Capacité de Gériatrie 2014 Dr Danièle AVENIN Oncologie ...

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PRINCIPES DE LA CHIMIOTHERAPIE

Capacité de Gériatrie 2014Dr Danièle AVENINOncologie Médicale, Hôpital TENON

Différentes stratégies de

chimiothérapie

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Indication stratégique de la chimiothérapie

� La chimiothérapie peut être administrée à but curatif :� La chimiothérapie néoadjuvante

� La chimiothérapie adjuvante

� La chimiothérapie métastatique curative

� La chimiothérapie peut être palliative

LES OBJECTIFS DE LA CHIMIOTHERAPIE

� Thérapeutique curative, cancers chimiocurables, peu nombreux

� Thérapeutique adjuvante (après la phase locale)

Temps

Vm

Seuil de détectabilité (1 ml)

Vo

lum

e d

e la

tu

me

ur

(lo

g)

Métastases

Tumeur primitive

VT

Diagnostic + traitement

Intervalle entre traitement tumeur

primitive et émergence des

métastases

• Thérapeutique néoadjuvante (avant la phase locale)

•�Thérapeutique palliative

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Chimiothérapie

� IndicationsIndicationsIndicationsIndications

CHIR. Rechute

CT néoadjuvante

CT adjuvante

1ère lignemétastatique

2ème lignemétastatique

La chimiothérapie néoadjuvante

� la chimiothérapie est administrée avant le traitement local qu’il soit chirurgical et/ou radiothérapique.

� Le but de ce traitement est � favoriser un traitement conservateur,

� Traiter la maladie micrométastatique

� Facteur pronostique de chimiosensiblité

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Chimiothérapie


CHIR. Rechute

CT néoadjuvante

CT adjuvante



La chimiothérapie adjuvante

� administrée après le traitement local, en cas de risque de récidive sur un mode métastatique.

� maladie infra-clinique.

� prescrite en présence de facteurs de mauvais pronostic définis notamment sur la taille tumorale, le statut ganglionnaire et les critères histo-pronostiques.

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La chimiothérapie adjuvante

� Action jugée sur la survie

� Études difficiles à mener

� Nombre important de patients

� Long délai d’observation

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Chimiothérapie


CHIR. Rechute

CT néoadjuvante

CT adjuvante



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La chimiothérapie palliative

� elle est administrée devant une maladie métastatique.

� Son but est d’obtenir une rémission partielle ou complète, afin de prolonger la survie du patient et de réduire les symptômes liés à la maladie

� En phase métastatique, seules les tumeurs germinales peuvent faire l’objet d’un traitement à visée curatrice.

Biologie de la cellule cancéreuse

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Quand une cellule devient immortelle� homéostasie cellulaire :Notre organisme est programmé pour

maintenir à un niveau à peu près constant son nombre des cellules à l'âge adulte.

� Une partie des cellules meurt chaque jour de façon naturelle, par apoptose, et elles sont remplacées par de nouvelles cellules de structure et de fonction identiques.

� Cancer � multiplication anarchique de cellules anormales. � dans n'importe quel organe.� Donne naissance à des métastases.

� plus d'une centaine de cancers, définis en fonction de la cellule initiale dont ils sont issus.

� Cette première cellule perd ses caractéristiques et notamment ses capacités d'apoptose. Elle devient donc immortelle et se clone elle-même : on parle pour cette raison d’origine monoclonale des cancers.

Phenotype de la cellule tumorale

1. Prolifération incontrôlée

2. Potentiel de prolifération illimité (immortalisation)

3. Échappement à la mort cellulaire programmée

4. Perte de l’inhibition de contact

5. Invasion tissulaire et developpement des métastases

6. Echappement au système immunitaire et néoangiogénèse

(Hanahan &Weinberg,2000)

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Evolution néoplasique

14-11-08DESC 15

histologie Evolution néoplasique

� Dédifférenciation tissulaire

� Développement de lésions dysplasiques

� Tumeurs bénignes

� Tumeurs malignes in situ

� invasives

� métastases

Quand une cellule devient immortelle

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Une maladie du génome

� Le cancer est une maladie du génome :� il a toujours pour origine une mutation génétique héritée ou

induite par l’environnement.

� L'ADN de la cellule est son capital génétique, logé dans le noyau et les mitochondries. Dans un premier temps, il subit une mutation par exposition répétée à un agent carcinogène de l'environnement (virus, irradiation) ou du mode de vie (tabac, alcool, alimentation, exposition au soleil…).

� Ce peut être aussi le cas lorsqu'une personne présente une mutation d'un ou plusieurs gènes la prédisposant à un cancer donné.

� La mutation initiale touche souvent deux familles de gènes : les oncogènes (qui commandent la prolifération de la cellule) et les anti-oncogènes (qui la freinent).

� © La Sept/Inserm/CPI 1990

Une maladie du génome

� A partir d'une seule cellule maligne, devenue immortelle, et après 20 doublements cellulaires (une cellule en donne 2, puis 2 en donnent 4…), on obtient déjà un million de cellules tumorales, soit une tumeur primitive représentant environ un milligramme de tissu.

