaciones que superen los 8 –10 cm por segmento, es imprescindible actuar sobre las partes blandas y cuidar estrictamente las posturas articulares.

mientos quirúrgicos, realizada a través de la misma incisión de la os-teotomía.

afectación de nervios periféricosEstán descritas las lesiones de carácter permanente de los nervios pe-riféricos, generalmente por lesión intraoperatoria de los mismos. Es imprescindible la práctica sistemática de electromiograf ías previas a la cirugía de elongación en extremidades que hayan presentado algún antecedente de lesión neurológica periférica, aunque esté en vías de recuperación o ya se haya recuperado totalmente.

Retracciones tendinosasA pesar de haber realizado correctamente las tenotomías que se des-criben en la técnica quirúrgica, puede darse el caso de que se produz-ca una nueva retracción, generalmente del adductor o del tendón de Aquiles. Si esto ocurre, se debe practicar una nueva tenotomía.

En los casos de dismetrías graves de origen congénito, es posible que las tenotomías percutáneas no sean suficiente para colocar una articulación libre de tensiones y en la posición más adecuada. En estos casos es necesario realizar desinserciones musculares más amplias y capsulotomías para poder llevar a cabo con éxito la elongación. En los acondroplásicos adultos puede darse el caso de que haya que repetir las tenotomías, pero nunca deben practicarse desinserciones musculares y capsulotomías.

Figura 20.10. La fractura del callo de elongación después de la retirada del fijador externo es una complicación que se puede resolver con inmovilización simple y que, en la mayoría de los casos, consolida formando un callo hipertrófico sin tener reper-cusiones sobre la funcionalidad de la extremidad afectada.


iento20

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rAúl cAlzAdA león, MAríA de lA luz ruiz reyes, nelly AltAMirAno bustAMAnte

HipeRcRecimientO21m INTRODUCCIÓN

El crecimiento es un proceso biológico dinámico, común a todos los se-res vivos, que se expresa de acuerdo a las características genéticas de la especie y que requiere una coordinación extraordinariamente compleja de distintas funciones relacionadas entre sí, con la finalidad de utilizar los materiales plásticos y energéticos para obtener un tamaño óptimo.

Cuando un organismo crece sin limitación alguna, la expresión de la masa está dada por su genotipo, que mantiene una dirección, ritmo y velocidad de crecimiento predeterminados y asegura la ge-neración de individuos muy semejantes entre sí, como lo demuestra el estudio de gemelos univitelinos sanos, cuyo coeficiente de corre-lación de talla final es 0.95, con variaciones de ±4 cm cuando viven en el mismo ambiente. Así pues, las diferencias que se presentan entre diversos grupos étnicos parecen deberse predominantemente a condiciones nutricionales, higiénicas, psicológicas y sociales in-adecuadas que ejercieron acciones limitantes sobre el crecimiento, por lo que si los hijos viven en un medio mejor que sus padres, será lógico encontrar estaturas finales superiores a las de éstos. Es probable entonces que el aumento poblacional de estatura, o incre-mento secular del crecimiento, obedezca sólo a la recuperación de la talla de la especie cuando se eliminan los factores que limitan el crecimiento. A este respecto, el estudio de los fósiles de Homo sa-piens en Europa muestra que los varones tenían una talla media de 184 y las mujeres de 167 cm1-4.

No resulta extraño, pues, que la expresión de una talla elevada se asocie en el ámbito biológico con un mejor estado de salud y en el social con éxito, belleza, liderazgo y triunfo. Algunos estudios han documentado incluso una relación directamente proporcional entre la estatura y la capacidad de desarrollo social y cultural; la mayoría de los individuos altos pertenecen a estratos sociales más elevados, pre-sentan calificaciones superiores en las pruebas de inteligencia y tienen una mejor autoimagen, autocrítica y sensación de bienestar f ísico que aquellos con estatura baja5-12.

Esto explica el hecho de que, aunque estadísticamente hay tantos individuos por encima del percentil 97 (equivalente a 1.8 desviaciones

• En pacientes con acondroplasia se deben planificar elongaciones globales que, como mínimo, consigan aumentar la talla entre 25 y 30 cm y los miembros superiores en 9 cm.

• En las tallas bajas no displásicas, es aconsejable realizar estudios de proporcionalidad para establecer los centímetros de alarga-miento y sobre qué segmento se debe actuar.

• La decisión de la intervención debe implicar al conjunto de per-sonas relacionadas con el paciente, desde las que forman su en-torno familiar hasta el equipo médico, el psicólogo y los respon-sables educativos.

• Es fundamental la correcta preparación de los pacientes y de sus familiares antes de cualquier proceso de elongación quirúrgica.

• Las complicaciones de los alargamientos cada vez se conocen y se tratan mejor; el buen seguimiento y la prevención de las mis-mas, junto con la educación de los pacientes y de sus familiares, son fundamentales para minimizarlas.

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255b) El gen materno de IGF-II no se expresa, predominando los efec-tos del gen paterno.

c) El gen paterno del receptor de manosa-6 fosfato de IGF-II (IGF-II/M6P) no se expresa, predominando los efectos del gen materno.

d) La activación de IGF-IR forma parte de la regulación del ciclo celular, facilitando la mitosis y las actividades de transforma-ción, e inhibiendo la apoptosis.

e) La sobreexpresión de IGF-IR, ya sea de manera constitucional o bien por la formación exagerada del binomio IGF-I/IGF-IR o IGF-II/IGF-IR, produce una sobreactivación de las vías intrace-lulares dependientes de fosfatidilinositol quinasas y de quinasas MAP, lo cual puede traducirse en una mayor velocidad de repro-ducción y supervivencia celular, que se ha vinculado a un patrón inductor de neoplasias malignas (mama, ovario, próstata, colon, músculo estriado voluntario, riñón y tejido hematopoyético).

f ) Cuando el IGF-II se une al IGF-II/M6P, este binomio contra-rresta las acciones de la activación de IGF-IR, disminuye como consecuencia la mitosis y aumenta la apoptosis, y tiene una fun-ción natural de supresión tumoral.

m Talla alTa PReNaTal

La mayor parte de los casos de talla alta prenatal se deben a un tras-torno patológico. Por eso, si no se trata de un hijo de madre diabética, deberán descartarse siempre síndromes genéticos cuya identificación es importante, debido a que cada uno de ellos se asocia a riesgos espe-cíficos de morbilidad o mortalidad.

m HijO de madRe diabética

La diabetes materna durante la gestación constituye la causa más co-mún de hipercrecimiento prenatal, por lo que el nacimiento de un niño con macrosomía obliga a evaluar la existencia de diabetes en la madre, ya se haya detectado antes o no19.

Existe una relación directa entre las malformaciones y complica-ciones (funcionales y antropométricas) y el grado de hiperinsulinemia fetal, que a su vez es inversamente proporcional al control logrado en la madre. De hecho, el peso muestra una distribución unimodal, con clara desviación a la derecha en relación con los valores de referencia, lo que sugiere que se excede el potencial genético de crecimiento in-trauterino, particularmente si a partir de la 20ª semana de gestación el control metabólico es inadecuado20-22.

La hiperinsulinemia intrauterina produce tanto macrosomía tem-prana como tardía. La temprana o embrionaria se inicia en los primeros días de la gestación, ya que en el blastocisto (antes de su implantación uterina), existen receptores para insulina y actividad inmunorreactiva de insulina. Ésta se ha relacionado con la prevalencia de obesidad du-rante la infancia23.

La tardía se caracteriza por disminución del catabolismo proteico aunado a mayor síntesis de proteínas y de tejido graso. Aunque en las últimas 12 semanas de gestación el hijo de madre diabética deposita un 50-60% más de grasa que lo observado en los productos de ma-dres sanas, la ecograf ía permite detectar macrosomía a partir de las 20 semanas, caracterizada por el aumento del perímetro abdominal y del tejido subcutáneo a nivel parietal, conocido como “halo diabético”, en relación con el grado de hiperinsulinemia fetal, aunque no siempre con los niveles de glucosa o de hemoglobina glucosilada de la madre. Incluso niveles de glucosa entre 90 y 110 mg/dL, tradicionalmente con-siderados normales, se asocian a productos macrosómicos, en tanto que si las cifras se mantienen entre 85 y 105 mg/dL desaparece la ten-dencia a la macrosomía. Por otro lado, es posible que otros secretago-gos presentes aún en estado de “euglucemia” sean responsables de la macrosomía, ya que el peso al nacer muestra una estrecha relación con los niveles séricos maternos de leucina, serina, alanina y con los niveles amnióticos de péptido C24-28.

La macrosomía se presenta en el 15-43% de los hijos de madres con diabetes de tipo 1, en el 20-28% de los hijos de madres con diabetes gestacional y en el 19-29% de los hijos de madres con diabetes tipo 2. El perímetro cefálico tiende a ser normal, lo que otorga al niño la apa-riencia de microcefalia leve, ya que habitualmente el peso es superior a 4 kg, la talla mayor de 50 cm y casi invariablemente va acompañada de

estándar por encima de la media) como por debajo del percentil 3, la estatura elevada no ocasione preocupación y, por tanto, no sea percibi-da como un problema biológico, psicológico y social con tanta frecuen-cia como la estatura baja.

m DeFINICIÓN

Se entiende por talla elevada la expresada a una determinada edad cronológica, la que supera en más de dos desviaciones estándar la media de la población, o en más de 4 cm a la esperada para la talla media familiar, o bien una velocidad de crecimiento para la edad su-perior al percentil 75 (aunque la talla en ese momento sea normal). Si bien en estos casos podemos estar ante una forma óptima de creci-miento de un individuo cuyo estado de salud y nutrición son excelen-tes, debemos realizar un estudio completo para descartar un proceso patológico, sobre todo si no existe causa aparente que la explique, como una mejora en la nutrición o la corrección de una enfermedad, y especialmente cuando la talla supera tres desviaciones estándar y no se corresponde con la media de talla familiar, o cuando el creci-miento es desproporcionado13.

m eTIOlOgía

La patología molecular de la mayoría de las entidades no ha sido aún dilucidada, y el estudio de algunas enfermedades ha puesto de relieve la incapacidad actual para definir el límite entre lo fisiológico y patoló-gico, a pesar de que se conoce la acción de diversos factores sistémicos y locales de crecimiento. Por eso, aunque existen varios esquemas para estudiar al paciente con talla alta, lo más sencillo consiste en definir si ésta se expresa en el período prenatal o en el posnatal14.

Considerando que el peso y la talla al nacer no guardan relación con los genéticamente heredados, todos los pacientes con estatura alta de inicio prenatal deben considerarse portadores de una patología mientras no se demuestre lo contrario. Las causas pueden ser condi-ciones en el medio intrauterino que favorezcan la expresión de un cre-cimiento excesivo anómalo o alteraciones genéticas que ocasionan un síndrome determinado15.

Para el análisis de la talla alta de inicio posnatal debe considerarse que la herencia de la estatura final es poligénica, por lo que el efecto de tener un padre alto se corrige al recibir otra mitad de genes que determinan una menor estatura; así, no es extraño que la correlación entre la estatura de padres e hijos tenga coeficientes muy cercanos al 0.5 (padre-hijo 0.54, madre-hija 0.47, padre-hija 0.52 y madre-hijo 0.53), lo que demuestra que en la mayoría de las familias no hay pre-dominio de los genes de uno de los padres. Sin embargo, esta premisa asume que los modelos poligénicos se distribuyen de manera equita-tiva, lo cual no siempre sucede, de modo que cuando ambos padres tienen estatura elevada, el efecto aditivo puede producir un niño ex-cepcionalmente alto. Además, es importante considerar la regulación génica de la velocidad de maduración, que cuando es acelerada puede favorecer la expresión temporal de una estatura superior a la espera-da para la de los padres; pero dado que la pubertad y el término del crecimiento se presentan de manera acelerada, se obtiene una talla final dentro de los parámetros familiares esperados. En este sentido los coeficientes de correlación entre las velocidades de maduración de dos hermanas y entre las de la madre y las hijas es de 0.416.

Así, cuando las estaturas son altas o la velocidad de maduración es acelerada en una o ambas familias, debemos descartar una varian-te fisiológica del crecimiento, una vez eliminada la posibilidad de que exista una patología que pueda explicar el hipercrecimiento.

Por otro lado, y con fines de pronóstico, en el Cuadro 21.1 se men-cionan las causas de talla final excesiva y las que sólo producen talla alta de forma transitoria.

El estudio de modelos experimentales en animales sugiere que en condiciones de sobreexpresión de crecimiento se deben tener en cuen-ta las siguientes consideraciones17, 18:

a) Tanto el factor de crecimiento tipo insulina número 1 (IGF-I) como el número 2 (IGF-II), se unen al mismo receptor, denomi-nado receptor para IGF-I (IGF-IR) que pertenece a la familia de tirosinas quinasas acopladas a la membrana celular.

Hipercrecim

iento21

256


lisis facial, hemorragia ocular, lesiones de tejidos blandos e hipoxia perinatal. Estas complicaciones aumentan el riesgo de hiperbilirru-binemia, que se potencia cuando existe policitemia. Además, a ma-yor peso para la talla, mayor es la incidencia de hiperbilirrubinemia, acidosis metabólica e hipoglucemia, sin que se modifique el riesgo de policitemia31.

Los estudios a largo plazo han demostrado mayor estatura durante los dos primeros años de la vida, que luego se normalizan en relación con la talla familiar, pero la incidencia de obesidad es 10 veces superior a la de la población general, por lo que es indispensable una educa-ción nutricional adecuada, así como vigilar la progresión del peso. En estudios de siete años de evolución, se encuentra una incidencia de obesidad del 40% 32.

m síndROme de bannayan-Riley-Ruvalcaba

Aunque inicialmente se describieron por separado, en 1986 Saul y Ste-venson propusieron que los síndromes de Bannayan y de Ruvalcaba-Myhre eran el mismo trastorno y que compartían el mismo factor etio-lógico.

Transmitido con un patrón autosómico dominante, en el 60% de los casos se ha identificado una deficiencia de fosfatasa y de un homó-logo de la tensina, que tienen una función supresora de la actividad tumoral. La deleción del gen PTEN (phosphatase and tensin homolo-gue deleted on chromosome Ten), se ha localizado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q23.3). Este gen regula la fosforilación de Akt (una quinasa indispensable para la supervivencia de la célula) y contrarresta los efectos de la fosfatidilinositol quinasa y, por tanto, cuando su es-tructura no es adecuada por la deleción del gen, permite el aumento de las acciones del IGF-IR (tanto por IGF-I como por IGF-II) y crea un medio tumorogénico33, 34.

Desde el momento del nacimiento se manifiesta por talla alta (general-mente por encima del percentil 97), peso habitualmente superior a los 4 kg y macrocefalia. La velocidad de crecimiento sólo se mantiene acelerada durante los primeros años de la vida, por lo que la estatura final tiende a ser normal, pero el perímetro cefálico permanece aumentado durante toda la vida, debido a una megaencefalia que no va acompañada de dilata-ción de los ventrículos laterales. No existe aceleración de la edad ósea35-38.

La cara es peculiar, con fisuras palpebrales antimongoloides, paladar alto y arqueado y estrabismo, que puede o no ir acompañado de amblio-pía. Las líneas de Schwalbe y los nervios corneales son prominentes.

