Cap05 patogenia de la ateroesclerosis

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154 SERRA CMJ Y COLS, 2004 C A P I T U L O V C A P I T U L O V C A P I T U L O V C A P I T U L O V C A P I T U L O V QUE ES LA UE ES LA UE ES LA UE ES LA UE ES LA ATER TER TER TER TEROESCLER OESCLER OESCLER OESCLER OESCLEROSIS? OSIS? OSIS? OSIS? OSIS? DR. CMJ SERRA - DR. JP SALA DR. C BALESTRINI DR. P ORTIZ BARRIONUEVO Cuántas veces nos ha tocado explicarle a un enfermo temeroso o a su entorno familiar, que la coronariopatía es una de las manifestaciones más frecuentes de esta pandemia del mundo civilizado: la ateroesclerosis. Y por lo tanto, no se justifica asociarla necesariamente con la imagen de un paciente senil y portador de daños funcionales y cognitivos severos, cuando no irreversibles. Ross (1923-2003) clarificó que no era una enfermedad degenerativa de la pared arterial, sino de naturaleza inflamatoria con muchos puntos en común con otras enfermedades de evolución crónica: cirrosis, artritis reumatoidea, fibrosis pulmonar, glomérulo-esclerosis y la pancreatitis crónica. (Figura V- 1). De acuerdo a lo que se viera en el Capitulo I, en su conjunto constituyen la proporción mas frecuentes de las patologías que comprometen la salud de las poblaciones con mayor desarrollo socioeconómico. Figura V-1 PATOGENIA DE LA OGENIA DE LA OGENIA DE LA OGENIA DE LA OGENIA DE LA ATER TER TER TER TEROESCLER OESCLER OESCLER OESCLER OESCLEROSIS OSIS OSIS OSIS OSIS

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C A P I T U L O VC A P I T U L O VC A P I T U L O VC A P I T U L O VC A P I T U L O V

QQQQQUE ES LA UE ES LA UE ES LA UE ES LA UE ES LA AAAAATERTERTERTERTEROESCLEROESCLEROESCLEROESCLEROESCLEROSIS?OSIS?OSIS?OSIS?OSIS?DR. CMJ SERRA - DR. JP SALA

DR. C BALESTRINI

DR. P ORTIZ BARRIONUEVO

Cuántas veces nos ha tocado explicarle a un enfermo temeroso o a su entorno familiar, que lacoronariopatía es una de las manifestaciones más frecuentes de esta pandemia del mundo civilizado: laateroesclerosis. Y por lo tanto, no se justifica asociarla necesariamente con la imagen de un pacientesenil y portador de daños funcionales y cognitivos severos, cuando no irreversibles.

Ross (1923-2003) clarificó que no era una enfermedad degenerativa de la pared arterial, sino denaturaleza inflamatoria con muchos puntos en común con otras enfermedades de evolución crónica:cirrosis, artritis reumatoidea, fibrosis pulmonar, glomérulo-esclerosis y la pancreatitis crónica. (Figura V-1). De acuerdo a lo que se viera en el Capitulo I, en su conjunto constituyen la proporción mas frecuentesde las patologías que comprometen la salud de las poblaciones con mayor desarrollo socioeconómico.

Figura V-1

PPPPPAAAAATTTTTOGENIA DE LA OGENIA DE LA OGENIA DE LA OGENIA DE LA OGENIA DE LA AAAAATERTERTERTERTEROESCLEROESCLEROESCLEROESCLEROESCLEROSISOSISOSISOSISOSIS

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En estos últimos años los conocimientos sobre la placa fibroateromatosa se han enriquecidonotablemente, conociéndose mejor su formación, desarrollo y desestabilización. Los aportes más signi-ficativos se podrían resumir en estos puntos:

l) No hay solamente una placa en peligro de complicarse y originar un cuadro coronario agudo, sinocientos de ellas, aún en el mismo segmento arterial y con diferentes estadios de evolución.

2) Es una afección pan-arterial, de tal manera que involucra con variada afinidad e implicancias, todoslos territorios vasculares arteriales desde las carótidas hasta las arterias de los miembros inferiores.

3) Las lesiones arteriales son básicamente semejantes, con diferencias en su etapa de desarrollo y porende en su composición, algunas amenazan por su fragilidad (“desestabilización”) mientras queotras son peligrosas por su volumen(obstrucción).

4) Las placas grandes, menos numerosas, corren el peligro de fisurarse y muchas otras pequeñas,jóvenes y vulnerables pueden exhibir una simple erosión superficial y trombosis “in situ”, respon-sable de un síndrome coronario agudo.

5) Si bien la agresión del jet sanguíneo o los cambios dinámicos de la pared vascular local(vasoconstricción, distorsión, elongación, etc.) pueden ser la causa etiopatogénica de la pérdida dela integridad de su cápsula, la misma puede ser socavada en sus “hombros” , por una accióninflamatoria a veces ligada a una infección (ejemplo: Chlamydia pneumoniae). Esta acción inflamatoriatiene un viejo conocido, pero muy sensible marcador, la Proteína C reactiva de alta sensibilidadcuantitativa, producida por el hígado bajo el estimulo de las interleukinas.

6) Cuando pensábamos que todo se centraba en la placa, en ocasiones el protagonismo lo asume unaumento en la trombogenesis (Trombofilias).

7) Por último, la historia natural puede modificarse (insuficiencia cardiaca, arritmia) o representar elepisodio final (Muerte Súbita) no por la conjunción de placa rota mas trombo superpuesto obstructivo,sino por el mismo territorio muscular (miocardio), meta de un sistema irrigatorio no necesariamenteinvolucrado pero agredido por otras causas.

De este modo resulta más apropiado hablar de individuo en riesgo (varón o mujer) y que sepodría sintetizar por una simple formulación:

PLACA EN RIESGO Y/O SANGRE EN RIESGOPLACA EN RIESGO Y/O SANGRE EN RIESGOPLACA EN RIESGO Y/O SANGRE EN RIESGOPLACA EN RIESGO Y/O SANGRE EN RIESGOPLACA EN RIESGO Y/O SANGRE EN RIESGOY/O MIOCARDIO EN RIESGOY/O MIOCARDIO EN RIESGOY/O MIOCARDIO EN RIESGOY/O MIOCARDIO EN RIESGOY/O MIOCARDIO EN RIESGO

Antes de revisar a cada uno de ellos, tenemos que conocer:

LA PLALA PLALA PLALA PLALA PLACA FIBRCA FIBRCA FIBRCA FIBRCA FIBROOOOOAAAAATERTERTERTERTEROMAOMAOMAOMAOMATTTTTOSAOSAOSAOSAOSAHISTHISTHISTHISTHISTORIA NORIA NORIA NORIA NORIA NAAAAATURAL TURAL TURAL TURAL TURAL Y MODIFICADY MODIFICADY MODIFICADY MODIFICADY MODIFICADAAAAA

ORIGEN DE LA ESTRIA GRASAORIGEN DE LA ESTRIA GRASAORIGEN DE LA ESTRIA GRASAORIGEN DE LA ESTRIA GRASAORIGEN DE LA ESTRIA GRASA

Recordemos el escenario (Figura V-2) en donde se desarrollan los hechos: la luz vascular esla ruta de desplazamiento del torrente sanguíneo compuesto de glóbulos rojos (4.5-5.000.000 por cm3)transportando su carga de oxígeno y nutrientes, escoltados por «soldados» (glóbulos blancos: 5.000-9.000 por cm3) y los «empalizadores» (plaquetas: 300.000 por cm3) que se deslizan armoniosamentesobre un endotelio polifuncional.

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Figura V-2Inmediatamente por debajo del mismo, nos encontramos con una capa de tejido conjuntivo laxo,

espacio subendotelial o intima, cuyo protagonismo supera con creces la poca importancia que segura-mente le otorgáramos cuando conocimos de su existencia. Mas allá, la capa de fibras musculares lisasenmarcadas por las dos laminas fenestradas de la elástica interna y externa ( Figuras V-2 y V-3 ) queasociadas contribuyen a regular el calibre vascular.

Figura V-3

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Figura V-4

Protagonistas: monocitos y linfocitos T por sus roles defensivos (Figura V-3), el colesterol“malo“ o LDL (Figura V-4) que proviene de las VLDL producidas por el hígado, que al depositarse en laíntima, se oxida y queda retenido. El organismo reacciona ante esta injuria y se desencadena unarespuesta inflamatoria-inmunológica a través de la estimulación de receptores y de factores quimiotaticos.

Desde la superficie del endotelio normo-funcionante emergen receptores específicos (Figura V-5)para los monocitos circulantes, que no sólo desvían su derrotero, sino que también son atraídos y seponen en contacto con el pavimento endotelial, ruedan sobre el mismo y quedan finalmente atrapados enellos.

Figura V-5

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A continuación, se escurren entre los espacios intercelulares (Figura V-6) y migran al interior dela pared arterial donde ser jerarquizan transformándose en macrófagos tisulares, ya que su misión esfagocitar las pequeñas LDL oxidadas. Un monocito devenido macrófago y saturado de LDL oxidadas,pasa a ser una célula espumosa, que al unirse a otras, forman conglomomerados lineales que sedenominan estrías grasas, visibles a contraluz en la aorta de niños aún pequeños. (Figura V-7).

Figura V-6

Figura V-7

Todo el proceso descripto, desde el ingreso de la LDL que se halla en íntima relación con los

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niveles séricos (hipercolesterolemia), hasta la formación de las estrías grasas o acúmulo de célulasespumosas subendoteliales, se ha esquematizado en la parte superior del diagrama de la Figura V-62.Hasta este momento evolutivo podemos hablar de un proceso fisiológico, incluyendo la respuestainflamatoria / inmunitaria.

FORMAFORMAFORMAFORMAFORMACIÓN DEL FIBRCIÓN DEL FIBRCIÓN DEL FIBRCIÓN DEL FIBRCIÓN DEL FIBROOOOOAAAAATERTERTERTERTEROMAOMAOMAOMAOMA

El fibro-ateroma resulta de la conjunción a lo largo de los años de:a) Una predisposición genética o hereditaria.b) Número, tipo y persistencia de FR.c) Edad y sexo.