� Si rien n'est fait, la progression se poursuit. On observe une sorte de sélection cellulaire : les cellules-filles les plus malignes - c’est-à-dire celles dont le temps de doublement et la capacité de dissémination sont les plus agressifs - survivent et se développent mieux que les autres. La masse de tissu tumorale augmente.

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Les redoutables métastases

� Ces cellules envahissent progressivement les tissus voisins, atteignent les ganglions et se propagent par la circulation sanguine ou lymphatique.

� La cellule cancéreuse ainsi devenue métastase quitte la tumeur primitive et migre, survit dans la circulation sanguine, interagit avec les cellules endothéliales de la paroi des vaisseaux, résiste au système immunitaire, produit ses propres facteurs de croissance ou tire profit de ceux qui circulent autour d’elle, trompe les signaux biochimiques de sénescence et d’apoptose, forme un nouveau foyer tumoral en s’agrégeant à un nouveau tissu par le biais de ses intégrines : les métastases atteignent ainsi souvent le foie, les os, les poumons, le cerveau, les reins…

14-11-08DESC 20

Progression tumorale

Tumor Growth and Metastasis

MetastasisMutations in

- TGFαααα/EGFR- HER2- Ras- myc- p53- Rb

PrimaryTumor

ProliferationLoss of ApoptosisInfinite ReplicationAngiogenesisInvasion

Hanahan and Weinberg. Cell. 2000;100:57.

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Angiogenèse : la tumeur forme de nouveaux vaisseaux� Comme toutes les autres, les cellules

cancéreuses ont besoin d’oxygène et de nutriments : si elles restent confinées sans des apports, elles sont vite menacées de nécrose. Mais la masse tumorale tend à se vasculariser en secrètant des molécules qui provoquent la formation de nouveaux vaisseaux sanguins (angiogenèse ou néovascularisation). La recherche de molécules antiangiogéniques, visant à asphyxier les tumeurs, est aujourd’hui très active.

Les enjeux de la recherche

fondamentale

1. comprendre les mécanismes d’instabilité génétique à l'origine du cancer,

2. Comprendre les voies de signalisation moléculaire et cellulaire permettant sa progression dans les tissus.

3. identification d’autant de cibles pour la mise au point de traitements,

4. Identification de biomarqueurs diagnostiques. 5. Individualiser la thérapie du cancer, en caractérisant

chaque type et sous-type de tumeur, mais aussi en examinant les traits génétiques de chaque patient et en anticipant sa réponse aux traitements.

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Principe de la chimiothérapie

antitumorale

1. Cibles biologiques

2. le modèle de Skipper

3. Les cellules en prolifération

4. La courbe de croissance gomperzienne

5. La théorie de Goldie-Coldman

Cycle cellulaire

Principes de la chimiothérapie cytotoxique

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14-11-08DESC 25

Cycle Cellulaire

CELLDIFFERENTIATION

CELLLIFE CYCLE

TIME

CELLDIVISION

G2 PERIOD

(CHROMOSOME REPLICATION) S-PHASE

G1 PERIOD

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Cibles biologiques

� la découverte des agents anti-cancéreux a le plus souvent été fortuite. C’est le cas des premiers agents mis en évidence comme les moutardes azotées (découverte fortuite sur les travaux portants sur les gaz de combat) ou l’actinomycine D (recherche sur les antibiotiques). Ces agents ont alors été identifiés pour leur toxicité médullaire chez l’animal, suggérant une activité anti-proliférative.

� A l’inverse d’autres médicaments ont fait l’objet d’une recherche plus rationnelle :

Cibles biologiques

� Le 5 Fluoro-Uracile a été conçu pour « piéger » l’une des enzymes clés de la synthèse de l’ADN (la thymidylate synthétase).

� Les travaux du National Cancer Institute de Bethesda ont permis de lancer des campagnes de criblages (screening) de plus de 40000 composés par an sur un système de lignées cellulaires établies in vitro. Si la démarche sur la molécule elle-même n’est pas rationnelle (tout composé pouvant être testé, qu’il soit d’origine synthétique ou naturelle), la méthodologie pour isoler un composé cyto-toxique actif est très élaborée. La synthèse au laboratoire d’analogues de molécules déjà identifiées, afin d’en améliorer l’index thérapeutique (diminution des effets secondaires, augmentation de l’activité anti-tumorale) est une troisième voie de recherche ciblée.

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Cibles biologiques

� La plupart des agents anti-cancéreux inhibent des enzymes nécessaires à la synthèse de l’ADN, exerçant leur activité maximale durant la phase S. C’est le cas des anti-métabolites, mais également, mais également des anthracyclines.

� Les poisons du fuseau bloquent la cellule en phase M.

� Les agents alkylants, le cisplatine, la bléomycine, agissent durant l’ensemble des phases du cycle.

Cibles biologiques

� Les agents cycle-dépendants sont des molécules qui interagissent de façon covalente avec l’ADN,

� alors que les molécules phase-dépendants interagissent avec les enzymes impliquées dans la synthèse de l’ADN.