Es frecuente encontrar hamartomas, de los cuales el 75% son lipo-mas, el 10% hemangiomas y el 20% una mezcla de ambos, que pueden ser múltiples y localizarse a nivel subcutáneo en cráneo (20%) o tejido esquelético (10%), así como angiolipomas cutáneos, ya sea encapsula-dos o que se infiltran de manera difusa y que alcanzan un gran tamaño, hiperlaxitud articular, pectus excavatum y escoliosis. Además, caracte-rísticamente se encuentran máculas pigmentadas en el cuerpo o en el glande del pene, no siempre presentes desde el nacimiento pero en to-dos los casos identificables al iniciar la pubertad, así como pólipos ha-martomatosos en el íleon terminal o colon, que causan prolapso y rec-torragia o intususcepción durante la infancia, y que son potencialmen-te malignos. Estos pacientes presentan una marcada predisposición al desarrollo de enfermedad tiroidea autoinmunitaria y ocasionalmente se ha comunicado la asociación con diabetes, hipoglucemia, acantosis nígricans, pseudopapiledema, manchas café con leche, pólipos en la lengua, pezones supernumerarios y testículos de mayor volumen del esperado para la edad (con o sin aumento del pene)39.

Existe retraso psicomotor, particularmente en el área del lenguaje, e hipotonía muscular por lo menos en el 50% de los casos, la mitad de los cuales presentan crisis convulsivas. Estas últimas se han asociado a miopatía proximal por depósito de lípidos, y se ha sugerido que se debe a un defecto en la oxidación de ácidos grasos de cadena larga39, 40.

Dado que el síndrome de Cowden (caracterizado por triquilemo-mas o pequeños tumores benignos del folículo piloso, papilomas ora-les, pólipos intestinales y una frecuencia mucho mayor de cáncer de mama, renal, de endometrio y tiroideo) se debe también a mutaciones del gen PTEN, los pacientes con síndrome de Bannayan-Riley-Ruval-caba deben ser monitorizados constantemente para detectar posibles neoplasias, ya sea que se acepte que las dos entidades representan una variante fenotípica de la misma enfermedad, o que se trata de síndro-mes diferentes41, 42.

plétora facial (rubicundez) y de tejido graso subcutáneo muy abundan-te, sobre todo en la cara y el abdomen. En el hígado existe hiperplasia e hipertrofia del parénquima, así como hipertrofia de células hematopo-yéticas; en el páncreas aumenta el número y el volumen de los islotes, y en otros órganos, como el bazo, el timo, la glándulas suprarrenales y el músculo esquelético, predomina la hiperplasia sobre la hipertrofia. En el corazón existe hipertrofia del tabique interventricular y de las paredes libres de los ventrículos, que puede dar lugar a una estenosis subaórtica hipertrófica y condicionar el desarrollo de insuficiencia car-díaca congestiva29, 30.

Si el paciente presenta macrosomía, la posibilidad de parto trau-mático es mayor (23% cuando el peso se encuentra entre 4 y 4.5 kg y 50% si es superior), con mayor riesgo de sufrir parálisis de Erb por fractura de clavícula, hemorragia subdural, cefalohematoma, pará-

A: Crecimiento excesivo con talla final alta

1. Talla alta familiar

2. Genéticas

Homocistinuria

Neoplasia endocrina múltiple 2B

Resistencia a estrógenos

síndrome de achard

síndrome de Beal

síndrome de Bannayan

síndrome de Berardinelli

síndrome de Beckwith-Wiedemann

síndrome de Fragoso

síndrome de Klinefelter

síndrome de lupian

síndrome de marfan

síndrome de marshall

síndrome de mirhosseine

síndrome de momo

síndrome de Perlman

síndrome de simpson-Golabi-Behmel

síndrome de sotos

síndrome de Weaver-smith

mujer XXX

varón XYY

3. adquiridas

Gigantismo hipofisario

Hijo de madre diabética (?)

b: Crecimiento excesivo con talla final normal o baja

1. adelanto constitucional del crecimiento

2. Hiperandrogenismo

Pubertad precoz

Hiperplasia suprarrenal congénita

Tumores productores de andrógenos

Tumores productores de gonadotropinas

utilización de anabólicos androgénicos o de estrógenos

3. Hipertiroidismo

4. obesidad exógena

CuADrO 21.1.CAuSAS DE TAllA AlTA

257

rrollen tumores malignos (carcinoma suprarrenal, tumor de Wilms, pancreatoblastoma, neuroblastoma, hepatoblastoma, rabdomiosarco-ma o gonadoblastoma), sobre todo cuando existe hemihipertrofia, por lo que se recomienda realizar un control ecográfico abdominal cada 3 meses durante los 3 primeros años de vida, y posteriormente cada 6 meses hasta el inicio de la pubertad. También puede existir citomegalia suprarrenal fetal, nefromegalia con displasia medular renal, hiperpla-sia amfif ílica de hipófisis e hiperplasia intersticial en las gónadas57-59.

m síndROme de maRsHall-smitH

Los niños con este síndrome tienen talla alta y edad ósea adelantada en el momento del nacimiento, pero tienden a ser delgados60.

Tienen dolicocefalia con prominencia frontal, retraso psicomotor, con coeficiente intelectual promedio de 50, hipotonía, protrusión ocu-lar debido a órbitas poco profundas, escleróticas azules, platinia con la punta de la pirámide nasal hacia arriba, atresia de coanas y microgna-tia. Tanto clínica como radiológicamente se observa que las falanges media y proximal son gruesas, en tanto que las falanges distales son delgadas, y es frecuente encontrar hipertricosis y hernia umbilical61.

El aumento de peso suele ser escaso en relación con la ganancia de estatura; presentan problemas respiratorios frecuentes manifesta-dos por estridor, hiperextensión del cuello y lengua obstructiva, y la mortalidad se debe a problemas pulmonares agudos (laringomalacia, neumonía, atelectasia, aspiración o hipertensión pulmonar), con una supervivencia inferior a 2 años en la mayoría de los pacientes, aunque en otros casos se presenta muerte súbita por compresión medular se-cundaria a intestabilidad craneocervical62.

En los pacientes que sobreviven se observa incapacidad para hablar asociada a hipoplasia grave de epiglotis, hipoacusia conductiva de leve

m síndROme de beckWitH-Wiedemann

Su incidencia es de 1 por cada 13 700 nacidos vivos, y aunque la mayo-ría de los casos son esporádicos, en el 10-15% de ellos se puede iden-tificar un patrón autosómico dominante con penetrancia variable; la posibilidad de transmisión materna es tres veces mayor que la de trans-misión paterna43, 44.

Se ha observado un incremento muy significativo de pacientes con este síndrome cuando la gestación se logra a través de técnicas de fer-tilización in vitro, aunque no existan antecedentes familiares, lo que significa que de alguna manera en estos trastornos se produce la so-breexpresión de IGF-II o de LIT1 de manera permanente y como un fenómeno epigenético45, 46.

Un porcentaje importante de los pacientes presentan duplica-ción de la región cromosómica 11p15, donde está contenido el gen del IGF-II así como factores que regulan su expresión. Al parecer, la existencia de copias supernumerarias de esta región en el cromoso-ma transmitido por el padre (duplicación o disomía uniparental) o la existencia de mutaciones en el gen materno (translocaciones e inver-siones), causan el síndrome. En condiciones fisiológicas la transcrip-ción del gen de IGF-II se encuentra bajo el control de cuatro genes promotores (P1-P4), cuya expresión se ve disminuida por metilación del ADN, de tal manera que cuando la tasa de metilación es elevada, se sobreexpresa IGF-II al no poder ser reprimida su transcripción. Si además existe problema para transcribir el gen H19 (expresado sólo a partir de la información materna y que codifica para un RNA men-sajero que no puede sufrir translación), cuya función biológica es la supresión de la tumorogénesis, el binomio aumento de IGF-II paterno/disminución de H19 materno produce sobrecrecimiento con riesgo elevado de carcinogénesis47-51.

Por otro lado, en esa misma región se encuentran codificados otros genes, entre ellos CDKNIC (el 10% de los casos esporádicos y el 40% de los casos con patrón autosómico dominante se deben a mutaciones de este gen), H19 y KNCQ1OT1 o LIT1 (un transcripto de expresión pa-terna que regula la expresión de otros genes y cuya pérdida se presenta en el 40-50% de los pacientes), todas las cuales se observan con mayor frecuencia en embarazos inducidos con tecnología asistida51.

El polihidramnios y el crecimiento acelerado durante el tercer trimestre tanto de placenta como del feto pueden ocasionar partos prematuros. Estos pacientes por lo general son grandes para la edad gestacional (con peso promedio de 4 kg y talla de 52.6 cm), tienen un crecimiento rápido, con masa muscular y grosor del tejido graso sub-cutáneo aumentados y edad ósea acelerada, por lo menos durante los 4 a 6 primeros años, pero la pubertad se inicia a edad similar a la obser-vada en población sana. La talla final alcanzada suele ser elevada52, 53.

En las radiografías se pueden identificar metáfisis mal definidas (“en llamarada”) que se asocian a sobreconstricción de las diáfisis y disminu-ción de la tubulación de los huesos largos, particularmente en el húmero.

El 30-50% de los casos presenta policitemia, hiperinsulinismo e hi-poglucemia neonatal grave, que se manifiesta en la primera semana de vida y que puede incluso causar la muerte si no se detecta y trata de manera oportuna. Las hipoglucemias, debidas a un páncreas hipertró-fico con exceso de islotes, tienden a desaparecer en la infancia, y en los adultos puede haber intolerancia a los carbohidratos y diabetes melli-tus. Por otro lado, en la etapa neonatal pueden presentar problemas de adaptación al medio, con apneas, cianosis y convulsiones, que en conjunto ocasionan una mortalidad neonatal del 21%.

Además, pueden presentar nevos flámeos capilares y faciales, su-tura metópica prominente, fontanelas amplias, occipucio prominente, ojos prominentes por hipoplasia infraorbitaria relativa, macroglosia que dificulta la succión y favorece la obstrucción respiratoria, visce-romegalias (corazón, hígado, páncreas y riñones), diastasis de rectos, onfalocele (a veces de tal magnitud que obliga a la cirugía), eventra-ción diafragmática posterior, hemihipertrofia corporal, criptorquidia o macrogenitosomía, acompañada o no de hipospadias, prognatismo acompañado de hipoplasia maxilar cuya combinación ocasiona mala oclusión dental y fisuras características en la superficie anterior del pa-bellón auricular, así como hoyuelos en su cara posterior. Las mujeres pueden presentar clitoromegalia, ovarios aumentados de volumen, hi-perplasia de útero y vejiga o útero bicorne54-56 (Fig. 21.1).

El retraso psicomotor moderado está relacionado con la intensi-dad de las hipoglucemias. Se observa un riesgo muy elevado (7.5-12.5% comparado con el 1:10 000 en la población general) de que se desa-

Figura 21.1. Recién nacido con síndrome de Beckwith-Wiedemann: A) Fisuras ca-racterísticas en la superficie anterior de los pabellones auriculares. B) Macroglosia. C) Hernia umbilical y hemihipertrofia. (Cortesía de la Dra. Victoria del Castillo. De-partamento de Genética. Instituto Nacional de Pediatría, México.)

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258


En la pubertad presentan gigantismo proporcionado, voz ronca y rasgos faciales y somáticos peculiares.

Se asocia con una mortalidad temprana, debido a arritmias car-díacas graves, cor pulmonale e insuficiencia cardíaca. También se aso-cia con hernia diafragmática, sepsis, hipoglucemia hiperinsulinémica, tumor de Wilms, neuroblastoma, carcinoma hepatocelular y gonado-blastoma testicular75.

m síndROme de sOtOs

Conocido también como gigantismo cerebral, se presenta de manera esporádica aunque también hay casos familiares que siguen un patrón autosómico dominante. En la mayoría de los casos (particularmente en aquellos con retraso mental acusado), existe una mutación en el recep-tor nuclear NSD1, localizado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q35), que también puede estar presente en pacientes con síndrome de Weaver pero no en otros trastornos que cursan con sobrecrecimiento76, 77.

En el momento del nacimiento presentan talla alta (media de 55.2 cm) y peso normal (media de 3.9 kg), lo que hace que con frecuen-cia muestren apariencia de delgados; el perímetro craneal es grande (media de 37 cm), con prominencia frontal (macrocefalia y dolicoce-falia); facies tosca, cabello en la región frontoparietal escaso, paladar ojival y frecuente hipertelorismo con hendiduras palpebrales antimon-goloides, orejas grandes, macrognatia y prognatismo. Un porcentaje alto tiene retraso mental, con CI de 78 ± 38, hipotonía, hiperreflexia y pobre coordinación muscular, retraso en el desarrollo motor y del lenguaje (se sientan depués de los 9 meses, caminan a los 17 meses y empiezan a hablar después de los dos años de edad), así como dificul-tades para la alimentación, en parte debidos a hipoxia neonatal por las dificultades obstétricas secundarias a la macrocefalia. También se han descrito tendencia a la autodestrucción y trastornos del sueño78-81.

Durante la infancia aumenta notablemente el apetito y la ingestión de líquidos y persiste la talla alta y la macrocefalia, ya que la velocidad de crecimiento se mantiene acelerada durante los dos primeros años para luego estabilizarse; pero como la edad ósea se mantiene 1 - 2 años por encima de la cronológica en el 84% de los pacientes, la estatura final es de 184.3 ± 6.0 en los varones y de 172.9 ± 5.7 cm en las muje-res. Las proporciones corporales muestran un segmento inferior largo (brazada larga, manos y pies grandes) y un tórax casi normal. Es fre-cuente que se observe un enrojecimiento moderado de las regiones na-sal, malar y perioral, y que la erupción dentaria se produzca de manera prematura. Más del 60% presentan pie plano y rodilla valga82, 83.

Con menor frecuencia muestran alteraciones en el electroencefalo-grama, con o sin crisis convulsivas, alteraciones oculares (estrabismo, nistagmo, palidez del disco óptico, atrofia de la retina, cataratas, hipo-plasia del iris, glaucoma), xifoescoliosis e intolerancia a la glucosa (14%), El 2.2% de los pacientes presentan tumores, tanto benignos como ma-lignos, incluidos tumor de Wilms, carcinoma vaginal, hepatocarcino-ma, hemangioma cavernoso, tumor mixto de parótida, osteocondroma, tumores neuroectodérmicos, carcinoma pulmonar de células pequeñas, neuroblastoma, leucemia aguda linfocítica y linfoma de Hodgkin 83.

Se ha descrito un aumento de tamaño de los ventrículos cerebra-les con prominencia del trígono y de los cuernos occipitales, así como alteraciones del cuerpo calloso (hipoplasia, agenesia parcial o agenesia total), con aumento, en el 70% de los casos, de los espacios hídricos extracerebrales supratentoriales y en la fosa posterior, que se pueden detectar mediante TC o RM, y que no sólo permiten fundamentar el diagnóstico del síndrome, sino que además apoyan el hecho de que el hipercrecimiento tenga un origen subcortical hipotalámico, ya que los niveles séricos de GH e IGF-I son normales84.

m síndROme de WeaveR

Se trata de un cuadro de etiología desconocida y aparición esporádica, aunque en algunos casos muestra un patrón hereditario autosómico dominante. Algunos pacientes, pero no todos, presentan mutaciones en el receptor nuclear NSD1, a semejanza de lo que ocurre en el sín-drome de Sotos.