Antes de iniciar la descripción de su formación debemos recordar otro protagonista: el “shearstress”o fuerza de rozamiento tangencial (frote) que ejerce la sangre sobre el endotelio (mas detalles enCapítulo II).

Si observamos la Figura V-8 se constata que el flujo sanguíneo se desliza por el vaso con unperfil parabólico, tal como la punta de una bala o proyectil. Cuando la sangre se desvía para ingresar enuna colateral o bifurcación, sus frentes de onda cambian de morfología adoptando un perfil plano, maslento y con mas contacto o fricción con el endotelio, representando un ejemplo del shear stress.

Figura V-8

Es entonces en esos lugares, donde la sangre cambia su recorrido, donde se verifica unengrosamiento “adaptativo” de la intima -por acumulo de proteoglicanos- el cual se puede objetivar enestudios con ultrasonido como por ejemplo, a nivel de la bifurcación carotidea (Ver Capítulo IX - Enferme-dad Pre-clínica) o en el mismo árbol coronario (Ver en el Capítulo VIII: IVUS o ultrasonido intravascular).

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El “nido” así formado, puede representar un mecanismo teleológico de defensa (reforzamiento dela pared) pero también implica un “nicho ” ideal para el acúmulo de Colesterol LDL.

Si invertimos el esquema de la bifurcación carotídea, tendríamos una reproducción extrapolableal árbol coronario: el tronco de la coronaria izquierda lo asimilaríamos a la carótida primitiva y lascarótidas interna y externa a la descendente anterior y a la circunfleja (Figura V-9). Nótese como coincideel engrosamiento en la parte inicial de la carótida interna con la porción inicial de la descendente anterior,el lugar mas frecuentemente comprometido de la ateroesclerosis coronaria. Ambos sitios, el carotídeocomo el coronario, son de una relevancia clínica vital para el ser humano.

En la Figura V-10 se han esquematizado los lugares en donde se ubican con mas frecuencia laslesiones que afectan el árbol coronario, por lo general las bifurcaciones, el desprendimiento de colatera-les o las curvaturas

Figura V-9.

Figura V-10

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Figura V-11

Antes de describir paso a paso la constitución de los fibroateromas (FAt), veremos la documen-tación, mediante cinecoronariografia, de la endotelitis o disfunción endotelial, paso inicial de este proce-so. Al inyectar acetil-colina a una paciente on angor y portadora de un árbol coronario aparentementenormal o sin lesiones, se desencadena un espasmo (Figura V-11), lo que constituye una reacciónparadojal, ya que la acetil-colina es un vasodilatador en individuos normales. El espasmo cede con NTGque no es endotelio-dependiente; a poco mas de tres años y en el mismo sitio se desarrolla una lesiónobstructiva. Como se viera en el Capitulo II, es posible detectar una disfunción endotelial en forma precozcon maniobras incluyendo fármacos y con gran valor premonitorio de futuras obstrucciones.

Ahora nos trasladamos a la Figura V-12 que en forma sucesiva revive las etapas de la integra-ción de un fibroateroma:

1) Bajo la acción de los FR clásicos y nuevos y otras condiciones, entre ellas el shear stress, seproduce una disfunción endotelial o endotelitis.

2) En esta situación, cuando el endotelio es hipofuncionante, otros factores locales también involucrados(ejemplo: las proteínas glicosiladas) producen la liberación de moduladores y mediadores de lamigración y proliferación (PDGF, BB, bF, GF, IGF-1, EGF, angiotensina).

3) Las fibras musculares que se encuentran en la capa media migran hacia el espacio subendotelial yterminan transformándose en tejido conjuntivo fibroso.

4) Simultáneamente, las células espumosas agrupadas (estrías grasas), se dirigen hacia el engrosa-miento adaptativo de la íntima y mediante la acción, entre otras del interferón tisular, sobreviene suapoptosis o muerte celular liberando su contenido de colesterol.

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5) Los lípidos así liberados se reúnen para formar un corazón o núcleo (core), el cual es envuelto,protegido y aislado por las fibras musculares de la media, devenidas en tejido fibroso al migrar,gracias a sus propiedades polifuncionales.

6) El conjunto, núcleo lípidico más envoltura fibrosa, constituye en síntesis el fibroateroma (FAt).(FiguraV-13)

Figura V-12

Figura V-13

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7) Hay FAt en los que la proporción del núcleo y la cápsula es armónica y otros en los que predominaalgunos de estos componentes con implicancias clínicas muy diferentes, como se detallará másadelante.(Figura V-22)

Algunos fibroateromas van incrementando su volumen, de acuerdo a lo descrito básicamente aexpensas del tejido fibroso (al menos en algún lugar de su contorno) y al tener que adaptarse alcompartimiento cerrado en donde esta situado, lo hace –si las condiciones “in situ” se lo permiten-preferentemente en forma excéntrica, invadiendo y destruyendo la media, aprovechando la complacen-cia de la adventicia en relación a la mayor resistencia de la sangre intraluminal.

Esta proyección o remodelado extrínseco (Figura V-14) no incide en el flujo sanguíneo y por ellose lo considera positivo. No es visible en el luminograma de una cinecoronariografia, pero en teoría puedealterar el tono de la respuesta vascular sea por espasmo o flujo lento o déficit de su vasodilatación. En unamínima proporción, muchas veces por razones locales, el remodelado es desde su inicio intrínseco,pero lo más común es que llegue a ésto luego de haber agotado las etapas previas de crecimiento localy remodelado excéntrico. A medida que la placa va invadiendo la luz, aumentará la restricción de la ofertaante un aumento de las demandas, expresándose con isquemia bajo estrés.

Figura V-14

Una implicancia importante puede representar la paciente que al consultar por molestias anginosastípicas o atípicas o sus equivalentes, con similares o discímiles FR a los del varón, otros desencadenan-tes, diferente percepción sensorial, ignorando que también puede ser coronaria, sin tiempo o recursospar su salud y/o desestimada en la consulta médica, y que eventualmente llega a una CCG (goldstandar), y es informada, a pesar de las irregularidades en la luz arterial, como sin lesionessignificativas, e interpretadas por el clínico como «normal para la edad». En esta última intancia,podemos encontrar algunas de las respuestas de los diagnósticos tardíos o IAM y MS en la mujer.

Peppine P., Presidente de la ACC (JACC Marzo 2004) en ocasión del Mes del Corazón en

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EE.UU., hace notar el falso concepto de “benignidad” y sus potenciales consecuencias, en mujeres condolor precordial y coronarias aparentemente sanas. En Circulation del 2001, M. Tuzcu de la ClevelandFoundation, publicó un estudio ingenioso a la par de original mediante el empleo de IVUS en jóvenesdonantes (Figura V-70), en la que mostró engrosamiento precoz e impensado de la íntima en ambossexos, aunque más prematuro en los hombres.

DESESTDESESTDESESTDESESTDESESTABILIZAABILIZAABILIZAABILIZAABILIZACION DEL FIBRCION DEL FIBRCION DEL FIBRCION DEL FIBRCION DEL FIBROOOOOAAAAATERTERTERTERTEROMAOMAOMAOMAOMA

En la historia natural de la enfermedad coronaria las pacientes pueden permanecer asintomá-ticas, pero bruscamente presentan muerte súbita. Otras veces, son portadoras de angor estable ysiguen igual destino. La historia podría reiterarse solo sustituyendo la palabra MS por Angina Inestable(AI)o Infarto Agudo de Miocardio (IAM). Lo concreto es que de una situación ignorada (asintomática) oconocida (angor) pero estable (Figura V-15) se pasa a otra de mayor gravedad (AI, IAM), incluyendola muerte. ¿Qué es lo que ha sucedido? (Figura V-16)

Figura V-15

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Figura V-16

En realidad hoy este individuo en riesgo puede depender de algunos de estos tres componentes,aislados y a menudo asociados: placa y/o sangre y/o músculo «en riesgo».

PLACA EN RIESGOPLACA EN RIESGOPLACA EN RIESGOPLACA EN RIESGOPLACA EN RIESGO

Siguiendo nuestro relato, describiremos en principio la desestabilización de la placafibroateromatosa. El hallazgo anatomo-patológico en estas circunstancias es un vaso arterial coronario(Figura V-17) que se ha ocluido por un trombo que asienta sobre una placa rota. La Figura V-18 muestrala imagen de una coronario-angioscopía (Gentileza del Dr. Forrester de Los Ángeles) con un hematomadepositado sobre una placa de colesterol. La cubierta fibrosa de la misma se ha fisurado (50% de loscasos) y al perder su integridad que aislaba al core (pletórico en colesterol fresco) de la sangre circulante,se han desencadenado los mecanismos hemostáticos (cascada de la coagulación) y se ha formadoun trombo sobre en su superficie. La placa rota, desestabilizada o complicada ha sido interpretada

biológicamente como una so-lución de continuidad en unvaso, que necesitó sellarse(trombo).

Figura V-17

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Figura V-18

Durante muchos años suponíamos que las grandes placas, proyectadas hacia luz arterial alfisurarse bajo la presión del flujo, eran las únicas responsables de los infartos. Aunque sean las másexpuestas, no representa el sustrato más frecuente (Figura V-19). Sólo el 14% de las placas halladas enlos accidentes agudos superan el 70% de la luz, un 18% son moderadamente obstructivas (50 a 70%)y el 68% ocupan menos de la mitad del lumen. Es decir, la inmensa mayoría no alcanza el 75% deobstrucción luminal, capaz de generar isquemia bajo estrés o aumento de las demandas.

La fisura asientaen el 20% de los casossobre una placa grandey en el 50% en una leve,mientras que en el 30%restante, solo se verificauna erosión superficial(Figura V-20).