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Cibles biologiques

� Ces notions sont à l’origine de rationnels pharmacologiques, l’activité de ces agents phase-dépendants étant augmentée par la durée d’administration de la molécule : l’inhibition durable des enzymes clés est à l’origine d’une cytotoxicité accrue.

� L’ensemble de ces molécules ne sont pas dirigées sur une cible moléculaire spécifique de la cellule cancéreuse.

� Leur activité est liée à une différence de cinétique de croissance cellulaire entre les cellules cancéreuses et les cellules bénignes.

� Les cellules cancéreuses, ou du moins une importante fraction, croient rapidement et sont sensibles au poison dirigé contre ces cellules en réplication.

La théorie de Goldie-Coldman

� Dans de nombreuses situations cliniques, une résistance à la chimiothérapie va apparaître.

� La théorie de Goldie et Coldman repose sur le fait qu’au moment du diagnostic la plupart des tumeurs possèdent des clones résistants.

� Pour un gramme de tumeur, soit 109 cellules, le taux de mutation par gène est probablement de 10-5 : 104

clones sont potentiellement résistants à une drogue donnée dans cette tumeur.

� La résistance à deux drogues survient alors dans moins de une cellule sur 105x105 soit 1010 cellules.

� Ceci est la base de l’intérêt d’utilisation de plusieurs drogues dans un protocole de chimiothérapie.

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Gompertz


La courbe de croissance gomperzienne� Les tumeurs humaines suivent une courbe de croissance très différente de la

croissance linéaire observée par Skipper dans la leucémie L1210. Le volume tumoral résulte d’une population en expansion et d’une population en régression témoin de population quiescente et de mort cellulaire.

� La prolifération tumorale entraîne des défauts de vascularisation de la tumeur aboutissant notamment à une anoxie de la cellule ralentissant son cycle cellulaire et/ou l’entraînant dans une phase de non-prolifération (phase G0) voire dans la mort cellulaire et la nécrose.

� Les cellules non proliférantes deviennent ainsi temporairement résistantes à la chimiothérapie. Les cellules non proliférantes sont moins sensibles notamment en raison d’un allongement du temps permettant la réparation des dommages survenus sur l’ADN. La courbe gomperzienne représente une sigmoïde comportant plusieurs temps :

� Le premier temps est lent en raison du faible nombre de cellules en division.

� Le deuxième temps est la phase de croissance la plus rapide permettant l’acquisition du volume tumoral maximal.

� Puis survient un plateau lié à l’anoxie de nombreuses cellules et à la nécrose spontanée.

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Décroissance tumorale


Croissance Tumorale et

Diagnostic de Cancer

S1croissance initiale

Phase infraclinique

Phase clinique

décès

Nombre de cellules

1012

109

Temps

30 temps de doublement

2-10 temps de doublement

La croissance tumorale suit la courbe de Gompertz

InitiationInitiationInitiationInitiation

PromotionPromotionPromotionPromotion

ProgressionProgressionProgressionProgression

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Exponential Growth

1012

100

109

103

106

0 3 6 9 12 15 18

Cel

l Num

ber

Weeks

Exponential Growth

1012

100

109

103

106

0 3 6 9 12 15 18

Cel

l Num

ber

Weeks

Diagnosis (Recurrence)

Death

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20

Concept of Log-Kill

1012

100

109

103

106

0 3 6 9 12 15 18

Cel

l Num

ber

Weeks

Treatment

Concept of Log-Kill

1012

100

109

103

106

0 3 6 9 12 15 18

Cel

l Num

ber

Weeks

Treatment

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21

Concept of Log-Kill

1012

100

109

103

106

0 3 6 9 12 15 18

Cel

l Num

ber

Weeks

Treatment

Heterogeneity in Drug Sensitivity

1012

100

109

103

106

0 3 6 9 12 15 18

Cel

l Num

ber

Weeks

Treatment

Resistant Cell Line

RC

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Combination Chemotherapy

1012

100

109

103

106

0 3 6 9 12 15 18

Cel

l Num

ber

Weeks

Treatment

Combination Chemotherapy

1012

100

109

103

106

0 3 6 9 12 15 18

Cel

l Num

ber

Weeks

Treatment

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Log-Kill in Gompertzian Growth

1012

100

109

103

106

0 3 6 9 12 15

Cel

l Num

ber

Weeks

Alternating Therapy

1012

100

109

103

106

0 3 6 9 12 15

Cel

l Num

ber

Weeks

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Conventional Schedule

1012

100

109

103

106

0 3 6 9 12 15

Cel

l Num

ber

Weeks

Dose-Dense Therapy

1012

100

109

103

106

0 3 6 9 12 15

Cel

l Num

ber

Weeks

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Sequential Dose-Dense Therapy

1012

100

109

103

106

0 3 6 9 12 15

Cel

l Num

ber

Weeks

=

=

No. Cycles Cumulative dose DI

Dose - Intensité

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Doxorubicin 60 mg/m2

Taxol 175 mg/m2

Cyclophosphamide 600 mg/m2

3-Week Cycles 2-Week Cycles (with G-CSF)