Los pacientes presentan talla alta desde el nacimiento que persiste durante toda la niñez, con maduración esquelética acelerada, a pesar de lo cual la estatura final es alta (con medias de 194.2 cm en varones

a moderada y capacidad intelectual en la parte baja del límite inferior, a menudo acompañada de microgiria, atrofia cerebral y ausencia de cuerpo calloso. La etiología del síndrome es desconocida, pero parece deberse a un defecto estructural o bioquímico del cartílago de creci-miento, hueso o tejido conectivo, más que a una hiperplasia celular generalizada. Recientemente se ha sugerido que los síndromes de Mar-shall-Smith y de Weaver-Smith constituyen una misma entidad63.

m síndROme de mOmO

Se caracteriza por hipercrecimiento prenatal, obesidad, anomalías oculares (nistagmo y coloboma) y macrocefalia. Los pacientes presen-tan retraso mental, edad ósea retrasada y erupción tardía de los dien-tes. No se han encontrado alteraciones genéticas, cromosómicas ni endocrinológicas64.

m síndROme de nevO

Nevo describió tres casos de gigantismo cerebral en familias consan-guíneas de Israel, con un patrón de herencia autosómica recesiva. Los niños mostraban talla alta al nacer, hipotonía generalizada y edad ósea avanzada, pero a diferencia del síndrome de Sotos, sin macrocefalia y con cifoescoliosis grave y edema de las manos, con dedos afilados y muñecas en péndulo65.

m síndROme de peRlman

Se caracteriza por gigantismo prenatal, nefroblastoma bilateral y fa-cies peculiar, muy semejante a la descrita en el síndrome de Beckwith Wiedemann, pero se transmite de manera autosómica recesiva y no presentan macroglosia ni alteraciones umbilicales66.

m síndROme de simpsOn-gOlabi-beHmel

Se trata de un exceso de crecimiento tanto prenatal como posnatal, que continúa hasta vida adulta, con talla final entre 188 y 210 cm Se debe a una alteración ligada al cromosoma X, del gen que codifica la proteína glipican-3, localizado en el brazo largo del cromosoma X (Xq26), que contiene ocho exones y codifica la síntesis de un proteo-glicano heparán-sulfato que funciona como receptor en la membrana celular, que interviene en el crecimiento y diferenciación celular del tejido mesodérmico al interactuar con IGF-II, aunque su expresión intra e interfamiliar es variable y las mujeres tienen un fenotipo me-nos acusado67-71.

Al nacer tienen talla y peso superiores al percentil 97 (peso medio de 5.9 kg), macrocefalia, facies tosca con fisuras palpebrales antimon-goloides, hipertelorismo ocular y pliegues epicánticos, puente nasal ensanchado, nariz chata, pabellones auriculares de implantación baja y rotación posterior, macrostomía con labios gruesos (con una depresión en la línea media del inferior), macroglosia, paladar muy arqueado y mandíbula prominente. Pueden presentar, además, tórax excavado, fusión de los elementos posteriores de la 2ª y 3a vértebras cervicales, costillas vertebrales, seis vértebras lumbares, defectos a nivel de sacro y cóccix, escoliosis, hernia umbilical o inguinal, he-patoesplenomegalia, cuello, manos y pies cortos y anchos con poli-dactilia postaxial, sindactilia entre el 2° y el 3er dedos de las manos y pies, hipoplasia ungueal (particularmente del dedo índice), pulgares y primer dedo del pie ancho y dermatoglifos anormales. Un porcenta-je pequeño tiene paladar hendido submucoso, cardiopatía congénita con defectos de conducción, pezones accesorios, pecas peribucales y en el paladar, y criptorquidia con o sin hernias inguinales72, 73.

Durante la infancia la talla y el perímetro cefálico continúan por encima del percentil 97, con edad ósea adelantada pero que poco a poco se iguala a la cronológica, y mantienen los rasgos faciales des-critos, a los que puede añadirse hipodoncia y malposición de los dientes, voz ronca, rodillas valgas e hipoplasia de los músculos de la pantorrilla. El desarrollo psicomotor suele ser normal, situándose una desviación estándar por debajo de la media poblacional, y a me-nudo existe hipotonía74.

259

ños con talla alta familiar, encontraron dos grupos claramente diferen-tes: el 75% expresaba un estado hipersecretor con un cuadro bioquími-co acromegaloide, en el que la secreción espontánea, respuesta de la GH a la TRH y GRH y los niveles de IGF-I estaban elevados, mientras que en el resto los niveles de GH eran normales o incluso bajos, con IGF-I normal97.

Es probable que además de hipersecreción de GH o de hipersensi-bilidad a ésta, exista una disminución de la secreción de somatostatina o de la sensibilidad a ésta98.

Antes de proponer algún tratamiento debe hacerse un pronóstico de talla final, ya que en cada sociedad y nivel cultural pueden existir diferentes parámetros para considerar si ésta será excesiva o no.

m adelantO cOnstituciOnal del cRecimientO

Aunque en ausencia de enfermedad la estatura final de un individuo concuerda con la expresada por sus ascendientes, el momento en que se termina el crecimiento puede variar hasta en cuatro años crono-lógicos. Esto se debe a que los seres humanos alcanzan gradientes de maduración similares en edades cronológicas muy variadas, y la es-

y 176.3 cm en mujeres). Existe macrocefalia durante toda la vida, con perímetro craneal de 61 cm en los varones y 59.5 cm en las mujeres, desproporción craneofacial, diámetro bifrontal aumentado y occipucio plano (que les da aspecto de tener la cara redonda), fisuras palpebrales antimongoloides, hipertelorismo ocular con epicanto, depresión de la raíz nasal, orejas grandes, micrognatia con mentón prominente y filtro largo. Entre las alteraciones de extremidades y esqueleto destacan pul-pejos de los dedos prominentes con uñas pequeñas, pulgares y metáfisis distales del cúbito y fémur anchas y a veces camptodactilia, clinodac-tilia, limitación para la extensión de codos y rodillas, pie equinovaro, calcáneo valgo y aducción de metatarsos. El coeficiente intelectual se encuentra entre 45 y 70, con particular retraso en el desarrollo motor asociado a hipertonía, espasticidad progresiva y desarrollo lento del lenguaje, que además es disártrico y mal estructurado. En la infancia la voz tiende a ser de tono grave e intensidad baja85-87 (Fig. 21.2).

Con menor frecuencia se observan pezones invertidos, cabello delga-do, hernia umbilical, hernia inguinal, criptorquidia, escoliosis, cifosis, pa-ladar hendido, atresia del canal auditivo, polidactilia postaxial, eventración diafragmática, costillas cortas, hipotonía, inestabilidad de las vértebras cervicales superiores, convulsiones, quiste del septum pelúcido, atrofia cerebral, hipervascularización de la parte media y posterior-izquierda de las arterias cerebrales, así como desarrollo de tumores (neuroblastoma, tumor endodérmico, tumores de ovarios y teratoma sacrococcígeo).

No existe tratamiento específico y sólo en el caso de que la talla prevista fuera exageradamente alta estarían indicadas medidas enca-minadas a acelerar más la edad ósea y limitar la talla adulta.

m Talla alTa POsNaTal

Los niños cuya longitud al nacer fue normal, pero que luego expresan una estatura por encima de lo esperado, pueden corresponder a una variante normal del crecimiento (talla alta familiar o adelanto constitu-cional del crecimiento) o tener una patología orgánica subyacente.

Las variantes normales del crecimiento representan alrededor del 95% de los casos. En la mayoría de ellos la causa radica en características genéticas no bien conocidas, en las que el hipercrecimiento es un rasgo fisiológico y no un síntoma que defina un síndrome determinado.

m talla alta familiaR

A esta categoría pertenecen los niños con una estatura superior al per-centil 90 para su edad, y cuya edad ósea es similar a la cronológica. En general, siguen el patrón de crecimiento de uno o de ambos padres, las proporciones corporales son armónicas e inician su proceso puberal a una edad normal.

Al nacer se sitúan a menudo por encima del percentil 75, y su per-centil aumenta durante los primeros cuatro años de la vida, dato que puede relacionarse con la talla media de los padres. Durante el brote de crecimiento puberal presentan una nueva aceleración en la velocidad de crecimiento88 (Fig. 21.3).

Cuando estos pacientes consultan, generalmente están creciendo a un ritmo normal y la preocupación de los padres surge de la com-paración de la talla de sus hijos con las de sus compañeros de colegio, particularmente en el caso de las mujeres, ya que para los varones se considera incluso una situación favorable y ellos mismos toleran bien esta condición. Los problemas derivan de la inadaptación o las dificul-tades en la escolarización y en las relaciones sociales.

El diagnóstico se establece por exclusión, partiendo de los ante-cedentes familiares, el análisis de la curva de crecimiento, el examen f ísico que no demuestra dismorfias, desproporciones ni alteraciones sistémicas, y la edad ósea.

En este grupo se han descrito alteraciones del eje GH-IGF-I, con una correlación positiva entre talla, velocidad de crecimiento y secreción de GH. Se ha demostrado que existen niveles basales elevados de GH, con respuesta paradójica a la sobrecarga oral de glucosa y a la TRH, mayor número de picos secretorios de GH, mayor concentración integrada en 24 horas, así como incremento en los valores y actividad del IGF-I. En los adultos se ha visto que los sujetos altos tienen una respuesta de la GH a la GRH más alta que los controles de la misma edad con talla normal89-96.

Sin embargo, no en todos los casos de talla alta se observan estas características. Tauber y cols., al estudiar la secreción de GH en 65 ni-

Figura 21.2. Síndrome de Weaver-Smith. Nótese la macrocefalia, el diámetro bi-frontal aumentado, el hipertelorismo ocular con epicanto, la depresión de la raíz nasal, la micrognatia y el filtro largo. (Cortesía de la Dra. Ariadna González. Departa-mento de Genética. Instituto Nacional de Pediatría. México.)

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Figura 21.3. Crecimiento de una niña con talla alta familiar. Inició su pubertad a los 11 años y logró una estatura final de 176 cm. La estatura del padre es de 198 cm y la de la madre de 174 cm, con talla diana familiar de 179.5.

Hipercrecim

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Aunque generalmente es secundario a un adenoma hipofisario se-cretor, otros tumores que ocupan la silla turca pueden producirlo. Los adenomas pueden originarse por una estimulación sostenida de las células somatotropas, secundaria a mutaciones en la cadena alfa de la proteína G, transmisora del mensaje intracelular, que altera la actividad dependiente de la GTPasa, generándose un incremento en los niveles de AMPc similar al que se produce tras la unión de la GH a su receptor, lo que dan lugar inicialmente a hiperplasia y después a un adenoma. De hecho, en el 30-50% de los pacientes existen mutaciones en la subuni-dad alfa de la proteína G, que da lugar a un oncogén denominado gsp. Se cree que éste es el responsable de la inducción de crecimiento de tumores, aunque también se han descrito mutaciones en el gen Ras, alteraciones en el factor de crecimiento de los fibroblastos, en el fac-tor transformador α, en el factor de crecimiento epidérmico y en su receptor104-110.

Pese a que existe un ritmo de crecimiento acelerado, el primer sig-no puede ser el crecimiento del cráneo, que puede ir acompañado de rasgos acromegaloides. El examen del campo visual puede demostrar hemianopsia homónima bitemporal111.

Como complicación de niveles extremadamente elevados de hor-mona de crecimiento (630 mUI/L), que no se suprimían con la prueba de glucosa, se ha descrito un caso de cetoacidosis diabética, que cedió por completo cuando el tumor fue extirpado quirúrgicamente112.

El 20% de los casos se asocia al síndrome de McCune-Albright, ca-racterizado por manchas café con leche, displasia ósea poliostótica y endocrinopatías múltiples por hiperfunción en ausencia de hormonas estimuladoras (Fig. 21.5). También se ha relacionado con la neurofibro-matosis de tipo I113-115.

Se han encontrado mutaciones del gen Gs-α, lo que hace pensar que cuando éstas se manifiestan en fases tempranas de la embriogé-nesis, se generan dos poblaciones celulares que afectarían a distintos tejidos y que posteriormente serían responsables de las diferentes ma-nifestaciones hipersecretoras del síndrome116.

Existen también casos debidos a hipersecreción de GRH, tanto hi-potalámica por la presencia de hamartomas o gangliocitomas, como debida a producción ectópica en síndromes carcinoides (pulmón, timo, intestino y páncreas). En todos éstos, junto a la talla elevada se encuen-tran niveles elevados de GH y de GRH, la hipófisis está aumentada de tamaño y existe hiperplasia de las células somatotropas117-123.

Durante los primeros años de la evolución, se presenta una talla alta armónica, superior a 2DE por encima de la media poblacional, velocidad de crecimiento acelerada, proporciones corporales normales y madura-ción ósea adecuada a la edad cronológica, pero la mayoría de estos niños tienen una pubertad incompleta o incluso ausente. Posteriormente se manifestará un aspecto eunucoide con rasgos acromegálicos caracterís-ticos, como engrosamiento de la piel, desarrollo excesivo de la nariz y mentón, así como aumento de la longitud de las manos y los pies124, 125.

Los niveles basales de GH están claramente elevados, con pérdida del patrón característico de secreción a lo largo de las 24 horas del día, y un aumento en el número e intensidad de los picos de GH126, 127.

Para el diagnóstico, se mide la GH en el período posprandial o me-diante prueba de tolerancia a la glucosa, lo que normalmente debería frenar su producción. Una GH superior a 5 ng/mL en estas condiciones orienta el diagnóstico. Sin embargo, se puede presentar respuesta para-dójica a la sobrecarga oral de glucosa, e incluso a la prueba de TRH, en adolescentes normales con estatura elevada. La evaluación de 126 ni-ños con talla alta demostró falta de supresión en 39 de ellos, a pesar de que ni en el momento del diagnóstico ni el seguimiento se encontró un adenoma hipofisario, manifestaciones de gigantismo ni acromegalia. En el resto, la supresión de los niveles de GH se logró a los 90 minutos. No hubo diferencia en los valores de insulina ni de glucosa entre los que respondieron y el resto128-130.

La determinación de IGF-I y de IGFBP-3 es muy útil, ya que prácti-camente no existe solapamiento entre los valores normales y los de los pacientes, a diferencia de lo que sucede con la GH. La prolactina y el fósforo suelen estar elevados, y puede existir déficit de otras hormonas hipofisarias que condiciona cuadros de hipotiroidismo e hipogonadis-mo, los cuales son más frecuentes cuanto mayor sea el tamaño del tu-mor (a partir de 1 cm de diámetro). El estudio por imagen (TC o RM) completa el diagnóstico131-134.

El tratamiento es quirúrgico, y la vía de abordaje (transesfenoidal o craneotomía) depende del tamaño y de la localización del tumor. Cuando el tumor es pequeño, cerca del 75% de los pacientes presentan

tatura acumulada para una misma edad cronológica es mayor en los individuos que presentan un patrón de maduración rápida99.

La causa de esta aceleración en la velocidad de maduración no se ha dilucidado; sin embargo, algunos estudios sugieren que un aumento en el aporte o en la concentración hipotalámica de esteroides sexuales durante los cuatro a seis primeros meses de la gestación, determinan una mayor capacidad de respuesta de los receptores adrenérgicos alfa-2 con el consiguiente aumento en la secreción de GH y de IGF-I, así como en la velocidad de crecimiento28.

La aceleración constitucional del crecimiento es un cuadro de tipo familiar que representa el límite superior fisiológico de aceleración de la velocidad de maduración biológica. Dado que el crecimiento avanza a mayor velocidad, la edad ósea será mayor a la cronológica y, por tanto, las fases puberales se presentarán a edad más temprana, por lo que su es-tatura final se sitúa dentro de los límites esperados para los antecedentes familiares. Durante el período prepuberal estos pacientes son de 4 a 8 cm más altos que sus compañeros de la misma edad cronológica; a partir del inicio temprano de la pubertad alcanzan frecuentemente los percentiles más altos de la distribución de talla en la población, pero terminan su crecimiento de uno a tres años antes que el resto de la misma población, por lo que tienden a igualarse con sus compañeros (Fig. 21.4).