Figura V-19

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Figura V-20

Si bien una placa grande obstructiva tiene mas posibilidades físicas de desestabilizarse que unapequeña, porque está permanentemente expuesta a las fuertes turbulencias de la sangre, en la prácticalas placas menores que están en distintos estadios de desarrollo (algunas expandiéndose en formaextrínseca, otras en plena pared y finalmente las que en forma tardía comienzan a proyectarse endirección al lumen) son mucho más numerosas. Es decir, por su mayor prevalencia tienen máschances de ser las protagonistas, y los hallazgos anatomo-patológicos lo corroboran.

Pero, ¿por qué las placas, cualquiera sea su volumen o grado de obstrucción, se han transfor-mado en vulnerables?. El problema si bien incluye la agresión del torrente sanguíneo y del tamaño ynumero de las placas, depende en gran parte de su composición histológica (Figuras V-21 y V-22). Lasplacas peligrosas son las que tienen escasa cápsula fibrosa y un core rico mientras que cuando predo-mina el tejido conjuntivo de su envoltura y el núcleo lipidico está aislado de la sangre, es menos factible quese complique. La Figura V-23 exhibe una placa excéntrica, casi desprovista de cubierta y seguramenteindetectable por CCG, a juzgar su amplia y uniforme luz arterial, aunque es extremadamente vulnerable(desprotegida).Esta paciente puede cursar en forma asintomática pero tener una muerte súbita. Otraplaca, pero protegida, reduce uniformemente el calibre arterial, como se puede observar en la Figura V-24. En este caso la paciente tiene angor de esfuerzo pero dificilmente hará un infarto de miocardio.Actualmente, algunos pocos centros en el mundo están en la búsqueda de su identificación prematura,mediante RM. El IVUS, si se incorporase (es oneroso y prolonga el tiempo de estudio) en los casosdudosos nos brindaría valiosa información adicional.(ver Colaboración del Dr. Tarbini en el Capítulo VIII).

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Figura V-21

Figura V-22

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Figura V-23

Figura V-24

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En el cuadro de la Figura V-25 se resumen los criterios anatomopatológicos mayores y menorespara definir una placa vulnerable, en base a los hallazgos de placas que se han desestabilizado.

Figura V-25

Figuyra V-26

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Otros mecanismos pueden estar involucrados. Muchas placas desestabilizadas exhiben histo-lógicamente infiltrados de linfocitos y monocitos a nivel del “hombro” de la placa, unión de sus paredes ylugar potencialmente más débil.(Figura V-26).

Los linfocitos y las células espumosas que han estallado, liberan Interferón Gama y enzimasproteolíticas (Figura V-27) que “licúan” la cubierta fibrosa, sea impidiendo su consolidación al frenar latransformación de los miocitos que migraron de la media en colágeno y elastina o bien facilitando la lisisde éstas y debilitando la estructura capsular. Todo este proceso podría ser expresión de una reaccióninflamatoria generalizada a partir de gérmenes que se encuentran, por ejemplo, en nuestras vías respi-ratorias (Chlamydia pneumoniae). Lo interesante es que cuando estos gérmenes u otras noxas desen-cadenan respuestas inmunológicas-inflamatorias, liberan interleuquinas que al actuar sobre la glándulahepática (Figura V-28) estimulan la producción de Proteína C reactiva (PCR). De hecho, la PCRcuantitativa se ha devenido en un marcador de alta sensibilidad en la estratificación del riesgo individuo,cuando sus cifras se unen a las de las lipoproteínas.

Figura V-27

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Figura V-28

Existen numerosas observaciones que refuerzan la participación de un proceso inflamatorio enel curso de muchos eventos coronarios agudos. Fuster (B. Aires 2001) hablaba de una inflamación dela sangre vía monocitos, Shoenfield (Congreso Americano de Reumatología, Chicago 2002), de unapan-atero-trombitis. El VANQUISH en su rama invasiva estudió 350 pacientes y verificó que la mitadtenían lesión de un solo vaso, un 14% lesiones múltiples aparentemente culpables y el 37% lesionesdifusas, sin mostrar un solo sitio responsable de la desestabilización. Rioufold (2002) mostró medianteIVUS múltiples rupturas en el síndrome coronario agudo y Bufón una reducción de las mioloperoxidasasligadas a la inflamación a nivel del seno coronario, sólo en los casos agudos. Se ha demostrado, enanimales de experimentación, que luego de una dieta muy rica en grasa, hay un frecuente aumento de lacirculación a nivel de la vasa-vasorum, al parecer una característica innata de los diabéticos.

Es por ello que la historia natural de la enfermedad coronaria es muchas veces impredecible.Aunque estamos acercándonos a la verdad. Por ejemplo, hace una década atrás, San Francisco y LosÁngeles en California (EE.UU.) padecieron de severos movimientos sísmicos. En las horas y días quesucedieron al estrés colectivo, se incrementó notablemente el número de accidentes coronarios agudos.Cuando la calma retornó, el número de SCA, IAM y MS, descendió por debajo de la media normal. Seinterpretó que la catástrofe, desencadeno a través de múltiples mecanismos (aumento de la TA, taquicardia,hipercoagulabilidad, miedo, ira, etc.) anticipó la desestabilización de las placas que deberián haberlohecho “más tardiamente”. Agotado el “stock” de placas vulnerables, se necesitó un tiempo hasta sureposición en las paredes arteriales de la población, para que el número de eventos clínicos, alcanzasesu prevalencia habitual o rango medio.

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Finalmente, en la Figura V-29 hemos reunido en forma esquemática los probables pasos delmecanismo de la formación y desestabilización de la placa fibroateromatosa.

Figura V-29

SANGRE EN RIESGOSANGRE EN RIESGOSANGRE EN RIESGOSANGRE EN RIESGOSANGRE EN RIESGO

Durante años toda la atención se posó sobre el papel de la placa y su desestabilización. Aunquela observación clínica es de más larga data, recién en los últimos tiempos se interpretó que la paciente,que bruscamente presenta MS o un episodio de AI o de IAM, puede representar un enfermo en riesgopor la “calidad” de su sangre. (Figura V-30)

Resulta interesante observar en estos mecanismos de trombosis sobre placa desestabilizada(trombo-fibro-ateroma) que sus componentes pueden tener una desigual participación, de acuerdo a lascaracterísticas de la placa y de los sistemas trombogénicos y trombolíticos de la sangre. Por ejemplo, enla Figura V-31 se observa un vaso, con lesiones mínimas y no obstructivas y que ha generado unatrombosis aguda, causa del óbito. En muchos infartos es el trombo el dominante y esto explica, que enocasiones, el mecanismo de la trombolisis espontánea permita una recana-lización, al menos temporaria.Otras veces, una inyección de 10.000 UI de Heparina IV puede valer una vida, hasta que el pacientereciba trombolíticos o pueda ser trasladado para una angioplastia directa. Es costumbre en estos eventoshacerle masticar al paciente un antiagregante (AAS).

Por el contrario, en la Figura V-32 se ilustra que pasa en el curso de la anginas inestables y dealgunos infartos no transmurales. Como se puede apreciar sobre una placa fisurada, se identifica untrombo parcialmente lisado. Esto explica los dolores prolongados en reposo propios de las AI, quecuando ceden, son por mecanismos de trombolisis fisiológica. En la Figura V-33 la situación es másgrave: la placa rota ha permitido que la sangre la invada, tal como un hematoma disecante, incrementadosu volumen y por ende, aumentando la obstrucción. A la placa desintegrada, se le añaden trombos

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superficiales que terminan por ocluir el vaso.

Figura V-30

Figura V-31

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Figura V-32

Figura V-33

En las Figuras V-34 y V-35, se han reunido los marcadores sanguíneos de vulnerabilidad y los

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marcadores serológicos para identificarlos. Los ejemplos que más identificamos son la asociación deACOs + tabaquismo, hiperhomocisteinemia y Síndrome Antifosfolipido. Muchos de estos pacientesexhiben en la CCG una gran cantidad de trombos (Figura V-36) lo que hace necesario repetir el estudio,luego de unos días de tratamiento con heparina. En la Figura V-37 mostramos la imagen de una señorarelativamente joven derivada por sus lesiones obstructivas panvasculares: su ECG revelaba necrosisextensa y sus extremidades (incluyendo las manos que se ilustran) gangrena. Lamentablemente nopudimos profundizar su diagnóstico, pero pensamos que cuando esto sucedió (fines de los ‘70) tal vezfue nuestro primer contacto con un Síndrome Antifosfolípido.

Figura V-34

Figura V-35

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Figura V-36

Figura V-37

Por el contrario, el caso que describimos a continuación, aunque en un varón, fue reconocido,

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estudiado y se le brindó beneficios. Se trataba de un joven de 27 años de edad que en pleno estado desalud hizo una trombosis venosa en uno de sus miembros inferiores y que atribuyeron a una lesióndeportiva accidental. Al poco tiempo, disnea progresiva e invalidante fue su mayor molestia, por lo cualfue derivado para su internación. El cuadro clínico impresionaba como el de una Hipertensión Pulmonarpor TEPA y la sospecha inicial lo brindó un inusitado KPPT prolongado, sin haber recibido Heparina.Nótese la claridad del pulmón derecho (Figura V-38), ausencia de irrigación confirmado con radioisótopos(Figura V-39), y ratificadas por los cortes tomográficos (Figuras V-40 y V-41).

Figura V-38

Figura V-39

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Figura V-40Figura V-41

Con el diagnóstico de trombo masivo parcial en el tronco de la pulmonar y rama izquierda, seplanificó su extracción que se concretó exitosamente (Figuras V-42 y V-43).

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Figura V-42

Figura V-43

La evolución post-operatoria fue excelente. Nótese la normalización de la circulación pulmonar en

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la tomografía (Figuras V-44 y V-45). Finalmente, en la Figura V-46 el paciente en el post-operatorioinmediato y al año. Este joven lleva 6 años de operado, se lo mantiene con un RIN de 3.5 y continuandoasintomático.