Intergroup/CALGB 9741T1-T3 N1-N2

Overall Survival by Density

Years From Study Entry

Pro

po

rtio

n S

urv

ivin

g

0 1 2 3 4

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

q 2 wksq 3 wks

N= 988N= 985

Events= 75Events= 107

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14-11-08DESC 53

Principes de la chimiothérapie

cytotoxique

� Evaluation : efficacité� Réponses

� Survies

� Evaluation : toxicités� CTCAE-V4

Mécanismes de résistance

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Mécanisme de résistance

� Plusieurs types de résistance à la chimiothérapie ont été observés dans la pratique clinique :

� La résistance intrinsèque survient d’emblée lors de l’administration des premières séances de chimiothérapie, sans phase de sensibilité initiale. De nombreuses tumeurs sont ainsi d’emblée résistantes : c’est le cas du mélanome, de nombreux sarcomes et de tumeurs cérébrales notamment.

� La chimio-résistance acquise : après une phase initiale de grande chimio-sensibilité, apparaît secondairement une progression de la maladie témoignant d’une résistance acquise. C’est le cas de nombreuses tumeurs solides comme les cancers du sein et de l’ovaire.

� Les mécanismes moléculaires expliquant ces phénomènes de résistances ont été mis en évidence ces 20 dernières années. Les plus importants sont les suivants :

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Résistances aux traitements

Influence des

paramètres cinétiques

Limitation de

l’accessibilité tumorale Altération du transport

membranaire

Mécanismes

d’efflux cellulaire

Modification du

métabolisme des

cytotoxiquesModification des voies de

signalisation cellulaire

Altération des cibles

cellulaires et nucléaires

Mécanismes de

chimiorésistance

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Mécanismes de résistance

� Diminution du transport membranaire de la drogue,

� Réduction de son métabolisme d’activation,

� Augmentation de son métabolisme d’inactivation,

� Augmentation de la réparation de l’adn,

� Utilisation de voies de détournement pour la fourniture de bases à la cellule,

� Augmentation de l’efflux,

� Augmentation de synthèse des enzymes-cibles des drogues,

� Altération des cibles des drogues.

cytotoxiques

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Définition

� Une substance anti-tumorale (anti-

cancéreuse, anti-néoplasique, cytotoxique)

se définit comme une substance

cytotoxique qui détruit «sélectivement » les

cellules transformées

Principales cibles

� ADN et synthèse des protéinesChimiothérapie

« classique »

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cytotoxiques

1. Inhibiteurs de topoisomérases I

2. Inhibiteurs de topoisomérases II

3. Agents alkylants

4. Antimétabolites

5. Poisons du fuseau

6. Sels de platine


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Les agents alkylants

� Les agents alkylants sont ainsi nommés grâce à leur capacité à ajouter un groupe alkyle à un grand nombre de groupes électronégatifs dans certaines conditions (présentes dans les cellules cancéreuses). Ils arrêtent la croissance de la tumeur en liant ensemble les nucléotides guanines dans la double hélice d'ADN, attaquant ainsi directement l'ADN. Les deux brins ne peuvent ainsi pas se dérouler ni se séparer, entraînant pour la cellule une incapacité à répliquer son ADN : la cellule ne peut alors plus se diviser. Ces agents n'agissent généralement pas spécifiquement, certains nécessitent une conversion in vivo en substances actives (par exemple le cyclophosphamide).

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Antimétabolites

� Les antimétabolites prennent la place des purines ou des pyrimidines qui sont les composants élémentaires de l'ADN, les nucléotides. Ces éléments ne peuvent alors pas s'incorporer à l'ADN lors de la phase S du cycle cellulaire, arrêtant ainsi le développement et la division cellulaire.

� Les antimétabolites se répartissent en trois groupes selon le type de cible qu'ils atteignent :

� les antipyrimidines. Par exemple le 5-fluorouracile (5FU) qui inhibe la thymidylate synthase ;

� les antipurines. La fludarabine inhibe l'ADN polymérase, l'ADN primaseet l'ADN ligase I et est exclusivement active lors de la phase S (étant donné que ces enzymes sont très actives lors de la réplication cellulaire) ;

� les antifolates. Le méthotrexate (antagoniste du folate) inhibe la dihydrofolate réductase, enzyme essentielle à la synthèse des purines et des pyrimidines.

� L'hydroxyurée peut également être classée parmi les antimétabolites

Alcaloïdes végétaux

� Ces alcaloïdes sont des dérivés de végétaux et bloquent la division cellulaire en empêchant la synthèse des microtubules et la formation du fuseau mitotique. Ce fuseau est vital pour la division cellulaire, qui ne peut alors plus s'effectuer.