El diagnóstico se establece por exclusión, una vez descartados pu-bertad precoz verdadera, hiperproducción de andrógenos suprarrena-les o gonadales que causa pseudopubertad precoz, consumo de anabo-lizantes y síndromes genéticos. Por lo general, el exceso de esteroides sexuales se asocia con una edad ósea muy avanzada que determina un pronóstico de talla final baja.

m escleROsteOsis

Es una displasia esquelética, transmitida con un patrón autosómico re-cesivo, que se caracteriza por un aumento en la esclerosis ósea, debido a la cual aumenta la estatura. Presenta engrosamiento importante de los huesos de la cara, con prominencia del frontal y prognatismo. El aumento de grosor del cráneo y alrededor del agujero magno puede causar compresión de la médula espinal. Se presenta con mayor fre-cuencia en la población negra de Sudáfrica100.

m gigantismO HipOfisaRiO

Es muy poco frecuente durante la infancia y la adolescencia. Blumberg, en una serie extensa, sólo encontró 22 casos en niños o adolescentes101-103.

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Figura 21.4. Crecimiento de un varón con adelanto constitucional del crecimiento. Inició su pubertad a los 10.5 años y logró una estatura final de 172 cm La estatura del padre es de 174 cm y la de la madre de 156 cm, con talla diana familiar de 171.5 cm. La madre y una hermana de ésta mostraron un patrón acelerado de maduración con menaquia a los 10.5 años y detención del crecimiento a los 12 años.

261m HipeRandROgenismO e HipeRestROgenismO

Existen diversas causas por las que las concentraciones séricas de an-drógenos y estrógenos se encuentran elevadas en plasma, pero en to-das ellas la velocidad de crecimiento es alta como consecuencia del efecto de los esteroides sexuales sobre el hueso, y va acompañada inva-riablemente de aceleración muy acentuada de la edad ósea, por lo que la estatura final será inferior a la esperada para la familia. Además, las características sexuales secundarias aparecen temprano y progresan con celeridad (Fig. 21.6).

La entidad que más frecuentemente causa hipersecreción de es-teroides sexuales es, con gran diferencia, la pubertad precoz o depen-diente de gonadotropinas hipofisarias, que se produce por activación prematura del eje hipotálamo - hipófiso - gonadal, lo que implica siem-pre una secreción pulsátil de GHRH, ya sea por una mayor secreción o por bloqueo de los mecanismos inhibidores.

En las niñas la primera manifestación suele ser el aumento de tama-ño mamario y la aparición de tejido glandular fácilmente palpable (te-larquia), seguido por la aparición de vello púbico (pubarquia), aunque en el 15-17% de las mujeres la telarquia se presenta después de iniciada la pubarquia. Aproximadamente dos años después de la aparición de las características sexuales secundarias se presenta el primer sangrado uterino (menarquia), y tras otro período de dos años los ciclos mens-truales son ovulatorios138.

En los varones el primer signo puberal es el aumento de volumen testicular, al que sigue, tras un breve período de tiempo, la pubarquia; aproximadamente dos años después se inicia la producción de esper-matozoides (espermarquia)138.

Todos estos cambios van acompañados en ambos sexos por una aceleración de la velocidad de crecimiento (10 a 14 cm/año), debido a que el aumento de la secreción de esteroides gonadales produce una mayor síntesis y amplitud de los pulsos de secreción de GH, que induce un aumento en la síntesis y secreción del IGF-I y de su proteína espe-cífica de transporte (IGFBP-3). Sin embargo, también se induce una aceleración en la maduración esquelética, de tal manera que las epífisis óseas, particularmente de los huesos largos, se calcifican y ello provoca el cese del crecimiento lineal dos años después de la menarquia o de la espermarquia139.

Cuando la pubertad se inicia de manera prematura, en los patrones de secreción hormonal del eje hipotálamo- hipófiso-gonadal se observan procesos similares a los de aquellos individuos que presentan un desarro-llo puberal a edades habituales. Aunque no existen alteraciones en la apa-rición de la capacidad reproductiva, se modifica significativamente la talla final (que es menor a la que correspondería genéticamente) y de manera leve la proporción corporal (con un segmento inferior ligeramente más corto de lo esperado), y además se produce un desfase entre la velocidad de maduración somática y la psicoafectiva que entraña un riesgo elevado de dificultades de adaptación psicológica, social y afectiva y, por tanto, de causar problemas de conducta y una imagen corporal negativa140-144.

La edad de inicio de la pubertad depende de factores raciales y ambientales. En los países cálidos suele ser inferior que en zonas más frías, pero en las últimas generaciones se ha observado, tanto en Europa como en América, un adelanto en la edad de aparición de la menarquia. Así, mientras que en el siglo pasado solía aparecer después de los 16 años, actualmente aparece a edades más tempra-nas; por ejemplo, en España la telarquia se presenta a partir de los 8 años y la menarquia a los 12.5 ± 0.8 años. No obstante, en Estados Unidos de Norteamérica, en un estudio sobre 17 000 mujeres de 3 a 12 años de edad, se ha constatado que los intervalos de maduración puberal han cambiado de manera disarmónica: la telarquia se inicia uno o dos años antes que hace 50 años, pero en la población blanca aparece ocho meses después que en la afroamericana; es decir, se observa ya a los 9.96 ± 1.82 años en las niñas caucásicas y a los 8.87 ± 1.93 en las afroamericanas. Sin embargo, en este estudio no se han encontrado cambios en la edad de aparición de la pubarquia, que se inicia a los 10.51 ± 1.67 y 8.78 ± 2.00, ni de la menarquia, que se presenta a los 12.8 ±1.20 y 12.16 ± 1.21 años, respectivamente. Esto podría sugerir que lo que ha aumentado es la telarquia precoz, y no el proceso puberal, ya que si se analiza la telarquia con un punto de corte situado a los ocho años de edad, se encuentra que el 48% de las niñas afroamericanas y el 15% de las caucásicas han alcanzado ya un estadio 2 de maduración mamaria según el esque-ma de Tanner145.

remisión total con niveles de GH inferiores a 5 µg/L; más de la mitad de éstos, durante el seguimiento de varios años, muestran niveles nor-males que se suprimen con la prueba oral de glucosa. En contraste, cuando ha sido necesaria radioterapia o más de una intervención qui-rúrgica, sólo presenta remisión total el 23%, y el 41% no logra alcanzar niveles normales de GH, aun cuando no existan datos clínicos de exce-so de la hormona. Cuando el adenoma es muy grande, la administra-ción de octreotida puede disminuir su tamaño y facilitar la remoción quirúrgica, en tanto que la bromocriptina tiene una utilidad limitada. En el período postoperatorio es importante considerar la terapia de reemplazo de las otras hormonas hipofisarias, ya sea porque existió destrucción hipofisaria ocasionada por el tumor o a consecuencia de la cirugía135, 136.

Como complicaciones se han señalado resistencia a la insulina (aunque la diabetes franca es rara) y neuropatía periférica con grave alteración distal. Los tumores intestinales, las alteraciones del campo visual y la osteoporosis suelen aparecer sólo cuando la evolución es muy prolongada137.

Figura 21.5. Gammagrafía ósea que muestra hipercaptación frontal, periorbitaria y occipital anormal en una niña de 6 años de edad con pubertad precoz secundaria a síndrome de McCune-Albright.

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dotropinas hipofisarias (LHRH), en tanto que en la segunda existe un aumento de esteroides sexuales no mediado por el SNC y que puede ser isosexual o heterosexual154.

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Este fenómeno biológico se debe al inicio prematuro de la secreción pulsátil de LHRH, que a su vez induce un aumento de la síntesis y se-creción pulsátil de la hormona luteinizante (LH), acompañado por cambios similares en la hormona estimulante de los folículos (FSH); ello produce la consiguiente estimulación de la esteroidogénesis y de la gametogénesis gonadales, que conducirán al desarrollo de las caracte-rísticas sexuales primarias y secundarias155.

En las mujeres, alrededor del 90-95% de los casos corresponde a la forma “idiopática”, en la que no se demuestra enfermedad orgánica subyacente, mientras que en los varones el 60-80% de los casos son secundarios a un tumor intracraneal o a otra enfermedad de base156.

En cerca del 25 - 30% de los casos considerados inicialmente como “idiopáticos”, las técnicas de imagen, como la RM, detectan hamarto-mas localizados en el tuber cinereum, por lo que ante cualquier pa-ciente con pubertad precoz en el que no se demuestre una alteración extracraneal, es conveniente realizar estudios de imagen intracranea-les, para descartar tanto malformaciones vasculares como tumores primarios o metastásicos157.

El hamartoma constituye una masa heterotópica de tejido nervioso que contiene neuronas secretoras de LHRH o de factor transformador del crecimiento (capaces de funcionar como un generador ectópico de pulsos neuroendocrinos), unida al tuber cinereum o al suelo del tercer ventrículo, con un diámetro de entre 4 y 25 mm, y que en general no aumenta significativamente de tamaño a lo largo del tiempo. Es impor-tante determinar su localización, ya que el intrahipotalámico (cuando se encuentra rodeado de hipotálamo y distorsiona el tercer ventrícu-lo) no presenta patologías asociadas, en tanto que el parahipotalámico (cuando está unido al suelo del tercer ventrículo mediante un pedícu-lo), frecuentemente se asocia a crisis convulsivas159-161.

Tanto la anamnesis como la exploración f ísica son la base para rea-lizar el diagnóstico diferencial.

En las mujeres, la pubertad precoz central se manifiesta por un de-sarrollo mamario progresivo, que si bien en los primeros meses puede ser unilateral, termina siendo bilateral, y que puede ir acompañado o no de aparición de vello púbico. Las etapas del desarrollo puberal siguen estrictamente las descritas por Tanner y Marshall, de tal manera que la menarquia no suele presentarse antes de alcanzar el estadio IV. En cambio, en la pubertad precoz periférica el desarrollo mamario suele ser de evolución rápida, y aun antes de alcanzar el estadio IV de Tanner y Marshall se puede presentar el primer sangrado menstrual143.

En las formas rápidamente evolutivas de pubertad precoz central, al desarrollo de las características sexuales secundarias se agrega una aceleración de la velocidad de crecimiento y de la maduración esque-lética, que en la mayoría de los casos provoca un cierre prematuro del cartílago epifisario y, en consecuencia, una talla final significativamen-te menor que la de las familias paterna y materna. En las formas lenta-mente evolutivas, la velocidad de crecimiento y la maduración esquelé-tica se mantienen dentro de límites normales, por lo que el pronóstico de estatura final se acerca más a lo esperado genéticamente.

En la mayoría de los casos el diagnóstico diferencial requerirá la realización de determinaciones hormonales, pruebas de estimulación hipofisaria y ecograf ía pelviana. Los cambios hormonales se aseme-jan a los que tienen lugar durante la pubertad a edades normales, con pulsatilidad nocturna de la hormona luteinizante (LH), que después se hace diurna para aparecer posteriormente durante las 24 horas del día, y elevación de las concentraciones basales de esteroides gonadales (testosterona en el varón y estradiol en las mujeres).

Los niveles basales de LH y FSH también aumentan, encontrándose por lo general concentraciones plasmáticas superiores a 1 UI/L y una re-lación LH:FSH superior a 1. Sin embargo, en algunos casos es necesario realizar una prueba de estimulación con LHRH (100 µg intravenosos) para evaluar la respuesta hipofisaria. Cuando existe un estado hormonal puberal, las concentraciones de LH aumentan hasta niveles puberales (superiores a 8-10 UI/L), en tanto que el incremento de FSH es menor.

La administración de un análogo de LHRH (acetato de leuprolide, 500 µg por vía subcutánea) permite la exploración hormonal simultánea

En los varones los datos son más dif íciles de obtener, pero los archi-vos de los niños cantores de Viena señalan un adelanto progresivo de la edad a la que se produce el cambio de voz. El aumento del volumen testi-cular por encima de 4 cc aparece en los niños a los 12.1 ± 0.9 años145, 146.

Clásicamente se considera que la aparición de características sexua-les secundarias a una edad cronológica inferior a más de 3.0 desviacio-nes estándar de la media de la población, es decir, antes de los 9 años en los varones y de los 8 años en las mujeres, corresponde a un proceso anormal de maduración sexual acelerada. Sin embargo, aunque es muy cuestionable que una definición epidemiológica pueda ser suficiente para definir el límite entre lo normal y lo anormal, la Sociedad Lawson Wilkins de Endocrinología Pediátrica en Estados Unidos propone que en las mujeres estadounidenses debe considerarse normal la aparición de características sexuales secundarias si se presenta a partir de los 7 años en niñas caucásicas y de los 6 años en afroamericanas, indepen-dientemente de que exista o no obesidad147-149.

Sin embargo, considerar que la aparición de telarquia en niñas de menos de 9 años es un hecho fisiológico entraña una serie de riesgos, ya que en la misma población estadounidense, al estudiar a 223 niñas que presentaron telarquia entre los 7 y 8 años las caucásicas o entre 6 y 8 años las afroamericanas, se vio que 12% de ellas presentaban alguna patología responsable del adelanto de la maduración puberal150, 151.

De acuerdo con los datos antes señalados, la conducta más pru-dente es considerar que cuando las manifestaciones puberales se pre-senten antes de los 9 años de edad en mujeres y antes de los 10 años en varones, o bien cuando existe una franca disociación entre la velocidad de maduración esquelética y la velocidad de crecimiento, es indispen-sable agotar todos los recursos diagnósticos al alcance del médico para averiguar si existen enfermedades subyacentes que puedan necesitar un enfoque específico.

La incidencia de pubertad precoz se calcula en uno de cada 5 000-10 000 recién nacidos vivos, y se considera que, de éstos, el 1% de las mujeres y el 5% de los varones tienen antecedentes familiares similares (a pesar de que la pubertad precoz es mucho más frecuente en mujeres que en varones, en una proporción de 23:1)152, 153.

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En general, las alteraciones clínicas que producen pubertad precoz pueden clasificarse como dependientes de gonadotropinas o pubertad precoz central, e independientes de gonadotropinas o pubertad precoz periférica. La primera implica la activación de las neuronas hipotalá-micas productoras de la hormona hipotalámica liberadora de gona-

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Figura 21.6. Crecimiento de un varón con uso inadecuado y dosis excesivas de oxan-drolona y testosterona de los 12 a los 14 años de edad para acelerar el crecimiento puberal. Presenta desarrollo rápido de características puberales y detención del cre-cimiento a los 15 años, logrando una talla final de 164 cm. La estatura del padre es de 171 y la de la madre de 158, con talla diana familiar de 171 cm.

263centa, de estrógenos o sustancias con efecto estrogénico, particularmente champú y cremas para evitar los cambios dérmicos asociados a la edad170.

Los tumores suprarrenales feminizantes son excepcionalmente ra-ros, y habitualmente producen también andrógenos, por lo que ade-más de telarquia existirá pubarquia.

forma isosexual en varonesLa hiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia de 21-hidroxilasa produce aumento del volumen del pene sin aumento del volumen testi-cular (a menos que existan restos adrenales paratesticulares), aparición de vello púbico, aceleración de la velocidad de crecimiento y progre-sión rápida de la maduración esquelética, que progresan velozmente si no se recibe tratamiento sustitutivo (Fig. 21.7), ya que las concen-

de la hipófisis y de las gónadas. En casos de pubertad precoz, la respuesta máxima de las gonadotropinas hipofisarias se produce unas tres horas después de la administración del fármaco, mientras que el pico máximo de secreción gonadal se detecta entre las 18 y las 24 horas. Se considera que la respuesta es sugestiva cuando las concentraciones plasmáticas de estradiol son iguales o superiores a 150 pmol/L (40.8 pg/mL).