Figura V-44

Figura V-45

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Figura V-46

MIOCARDIO EN RIESGO MIOCARDIO EN RIESGO MIOCARDIO EN RIESGO MIOCARDIO EN RIESGO MIOCARDIO EN RIESGO

En la Figura V-47 se ilustra una necrosis transmural de la pared libre de un VI hipertrófico. En elgráfico de la Figura V-48 se señalan los marcadores de isquemia de origen ateroescleroso que en lapráctica van desde el ECG y sus variantes técnicas (reposo, esfuerzo, Holter y estudio electrofisiológico),las anormalidades de la perfusión estimada por cámara gamma (Figura V-49) o el ecocardiograma, elestudio de la función ventricular en reposo y en esfuerzo de reconocido valor pronóstico (Capítulo IX).Los nuevos y mas sensibles marcadores biológicos del daño miocárdico, que permiten estratificar elriesgo en las Anginas Inestables (Figura V-50), etc.

Figura V-47

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Figura V-48

Figura V-49

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Figura V-50

Es interesante señalar en la mujer y sin duda, directamente relacionado con la ausencia de tejidoconjuntivo, que el remodelado ventricular por necrosis es más raro (Figura V-51), no así, por igualesrazones, las rupturas ventriculares (Figura V-52). Al respecto Shirani y col. analizaron 60 mujeres y 40hombres entre 75 años y 95 años fallecidos en IAM fatales. La necropsia demostró en la mujer que el

42% de las muertes fue por rupturamiocárdica (pared libre 10 casos, tabique 4casos, músculo papilar 2 casos y doble rup-tura 1 caso) y sólo un 8% en el hombre(pared 2 casos, CIV 2 casos, doble ruptura1 caso). La mujer tuvo un 13% de MS (ver-sus 3% en el varón). En el sexo masculinola causa dominante fue la IC izquierda (89%)y en la mujer sólo el 45%.

Figura V-51

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Figura V-52

También son menos frecuentes las ectasias ventriculares, con o sin trombo intracavitario yresponsables de arritmias incluso fatales, insuficiencia cardíaca o embolia a distancia.

Por el contrario, en la mujer observamos dilataciones transitorias ligadas a isquemia, las queproducen un atontamiento muscular. La Figura V-53 ilustra el caso de una señora de 70 años que seestudió por una estenosis aórtica moderada con obstrucción de una de las ramas de una DA bifurcada yque ya tenía marcadamente limitada su actividad por disnea y angor. En la figura antes mencionada seobserva una imagen de expansión de cara ántero-lateral del VI, pero el estudio con perfusión miocárdicademostró músculo viable, y se le indicó cirugía. La respuesta a la operación, desde el mismo quirófano,fue espectacular y curso su post-operatorio sin inotrópicos. Otro ejemplo es la que brindamos en la FiguraV- 54, también mujer de 67 años que había ingresado con un SCA, el cual no había sido el primero.

Figura V-53

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Figura V-54

En este caso la cinecoronariografía no mostró una lesión coronaria critica, pero si un ventrículoagudamente dilatado, y el músculo demoró en recuperarse, como lo documentó un ST que tardó ennormalizarse. Este síndrome ha sido reconocido desde no hace mucho tiempo, y la literatura mundiallo denomina “dilatación balonada apical” o Síndrome de Tako Tsubo nombre dado por los Japoneses(por su prevalencia en ese país) al comparar la forma del VI dilatado con un recipiente de cerámica(Tsubo) que los pescadores usaban como “trampa” ( boca amplia, cuello y vasija) para pulpos (Tako),los que al deslizar su cabeza, quedaban atrapadas. Esta forma anatomo-clínica se observa en mujerespoco antes de entrar en la senectud, es decir, aún con músculo viable pero atontado por la isquemiaaguda, extensa y prolongada.

Revisemos otras causas de isquemia miocárdica. En primer lugar, recordemos las emboliascoronarias, a partir de trombos intracavitarios, mixomas, calcio aórtico o mitral, etc. La Figura V-55 ilustrauna embolia distal de la CD solucionada por vía de la ATC directa (Figura V-56).

Figura V-55

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Figura V-56

Otras son las anomalías coronarias. En la Figura V-57 se observan variantes de nacimiento y/o recorrido coronario. En las variantes 2 y 5 de esta figura, la DA, debe hacerlo entre la aorta y lapulmonar, quedando expuesta a la comprensión cuando (con la actividad física) ambos vasos seexpanden durante la sístole. Esto suele ser causa de MS en los atletas. La Figura V-58 ilustra como sepuede identificar mediante ecocardiografia transtorácica en un niño (PA: arteria Pulmonar, Ao: aorta, LCA:descendente anterior), gentileza del Dr. S P Sanders, Duke University, EE.UU.

Figura V-57

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Figura V-58

La Figura V-59 muestra un aortograma de larga data (Hospital Córdoba, fines del ‘60) cuandoestudiamos una niña con una fístula de coronaria derecha abierta al VD que presentaba un soplo contínuomesocárdico, con refuerzo diastólico.

Otra situación muy interesante (Figura V-60), de origen coronario no ateroesclerótico, es laisquemia miocárdica secundaria al nacimiento ectópico de las arterias coronarias, desde la arteriapulmonar o Síndrome de Bland/White/Garland. Su incidencia es de uno cada 300.000 nacimientos y el

21%, alcanzan los 15 años de edad, el 10% la adultezy el 2% superan los 50 años. El 90% de los casoscorresponden al nacimiento anómalo de una corona-ria izquierda (tronco, DA o circunfleja en forma aisla-das), desde el seno de Valsalva pulmonar mas próxi-mo. La sobrevida es factible gracias al shunt que seestablece a través de una abundante red colateral querelaciona la coronaria que emerge correctamente des-de la aorta, al vaso de nacimiento ectópico; estas cola-terales minimizan la isquemia causada por el vasoanómalo. La variante más frecuente es, naciendo laCD en forma normal de la Ao: CD - CC - DA distal -Arteria Pulmonar. La dilatación de la CD se debe a labaja resistencia que ofrece la circulación colateral ge-nerada por ella misma. Nótese el VI isquémico.

Figura V-59

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Figura V-60

REORGANIZACION DE LA PLACAREORGANIZACION DE LA PLACAREORGANIZACION DE LA PLACAREORGANIZACION DE LA PLACAREORGANIZACION DE LA PLACA

Muchos pacientes refieren haber padecido “varios infartos” o al menos episodios de SCA deacuerdo a la interpretación del enfermo, su entorno o su médico. Las autopsias muestran también vasosque exhiben varias capas de trombos superpuestos de distintas “edades”. Debemos admitir entonces,que en ocasiones se producen trombos y que parte de los mismos por lisis, se recanalizan en uno ovarios orificios notándose en otras piezas la superposición de trombos de distintas edades (identificadoscomo l-2 y 3 en la Figura V-61) que han permitido la sobrevida, aún a expensas de una reducción de laluz arterial y de su capacidad funcional.

Figura V-61

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SÍNTESIS:SÍNTESIS:SÍNTESIS:SÍNTESIS:SÍNTESIS: DESDE LAS ESTRÍAS GRASAS HAST DESDE LAS ESTRÍAS GRASAS HAST DESDE LAS ESTRÍAS GRASAS HAST DESDE LAS ESTRÍAS GRASAS HAST DESDE LAS ESTRÍAS GRASAS HASTA LAA LAA LAA LAA LAR E O R G A N I Z A C I Ó NR E O R G A N I Z A C I Ó NR E O R G A N I Z A C I Ó NR E O R G A N I Z A C I Ó NR E O R G A N I Z A C I Ó N

En la Figura V–62 hemos sintetizado la historia natural de la placa fibroateromatosa, desde suinicio hasta las estrías grasas (línea superior), y luego la formación, destabilizacion y reorganización dela misma.

En la Figura V-63 diseñamos un esquema de acuerdo a los hallazgos efectuados por Forresterhace 20 años y que guarda vigencia. Se trata de una correlación anato-clínica que incluye las anginasinestables (dibujos de la izquierda) y al IAM (derecha).

Figura V-63

OOOOOTRTRTRTRTROS OS OS OS OS ASPECTASPECTASPECTASPECTASPECTOSOSOSOSOS

REGRESIÓN DE LA PLACAREGRESIÓN DE LA PLACAREGRESIÓN DE LA PLACAREGRESIÓN DE LA PLACAREGRESIÓN DE LA PLACA

Clínicamente se observó que, si los pacientes coronarios modificaban saludablemente su estilode vida y corregían sus factores de riesgo, aumentaban de una manera insospechada la capacidadfuncional y la sobrevida La prevención secundaria, aunque tardía, puede ser asombrosa, traduciéndoseen la preservación de los by-pass, la ausencia de nuevos eventos y mayor calidad y años de vida.

Durante mucho tiempo intrigó, por qué estas mejorías, documentadas con PET no se traducíanen una reducción paralela del tamaño de las lesiones obstructivas visibles en la CCG. ¡Hoy parece tanobvio! La regresión se da en lesiones relativamente jóvenes (placas blandas) y en vasos de mediano opequeño calibre, aunque también en las arterias epicárdicas, que estando enfermas, no siempre seproyectan a nivel de la luz vascular. Cuando filmamos una lesión moderada o severa, sabemos que si laplaca no se ha desestabilizado, es porque su firme consistencia resiste, a la vez que disminuye, el flujosanguíneo. Por lo tanto, es hipotéticamente poco factible que una placa obstructiva, fibrosa y con colesterol

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en estado cristalino o sólido, pueda reducirse. Por otro lado, cambios minúsculos locales, pero proyec-tados a la totalidad del árbol coronario, implicarán en última instancia, una mejoría de la perfusión difícil deobjetivar, pero importante por su extensión.

Publicaciones recientes (2005) han demostrado mediante IVUS la disminución del núcleo lipídicoen estos enfermos.

Actualmente se habla de reducir el LDL a 60-70 mg., cuando lo clásico era considerar los 100mg. como meta cifras no utópicas cuando el paciente practica ejercicios, guarda dieta saludable y enespecial al contar con nuevas y poderosas estatinas (atorvastatina y rosuvastatina) que sumadas a laconfiable simvastatina y asociadas con el ezetimibe, que actúa a nivel intestinal, permite lograr las metas.