� Exemples :

� les vinca-alcaloïdes, comme la vincristine, la vinblastine ou la vinorelbinequi se lient à des sites spécifiques de la tubuline, inhibent l'assemblage des tubulines en microtubules ;

� le nouveau groupe de taxanes (paclitaxel [de Taxus brevifolia] avec son dérivé synthétique docétaxel) inhibe la division en stimulant la polymérisation des tubulines, améliorant la formation et la stabilité des microtubules. Ceux-ci ne peuvent alors pas se dégrader, et les chromosomes ne peuvent plus migrer vers les pôles du noyau ;

� les épothilones, produits d'une myxobactérie, ont le même mécanisme d'action que les taxanes, et semblent avoir une activité anticancéreusesimilaire.Eribuline

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Inhibiteurs de la topoisomérase� Les topoisomérases sont des enzymes

essentielles qui maintiennent la topologie de l'ADN. L'inhibition de la topoisomérase de type I ou de type II gènent à la fois la transcription et la réplication de l'ADN en dérangeant le superenroulement de l'ADN.

� Exemples d'inhibiteurs du type I : dérivés de la camptothécine.

� Exemples d'inhibiteurs du type II : amsacrine, anthracyclines, dérivés de l'épipodophyllotoxine.

Antibiotiques anti-tumoraux

� il existe beaucoup d'antibiotiques antitumoraux différents, mais en général ils empêchent la division cellulaire par plusieurs moyens :

� liaison à l'ADN en s'intercalant entre deux bases de nucléotidesadjacents et en les empêchant de se séparer ;

� inhibition de l'ARN empêchant la synthèse d'enzymes ;� gêne de la réplication cellulaire.� Ils sont produits par diverses souches de la bactérie Streptomyces.

Exemples :� anthracyclines : doxorubicine et daunorubicine (qui inhibent aussi

la topoisomérase II) ;� actinomycine D ; mitomycine C ; plicamycine ; bléomycine. Ce

dernier agit de manière unique en oxydant le complexe ADN-bléomycine-Fe(II) formant ainsi des radicaux libres, qui induisent des dommages et des aberrations chromosomiques.

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Effets secondaires

� Mucites, c'est-à-dire une inflammation des muqueuses, notamment buccale. Elle apparaît environ 1 à 2 semaines après le début du traitement et peut empêcher de boire ou de manger lorsqu'elle est sévère.

� Alopécie (perte des cheveux).

� Nausées et vomissements.

� Diarrhée ou constipation.

Effets secondaires

� Toxicité hématologique qui concerne : � Anémie. En prevention, il est préconisé l'utilisation

d'érythropoiétine EPO selon le type de chimiothérapie et le taux d'hémoglobine à la prescription (inférieur à 10 g) ;

� Neutropénie. Cette toxicité peut entrainer une dépression du système immunitaire d'où des infections (potentiellement mortelles) et des états septiques. En prevention il est préconisé d'utiliser des facteurs de croissance granulocytaires (GCSF) selon le type de chimiothérapie ;

� Thrombopénie. Cette toxicité peut entrainer des hémorragies.

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Effets secondaires

� Cardiotoxicité. Anthracyclines;taxanes,5 FU

� Néphrotoxicité. Platines

� Toxicité unguéale, sa prévention repose sur des soins locaux (vernis opaques durcisseurs) et des soins de froid (compresses congelées mises autour des poignets et des chevilles) 15 minutes avant, pendant et 15 minutes après la chimiothérapie (Taxotére).

� Asthénie.

� Neuro-toxicité. platines et taxanes

Chimiothérapie cytotoxique

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Thérapie ciblée

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Principales cibles

� Extérieur de la cellule

– Les anticorps

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Les Mab

Les différents types (1)

� Action� sur le ligand

� sur le récepteur-empêche l'interaction ligand-récepteur-empêche la dimérisation du récepteur

murin chimère humanisé humain

Omab Ximab Zumab Mumab

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14-11-08DESC 91

Traitements médicaux

� Quelques rappels et précisions….

� Prescrire une chimiothérapie et autres traitements :� C’est d’abord peser le Pour et le Contre

� Traitements toxiques, potentiellement dangereux

� Traitements de longue durée, parfois ad vitam aeternam

� Traitements coûteux pour certains

� C’est prendre le temps d’expliquer

� Principe de double créneau de consultation

� Consultation d’annonce

� Fonctionnement en tandem : une patiente – deux médecins

14-11-08DESC 92

Traitements médicaux

� Prescrire une chimiothérapie et autres traitements :� C’est se donner les moyens d’asseoir une prescription

� Données acquises de la Science

� Internet (http://www.adjuvantonline.com)

� C’est encadrer avec le médecin généraliste:� Bilan viscéral

� Bilan de la maladie

� Pose du PAC !

� Bilan de surveillance

� Thérapies de support (G-CSF, EPO, nutrition, antalgie)

� Contexte socio-professionnel et familial + 100%

� Aspects palliatifs et fin de vie

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14-11-08DESC 93

Traitements médicaux� Prescrire une chimiothérapie et autres traitements :

� Différencier situations ‘adjuvante’ et ‘métastatique’� But et objectifs différents

� Adjuvant : micrométastases

� Néo-adjuvant : conservation et micro-métastases

� Métastatique : réponse, survie, QDV� Moyens adaptés

� Évaluation : réponse / survie

� C’est bien sûr tenir compte des facteurs pronostiques� Cliniques : TNM

� Biologiques = histo-pronostiques : SBR - RH – Her2 – KI67

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14-11-08DESC 95

Que trouve –t-on lors de l’autopsie

d’une personne âgée ?