En las niñas con pubertad precoz la ecograf ía pelviana muestra un útero y ovarios de características puberales, es decir, una longitud ute-rina mayor a 35 mm, una relación de cuerpo/cuello uterino superior a 1 y un volumen ovárico superior a 2 mL, con presencia de quistes foliculares periféricos162.

La pubertad precoz secundaria a radiaciones para el tratamiento de tumores intracraneales o leucemia, se observa particularmente en niñas que recibieron entre 81 y 72 Gy, y puede coexistir con deficien-cia de GH. Si bien la aceleración de la velocidad de crecimiento y de la maduración esquelética puede enmascarar la deficiencia de GH, el pronóstico de talla final es significativamente menor si no se da trata-miento combinado con análogos de LHRH para bloquear el proceso puberal y de GH biosintética163, 164.

En individuos con mielomeningocele, generalmente asociado a hidro-cefalia, es frecuente la aparición precoz de la pubertad, sobre todo en mu-jeres, lo que viene a complicar los cuidados higiénicos, ya de por sí dif íciles por la coexistencia de incontinencia de los esfínteres urinario y anal165.

Las niñas hipotiroideas con tratamiento insuficiente o tardío pue-den presentar desarrollo mamario, galactorrea y sangrados vaginales, con presencia ocasional de quistes foliculares en los ovarios. Aparen-temente esto se debe a un aumento de la secreción de LH y FSH por los niveles persistentemente elevados de TSH pero, a diferencia de la pubertad precoz primaria, los signos clínicos de pubertad regresan casi totalmente al instaurar un tratamiento sustitutivo adecuado166.

En los varones, y con menos frecuencia en las mujeres con hiper-plasia suprarrenal congénita que iniciaron el tratamiento después de los cuatro años de edad, así como en los pacientes con adhesión insufi-ciente al tratamiento y en casos de tumores gonadales productores de andrógenos, puede observarse la aparición de pubertad precoz central, debido a que los niveles crónicamente elevados de andrógenos durante los primeros años de la vida producen una activación prematura de la secreción pulsátil de LHRH. Se ha propuesto que, además, el adelanto de la maduración somática desencadena por sí misma una maduración sexual prematura, y que el descenso rápido de los esteroides sexuales al iniciar un tratamiento efectivo, suprime la inhibición fisiológica de las gonadotropinas hipofisarias167, 168.

m pubeRtad pRecOz peRiféRica

El desarrollo de la pubertad independiente de la función hipotálamo-hipofisaria es una causa poco frecuente de pubertad precoz. En estos casos existe una producción autónoma de esteroides sexuales que no va acompañada de cambios en el patrón de secreción de LHRH, LH ni FSH, por lo que de manera característica en estos casos no existe elevación de las concentraciones plasmáticas de gonadotropinas hipo-fisarias, pero el estradiol o la testosterona alcanzan niveles puberales.

forma isosexual en mujeresSe debe a un incremento de la secreción autónoma de estrógenos por un ovario que no está madurando de manera normal o por las glándu-las suprarrenales.

Los tumores y quistes ováricos producen un desarrollo puberal rá-pidamente evolutivo, en el cual la pigmentación de la areola es más intensa de lo habitual y va acompañada de aceleración de la velocidad de crecimiento y de la maduración esquelética. Los sangrados uterinos suelen ser irregulares y pueden ser la primera manifestación, mientras que el crecimiento y desarrollo mamarios presentan aceleraciones epi-sódicas. La exploración abdominal, y en particular el tacto rectal, pue-de revelar la presencia de una tumoración ovárica, que se corrobora mediante ecograf ía. La persistencia de los quistes durante más de tres meses, especialmente si presenta un componente sólido en la imagen obtenida por ecograf ía debe alertar sobre la posibilidad de un tumor de células de la granulosa. Cuando existen tumores de la granulosa, de la teca o mixta, el 70% de las niñas presentan pubertad precoz169.

La aparición de telarquia, con o sin pubarquia asociada, puede deberse a la utilización de productos cosméticos que contienen extractos de pla-

Figura 21.7. Varón de 9 años de edad con pseudopubertad precoz secundaria a hiperpla-sia suprarrenal congénita virilizante simple. Nótese el gran tamaño de los testículos, de-bido a la presencia de restos adrenales paratesticulares que condicionan gran hipertrofia. En el momento del diagnóstico la edad ósea era de 17 años, con talla de 154 cm

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La pubertad precoz se caracteriza por desarrollo mamario sin apa-rición de vello púbico y frecuentemente asociado a sangrados uterinos desde el inicio del desarrollo puberal, debido a la producción intermi-tente de estrógenos secundarios al desarrollo de quistes foliculares. Los niveles plasmáticos de estradiol pueden, en consecuencia, presentar fluctuaciones amplias y encontrarse tanto elevados como bajos, pero invariablemente tanto la LH como la FSH se hallan en concentracio-nes prepuberales, y la respuesta de la LH a la LHRH es prepuberal. La ecograf ía pelviana muestra crecimiento y regresión de los quistes ováricos, cuyo tamaño es proporcional a la concentración plasmática de estrógenos. La gammagraf ía detecta, incluso antes de que existan manifestaciones clínicas, una hipercaptación ósea en las zonas de dis-plasia esquelética. A largo plazo, la elevación de estrógenos circulantes puede sensibilizar al hipotálamo, desarrollándose una pubertad precoz dependiente de LHRH177.

forma heterosexual en mujeresEn las mujeres se debe a la secreción de hormonas con acción andro-génica, siendo las causas más frecuentes la hiperplasia suprarrenal congénita, los tumores ováricos y suprarrenales o la administración exógena de anabolizantes.

La virilización se manifiesta como un aumento del tamaño del clí-toris, aparición rápida de vello corporal en cantidad, grosor y colora-ción mayor de lo esperado para las características genéticas, así como un adelanto acusado de la maduración esquelética y aceleración de la velocidad de crecimiento.

La hiperplasia suprarrenal congénita no clásica (no perdedora de sal) es probablemente la causa más frecuente de virilización en las ni-ñas, y se manifiesta por un crecimiento rápido del clítoris, pubarquia rápidamente evolutiva, aceleración de la velocidad de crecimiento y un adelanto muy intenso de la velocidad de maduración esquelética178, 179.

Entre los tumores ováricos, los arrenoblastomas producen altera-ciones en la esteroidogénesis, con predominio de la androstenediona sobre la testosterona en las células intersticiales tumorales. Otros tu-mores virilizantes son los de la granulosa, de la teca y del hilio ovárico y los disgerminomas; estos últimos causan virilización si contienen ele-mentos de células intersticiales.

En las niñas, la resistencia primaria al cortisol, al producir un au-mento de cortisol sérico y de los andrógenos suprarrenales, produce síndrome de Cushing acompañado por signos de virilización (hirsutis-mo, clitoromegalia, aparición de vello púbico), sin acelerar de manera significativa la velocidad de crecimiento ni la maduración esquelética, debido al efecto del hipercortisolismo180.

forma heterosexual en varonesLa aparición de ginecomastia antes de la edad puberal es poco fre-cuente y obliga a establecer un diagnóstico diferencial con la pubertad precoz heterosexual. Puede ser debida a un tumor productor de es-trógenos, a aumento de la aromatización periférica de andrógenos o a determinados defectos enzimáticos, como el de la 17α-hidroxilasa y el de la 11-hidroxilasa.

La ginecomastia puede deberse a la administración de distintos fármacos, como la espironolactona, la cimetidina, las fenotiazinas y al consumo de drogas como la marihuana. Se ha descrito ginecomastia secundaria a la contaminación accidental o voluntaria de alimentos con estrógenos181.

HiperinsulinismoSe ha descrito talla alta asociada a hiperinsulinismo, acantosis pigmen-taria, hiperandrogenismo y obesidad sin elevación de GH ni de IGF-I, junto con rasgos acromegaloides. Aunque en algunos pacientes el hi-perinsulinismo pudiera ser responsable del hipercrecimiento, como ocurre en hijos de madres diabéticas mal controladas o en cuadros de hiperinsulinismo primario, no es así en estos casos, y en ellos se ha pro-puesto la existencia de un factor acromegaloide diferente de la GH 131.

HipertiroidismoEs una causa poco frecuente de talla alta, y va acompañada de sínto-mas típicos de hiperfunción tiroidea como bocio, taquicardia, pérdida de peso, sudoración, insomnio, retracción de párpado superior, pro-blemas de comportamiento y alteraciones del rendimiento escolar. La aceleración del crecimiento coincide con la enfermedad y cede cuando ésta se trata. La talla final de estos niños suele ser normal.

traciones plasmáticas persistentemente elevadas de ACTH estimulan la producción de precursores androgénicos (dehidroepiandrosterona, androstenediona) y de testosterona171.

Los tumores secretores de gonadotropina coriónica son raros y producen pubertad precoz prácticamente sólo en varones, al estimular la secreción de testosterona por las células de Leydig, en tanto que en las mujeres esta hormona tiene poco efecto sobre el desarrollo de los folículos ováricos. Estos tumores incluyen los localizados en el SNC (germinoma y corioepitelioma) o en otras regiones (hepatoblastoma, teratoma presacro y seminoma). El cuadro clínico está determinado por la velocidad de crecimiento del tumor, y se caracteriza por aumen-to en las velocidades de crecimiento y de maduración ósea, incremento del volumen del pene y vello púbico, sin aumento de volumen de los testículos. Un cuadro similar se observa en los tumores testiculares productores de andrógenos y en la hiperplasia de células de Leydig172.

La testotoxicosis familiar es una alteración que se transmite con un patrón autosómico dominante, y presenta pubertad precoz a eda-des muy tempranas (3 a 4 años). Se debe a una activación prematura del receptor para LH, consecuencia de una mutación en los recep-tores unidos a la proteína G. El tamaño testicular, aunque aumenta-do para la edad cronológica, es menor del esperado en relación con el tamaño del pene. Los niveles de testosterona son muy elevados y en todos los casos se observa tanto hiperplasia de células de Leydig como de células de Sertoli y espermatogénesis. La secreción pulsátil de LH y la respuesta de la LH a la LHRH son prepuberales, y al alcan-zar la edad adulta los pacientes tienen una respuesta normal, aunque en algunos casos existe disfunción progresiva de la espermatogénesis y niveles elevados de FSH173, 174.

La resistencia primaria al cortisol es una entidad extremadamente rara, en la que los receptores para glucocorticoides son ineficientes, lo que desencadena un hipercortisolismo por resistencia hipotalámica e hipofisaria que induce una elevación persistente de la ACTH. Los pacientes muestran un síndrome de Cushing acompañado por niveles elevados de testosterona plasmática. Los varones afectados presenta-rán pubarquia y aumento del volumen del pene, pero no de los testícu-los, aunque la velocidad de crecimiento y el adelanto en la edad ósea son poco evidentes debido al exceso de cortisol175.

forma isosexual en ambos sexosEl síndrome de McCune-Albright se caracteriza por la asociación de displasia fibrosa poliostótica y lesiones dérmicas de color café con le-che, planas, únicas o múltiples, de bordes irregulares pero no dispersos (en forma de “costa de Maine”). Su distribución es característica, ya que no rebasan la línea media, suelen localizarse en el mismo lado en el que la afección esquelética es más grave y son más frecuentes en el sacro, nalgas y región lumbar. Generalmente las lesiones cutáneas exis-ten desde el momento del nacimiento, pero en algunos casos aparecen en los primeros diez años de la vida, y excepcionalmente se presentan después de haberse iniciado las manifestaciones endocrinas de hiper-función hormonal.

Las lesiones esqueléticas son múltiples, expansivas; causan fractu-ras, deformidad y atrapamiento de nervios y típicamente se desarrollan antes de los diez años de edad. Aparecen siguiendo un patrón de ero-sión multilocular endósica, y aunque pueden afectar a cualquier hueso, son más frecuentes en el fémur y en la pelvis.

Este síndrome está ocasionado por una mutación de los receptores acoplados a las proteínas G (sustitución de histidina o cistina por argi-nina en el aminoácido 201 de la subunidad β), que inhibe la actividad GTPasa y produce una actividad permanente del AMPc, de tal mane-ra que se origina una hiperfunción tisular cuya extensión depende del momento en que se produce la mutación durante la embriogénesis. Así, si ésta se manifiesta en las primeras semanas de la gestación, resul-tarán afectados todos los tejidos, mientras que si tiene lugar en etapas más tardías, afectará únicamente a los tejidos que deriven de una de las hojas embrionarias176.

Desde el punto de vista endocrino, se manifiesta a menudo como pubertad precoz, aunque también puede hacerlo como nódulos tiroi-deos autónomos que producen hipertiroidismo independiente de TSH, hiperplasia suprarrenal multinodular o síndrome de Cushing indepen-dientes de la ACTH, gigantismo por exceso en la secreción de GH que presenta una respuesta paradójica a estímulos, hiperprolactinemia, hiperparatiroidismo, raquitismo hiperfosfatémico hiperfosfatúrico y osteomalacia.

265glucemia no cetósica, con resistencia a la insulina o incluso diabetes mellitus y acantosis pigmentaria183 (Fig. 21.9).

También puede aparecer infiltración grasa del hígado, que ocasio-na cirrosis y varices esofágicas.

Produce aumento de la velocidad de crecimiento (asociada a apeti-to voraz), que produce estatura alta proporcionada; pero debido a que la edad ósea se encuentra adelantada, se produce una pubertad tem-prana, por lo que la estatura final puede situarse en los límites norma-les. En un número considerable de pacientes se presenta piel oscura, hirsutismo y venas superficiales visibles184, 185.

ObesidadLa obesidad exógena se asocia con un crecimiento esquelético rápido y un inicio temprano de la pubertad, de manera tan característica que el niño con obesidad y talla baja debe ser evaluado en búsqueda de patología genética o endocrina. La talla final, sin embargo, es normal para la talla familiar186.

En el paciente obeso la liberación de GH es inversamente propor-cional al exceso de peso, y se ha demostrado que tanto la concentración basal de GH como la respuesta al estímulo de su secreción con arginina, hipoglucemia insulínica, clonidina, LHRH y levodopa están disminuidas y se normalizan cuando disminuye el peso. Se han propuesto mecanis-mos para esta disminución de GH: mayor depuración, disminución de la síntesis y secreción, exceso del tono somatostatinérgico, efecto inhibidor de los ácidos grasos libres a nivel hipofisario, así como hiperinsulinemia. Se ha demostrado que la administración de piridostigmina (un inhibidor de la colinesterasa) normaliza la respuesta de GH a GRH, debido al au-mento de sensibilidad de las células somatotropas hipofisarias al IGF-I y a la disminución del tono colinérgico187-192.

Por otro lado, los niveles de IGF-I y de IGFBP-3 son significati-vamente más altos en obesos prepúberes que en los púberes, proba-

HomocistinuriaTrastorno autosómico recesivo resultante de un defecto de la enzima cistationina L-sintetasa que ocasiona elevación de los niveles séricos de metionina y homocisteína con disminución de los de glicina y excreción urinaria anormal de homocisteína, datos con el que se confirma la sospe-cha diagnóstica. En el momento del nacimiento los pacientes son f ísica y psíquicamente normales, pero luego desarrollan hábito marfanoide, luxa-ción del cristalino, osteoporosis juvenil y retraso mental progresivo. Por lo general existe historia de trombosis venosa como resultado del efecto tóxico de la homocisteína en el endotelio vascular. El tratamiento dieté-tico previene el retraso mental que aparece en los pacientes con afección grave. La administración de piridoxina (cofactor para la reacción enzimá-tica normal), produce mejoría en el 50% de los casos182 (Fig. 21.8).

lipodistrofia de berardinelliEs una enfermedad más frecuente en varones y se hereda de forma au-tosómica recesiva. Está causada por mutaciones del gen AGPAT2 que codifica la síntesis de a-acilglicerol-3-fosfato-O-aciltransferasa tipo 2, localizado en el brazo largo del cromosoma 9 (9q34), y del gen BSCL2 localizado en 11q13.