ENFERMEDENFERMEDENFERMEDENFERMEDENFERMEDAD DE LAD DE LAD DE LAD DE LAD DE LOS PUENTESOS PUENTESOS PUENTESOS PUENTESOS PUENTES

Desde siempre se reconocieron mejores flujos y duración de los puentes de naturaleza arterial.Las venas deben insertarse en forma invertida debido a sus válvulas, lo que determina que su extremoproximal -más amplio- se lo tenga que ubicar distalmente, y se establece una desproporción en loscalibres de los vasos conectados, lo que determina -sutura mediante- la formación de un embudo. Si sele suma la frecuente fibrosis y anomalías de las válvulas, un endotelio mas vulnerable a las manipulacio-nes quirúrgicas, y otros factores, se favorece la trombosis “in situ” y la oclusión.

En una de las escasas contribuciones de la literatura mundial, Mautner y cols reportan en unospocos casos la situación anatomo-histológica de by pass venosos colocados 5 años antes en mujeresy hombres (Figura V-64). Al predominar en las primeras el tejido fibro-celular las hace muy vulnerables,por lo que pensamos que la prevención secundaria en la mujer -post-menopáusica- y operada, deberíaser muy estricta.Y tal vez, el uso de la TRH, particularmente peligroso.

Figura V-64

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R E E S T E N O S I SR E E S T E N O S I SR E E S T E N O S I SR E E S T E N O S I SR E E S T E N O S I S

Es una nueva obstrucción a nivel del vaso previamente dilatado por angioplastia. No se trata deuna “reproducción” del ateroma, pero si de la obstrucción (e isquemia) de origen cicatrizal, producida porla injuria de la dilatación previa. (Figura V-65). Es absolutamente imprevisible, en términos generales,conocer quien puede re-estenosarse, pero se han identificado algunos marcadores de riesgo: DiabetesMellitus, Insuficiencia Renal y ciertas condiciones locales (vasos pequeños, proximidad de curvaturas,uso de stents largos o de mala calidad, etc.). Este talón de Aquiles de las ATC, se solucionó en gran parte,con la introducción de los stents con drogas, como se describe en el Capítulo X. Teniendo la mujerlesiones de un vaso, gerneralmente pequeño y frecuente DM asociada, constituyen al menos en teoría,un grupo particularmente favorecido con este tipo de prótesis.

Figura V-65

Figura V-66

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La Figura V-66 muestra una oclusión aguda de la descendente anterior (DA) y su revascularizaciónmediante ATCd. Sin embargo, a los pocos meses y como la paciente presentaba isquemia anterior, elreestudio verificó una reestenosis proliferativa de larga extensión (imagen derecha). La reestenosis de lasATC tiene su pico entre los 3 y 6 meses posteriores al procedimiento.

LESIONES POR RECHAZOLESIONES POR RECHAZOLESIONES POR RECHAZOLESIONES POR RECHAZOLESIONES POR RECHAZO

Durante los primeros 12 meses, las causas mas frecuentes de óbito entre los transplantados sonel rechazo y las infecciones y a partir del año la insuficiencia coronaria. Los estudios histológicos handemostrado que se debe a una hiperplasia obstructiva celular (Figura V-67), variante de rechazo, que esfacilitado por ciertos factores incluyendo hipercolesterolemia.

Las mujeres, tienen más posibilidad de experimentar este mecanismo por su sistema autoinmune. La peor combinación en trasplante es cuando tanto receptor como donante son mujeres (FiguraV-68).

Figura V-68

A N E U R I S M A SA N E U R I S M A SA N E U R I S M A SA N E U R I S M A SA N E U R I S M A S

Se comentaran a propósito de nuestros hallazgos en 200 CCG consecutivas -100 de cada sexo-descripta más adelante en este mismo capítulo.

ESTESTESTESTESTABILIZAABILIZAABILIZAABILIZAABILIZACIÓN DE LA PCIÓN DE LA PCIÓN DE LA PCIÓN DE LA PCIÓN DE LA PAREDAREDAREDAREDARED

Numerosos son los factores involucrados (Figura V-69) para que la pared arterial guarde laestabilidad necesaria y no facilite la formación, progresión o desestabilización de los fibroateromas, quepuedan estar ubicados a nivel de la íntima. Al respecto, los riesgos provenientes del torrente sanguíneodesde la HTA hasta su trombogenicidad, parecieran mas limitados, conocidos y por ende corregidos. Anivel de la pared, limitar el depósito de LDL, impedir su oxidación, facilitar la salida del HDL, inhibir losreceptores periféricos de la angiotensina, son recursos útiles aparentemente en muchos pacientes. El rolde las hormonas femeninas a este nivel ya se discutió previamente.

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Figura V-69

C A L C I F I C A C I O NC A L C I F I C A C I O NC A L C I F I C A C I O NC A L C I F I C A C I O NC A L C I F I C A C I O N

Ver la investigación cinecoronariografica, mas adelante en este capítulo.

CARACARACARACARACARACTERÍSTICAS EN JÓVENES PRESUNTCTERÍSTICAS EN JÓVENES PRESUNTCTERÍSTICAS EN JÓVENES PRESUNTCTERÍSTICAS EN JÓVENES PRESUNTCTERÍSTICAS EN JÓVENES PRESUNTAMENTE NOAMENTE NOAMENTE NOAMENTE NOAMENTE NOC O R O N A R I O SC O R O N A R I O SC O R O N A R I O SC O R O N A R I O SC O R O N A R I O S

Comentaremos los hallazgos de E Murat Tuzcu (Circulation, 2001) no solo originales, sino unaporte invalorable para conocer la historia natural de la ateroesclerosis en ambos sexos. Se estudiaronmediante el IVUS la estructura de la pared arterial de 262 corazones transplantados (146 h/116 m) edadmedia de los donantes 33.4 ± 13.2 años, habiéndose efectuado el IVUS a los 30.9 ± 13.2 días del injerto.Deben destacarse 1) los donantes fueron jóvenes y presuntamente sanos, 2) El IVUS fue precoz antesde que se produzcan en la arteria reacciones ligadas al rechazo o medicación crónica. Se considero lapared anormal cuando el espesor de la íntima (luz-elástica interna) superaba >0,3 ó 0,5 mm (Figura V-

70), el área de estenosis se cal-culó en base a la proporción delgrosor local versus la luz rema-nente, empleando esta ecua-ción: EEA –Lumen/EEA x 100,siendo EEA el espesor desdela íntima a la elástica externa, osea incluyendo íntima y media.

Figura V-70

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Hallazgos: 1) La CCG simultánea solo reveló anormalidades en el 8% de los pacientes y ningunoantes de los 30 años, pese a que el 28% ya exhibía aumento del grosor de la pared en el IVUS, 2) Estegrosor estaba presente antes de los 20 años, 3) El lumen se mantuvo preservado en la primera fase dela enfermedad, (remodelado extrínseco), 4) La arteria más comprometida fue la DA y la menos, la Cx, 5)En el 91% la lesión fue excéntrica, en el 1/3 proximal y cerca de las bifurcaciones.

Los autores hacen referencia a las observaciones clásicas en soldados abatidos enCorea yVietnam; el examen macroscópico en ellos reveló lesiones ateroescleróticas en el 77 y 45% respectiva-mente. En el estudio Bogalusa, la prevalencia de lesiones en niños <15 años fue del 8% y 17% hasta los20 años y 28% antes de los 30 años.

En síntesis, un porcentaje elevado de gente jóvenes de ambos sexos presenta lesiones parietalescon remodelado extrínseco y, en algunos casos hasta obstrucciones.

CARACTERÍSTICAS DE LA PLACA EN LA MUJER.CARACTERÍSTICAS DE LA PLACA EN LA MUJER.CARACTERÍSTICAS DE LA PLACA EN LA MUJER.CARACTERÍSTICAS DE LA PLACA EN LA MUJER.CARACTERÍSTICAS DE LA PLACA EN LA MUJER.¿ES DIFERENTE A LA DEL HOMBRE?¿ES DIFERENTE A LA DEL HOMBRE?¿ES DIFERENTE A LA DEL HOMBRE?¿ES DIFERENTE A LA DEL HOMBRE?¿ES DIFERENTE A LA DEL HOMBRE?

El estudio histológico de la composición de cada uno de los vasos coronarios en la mujer, nomostró diferencias significativas (Figura V-71). La proporción de tejido fibro-celular es casi semejante enla DA, Cx y CD. A nivel del tronco, este tejido es más abundante que el fibroso, lo que hablaría de placasmás jóvenes y presuntamente ligadas a las características anátomofuncionales de este segmento arte-rial, en donde el shear stress es menor, salvo en sus extremos: el ostium y bifurcación en DA y Cx.

A medida que el grado de obstrucción es mayor, se constata un aumento del tejido fibroso, conreducción del fibro-celular (Figura V-72). Pero a partir de obstrucciones superiores al 50% también esrico en tejido fibro-celular, tal vez expresando una reacción inflamatoria, pre-desestabilización.

Figura V-71

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Figura V-72

Dollar y cols estudiaron las características histológicas de 8 mujeres jóvenes que tuvieron MS(Figura V-73), verificando que tenían placas muy vulnerables (ricas en células espumosas) y potencial-mente reversibles. Mujeres mayores que habían fallecido por MS, SCA o IAM mostraban mayorriqueza de tejido fibroso. Burke y cols estudiaron 51 casos de MS en mujeres y correlacionaron loshallazgos a nivel de la placa, el músculo cardiaco y los FR previos. En la mujer joven fue frecuente laerosión y los antecedentes de tabaquismo. En mujeres mayores, la fisura fue el hallazgo más común ycomo FR la hipercolesterolemia. Los casos sin placa “culpable” la mayoría tenía secuelas fibróticasmiocárdicas y correspondieron a diabéticas e hipertensas. El mismo Burke en otra publicación masreciente atribuye a los estrógenos una función estabilizadora de las paredes arteriales, haciendo notar quelas placas ricas en tejido fibroso se observan recién luego de la menopausia.