� Des lésions cardiovasculaires :� Sclérose artérielle� Fibrose post IDM� Dépôts amyloïdes

� Des lésions pulmonaires :� Emphysème� Bronchectasies

� Des lésions osseuses :� ostéoporose

� Des lésions urinaires :

� Néphro-angiosclérose

� Des lésions de pyélonéphrites chroniques

� Des lésions infarcies

� Des lésions digestives :

� Diverticulose

� Hypotrophie ou atrophie hépatique

14-11-08DESC 96

Que trouve –t-on lors de l’autopsie d’une personne

âgée atteinte d’un cancer ?

� Un nombre de sites métastatiques qui varie avec l’âge…

� Localisations secondaires au cours des K du sein

Sein <55 65-75 >75

Sites M1

3 2.5 1.6

Sein Foie Poumon plévre

<65 55% 42% 33%

>65 27% 29% 22%

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49

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Un ‘ancien’ peut mourir d’autres choses !

Un ‘ancien’, ça change !

� Absorption du glucose

� Conduction nerveuse

� Fonction cardiaque

� Flux rénal

� Compliance pulmonaire

� Oxygène uptake

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Un ‘ancien’, ça change !

PaO2

C Créat

IC

FEVG

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50

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La taille et le poids aussi

!

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Schéma simplifié de la description d’un protocole de chimiothérapie

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Toxicité rénale

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Toxicité rénale

Traitement du cancer et

patients atteints de pathologie

cardiaques

� Pas d’inclusion dans les essais thérapeutiques

� Pas d’EBM guidelines

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HTA et cancer

HTA et cancer

� Patients candidats à un traitement par VEGFR

à risque :� TA syst >160 mm Hg

� TA diast >100

� Atcd path cardiaque ischémique,IDM, AVC, AMI

� HVG

� Tabac

� dyslipidémie

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CHIMIO ET VTE

trastuzumab et tox card

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Chimio et tox card

PHARMACOLOGIE DES AGENTS

ANTICANCEREUX CHEZ LE SUJET AGE� Certains sujets âgés atteints de cancer bénéficient d’un

traitement identique à celui des sujets jeunes avec une bonne tolérance, d’autres plus fragiles nécessitent une adaptation de dose.

� -Il existe peu de données aujourd’hui disponibles concernant cette adaptation car les sujets âgés restent moins fréquemment traités, ils sont souvent exclus des études cliniques, les schémas thérapeutiques choisis utilisent régulièrement des molécules moins agressives et les doses sont réduites de façon empirique.

� -L’extrapolation des données du sujet jeune au sujet âgé n’est pas souhaitable car le vieillissement s’accompagne d’une dégradation de l’état physiologique, de nombreuses comorbidités et d’une poly médication à l’origine de modifications pharmacologiques multiples.

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56

PHARMACOLOGIE DES AGENTS

ANTICANCEREUX CHEZ LE SUJET AGE� -La variabilité inter et intra individuelle de la pharmacocinétique et de la

pharmacodynamie favorisée par l’âge physiologique et l’évolution de la maladie rend nécessaire l’adaptation posologique des anticancéreux.

� -Des études prospectives pharmacologiques chez le patient âgé peuvent aujourd’hui être envisagées de façon éthique grâce à des techniques biostatistiques de modélisation nécessitant peu de prélèvements.

� -Un sujet âgé avec vieillissement harmonieux devrait recevoir une chimiothérapie à dose pleine avec réévaluation régulière.

� -Un patient avec un état physiologique dégradé pourrait recevoir des doses adaptées en fonction du profil pharmacocinétique établi à l’aide d’une stratégie de prélèvements limités et des paramètres de population.

Essais thérapeutiques


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14-11-08DESC 113

Développement d’une chimiothérapie

Nouvel agent ‘’screené’’ en

monothérapie

ADJUVANT

2nd LIGNE

1ère LIGNE

Nouvelles

Associations

14-11-08DESC 114

Etapes clés du développement de la chimiothérapie adjuvante du

cancer du sein

� Avant les Anthracyclines� CMF

� Anthracyclines� Associations: AC, FAC, FEC� Séquentiel ou alterné� Dose-intensité, dose-dense, haute dose

� Taxanes � Séquentiel vs concomitant ET ou PACS 01� Associations: AT, TAC

� Modificateurs Biologiques (Herceptin)� Intégration aux chimiothérapies

1970s

1980s

1990s

2000s

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Un pas de plus vers la guérison…

CMF

Pas de CT

Années 19703% d’amélioration absolue survie 55%

58%

Anthracyclines1980

4.6% en survie

63%

Taxanes 4 à 6%

20004 à 6%survie

81%

+ 9%Tamoxifene

Pour les patientes RH+

% guérison

Herceptin 4%

68%

72% IA 83 %

2005

72%

PRINCIPES DE LA CHIMIOTHÉRAPIE CYTOTOXIQUE

Phases I

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Principes de la

chimiothérapie cytotoxique

� Phase I : TOXICITE – efficacité

� Phase II : EFFICACITE – toxicité

� Phase III : Randomisation

� Phase IV : pharmaco-économie

14-11-08DESC 118


� Objectif � Définir avec précision la dose recommandée d’un agent

anti-cancéreux en monothérapie ou en association (agents cytotoxiques, thérapies ciblées, radiothérapie…),

� Administré pour la première fois chez l’Homme,

� Avant de poursuivre en phase II puis III.