Se caracteriza por lipodistrofia generalizada con ausencia de tejido graso subcutáneo e hipertrofia muscular que es más aparente que real, gigantismo moderado con rasgos acromegaloides y genitales externos grandes. Suele ir acompañado de déficit psicomotor en grado variable, hiperlipemia (con xantomas eruptivos e incluso pancreatitis) e hiper-

Figura 21.8. Homocistinuria en dos hermanos de 6 y 9 años de edad con hábito marfanoide. (Cortesía de la Dra. Victoria del Castillo. Departamento de Genética. Instituto Nacional de Pediatría, México.)

Figura 21.9. Lipodistrofia de Berardinelli en un varón de 8 años de edad. Nótese la pérdida del tejido graso subcutáneo y los rasgos acromegaloides. (Cortesía de la Dra. Victoria del Castillo. Departamento de Genética. Instituto Nacional de Pediatría.)

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El síndrome se presenta desde el nacimiento y se caracteriza por talla alta (con media de 191 cm en varones y 175 cm en mujeres), extre-midades largas y aracnodactilia. Muchos de estos pacientes presentan defectos cardiovasculares congénitos y progresivos, particularmente prolapso mitral y dilatación de la aorta ascendente, que a veces pue-de ir acompañado de aneurisma disecante, no siempre detectado en la exploración f ísica, por lo que es conveniente descartarlo mediante ecograf ía. Poseen muy poca grasa corporal, hipotonía muscular y laxi-tud articular. El 60% presentan escoliosis, cifosis, tórax excavado o en quilla y pie plano. La cara es estrecha, el paladar es ojival y los dientes se superponen. Desde la infancia existe miopía grave, escleróticas azu-les y subluxación del cristalino, que puede ocasionar glaucoma agudo si la lente se desplaza hacia la cámara anterior del ojo. El desarrollo psicomotor es normal205, 206 (Fig. 21.11).

La forma neonatal grave muestra una longitud considerablemente grande en el momento del nacimiento, y la mortalidad es muy elevada en el primer mes de vida debido a las complicaciones cardíacas207.

Frecuentemente, al iniciarse la pubertad aparecen estrías a la altura de la columna lumbar, en ángulo recto con el crecimiento vertical del esqueleto, y puede haber herniación de la duramadre, que ocasiona compresión de las raíces nerviosas.

Aunque la envergadura es más larga que la estatura, la sospecha diagnóstica se debe establecer en un individuo con estatura cercana al percentil 97, siempre y cuando su envergadura sea más de 8 cm supe-

blemente debido a una hipernutrición crónica que aumenta las con-centraciones de insulina, como consecuencia de lo cual aumentan los niveles de IGFBP-1. Sin embargo, a partir de la pubertad, en la fase de postabsorción se constata disminución de GH, IGFBP-1, IGFBP-2, IGFBP-3 e IGF-I total, con aumento del IGF-I libre, en comparación con sujetos delgados, lo que se ha interpretado como una adaptación compensadora al hiperinsulinismo. En función de esta adaptación, el aumento de las concentraciones hepáticas de insulina durante la noche suprime la producción hepática y la secreción de IGFBP-1, y causa un incremento de IGF-I libre, que disminuye los niveles de GH por retroa-limentación negativa y ocasiona una disminución transitoria del IGF-I total y del IGFBP-3193-197.

neoplasia endocrina múltiple tipo 2bEs un trastorno debido a una mutación en el gen que codifica el recep-tor de tirosina quinasa en el cromosoma 10 (10q11.2). Mutaciones en este gen también causan carcinoma medular de tiroides de tipo fami-liar, neoplasia endocrina múltiple de tipo 2A y algunos casos de enfer-medad de Hirschsprung198.

Existe una combinación de feocromocitoma, carcinoma medular de tiroides y neuromas mucosos. Muchos pacientes presentan una apariencia marfanoide con talla alta, y labios prominentes, tórax ex-cavado, cifosis, lordosis, escoliosis, hiperlaxitud articular, debilidad de los músculos proximales de las extremidades, lesiones nodulares en la lengua, laringe y membranas mucosas intestinales, y párpados ante-vertidos. También puede asociarse con escoliosis, debilidad muscular y ganglioneuromatosis (desde la boca hasta el colon) que ocasiona estre-ñimiento, diarrea o dificultades para la alimentación199 (Fig. 21.10).

Resistencia a estrógenos y deficiencia de aromatasaLa descripción reciente de talla alta y epífisis abiertas, resultante de una mutación del receptor para estrógenos en un varón con madura-ción sexual normal, resalta la importancia de los estrógenos en la pro-moción del cierre epifisario y la terminación del crecimiento normal del esqueleto200.

La deficiencia de estrógenos debida a la mutación del gen de la aro-matasa (CYP19) no afecta a la maduración sexual ni al desarrollo de la pubertad, pero como no se produce estirón puberal, el crecimiento continúa hasta la vida adulta, alcanzándose estaturas muy elevadas en ambos sexos. Existe intolerancia a la glucosa, hiperinsulinismo, altera-ciones en el perfil de lípidos y osteoporosis de presentación temprana en ambos sexos. Las mujeres presentan virilización puberal y desarro-llo de ovarios poliquísticos debido al exceso de gonadotropinas hipofi-sarias y andrógenos. De lograrse una gestación, existe virilización tanto de la madre como del feto, que será más evidente en el feto femenino, el cual puede presentar franca ambigüedad de genitales201.

síndrome de bealEs un trastorno autosómico dominante, con un fenotipo parecido al del síndrome de Marfan pero que, además de la cardiopatía y la arac-nodactilia (86%), presenta camptodactilia (78%), desviación cubital de los dedos, contracturas articulares múltiples —particularmente a nivel de rodillas (81%), codos (86%) y cadera (26%)—, cifoescoliosis acusada (46%), cuello corto, metatarso varo, pie equinovaro (32%) y pabellones auriculares grandes y “arrugados”. Se debe a alteraciones en la fibrili-na 2, codificada por la región cromosómica 5q23-31202, 203.

síndrome de marfanSe trata de una enfermedad autosómica dominante con variabilidad de expresión, aunque hasta el 25-30% de los casos son esporádicos. Tiene una incidencia de un caso por cada 10 000 nacidos vivos, y se ha sugerido que tanto Abraham Lincoln como Niccolo Paganini lo pa-decían. Es un trastorno del tejido conectivo debido a alteraciones en el gen de la fibrilina, una proteína glicosilada de 350 kDa que, junto con otras proteínas, contribuye a la constitución y estabilización de las microfibrillas de la matriz extracelular. El gen FBN1, de 110 kilobases, tiene 56 exones, contiene un dominio N-terminal similar al factor de crecimiento de tipo epidérmico y varios sitios que conforman puentes disulfuro a través de residuos de cisteína, y se localiza en el brazo largo del cromosoma 15 (15q15-21.3). La mayoría de las alteraciones iden-tificadas se deben a mutaciones aisladas que afectan a la región que contiene cisteína, y sólo las formas neonatales muy graves presentan mutaciones en el dominio aminoterminal204.

Figura 21.10. Varón de 8 años de edad con talla alta, hábito marfanoide y neuromas en lengua. Se confirmó la existencia de neoplasia endocrina múltiple tipo 2B con carcinoma medular de tiroides.

267Estos pacientes pueden sufrir pneumotórax por ruptura de una bulla pulmonar, así como apneas obstructivas durante el sueño, cau-sa de la sensación de cansancio que habitualmente se atribuye a los problemas cardíacos, por no pensar que aunque son delgados pueden presentan apneas nocturnas211.

síndromes con aracnodactiliaComprenden un conjunto de enfermedades hereditarias caracterizadas por alteración del tejido conjuntivo y que comparten un hábito marfanoi-de con talla alta, extremidades finas, cara alargada y aracnodactilia212.

El diagnóstico suele ser clínico y se basa en determinar el índice metacarpiano (cociente de longitud media de 2º y 5º metacarpianos y la media de su anchura en el punto central), que en individuos normales es menor de 7.9 y en estos pacientes es siempre superior a 8.5213.

Sin embargo, la aracnodactilia es un rasgo clínico presente en la osteogénesis imperfecta, la distrofia miotónica, el síndrome de Ehlers-Danlos, e incluso más de la mitad de los pacientes con talla alta familiar la presentan, con una considerable superposición respecto al índice metacarpiano de los afectados por síndrome de Marfan214.

Entre las entidades que deben diferenciarse con el síndrome de Marfan están la homocistinuria y otros síndromes caracterizados por aracnodactilia y laxitud articular:

a) Síndrome de Archard: laxitud articular, braquicefalia y retraso mental212,

b) Síndrome marfanoide con hipermovilidad: laxitud articular y cutis laxa212,

c) Aracnodactilia congénita: autosómica dominante, contracturas y orejas displásicas212,

d) Síndrome de Mirhosseini: laxitud articular, retraso mental y ca-tarata212,

e) Síndrome de Lupian: ligado al X, laxitud articular, comunica-ción interauricular, macrocefalia, retraso mental y agenesia del cuerpo calloso150, 212,

f ) Síndrome de Fragoso: Laxitud articular, retraso mental y facies anormal215,

g) Síndrome de Luján: recesivo ligado al X, con retraso mental y alteraciones en el lenguaje216,

h) Síndrome de Houlston: autosómico recesivo, retraso psicomo-tor, microcefalia, glomerulonefritis y leucemia217,

i) Síndrome de Saúl: recesivo ligado al X (?), convulsiones, pupilas ectópicas y retraso mental218,

j) Síndrome de Furlong: camptodactilia, craneosinostosis, insufi-ciencia mitral y estatura normal219, y

k) Síndrome de Tamminga: contracturas congénitas y leucodistrofia220.

síndrome de proteusDebe su nombre a que las manifestaciones varían considerablemente, y aunque puede presentarse talla alta, es más frecuente observar hiper-crecimientos locales debidos a mutaciones somáticas de un factor local de crecimiento que produce proliferación tisular. La afección generali-zada es letal, por lo que los individuos afectados deben ser considera-dos mosaicos. Se piensa que el famoso “hombre elefante” podría haber padecido esta alteración, y no neurofibromatosis221.

Aun cuando puede confundirse con el síndrome de Klippel-Tren-auney-Weber, los pacientes presentan, a partir del primer año de vida, macrodactilia y un engrosamiento verrucoso o cerebriforme de las plantas de los pies, que se considera patognomónico de la entidad. A menudo presentan también dolicocefalia, cara larga, fisuras palpebra-les antimongoloides, ptosis y narinas antevertidas. Puede además cur-sar ocasionalmente con engrosamiento de los huesos del cráneo, nevos flameados de tipo no organoide, lipomas, ausencia regional de grasa, malformaciones vasculares venosas, capilares y linfáticas localizadas predominantemente en el tórax y el abdomen superior, hemihipertro-fia, hiperostosis en el cráneo, defectos de angulación de las rodillas, escoliosis, dislocación de cadera, deformidades en valgo o hállux, cli-nodactilia, vértebras displásicas, nevos de tejido conectivo y una gran variedad de tumores benignos y anomalías cerebrales222.

El cuadro tiende a autolimitarse al término de la pubertad, pero en los siguientes años se presenta un aumento de la morbilidad por estenosis espinal con secuelas neurológicas, enfermedad pulmonar en-fisematosa quística, tumores de sistema nervioso central, abscesos y embolismo pulmonar223.

rior a la la estatura, ya que esta desproporción sólo se observa en el 5% de los individuos con talla alta constitucional208.

Para confirmar el diagnóstico de síndrome de Marfan cuando no existen antecedentes familiares de talla alta, es necesario que estén pre-sentes defectos cardíacos u oculares209.

Para considerar que el sistema esquelético se encuentra afectado, deben existir por lo menos dos criterios mayores o uno mayor y dos menores. Los criterios mayores para el diagnóstico son: tórax excava-do o en quilla que requiere cirugía, disminución de la relación entre el segmento superior e inferior o envergadura-talla mayor de 1:05, signos de la muñeca y del pulgar, escoliosis de más de 20° o espondilolistesis, disminución de la extensión del codo (<170°), pie plano y protrusión o dislocación del acetábulo. Son criterios menores: tórax excavado leve o moderado, articulaciones con hipermovilidad, paladar ojival con apiñamiento de dientes, dolicocefalia, hipoplasia malar, enoftalmos y fisuras palpebrales antimongoloides.

Existe compromiso ocular cuando se encuentran dos criterios meno-res (córnea plana, aumento en la longitud axial del globo ocular, iris hipo-plásico y miosis), además del único criterio mayor: subluxación de cristali-no, habitualmente hacia arriba con defectos en el ligamento suspensorio.

Los criterios cardiovasculares mayores son dilatación de la aorta ascendente con o sin reflujo aórtico y disección de la aorta ascendente, en tanto que son criterios menores el prolapso de la válvula mitral, dilatación de la arteria pulmonar antes de los 40 años, calcificación del anillo mitral antes de los 40 años y dilatación o disección de la aorta torácica descendente o de la aorta abdominal. La afectación cardio-vascular se establece ante la presencia de cualquiera de los criterios menores o por lo menos de uno mayor.

No existen criterios mayores que determinen la afectación pulmo-nar; se considera criterio menor el pneumotórax espontáneo.

La afectación de la piel y tegumentos requiere por lo menos un criterio menor (estrías no asociadas con cambios bruscos en el peso o hernias recurrentes o incisionales), en presencia de ectasia de la dura-madre lumbosacra.

No existe tratamiento específico, por lo que la conducta más ade-cuada es vigilar la escoliosis para definir el momento en el que se re-quiere tratamiento ortopédico o quirúrgico. El aneurisma de la aorta, principal causa de muerte, puede presentarse a cualquier edad y, por tanto, se debe vigilar durante toda la vida. Se ha intentado el uso de betabloqueantes para retrasar el ensanchamiento de la aorta que pre-cede al desarrollo del aneurisma, pero su utilización en niños se aso-cia frecuentemente con alteraciones del sueño y letargia acentuada. Si mediante ecocardiograf ía se detecta que la raíz de la aorta tiene un diámetro superior a los 5 cm, está indicada la corrección quirúrgica mediante el procedimiento de Bentall. Durante la infancia es más fre-cuente encontrar prolapso mitral que dilatación aórtica, el cual ocasio-na insuficiencia mitral en la vida adulta, aunque también se ha descrito insuficiencia de la válvula aórtica210.

Dado que la luxación del cristalino puede producir glaucoma, es necesario un control oftalmológico periódico.

Figura 21.11. Varón de 13 años de edad con talla alta, aracnodactilia, escasa gra-sa corporal, hipotonía muscular, laxitud articular, escoliosis, cifosis, tórax excavado, cara estrecha, miopía grave, escleróticas azules y subluxación del cristalino, en quien se diagnosticó síndrome de Marfán. (Cortesía de la Dra. Victoria del Castillo. Depar-tamento de Genética. Instituto Nacional de Pediatría, México.)