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Figura V-73

Un estudio en el que se comparó arteria nativa y by pass en mujeres y hombres fallecidos luegode 5 años de la cirugía verificó (Figura V-74): 1) La composición histológica básica, fue igual respecto asus componentes: tejido fibroso, celular y fibro-celular en ambos sexos. 2) En el hombre hay mayortendencia a un envejecimiento prematuro, tanto en arterias nativas como en las safenas. Esto últimomerece una reflexión: suponíamos “a priori” que las mujeres tendrían peores venas (embarazo, seden-tarismo, sobrepeso, bipedestación laboral prolongada). Sin embargo, la composición histológica de lassafenas en los hombres fue parecida, por su riqueza en tejido fibroso, al de las arterias nativas de lasmujeres. La fibrosis encontrada en el hombre ¿podría ser que poseen un endotelio venoso más vulnera-ble para funcionar bajo un régimen arterial (by pass)? ¿la mujer se halla mejor pre-condicionada en esteaspecto? 3) Las safenas en la mujer eran muy rica en células espumosas, potencialmente vulnerablesy el mensaje talvez sea que la prevención tendría que ser más intensiva en ellas.

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Figura V-754

ANÁLISIS DE 200 CCG CONSECUTIVANÁLISIS DE 200 CCG CONSECUTIVANÁLISIS DE 200 CCG CONSECUTIVANÁLISIS DE 200 CCG CONSECUTIVANÁLISIS DE 200 CCG CONSECUTIVASASASASAS(100 DE CAD(100 DE CAD(100 DE CAD(100 DE CAD(100 DE CADA SEXA SEXA SEXA SEXA SEXO)O)O)O)O)

DR. G PACHECO - DR C CAMPOS

DR. A SAMPAOLESI - DR. CMJ SERRA

Aunque conocemos las limitaciones de la CCG para evaluar el grado de indemnidad o compro-miso ateroescleroso, sin duda sigue siendo el procedimiento “gold estándar” luego del diagnóstico clínicoy funcional.

Esta investigación tuvo por objeto documentar las diferencias de agresividad de la ateroesclerosisen cada sexo, hacer una discriminación de acuerdo a grupos etareos (quinquenales) y evaluar otrospotenciales mecanismos fisiopatológicos en estos pacientes. Todos fueron enfermos referidos por lasospecha clínica de angor con o sin isquemia demostrada con métodos no invasivos y se excluyópacientes coronarios conocidos (infarto de miocardio o revascularización previos).

La Figura V-75, contiene el material analizado de acuerdo al porcentaje de lesiones, segmentosinvolucrados, severidad de las mismas y sexo. La gravedad de las obstrucciones se estimó en leve,moderada y severa (<30% ,30-69% y >70% ) en cada coronaria (DA, CD y Cx), excepto en el Tronco,donde se acepta que es severa cuando su luz esta reducida en más de un 50%.

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Figura V-75

Hallazgos en el grupo etáreo quinquenal, reconocimos:

LESIONES OBSTRLESIONES OBSTRLESIONES OBSTRLESIONES OBSTRLESIONES OBSTRUCTIVUCTIVUCTIVUCTIVUCTIVASASASASAS

1) LESIONES DEL TRONCO (Figura V-75). Las severas predominaron claramente en los hombres(7 vs. 1%), mientras que en las no criticas (<50%) la relación se invierte (3 vs. 6%). En el varón laslesiones críticas son mas prematuras: 3/7 entre 50 y 55 años y 5/7 entre 50 y 64 años. En la mujeres un hallazgo mas tardío, aunque siempre hay excepciones

2) DESCENDENTE ANTERIOR (DA): en ambos sexos, los hallazgos fueron significativos. Por loregular, las lesiones fueron de moderadas a severas. (Figura V-77). En la mujer unos pocos casosseveros (4%), correspondieron a personas jóvenes (<54 a) pero el pico se ubicó entre los 70 y 84años. En los hombres, las lesiones de la DA no solo fueron más frecuentes sino también importantes(moderadas a severas desde los 50 años) con una distribución uniforme hasta la edad senil.

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Figura V-76

Figura V-77

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3) CORONARIA DERECHA (CD) (Figura V-78). Entre las mujeres hubo claro predominio de laslesiones severas, que se observaron (23/32) entre los 65 años hasta más de 85 años y 9/32 entre los50 y 59 años. En el hombre se distribuyeron uniformemente, con un máximo 12/60 entre los 60-64años.

4) CIRCUNFLEJA (Cx) (Figura. V-879). Fue la arteria menos comprometida en ambos sexos. A“grosso modo” la edad entre 60-65 años, pareciera separar a hombres (antes de ese grupo etario)de las mujeres (después) en cuanto a la prevalencia de obstrucciones severas.

Figura V-78

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Figura V-79

NUMERNUMERNUMERNUMERNUMERO DE O DE O DE O DE O DE VVVVVASOS COMPRASOS COMPRASOS COMPRASOS COMPRASOS COMPROMETIDOSOMETIDOSOMETIDOSOMETIDOSOMETIDOS

También se efectuó un análisis (Figura V-80) del número de vasos comprometidos: 1 v, 2 v, 3 vy MV (Múltiples Vasos). El hombre casi duplicó los hallazgos en la mujer en lesiones de 2 (17 vs.9) y 3 vasos (21 vs. 10), las diferencias fueron menos notables para lesiones de MV (19/11) perorespecto a las de un vaso casi hubo paridad (26/23), que no es una simple curiosidad estadísticas, sinoque tiene implicancias clínicas: lesiones de un vaso producen isquemias más reducidas en extensión ydifíciles de identificar. En el 43% de las mujeres, la lesión era de un solo vaso.

Respecto su correlato con la edad constatamos (Figura V-81):

a) Las mujeres incluidas en los grupo etarios superiores a los 74 años representan la mitad de laslesiones de MV y 3 V y un 1/3 de ellas si tomamos las de mas de 80 años.

b) En el hombre las lesiones son mas prematuras (desde los 35 años en esta muestra, pero hemosasistido a infartos en hombres en la década previa), mientras que resulta poco frecuente en lasenectud (probablemente por haber excluido en esta investigación a IAM, ATC o BP previos y por lamenor cantidad de hombres sobrevivientes a esta edad).

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Figura V-80

Figura V-81

OTROS HALLAZGOSOTROS HALLAZGOSOTROS HALLAZGOSOTROS HALLAZGOSOTROS HALLAZGOS

1) CALCIFICACIONES VISIBLES EN LA CCG. Las calcificaciones en la pared de las arterias seobservan en algunas circunstancias excepcionales (esclerosis de Monckeberg, una forma infantil

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símil a intoxicación con Vitamina D y en la Calcinosis generalizada) y puede ser expresión de unhiperparatiroidismo inadvertido. Clásicamente es sinónimo de atero-esclerosis. Consiste en un depó-sito de Hidroxiapatita, símil al hueso, ocupando lo que puede quedar de la íntima-media, y represen-taría el final de una reacción inflamatoria (cicatriz calcificada). En la actualidad algunos tomógrafosespeciales (como el EBT o Electron Bean Tomography) pueden detectarla y hasta cuantificarla(Figura V-82), lo que permite una moderada sensibilidad para estimar obstrucciones severas. Se loconsidera un marcador de la edad de la pared, pero no necesariamente ligado a un peor pronóstico,salvo que el paciente sea muy joven (agresividad). Para algunos le da estabilidad a la placa, perodificulta las angioplastias e incluso la sutura de los by pass. El IVUS permite seleccionar el lugar de lasaterectomias. Cuando se efectúa una CCG (Figura V-83) es posible identificar esta situación, estimán-dose la calcificación como leve, severa o moderada. Nuestros hallazgos son extrapolables, aunquemenos sensibles, que los reportados por tomografía; el hombre duplicó su presencia (43 vs. 23%)en las formas leves, siendo las diferencias menos significativas para grados mayores, en íntimarelación con la edad (Figura V-84). En el sexo femenino la calcificación intermedia o grado II alcanzósu máxima expresión: 15/21 después de los 65 años.

Figura V-82

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Figura V-83

Figura V-84

2) LESIONES DIFUSAS (Figuras V-85 y V-86) Nos referimos a aquellos casos en los que lascoronarias muestran irregularidades de distintas magnitudes, en todo su recorrido (Figura V-87) o en

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el lecho distal. El predominio en el hombre no es tan marcado (18% vs 13%) y al investigarlospuedimos correlacionarlos con la presencia de múltiples FR en el sujeto. (Figura V-88)

Figura V-85

Figura V-86

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Figura V-87

Figura V-88

3) ECTASIA O DILATACIONES ANEURISMATICAS. La dilatación del diámetro o luz de las arterias

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coronarias por encima de 1.5 a 2 veces el diámetro de segmentos vecinos pero no comprometidos,permiten formular su diagnóstico Pueden ser de morfología sacular (Figura V-89) cuando los diáme-tros transversales superan la extensión o longitud o fusiforme (Figura V-90), unilateral (mas propensala CD) o comprometer todo el árbol coronario y asociarse a otras manifestaciones ateroesclerosas(50% de los casos), procesos inflamatorios (arteritis) en un 30% (ejemplo Takayasu) o a enferme-dades del tejido conjuntivo(20%). El substrato es la destrucción de la capa media (musculosa y lasfibras elásticas) probablemente por la acción de la enzima Matrix Metaloproteinasa o MMPs queproduce degradación de la matriz extracelular. Debido a la dilatación, la sangre en la luz tiene un flujolento pudiendo generar un imagen fluctuante del medio de contraste (“ordeñe”) y por ende de lasangre, además de trombosarse y embolizar distalmente. Generalmente es un hallazgo del estudioCCG y forma parte del espectro de la ateroesclerosis. En las formas idiopáticas, puede cursar enforma asintomática y hasta debutar con una MS por trombosis aguda. En estos casos, la angioplastiadirecta puede ser fortuitamente aplicable. El manejo crónico de estos pacientes implica estrategias“no ortodoxas” íntimamente ligado a su patogenia: anticoagulantes, evitar el uso de drogasbradicardizantes para evitar el robo del flujo al asociarse diástoles mas prolongadas y la rémorasanguínea.