� La dose recommandée doit associer :� Efficacité maximum

� Profil de tolérance acceptable

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� Pari thérapeutique� Activité anti-tumorale prouvée dans les tests

précliniques

� Mais probabilité de réponse amoindrie � Dose de départ faible

� Lente progression dans l’escalade de dose� Expose au risque de sous-traiter les patients

� Longues thérapies antérieures � Essais NCI 1991-2002� Monothérapies : 4.4%

� Association à agents connus : 18%

14-11-08DESC 120


Définitions et principes généraux

� Toxicités limitant la dose (DLT)� Toxicité inacceptable� Critère du NCI-CTCAE (National Cancer Institute – Common

Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0)� Varie cependant selon :

� Contexte thérapeutique� Nature des toxicités attendues� Schéma d’administration du médicament et notamment fréquence

� Définir ces DLT au début du protocole� DLT ‘classiques’

� Neutropénie de grade IV > 7 jours� Neutropénie fébrile� Thrombopénie de grade III-IV avec saignements� Toxicité extra-hématologique de grade III (sauf nausées et vomissements)

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14-11-08DESC 121



� Dose Maximale Tolérée (MTD)� Dose pour laquelle un certain pourcentage de

patients, défini à l’avance, présente une DLT.

� Souvent déterminé à partir des toxicités observées lors du premier cycle de traitement

� Contrôler les toxicités pour ne pas risquer d’être enzone infra-thérapeutique

14-11-08DESC 122

Prise en charge des complications de la

chimiothérapie

Classification CTCAE-V4 de la Toxicité des cytotoxiquesHémato Hb

PNN

Pl

Rénale Creat

Protéinurie

Hématurie

Gastro-Intestinale ASAT-ALAT

Ph. Alc

Bilirubine

muqueuse buccale

Nausées

Diarrhées

Toxicité pulmonaire

Toxicité cutanée

Toxicité cardiaque

Fièvre

Infection

NeuroToxicitécentrale

périphérique

douleurs

�

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� Dose recommandée pour les essais de phase II� Dose efficace avec un profil de toxicité acceptable

� En général, dose du palier juste en dessous de la DMT

� Difficile à définir� Faible nombre de patients par palier

� Variabilité pharmaco-cinétique inter et intra-patient

� Variabilité des caractéristiques des patients

14-11-08DESC 124



� Dose biologique optimale (OBD)� Dose à laquelle l’effet escompté sur un marqueur

biologique est obtenu

� Exemple : inhibition d’une enzyme, changement immunologique,

� Utile pour l’évaluation des thérapies ciblées

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14-11-08DESC 125



� Pharmacocinétique / Pharmacodynamie� Cinétique : étude de l’effet du corps sur médicament et

son métabolisme.

� Demi-vie, distribution, clearance

� Dynamie : Effet du médicament sur l’organisme

� Caractérisée par profil de toxicité et réponse anti-tumorale

� Représentée par la courbe décrivant la dose du médicament en fonction de son effet

14-11-08DESC 126



� Marqueur biologique� Indicateur de processus biologiques normaux, de

réonses pathogéniques ou pharmacologiques à une intervention thérapeutique;

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� Au sein d'équipes pluri-disciplinaires� oncologues

� pharmacologues

� spécialistes d'organes, biologistes

� infirmières, statisticiens, ARCs

� Méthodologie� sécurité et finalité de l'étude

� ''aucune drogue n'a été enregistrée sans avoir montré au

moins une fois une réponse en phase I'' – LW Einhorn

14-11-08DESC 128



� Sélection des patients� hétérogénéité des patients

� hétérogénéité des traitements antérieurs

� contrôle des facteurs pouvant influer l'évaluation des toxicités

� PS, co-morbidités

� fonctions rénale, hépatique, médullaire

� traitements associés

� espérance de vie attendue

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� Choix du schéma d'administration

� influe le profil de toxicité

� dépend du mécanisme d'action (études pré-cliniques)

� monothérapie ou association (synergie / antogonisme)

� Choix de la dose initiale

� selon études toxicologiques

� 1/10ième de la MTD utilisée chez le rat

� 1/6ième de la MTD utilisée chez le chien

� ou sur la dose létale chez 10% des souris non atteintes de cancer (1/10ième de la Murine Equivalent Letal Dose)

14-11-08DESC 130



� Conduite des essais� profil de tolérance à chaque palier

� progression pas à pas

� périodes de toxicités précoces et tardives

� identification des facteurs de toxicités

� par palier de 3 à 6 patients

� essais pauci-centriques

� suivi de l'essai par un coordonateur

� comités indépendnats (réponse et toxicités)