Hipercrecim

iento21

268


sarrollo testicular insuficiente. Como la pubertad no es completa, tardan más tiempo en alcanzar la talla final y, por tanto, sobrepasan la talla media familiar233.

síndrome de cromosoma x frágilTrastorno ligado al cromosoma X y que se debe a la expansión de la repetición del trinucleótido CGG (entre 54 y 200 en los varones y mu-jeres con premutación y más de 200 en los afectados, en contraste con las 6 a 54 que se observan en individuos normales), en la región pro-motora del gen FMR1 localizado en el brazo largo del cromosoma X (Xq27.3)234.

Las mujeres portadoras tienen un 20% más de riesgo de presentar fallo ovárico precoz asociado a trastornos afectivos y ansiedad, y los varones con premutación evidencian ansiedad progresiva, deficiencias en la ejecución de funciones y tremor de tipo cerebelar235.

Aunque la hija de un varón con premutación no tendrá ningún riesgo de presentar el síndrome, el hijo de ésta tiene un 50% de posibi-lidades de padecerlo, en tanto que cada hija de una mujer con premu-tación tiene 15 a 30% de probabilidades de estar afectada (dependiendo del número de repeticiones CGG)236.

La prevalencia de la enfermedad es de un caso por cada 3 717 a 8 918 recién nacidos, pero en estudios de individuos con retraso men-tal es del 5.9% para varones y del 0.3% para mujeres237.

La velocidad de crecimiento aumenta de manera progresiva pero ligera en los primeros años de edad, situando al paciente poco a poco por encima del percentil familiar, y la asociación de este patrón de crecimiento con retraso motor y del aumento del volumen testicular debe ser suficiente para establecer la sospecha diagnóstica. El cráneo es grande desde los primeros años de la vida, y conforme aumenta la edad y se acerca el inicio de la pubertad, se aprecia un aumento lento pero constante del prognatismo, ensanchamiento del puente nasal, pabellones auriculares grandes con cartílago de consistencia dismi-nuida, pliegues epicánticos, apiñamiento de dientes y prominencia del frontal238.

Con menor frecuencia pueden presentarse nistagmo, estrabismo, epilepsia, miopía, hipotonía, hiperflexibilidad de dedos, cutis laxa leve, tortícolis, tórax excavado, cifoescoliosis, pies planos, paladar hendido submucoso, prolapso de la válvula mitral y dilatación de la aorta.

El coeficiente intelectual oscila entre 30 y 55 (30-50% en mujeres y 50-70% en varones), pero puede ser superior e incluso limítrofe, y el perfil psicológico muestra falta de atención, comportamiento hiper-cinético, inestabilidad emocional, características autistas (60%) tales como morderse las manos o moverlas de manera oscilatoria (60%), mantener poco contacto visual (90%), falta de desarrollo de lenguaje en los casos de retraso acusado o tener un lenguaje desorganizado ca-racterizado por repetición de frases cortas en sujetos con mayor coefi-ciente intelectual239.

m DIagNÓsTICO DIFeReNCIal Y eNFOQUe

En un porcentaje importante de pacientes, la sospecha etiológica puede establecerse por la presencia de un fenotipo característico o sugestivo. En caso de duda, es conveniente realizar un abordaje sin-drómico que permita definir el tipo de estudios complementarios necesarios para confirmar el diagnóstico y así proporcionar un trata-miento específico, cuando éste existe, y consejo genético en los casos que lo requieran.

El primer paso de importancia es definir si la talla elevada se expre-só ya en el momento del nacimiento o durante la vida posnatal, ya que la etiología difiere de manera casi absoluta entre los dos grupos.

m evaluación en el peRíOdO neOnatal (fig. 21.12)

Ante un recién nacido con talla alta, se debe descartar en primer lugar la existencia de hipoglucemia, debido a sus posibles repercusiones so-bre morbilidad y mortalidad, y sólo posteriormente realizar el resto del estudio diagnóstico.

1. existe hipoglucemia neonatalEn los pacientes con longitud aumentada al nacer, la causa más fre-cuente de consulta con el especialista es la hipoglucemia de dif ícil

síndrome xxxLas niñas con un cariotipo 47XXX son a menudo más altas de lo espe-rado para su familia, aunque su estatura se sitúa dentro de los percen-tiles de población normales, con talla final media de 172 cm. Su feno-tipo es completamente femenino, el coeficiente intelectual es normal aunque menor que el de sus hermanos (media de 85 a 90), el desarrollo puberal y la fertilidad son normales y sus proporciones corporales no son eunucoides. Sin embargo, es frecuente encontrar retraso en el de-sarrollo motor y problemas de coordinación, de comprensión verbal y de expresión del lenguaje224.

Dentro del fenotipo destaca ligera hipoplasia mediofacial, fisuras palpebrales mongoloides, hipertelorismo ocular moderado, epicanto y micrognatia ligera. Ocasionalmente existe clinodactilia del quinto dedo, sinostosis radioulnar y disminución de las crestas digitales en los dedos. Con menor frecuencia se presentan alteraciones en el electroencefalogra-ma, con o sin crisis convulsivas, y ventriculomegalia cerebral moderada.

La prevalencia es de 1:1000 y se ha relacionado con la edad avanza-da de los padres en el momento de la concepción 225.

síndrome de klinefelterSe debe a la falta de disyunción del cromosoma Y por error tipo I de la meiosis paterna (con mayor cantidad de espermatozoides XY conforme aumenta la edad) en el 50% de los casos, error tipo I (en hijos de madres añosas) o tipo II de la meiosis materna o error de la mitosis poszigótica en el 50% restante. Tiene una prevalencia de 1:1000 nacidos vivos, y se caracteriza por talla elevada desde la infancia, con una talla final supe-rior frecuentemente al percentil 75 de la población 226, 227.

El cariotipo 47XXY es el más frecuente, pero pueden presen-tarse otras variantes, como los mosaicismos XXY/XY, que tienen un mejor pronóstico para la función testicular, y la fórmula cromo-sómica XXYY, que cursa con mayor retraso mental y problemas de comportamiento.

Es la causa genética más frecuente de hipogonadismo e infertilidad y se presenta en 1 de cada 500 varones. Los afectados presentan un co-eficiente intelectual promedio de entre 85 y 90, con mejor desempeño verbal que funcional, problemas en la pronunciación y expresión del lenguaje, dificultades para lectura comprensiva, tremor de intención (20-50%), problemas de comportamiento por inmadurez, inseguridad y evaluación de prioridades, así como tendencia al comportamiento antisocial, sobre todo en los casos en que existe retraso intelectual228.

Las proporciones eunucoides son más acentuadas cuanto mayor es la estatura, y es frecuente el desarrollo de acné nódulo quístico du-rante la pubertad. Pueden aparecer algunas alteraciones esqueléticas como sinostosis radiocubital, clinodactilia del quinto dedo y frecuen-te taurodontismo (pulpa grande con superficie pequeña de las piezas dentales)229.

Durante la infancia el pene y los testículos pueden ser pequeños, y si bien la mayoría de los individuos inician espontáneamente la puber-tad, rápidamente muestran disminución de la producción de testoste-rona, con una longitud testicular que es inferior a 2.5 cm. Cuando la función testicular es normal los niveles de testosterona se mantienen en niveles fisiológicos, pero habitualmente las concentraciones plas-máticas se encuentran muy disminuidas (50% con respecto a lo nor-mal) y puede existir disespermatogénesis, con una relación directa de su gravedad con la hialinización y fibrosis de los túbulos seminíferos con la elevación de las gonadotropinas. Una tercera parte de los pa-cientes presenta ginecomastia puberal persistente y en más del 50% la virilización es incompleta230.

Con menor frecuencia se observa criptorquidia, hipospadias, puber-tad precoz central, escoliosis, diabetes mellitus (8%), bronquitis crónica, ataxia de leve a moderada, lesiones ulcerativas de la piel sobre la cara anterior de las piernas, varices, trombosis de venas profundas, tumo-res extragonadales de células germinales entre los 15 y 30 años de edad, cáncer de mama (20 veces más frecuente que en la población general), cáncer pulmonar, osteoporosis y enfermedades autoinmunitarias231.

El diagnóstico se establece mediante el cariotipo, pero se aconseja no alarmar a los familiares ni al paciente, sobre todo cuando se llega al diagnóstico de manera casual, ya que el seguimiento de un grupo de es-tos niños no demostró ninguna alteración de conducta en los primeros 12 años de la vida232.

Los pacientes con cariotipo 48XXYY y 49XXXXY suelen ser muy altos en la infancia, con predominio del segmento distal; habi-tualmente presentan hialinización de los túbulos seminíferos y de-

269

5. el perímetro craneal es normal y no existe hipoglucemia neonatalSi el peso es bajo, deberá pensarse en un síndrome de Marshall, y en caso contrario en:

a) Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel, caracterizado por labios gruesos, efélides peribucales y una depresión en la línea media del labio inferior, tórax excavado, escoliosis, hernia umbilical o inguinal, hepatoesplenomegalia y polidactilia postaxial. Se debe descartar cardiopatía congénita.

b) Síndrome de Nevo, que presenta hipotonía generalizada, edad ósea avanzada, cifoescoliosis grave y edema de las manos, con dedos afilados y muñecas en péndulo.

6. existe talla alta pero no dismorfiasCuando no se identifican dismorfias ni alteraciones funcionales, es probable que nos encontremos ante un caso de talla alta familiar, aun-que por lo general estos niños presentan un crecimiento intrauterino normal y expresan la talla alta sólo en la vida posnatal.

m evaluación en el peRíOdO pOsnatal

En el período posnatal el estudio es más complejo, debido a que se tienen que descartar variantes normales del crecimiento, que pueden compartir algunas características con las entidades patológicas. Por eso, el análisis de la curva de crecimiento, los antecedentes familiares y la predicción de talla final tienen un papel importante en el diagnósti-co, pronóstico y tratamiento240 (Fig. 21.13).

Se han desarrollado varios métodos para calcular la talla final, siendo los más conocidos los de Tanner y Bayley-Pinneau, que utili-zan a la edad ósea como un indicador del grado de maduración es-quelética. El primero usa una metodología desarrollada por el autor, en tanto que el segundo utiliza el atlas de Greulich y Pyle; pero dado que ambos métodos están basados en escalas discontinuas, existe una gran variabilidad entre estudios y dentro de un mismo estudio242-246.

Por otro lado, cuando existe talla alta patológica, la predicción de talla final es menos segura, ya que los estándares se realizan con po-blación sana. Particularmente para talla alta familiar, las diferencias entre la estatura predicha y la alcanzada a los 25 años varían conside-rablemente según el método utilizado, si bien todos son más precisos para mujeres que para varones. Así, por ejemplo, con el método de Bayley-Pinneau se produce una sobrestimación de 2.8 ± 3.6 cm en los varones y de 0.5 ± 2.7 cm en las mujeres. Con el método de Tanner y Whitehouse el margen de error es de -0.9 ± 4.8 cm y -0.8 ± 3.1 cm, respectivamente, y con una metodología basada en un modelo infor-matizado denominado CASAS, el error es de -1.7± 4.2 y -0.7± 3.2 cm, respectivamente. Probablemente el método más sencillo para predecir la talla final en individuos con talla alta sea extrapolar la desviación estándar de talla a la edad ósea (Greulich y Pyle), con lo que el error absoluto de una predicción individual varía de 2.3 a 5.3 en varones y de 1.9 a 3.7 cm en mujeres247, 248.

control, que se hace evidente en las primeras horas de la vida. Ya sea que esta complicación esté presente o sólo se consulte por la talla alta del recién nacido, se debe descartar el síndrome de Beckwith-Wiedemann o que se tra-te de un hijo de madre diabética.

a) Debe investigarse tanto la pre-sencia de diabetes mellitus durante la gestación como la existencia de manifestaciones sugestivas, ya que no en todos los casos puede haberse esta-blecido el diagnóstico. Cuando este antecedente es positivo, es muy probable que se trate de un hijo de madre diabética.

b) Cuando no hay antecedente de diabetes gestacional pero el pe-rímetro cefálico es normal, aun cuando parece pequeño para la talla, y existe hepatomegalia sin nefromegalia, hipocalcemia o policitemia, hay que pensar que se trata de un hijo de madre diabética no diagnosticada.

c) Ante la ausencia de diabetes gestacional y la presencia de pe-rímetro cefálico grande y armónico con la talla, macroglosia, onfalocele, hepatomegalia y nefromegalia, hemihipertrofia o fisuras en los lóbulos de las orejas, el diagnóstico más pro-bable es el de síndrome de Beckwith-Wiedemann. En estos casos, además del control de la hipoglucemia, deben descar-tarse neoplasias, particularmente tumor de Wilms. Cuando no hay macroglosia ni onfalocele, deberá sospecharse síndro-me de Perlman.

2. el peso es bajo para la tallaExcepto en el síndrome de Marshall, y ocasionalmente en el de So-tos, los casos de talla alta neonatal presentan un peso armónico con la longitud corporal, a menos que haya existido retraso de crecimiento intrauterino disarmónico por alteraciones nutricionales graves en el último trimestre de la gestación.

a) Si el paciente presenta un perímetro cefálico normal, el diag-nóstico más probable es el de síndrome de Marshall, y de mane-ra obligada se deben descartar atresia de coanas y alteraciones pulmonares.

b) Si, por el contrario, existe macrocefalia y dolicocefalia, es muy probable que se trate de un síndrome de Sotos.

3. el perímetro craneal es grande y la edad ósea se encuentra adelantada

Se debe diferenciar entre los síndrome de Beckwith-Wiedemann, Sotos y Weaver-Smith. El primero puede cursar con hipoglucemia neonatal grave, en tanto que los otros dos no presentan esta complicación.

a) Si el paciente presenta hipertonía, diámetro bifrontal grande y occipucio plano (cara redonda), orejas grandes, micrognatia, pulpejos prominentes con uñas pequeñas, camptodactilia y clinodactilia, el diagnóstico más probable es el de síndrome de Weaver-Smith.

b) Si existe macrodolicocefalia y la cara es tosca, debe descartarse el síndrome de Sotos.

4. el perímetro craneal es grande y la edad ósea es normal o está retrasada

a) Si el paciente presenta obesidad, nistagmo o coloboma, es muy posible que se trata de un síndrome de Momo. Habitualmente la edad ósea se encuentra retrasada.

b) Si la edad ósea es normal y el paciente presenta megaencefa-lia, lipomas, hemangiomas múltiples y máculas pigmentadas en el pene, se debe establecer el diagnóstico de síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba y descartar la existencia de póli-pos en el íleon terminal y colon.

CON HIPOGLUCEMIA

Sí No

Hijo de madrediabética

Beckwith-Wiedemann

Diabetes gestacional

PERÍMETRO CEFÁLICO

Normal

Peso

Normal Bajo

S. SimpsomS. Nevo

S. Marshall

Aumentado

Edad ósea

Normal Adelantada

S. BannayanS. MOMO

S. SotosS. Weaver

TALLA ALTA PRENATAL

Figura 21.12. Algoritmo de enfoque de los pacientes con talla alta al momento del nacimiento.

Hipercrecim

iento21

270


los niños esta prueba produce a menudo resultados ambiguos. Recuérdese que en los primeros 4 años de la vida y durante la pubertad, los pacientes con talla alta familiar presentan una ve-locidad de crecimiento acelerada, y que un porcentaje elevado de estos niños pueden expresar una secreción hipofisaria de GH que recuerda al cuadro bioquímico acromegálico. Por ello se reco-mienda observar la velocidad de crecimiento durante un período de 3 a 6 meses y, en caso de sospecha, realizar estudios de imagen, particularmente RM, para descartar adenomas de menos de 3 mm de diámetro, o bien determinar receptores para somatostati-na con Octreoscan, que permiten identificar prácticamente todos los tumores carcinoides secretores de GHRH 250. Si se demuestra hipersecreción de GH, deberá descartarse adenoma hipofisario, neurofibromatosis de tipo I y síndrome de McCune-Albright, aunque en ocasiones no están presentes todos los elementos clí-nicos característicos.

c) Si las determinaciones de GH, IGF-I e IGFBP-3 arrojan valores normales para la edad, es conveniente realizar un cariotipo para descartar polisomías del X en mujeres y del Y en varones.