Figura V-89

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Figura V-90

Su prevalencia en nuestros pacientes de esta serie, todos ligados a lesiones ateroesclerosas, fuesemejante en ambos sexos (14%) de acuerdo a la Figura V-85 y una vez más observamos la mayorprecocidad en el hombre (Figura V-86).

En la patología arterial humana las ectasias arteriales son mas frecuentes en el hombre como porejemplo los aneurismas de aorta torácica / abdominal y poplíteos, todos ellos de origen ateroesclerosos(ver Capítulo IX, imágenes). En la mujer es más frecuente el aneurisma congénito de la cerebral ypor displasia de las arterias renales que le confieren un aspecto arrosariado (ver Capítulo VI, HTASecundaria).

La Enfermedad de Kawasaki, que lleva el nombre del medico japonés que la describió porprimera vez (1967) en niños asiáticos, febriles, con linfoadenopatía cervical, inflamación de mucosas,rash cutáneo y hasta gangrena de miembros. Cardiológicamente remeda una miocarditis (galope,taquicardia, ruido apagados) por la arteritis coronaria. Afecta más al varón (17 vs. 8.3%) con unaprevalencia de l/1000 (versus 0.07% en países occidentales) siendo marcadores de riesgo la leucocitosis,neutrofilia y alteraciones plaquetarias. Esta coronaritis, presente en los 10 días iniciales de la enfermedad,con ECG de isquemia y necrosis, produce una dilatación aguda de las paredes arteriales facitles a seridentificadas con Eco transtoracico (Figura V-91) y con una historia histopatológica fascinante: a)recanalización por desarrollo de una neo-íntima, y aspecto angiografico normal, b) remodelamiento de lapared arterial en cada una de las nuevas vías (“arteria/s dentro de una arteria”), fenómeno único enpatología humana, c) trombosis con/sin recanalización, c) estenosis residual, d) circulación colateral, e)infarto de miocardio. El tratamiento varía de acuerdo a la etapa evolutiva: desde inmunoglobulina /

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antiagregante / trombolíticos o ATC en la fase aguda, a revascularización y hasta transplante en los quetienen secuelas.

Figura V-91

4) CIRCULACIÓN COLATERAL (FiguraV-92) Los canales anastomóticos conocidos como circula-ción colateral (by pass naturales) son conexiones de arteria a arteria (homo o heterocoronaria) sininterposición de lecho vascular y se desarrollan como una adaptación a la isquemia (obstrucción>70%). Debemos diferenciar lo que se entiende por vasculogénesis (formación de plexossubendocárdicos de células endoteliales) de la arteriogénesis que es la transformación de arteriolaspre-existentes en arterias colaterales con capacidad vasomotora. El reclutamiento de colaterales debuen calibre, epicárdicas y provistas de pared propia dependen del individuo en particular, edad, elsexo masculino, tiempo previo de isquemia prolongado, entrenamiento físico, mayor severidad yubicación proximal de la lesión. Una CC reduce el tamaño del infarto, la posibilidad de shockcardiogénico, la incidencia del remodelado ventricular y el riesgo de ruptura miocárdica. Los pacien-tes con DM, fumadores e hipercolesterolemicos tienen poco desarrollado este mecanismo dedefensa. La CC puede ser tan efectiva (Capítulo VIII) que el paciente permanece asintomático salvoa esfuerzos extremos o su isquemia es sólo evidente en los test de esfuerzo. Muchas veces su ECGen reposo es normal, y lo mismo su ventriculograma, contrastando con aquellos casos sin o muypobre circulación colateral que evolucionan con expansión precoz, insuficiencia cardíaca, complica-ciones trombo-embólicas y pronóstico funesto (Figura V-93).

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Figura V-92

Figura V-93

En los casos que la detectamos, su presencia fue tres veces más frecuente en el varón queen la mujer (18 vs. 6%) en íntima relación con la severidad de las lesiones que la circulación colateraltrata de compensar. En estos casos no existe una prevalencia tan estrechamente relacionada a algúngrupo etario en particular, sino al sustrato anatomo-fisiológico individual. Como regla general será enton-ces más frecuente y prematura entre los varones portadores de lesiones más severas.

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OTRAS POSIBLES CAUSAS DEL PEDIDO DE CCGOTRAS POSIBLES CAUSAS DEL PEDIDO DE CCGOTRAS POSIBLES CAUSAS DEL PEDIDO DE CCGOTRAS POSIBLES CAUSAS DEL PEDIDO DE CCGOTRAS POSIBLES CAUSAS DEL PEDIDO DE CCG

E S PE S PE S PE S PE S PA S M OA S M OA S M OA S M OA S M O

Clásicamente la mujer suele presentar con mas frecuencia vasoespasmo ligado a múltiplesmecanismos: abuso de ergotamina por migrañas, menor diámetro y por ende más fácil de desencade-nar con el catéter y mayor vasomotricidad ligada al nivel de estrógenos (Figura V-94). En nuestro país loshemodinamistas siempre fueron enemigos de inducir un espasmo con fármacos, ya que puede volverseirreversible y causar desde IAM hasta óbito.

Los análisis de los escasos espasmos documentados, no mostraron diferencias ligadas alsexo, todos ellos fueron espontáneos y seguramente gatillados por el catéter y las mujeres mostraronsu máxima incidencia entre los 50 y 60 años (Figura V-95). Hay que recordar que para que seproduzca un espasmo debe existir aún músculo en la pared arterial y en cierto modo, su presenciaseñala cierto grado de indemnidad en ese segmento.

Figura V-94

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Figura V-95

FLUJO LENTOFLUJO LENTOFLUJO LENTOFLUJO LENTOFLUJO LENTO

La persistencia del medio de contraste durante un tiempo superior al normal en el árbol coronario(TIMI II), sin duda es expresión de alguna disfunción de la vasotonicidad. Al respecto, es sumamenteilustrativa la Figura V-96.

Figura V-96

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Figura V-97

Da la sensación de que ha acontecido un enlentecimiento del flujo que en teoría podría debersea: 1) Disfunción endotelial de la macro o de la microcirculación coronaria, y/o 2) un “atontamiento” de lapared coronaria, por pérdida de la capacidad contráctil de la capa media muscular.

En síntesis, el espasmo y en especial el flujo lento, más frecuente en la mujer, serían expresiónde una distonía vasomotora que tal vez represente la primera expresión de la lesión orgánica (fibroateroma)situada en el espesor de la pared, con o sin manifestación en el luminograma de la CCG. Es más, en unmismo paciente pueden coexistir lesiones orgánicas y trastornos funcionales con predominio de uno uotro y distribuidos de una manera segmentaria a lo largo de su árbol coronario. Creemos entonces queesta disfunción vascular puede ser la manifestación inicial de la futura obstrucción ateroesclerótica.

Sin dudas, ha sido un hallazgo muy significativo en nuestra experiencia desde que estuvopresente en el 32% de las mujeres, contra 19% en los hombres (Figura V-96). En relación a la edad(Figura V-95), sólo el 2% tenía menos de 50 años y un caso (1%) mas de 80 años, por lo que significaque la máxima incidencia se constató en mujeres entre los 50 a 69 años (25%) en pleno climaterio. Enlos hombres (10/19) se verificó menos y a una edad relativamente joven (< 60 años).

PUENTE MUSCULARPUENTE MUSCULARPUENTE MUSCULARPUENTE MUSCULARPUENTE MUSCULAR

El recorrido intramiocardico de una porción -generalmente el inicial (Figura V-98) de una de lasgrandes arterias epicárdicas (frecuentemente la DA) puede ser responsable de angor y de isquemiadocumentada. Desde que el flujo del árbol coronario izquierdo es fundamentalmente diastólico, susimplicancias han sido objeto de controversias. Una explicación es que por vía de espasmo o disfunciónendotelial, el flujo reducido en la sístole se extender más tiempo que lo que dura estrictamente la misma,

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lo que asociado a la casi infaltable HVI, facilita el desbalance entre oferta y demanda. Algunos casosrequieren debridación muscular o ATC con Stent. Este hallazgo puede alcanzar tintes espectacularesen pacientes con Miocardiopatía Hipertrófica Asimétrica, como lo ilustra el ejemplo de la Figura V-99. Laterapéutica es prolongar la diástole y reducir el inotropismo, lo que se logra con bB o Verapamilo.

Figura V-98

Figura V-99

La presencia entre las mujeres (Figuras V-96 y V-97) fue tres veces superior, (16 vs 5%). Lamáxima prevalencia en ambos sexos, fue luego de los 50 años lo que hace suponer que la HVI

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secundaria a la frecuente HTA en estos grupos, sería la responsable.

C O M E N TC O M E N TC O M E N TC O M E N TC O M E N TA R I O SA R I O SA R I O SA R I O SA R I O S

DR. CMJ SERRA

Aunque desde el inicio conocíamos las limitaciones que supone deducir el grado de ateroesclerosisen base sólo al luminograma de la CCG, los resultados brindan información útil:

1) El análisis de las manifestaciones ateroesclerosas en el árbol coronario, incluyendo número delesiones y, severidad de las mismas (y la circulación colateral íntimamente ligada), precocidad,ectasias y calcificaciones, señalan lo ya clásicamente reconocido: la mayor precocidad y agresivi-dad en el hombre.

2) En la mujer estas manifestaciones se dan en forma mas tardía, la gran mayoría luego de los 60años: 6/7 en lesiones de tronco, 41/47 en la DA, 29/43 en la CD, 26/33 en la Cx.

3) Lo mismo pasa con el número de vasos comprometidos y el límite de los 60 años: 16/23 para 1V, 7/9 para 2V, 9/10 para 3V y 9/11 para MV.

4) Y se repite cuando sumamos de enfermedad difusa, calcio y ectasias: 24/29.

5) Uno de las observaciones mas sorprendentes se refiere a “otros hallazgos”, y probable motivo quejustificó que esas personas hayan sido enviadas a una CCG sea por síntomas o isquemia documen-tada. No podemos abrir un juicio definitivo sobre el espasmo, desde que el catéter puede provocarloen las mujeres que tienen un calibre vascular inferior. De todos modos, ¿porque algunas arteriasreaccionan y otras no? ¿Es una manifestación precoz de la enfermedad, al menos en algunoscasos? La mayor proporción de puentes musculares en la mujer seguramente puede estar relacio-nado por las características anatómicas de las mismas (corazón más pequeño), potencializada porla frecuente HVI secundaria a HTA en especial después de la menopausia.