� Considérations éthiques

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� Méthodes d'escalade de dose� Modèle de Fibonacci

� Modèle guidé pharmacologiquement

� Modèle guidé statistiquement

� Escalade de dose avec contrôle du surdosage

� Méthode de réévaluation continue

� Modèle de titration accélérée

14-11-08DESC 132



� Chimiothérapies 'classiques'� hypothèse : relation dose - efficacité

� Thérapies ciblées� multitudes de cibles extra- et intra-cellulaires

� mécanismes d'actions différents

� administration chronique : évaluation au long cours

� recherche d'une alternative à la toxicité pour l'évaluation de la dose : DBO

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� DBO : Dose biologique optimale� mesure de l’inhibition de la cible

� difficulté : multitude des cibles, obtenir de la tumeur, hétérogénéité intra-tumorale, recours à des biopsies itératives

� analyses pharmaco-cinétiques

� relation taux / efficacité

� imagerie fonctionnelle

14-11-08DESC 134


� Conclusion� Pour les chimiothérapies

� débuter avec une dose de départ non toxique

� minimiser le nombre de patients traités à une dose infra-clinique

� augmenter rapidement la dose en l'absence de toxicité

� augmenter la dose précautionneusement en présence de toxicités

� Pour les thérapies ciblées

� recherche de la dose biologique optimale

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Phases II

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� A partir du phase I� Recentrer sur les pathologies

� Multi-centriques

� 45 – 50 patients par essai

� Un schéma = un phase II

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� Risque de faux positif : α à 5%

� Risques de faux-négatifs : β à 10-20%

� Définir le nombre minimal de patients à inclure : méthode de Gehan� Analyse d’efficacité à 14 patients

� Si l’on veut un taux de réponse de 20%, la probabilité que le premier patient ne réponde pas est de 80%, la probabilité que le second ne réponde pas est de 64%...

� La probabilité que le 14ième patient ne réponde pas est de 5%

� Arrêt de l’essai si échec à 14 patients� Poursuite si efficacité� N = log β /log (1-r) avec r = taux de réponses minimum

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� Mêmes critères d’inclusion mais ne s’adresse pas à des patients hors ressources thérapeutiques = Sélection des malades

� Intervention plus précoce du traitement

� Efficacité et tolérance� Taux de réponse� Temps avant progression� Survie avant progression

� Comités indépendants de suivi

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� Résultats parfois sur-évalués

� Source de trop nombreuses publications inexploitables

� Précède l’essai de phase III randomisé

� Peut-être lui-même un phase II randomisé

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Phases II

randomisés

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� Essai comportant un tirage au sort des malades

� La randomisation permet d’exercer un certain contrôle sur le biais de sélection.

� Le taux d’événements observé dans le bras standard renseignera sur d’éventuels biais de sélection� Si résultats attendus dans le bras témoin, reflet de la réalité dans

le bras expérimental� si trop beaux résultats dans le bras standard, sur-évaluation dans

le bras expérimental ?

� Comporte un risque de faux positif à prendre en considération et à définir avant l’essai

14-11-08DESC 142


� Le phase II randomisé n’est donc pas une comparaison directe

de deux bras

� Un phase II peut comporter plusieurs bras, en incluant une phase initiale

de sélection du meilleur des bras expérimentaux pour poursuivre en

phase III.

� Si les résultats observés dans les deux bras sont proches et si le bras

standard est conforme, l’essai peut être poursuivi en phase III, incluant

les patients de l’essai de phase II

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Essais de phase III

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� Poursuite ou non d’un phase II� Randomisation à part entière� 2 ou plusieurs bras, Parfois croisés� Plusieurs centaines à plusieurs milliers de patients (essais

adjuvants)� Réponse, survie sans progression, survie globale, toxicité

� Comités indépendants de suivi tolérance / efficacité

� Suivi centralisé

� E-CRF

� Base de l’AMM

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Méta-analyses

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� Méta-analyse d’essais randomisés = � synthèse quantitative de l’ensemble des résultats des essais

étudiant une question similaire.

� Intérêt : faire émerger des résultats peu visibles une analyse essai par essai.� Par exemple : essais de survie dans des essais adjuvants

� La qualité de la méta-analyse dépend de l’exhaustivité des données des essais retenus:� Soit sur les publications� Soit sur les données demandées spécifiquement aux

auteurs

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Analyses intermédiaires

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� Définition

� Analyse faite avant la date prévue de l’analyse finale

� Essais

� De phase I : toxicité

� De phase II : efficacité

� de phase III surtout

� En phase d’inclusion et de suivi

� Prévue et à lademande (EIG)

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� IDMC :

� Independant Data Monitoring Committee

� Utilité

� Arrêt des inclusions

� Toxicité

� Bénéfice de l’un des bras

� Publication précoce

� Critère : efficacité ou échec

Capacité de Gériatrie 2014 Dr Danièle AVENIN Oncologie ...

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