2. las proporciones corporales son normales pero la edad ósea se encuentra adelantada

Es necesario determinar las concentraciones séricas de gonadotropinas hipofisarias y esteroides gonadales. Además, es indispensable descar-tar la utilización de andrógenos con acción anabólica, ya que cuando se

De Wall ha propuesto una fórmula para cada sexo, y de este modo la predicción de estatura final es -1.4 ± 3.2 cm en varones y -0.5 ± 3.1 cm en mujeres. Utiliza la talla actual del paciente (T), la talla diana familiar (TD), la edad cronológica (EC) y la edad ósea (EO) de acuerdo con el mé-todo de Greulich y Pyle. La variación estándar residual es de 2.6 cm249.

Una vez calculada la estatura final, un enfoque diagnóstico sencillo se basa en el análisis de la proporcionalidad corporal (armónica, mar-fanoide o eunucoide), la velocidad de crecimiento, la edad ósea y la presencia de características sexuales.

1. las proporciones corporales son armónicas y la edad ósea es normal

Al evaluar las radiograf ías es necesario determinar si existe un incre-mento de la densidad ósea, ya que en tal caso deberá descartarse la existencia de esclerostosis.

a) Si la estatura del niño se sitúa dentro del percentil esperado para la talla diana familiar, y la velocidad de crecimiento es normal, el diagnóstico más probable es el de talla alta familiar.

b) Cuando la estatura es superior a la esperada para la familia y la velocidad de crecimiento se encuentra acelerada, será necesario analizar las concentraciones séricas de GH basal, IGF-I, IGFBP-3, e incluso determinar la excreción urinaria de GH. Si existe la sos-pecha de hipersecreción de GH, se puede realizar una prueba de inhibición mediante la administración oral de glucosa, aunque en

Edad ósea normal

GH normal

No

Talla alta familiarEsclerostéosis

Talla = Talla diana Talla > Talla diana

Varón XYYMujer XXX

GH alta

Adenoma hipo�sarioMcCune-AlbrightNeuro�bromatosis I

Marfanoide con aracnodactilia

Sin retraso psicomotor Con restraso psicomotor

Luxación del cristalino

Sí

HomocistinuriaS. Marfán

NEM-2BS. BealHipermovilidad

Braquicefalia ArchardMacrocefalia LupianMicrocefalia HoulstonCataratas MirhosseineEctopia pupilar SaulContracturas TammingaFacies anormal FragosoSin dismor�as Luján

Armónica con edad ósea adelantada

LH/FSH altasT2 o E2 altos

LH/FSH normalesT2 o E2 normales

LH/FSH normalesT2 o E2 altos

Pubertad precoz

Tumor productorde LH/FSH/hCG

Adelantoconstitucionaldel crecimiento

ObesidadBerardinelliHipertiroidismo

McCune-AlbrightPeutz-JeghersTumor gonadalTumor suprarrenalHiperplasia suprarrenalAnabolizantesEstrógenos

Crecimientoregional

S. Proteus

Eunucoide

Pubertad

Retrasada Normal

S. Klinefelter De�ciencia de aromatasaResistencia a estrógenos

DISARMÓNICA CON HÁBITOARMÓNICA CON EDAD ÓSEA

MARFANOIDE EUNUCOIDEADELANTADANORMAL

TALLA ALTA POSNATAL

Figura 21.13. Algoritmo de enfoque de los pacientes con talla alta postnatal.

271c) Alteraciones oculares: la presencia de cataratas orienta hacia el síndrome de Mirhosseini, en tanto que la ectopia de pupilas se presenta sólo en el de Saul.

d) Si el paciente presenta contracturas articulares deberá descar-tarse el síndrome de Tamminga; una facies anormal sugiere el síndrome de Fragoso.

5. aspecto eunucoideLa envergadura más larga de lo esperado para la talla, con extremida-des inferiores largas y tronco normal, se denomina aspecto eunucoide. En ocasiones es dif ícil diferenciar éste del hábito marfanoide, debido a que en ambos casos la envergadura puede ser superior en más de 8 cm a la estatura; un dato útil es que en los pacientes eunucoides habitual-mente no existe aracnodactilia.

El hábito eunucoide se manifiesta sólo a partir de la edad en la que debe iniciar la pubertad, por lo que en la infancia los individuos afec-tados pueden mostrar una envergadura normal para la talla, y el único dato sugestivo es que las extremidades inferiores son largas, pero esto puede darse también en otras entidades e incluso puede ser normal.

a) Cuando existe una maduración sexual retrasada, debe descar-tarse el síndrome de Klinefelter, que cursa con hipogonadismo hipergonadotropo, ginecomastia y atrofia testicular.

b) Cuando la maduración sexual es normal, la etiología más proba-ble es la resistencia a estrógenos o las alteraciones en el gen de la aromatasa, en cuyo caso debe evaluarse si existe intolerancia a la glucosa, hiperinsulinismo, alteraciones en el perfil de lípidos y osteoporosis de aparición temprana. Las mujeres presentan virilización puberal y ovarios poliquísticos.

6. gigantismo regionalUn hipercrecimiento focalizado, acompañado de macrodactilia y en-grosamiento verrucoso de las plantas de los pies, se considera patog-nomónico del síndrome de Proteus, y es obligado descartar tumores benignos y anomalías cerebrales.

m TRaTamIeNTO

El planteamiento terapéutico debe enfocarse al tratamiento o a la re-solución de la causa cuando ésta es conocida, como en los adenomas hipofisarios, los tumores productores de hormonas sexuales o de go-nadotropinas, la hiperplasia suprarrenal congénita, la pubertad precoz y el hipertiroidismo.

También es importante considerar que la talla excesiva puede producir problemas tanto f ísicos, del tipo de posturas cifóticas, como psicológicos por inadaptación social, fallo escolar, dificultad para en-contrar ropa y calzado adecuados, etc. La corrección quirúrgica u ortopédica está indicada en los casos de gigantismos parciales o con dismorfias.

m adenOmas HipOfisaRiOs

La cirugía transesfenoidal es el tratamiento de elección, pero la cura-ción total no es frecuente, ya que cuando se diagnostican estos tumo-res, suelen tener un gran tamaño, están mal delimitados o predomina la hiperplasia. En estos casos la hipofisectomía debe ser muy amplia, a veces casi total, a pesar de lo cual los niveles de GH posquirúrgicos no siempre descienden, quedando como secuela un hipopituitarismo. Un resultado similar se obtiene cuando se utiliza radioterapia sola o asociada a la cirugía. Dada la corta edad de los pacientes el desarrollo de hipopituitarismo no es deseable y por ello se han ensayado trata-mientos farmacológicos con bromocriptina y octreotida.

Cuando no se observan imágenes definidas en la resonancia mag-nética nuclear, o si el tratamiento quirúrgico falla, se aconseja recurrir como primera opción a la octreotida, y si no se llega a cifras de GH in-feriores a 4 µg/L se puede añadir bromocriptina en dosis elevadas (27.5 mg/día), excepto en los pacientes con síndrome de McCune -Albright, que no responden a este medicamento251-253.

La radioterapia no ha mostrado utilidad como tratamiento inicial de adenomas hipofisarios, por lo que, salvo que se considere impres-cindible, debe posponerse254.

realiza un perfil hormonal es posible que no se detecte la presencia de éstos si no se solicita de manera específica su búsqueda.

Aunque es muy dif ícil que un paciente con hipertiroidismo solicite atención médica por talla alta, es posible que exista una velocidad de crecimiento acelerada y una edad ósea adelantada. Recuérdese que los pacientes con síndrome de McCune Albright pueden mostrar hiperti-roidismo e hipergonadismo, además de talla alta.

a) Si los esteroides gonadales y las gonadotropinas hipofisarias se encuentran en niveles fisiológicos para la edad y se demuestra que el pronóstico de talla final se encuentra dentro de lo espera-do para las características familiares, y que existen antecedentes de un patrón de maduración rápido con tallas finales normales en uno o más familiares directos, se puede diagnosticar acelera-ción constitucional del crecimiento.

b) Si las concentraciones de testosterona o estradiol se encuentran elevadas, pero las gonadotropinas hipofisarias son prepuberales, se establece el diagnóstico sindrómico de pseudopubertad pre-coz, y es obligado descartar los síndromes de McCune-Albright y de Peutz-Jeghers. En caso de que no se demuestren estas en-fermedades, en las mujeres deberán estudiarse la posibilidad de quistes ováricos, tumores ováricos o suprarrenales y exposición a estrógenos. En los varones las causas más frecuentes son la hiperplasia suprarrenal congénita, la testotoxicosis, los tumores testiculares y suprarrenales y la exposición a andrógenos.

c) Si los esteroides gonadales y las gonadotropinas hipofisarias se encuentran elevados, el diagnóstico más probable es pubertad precoz verdadera, y deben descartarse neoplasias supraselares y tumores productores de gonadotropinas (hepatoblastoma, tera-tomas, coriocarcinoma y disgerminomas).

d) Si existe ausencia de tejido subcutáneo e hipertrofia muscular, debe establecerse el diagnóstico de lipodistrofia de Berardinelli, y es obli-gado descartar la existencia de hiperlipidemia e hiperglucemia.

3. aspecto marfanoide con aracnodactilia, sin retraso mentalSi la talla se encuentra próxima al percentil 97 y la envergadura supera en 8 cm a la estatura, se establece el diagnóstico sindrómico de hábito marfanoide, ya que esta desproporción sólo se observa en el 5% de los individuos con talla alta constitucional. El diagnóstico se complementa con la determinación de un índice metacarpiano superior a 8.5.

a) Si existe subluxación del cristalino y la excreción urinaria de homo-cisteína se encuentra elevada, se hace el diagnóstico de homocisti-nuria, en tanto que si es normal es probable que nos encontremos ante un síndrome de Marfan, y se deberá estudiar una posible pato-logía de la válvula mitral y de la aorta ascendente. Para establecer el diagnóstico de síndrome de Marfan cuando no existen anteceden-tes familiares de talla alta, es necesario que estén presentes defectos cardíacos u oculares. Recuérdese que un paciente con homocisti-nuria tiene un desarrollo normal en los primeros años de la vida, pero que luego puede presentar retraso psicomotor progresivo.

b) Si no existe subluxación de cristalino pero sí neuromas mucosos en lengua y párpados y hay antecedentes familiares de tumores endocrinos, de los cuales el carcinoma medular de tiroides es habitualmente el primero en aparecer, seguido por feocromo-citoma, es obligada la determinación de calcitonina y la realiza-ción de estudios gammagráficos de tiroides ante la posibilidad de neoplasia endocrina múltiple 2B. Por otro lado, si el paciente presenta un hábito marfanoide acompañado de contracturas ar-ticulares múltiples, cifoescoliosis grave y pabellones auriculares grandes y “arrugados”, el diagnóstico es de síndrome de Beal; en tanto que si existe laxitud articular y piel laxa, corresponde a un síndrome marfanoide con hipermovilidad.

4. aspecto marfanoide con aracnodactilia y retraso mentalEntre las entidades que deben diferenciarse están los síndromes carac-terizados por laxitud articular:

a) Si no se detectan otras anomalías asociadas, lo más probable es que se trate de un síndrome de Luján.

b) Anormalidades del cráneo: el síndrome de Archard presenta braquicefalia, el de Lupian cursa con macrocefalia y agenesia del cuerpo calloso y el de Houlston, con microcefalia.

Hipercrecim

iento21

272


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m OtRas causas de talla alta

Pocas veces se requiere tratamiento, y en todo caso éste es de tipo es-tético, dirigido a reducir la talla final del individuo provocando una pubertad anticipada en forma artificial con hormonas sexuales. Se lo-gra así el cierre de los cartílagos de crecimiento, y por eso su eficacia es mayor si se inicia entre los 9 y los 10 años de edad, sobre todo en las mujeres cuyo pronóstico de talla exceda 180 cm.

Los estrógenos disminuyen la secreción y actividad del IGF-I y ace-leran la maduración ósea, tanto en los varones como en las mujeres. Su efecto es diferente en las epífisis de las piernas que en las del tronco, sobre todo cuando se utilizan en dosis elevadas; inicialmente aceleran la velocidad de crecimiento, pero después bloquean casi totalmente el crecimiento de las piernas, afectando mucho menos al segmento su-perior255.

La decisión de instaurar un tratamiento la deben tomar los padres y la paciente; el médico solamente debe sugerir el tratamiento en los casos extremos. Se han utilizado dosis de estradiol de entre 100 y 500 mg, o bien 0.3 a 0.5 mg/día de etinilestradiol, aunque recientemente se ha notificado que una dosis de 0.1 mg/día es tan eficaz como las an-teriores. Los resultados son variables, obteniéndose reducciones en la predicción de talla de entre 3.5 y 7.3 cm. Una vez iniciado el tratamien-to, debe vigilarse la progresión de la edad ósea, y constatar que ésta avanza 1.5 años por cada año de tratamiento transcurrido; también hay que vigilar la aparición de efectos secundarios como náuseas, exceso de peso, calambres en las piernas, pigmentación de areolas, galactorrea e incluso desarrollo de prolactinomas y metrorragia256-260.

En el varón se pueden utilizar dosis altas de testosterona, y vigilar los efectos secundarios, como acné acusado, exceso de peso, edema y una disminución transitoria del volumen testicular. Los resultados son variables, y se ha publicado una reducción de talla desde 5.4 cm con 500 mg/m2/mes hasta 7.2 cm con 500 mg cada 15 días durante 6 meses261, 262.

Un estudio realizado en pacientes con talla alta 10 años después de haber sido tratados para disminuir la talla final, que fueron com-parados con un grupo similar que no recibió tratamiento, no mostró diferencias en características de los ciclos menstruales (a excepción de que un 5% de las mujeres tratadas tuvieron amenorrea durante 6 meses o más al suspender el tratamiento), ni en la progresión de 127 emba-razos ni en la incidencia de neoplasias en las mujeres. En los varones tampoco se encontraron diferencias en la calidad del esperma, el volu-men testicular ni los valores séricos de testosterona, SHBG ni LH, pero la FSH, aunque en rangos normales, era más elevada en el grupo que había recibido tratamiento263.

En individuos con talla alta que no presentan un adenoma hipofi-sario, el tratamiento con octreotida durante 6 meses o durante 2 años utilizando una dosis nocturna, si bien disminuye los valores de GH y de IGF-I, desacelera la velocidad de crecimiento y no modifica la pro-gresión acelerada de la edad ósea, por lo que logra restar sólo 4.9 cm en varones y 3.58 cm en mujeres al pronóstico inicial de talla final264, 265.

Los casos de talla alta constitucional no se tratan, ya que su talla fi-nal habitualmente está dentro de los límites normales. En la hiperplasia suprarrenal congénita virilizante se debe frenar la secreción elevada de ACTH hipofisaria administrando cortisol, con lo que se evitará la viri-lización progresiva, o bien utilizar antiandrógenos. Si existe un tumor virilizante, éste debe ser resecado. En la pubertad precoz idiopática, la eficacia del uso de análogos de la LHRH para retrasar el desarrollo puberal dependerá de la edad en que se inicie el tratamiento.

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Capitulo III Pombo

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