6) Tal vez el dato más interesante es el referente al flujo lento: 35/37 veces se verificó en la mujer apartir de los 50 años, lo que coincide justamente con el climaterio y 25/37 o sea el 67% entre los 50años y 69 años.

7) Teniendo en cuenta que la mayor proporción de lesiones identificadas por la CCG se dan precisa-mente a partir de los 65 años, es válido pensar que el flujo lento como expresión de la disfunciónvascular podría alertar sobre las lesiones orgánicas establecidas y aun no aparentes (Figuras V-100y V-101).

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Figura V-100

Figura V-101

En síntesis, las CCGs efectuadas en mujeres derivadas por angor y/o isquemia documentada,

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puede aportar datos muy útiles.

I) En las relativamente jóvenes (perime-nopáusicas), el flujo lento y la reacción paradojal a la Acetil-Colina y talvez una mayor sensibilidad para reaccionar con espasmo inducido por el catéter, seríanlas expresiones funcionales inicial que predecirían a las lesiones establecidas, más severas ymúltiples presentes en la mujer senil. La etapa del climaterio, entre la menopausia y la senectud, esun muestrario de manifestaciones funcionales y orgánicas en distintos estadios, que integran lahistoria natural de la fibroateromatosis. La interpretación de estos hallazgos es producto de la interac-ción de información anátomo-patológica, aportes de imágenes (ICCG, IVUS) y la diferente presen-tación clínica, de la enfermedad coronaria en la mujer.

II) Probablemente la menopausia, y aún bajo el paraguas protector hormonal y luego en el climaterio (yaindefensa y agredida por múltiples FR) representan etapas iniciales en la historia natural de laenfermedad ateroesclerótica. En el hombre estas etapas pasan desapercibidas, son muy acelera-das, llegan a nuestras manos como hechos consumados o simplemente tienen una disfunciónendotelial, más breve y/o menos manifiesta. En suma, las distintas etapas de la fibroateromatosis enla mujer, al ser de desarrollo más prolongadas, nos permiten ser testigos privilegiados de unacronología biológica impensada.

III) Pero esa historia natural, centrada en la placa, será diferente en los casos de sangre en riesgo(ejemplo: síndrome antifosfolipídico) que justificaría oclusiones arteriales a temprana edad, u otrosmecanismos, ajenos a la ateroesclerosis (espasmo provocado por cocaína, nacimiento anómalo delas coronarias, etc.).

A P E N D I C EA P E N D I C EA P E N D I C EA P E N D I C EA P E N D I C E

AAAAATERTERTERTERTEROESCLEROESCLEROESCLEROESCLEROESCLEROSIS EN LOSIS EN LOSIS EN LOSIS EN LOSIS EN LUPUS ERITEMAUPUS ERITEMAUPUS ERITEMAUPUS ERITEMAUPUS ERITEMATTTTTOSO SISTÉMICOOSO SISTÉMICOOSO SISTÉMICOOSO SISTÉMICOOSO SISTÉMICO

DRA. V SAURIT DE LEMA

El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es el prototipo de las enfermedades autoinmunes, suetiología es desconocida y se caracteriza por la producción de múltiples autoanticuerpos. Su prevalenciaes variable con un rango entre 12-50/100.000 habitantes, dependiendo de las distintas áreas geográficas.Afecta principalmente al sexo femenino (5-9/1) entre los 15-40 años.

El LES se caracteriza por su diversidad de formas clínicas, evolución variable y diferente res-puesta al tratamiento de quienes lo padecen.

En la actualidad, la sobrevida de estos pacientes ha mejorado significativamente (>90%) compa-rada a la de los años ‘50 en donde a los 5 años era menor a un 50%. La tasa de mortalidad es del 5-10%a los 5 años y del 15-30% a los 10 años. Esto se debe principalmente a una mayor precocidad en eldiagnóstico, al uso correcto de drogas como los corticoides, inmunosupresores, antibióticos y al trata-

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miento de la enfermedad renal terminal con diálisis y transplante renal.Con el aumento en la expectativa de vida, nuevos problemas se van presentando; posiblemente

secundarios al daño orgánico permanente producido por la inflamación crónica y/o al tratamiento utilizadopara controlar la enfermedad. Entre estos se destaca la aparición precoz de enfermedad ateroesclerótica,la cual provoca un importante impacto en la morbimortalidad de estos pacientes. Los pacientes con LEStienen 5 veces más riesgo de muerte que la población general. El 20-30% de las muertes en estospacientes se debe a compromiso cardiovascular con un mayor porcentaje durante la enfermedad tardía.

Este problema fue identificado inicialmente en dos reportes en la década del ‘70: un estudio clínicoque mostró un patrón bimodal de mortalidad con muerte tardía causada por enfermedad ateroescleróticay un estudio de autopsias de 36 pacientes entre 33-36 años en donde se observó en un 42% de lasmismas, signos de ateroesclerosis severa.

Los pacientes con LES tienen 5-10 veces mayor riesgo de padecer enfermedad coronariacomparada a la población control.

Aranow y cols mostraron que el riesgo de hospitalización en los pacientes con LES por un eventocoronario es 2.27 veces mayor y que el infarto agudo de miocardio es 8.5 veces mas frecuente enmujeres lúpicas entre los 18-44 años comparadas con una población control. En el estudio de Manzi ycols sobre una población de pacientes con LES entre 35-44 años, observaron que el infarto agudo demiocardio fue 50 veces mas frecuente comparado a controles históricos de la población de Framingham.

La ateroesclerosis subclínica es la forma más común de presentación. La enfermedad cerebrovascular ocurre en un 15% de los pacientes con LES y la mayoría de los eventos ocurren dentro de losprimeros 5 años del diagnóstico de la enfermedad.

Bruce y cols notaron que durante un seguimiento de 12.4 años, el 13,4% de los pacientesdesarrolló enfermedad coronaria.

Esdaile y cols siguieron a los pacientes por un período de 8.6 años, excluyeron pacientes confactores de riesgo clásicos y encontraron una prevalencia del 12,9%. El riesgo de padecer ACV fue 7.9veces y de IAM no fatal 10.1 veces mayor en pacientes con LES.

El aumento de riesgo de padecer enfermedad ateroesclerótica tiene un origen multifactorial dondeno sólo intervienen los factores de riesgo clásicos sino que la enfermedad misma y/o su tratamientotendrían un papel fundamental en su desarrollo.

Manzi y cols en un estudio de desarrollo de placa carotídea encontraron que la edad, la hiperten-sión y el aumento de lipoproteínas de baja densidad (LDL) fueron importantes predictores de riesgo.

Cuando estudiamos cada factor de riesgo por separado vemos que la dislipidemia en el LES sedebe principalmente a la actividad inflamatoria de la enfermedad o al tratamiento con esteroides. Lahipercolesterolemia se observa en un 34-51% de los pacientes lúpicos y tiene valor predictivo sobrefuturos eventos cardiovasculares. Otras alteraciones incluyen una disminución de HDL y un aumento delos triglicéridos. La hipertensión arterial es común en estos pacientes y está asociada principalmente acompromiso renal y tratamiento esteroideo. Rahman y cols observaron que la HTA aumenta el riesgo depadecer eventos coronarios. Otros estudios mostraron su asociación con ateroesclerosis subclínica yeventos clínicos por compromiso cardiovascular. La obesidad de distribución central se ve frecuente-

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mente en pacientes con LES y se demostró su relación con el desarrollo de ateroma y nuevos eventoscoronarios.

Se ha descripto recientemente a la homocisteína como factor de riesgo independiente de enfer-medad cardiovascular en pacientes con LES. Petri y cols encontraron una prevalencia del 15% dehiperhomocisteinemia en paciente lúpicos; con 2 a 3 veces más riesgo de padecer ACV o trombosisarterial.

Muchos estudios han demostrado la asociación entre las cardiolipinas y la presencia de enfer-medad cardiovascular en pacientes con LES. Dos series verificaron que los anticuerpos antifosfolípidosreaccionan en forma cruzada con las LDL oxidadas aumentando la adhesión de monocitos a la paredendotelial.

Svenungsson y cols estudiaron los factores de riesgo tradicionales y no tradicionales en mujerescon LES, con o sin EC y los compararon con un grupo control.

Observaron que el grupo de pacientes lúpicas con EC tenían mayor dislipidemia (disminución deHDL y aumento de triglicéridos y un aumento significativo de la concentración de Lipoproteína a (Lpa)),aumento de proteína C reactiva, de la concentración de LDL oxidada, de homocisteína, de anticoagulantelúpico, y altas dosis acumuladas de esteroides.

Asanuma y cols estudiaron pacientes lúpicos sin EC y notaron un incremento en la prevalenciade hipertensión arterial, hiperhomo-cisteinemia y de hipertrigliceridemia comparados con la poblacióncontrol. Además se observó frecuente calcificación arterial en los pacientes más jóvenes, sin relaciónsignificativa con el uso de esteroides e hidroxicloroquina.

Roman y cols evaluaron con ultrasonido carotídeo a una población de pacientes lúpicos y alcompararlos con una población control encontraron una mayor prevalencia de placa ateroesclerótica enlos primeros, especialmente en los más jóvenes.

En un análisis multivariado la edad, los niveles de colesterol y la presencia de lupus se asociaronindependientemente con ateroesclerosis.

MECANISMOS POMECANISMOS POMECANISMOS POMECANISMOS POMECANISMOS POTENCIALES DE TENCIALES DE TENCIALES DE TENCIALES DE TENCIALES DE AAAAATERTERTERTERTEROESCLEROESCLEROESCLEROESCLEROESCLEROSISOSISOSISOSISOSISAAAAACELERADCELERADCELERADCELERADCELERADA EN LESA EN LESA EN LESA EN LESA EN LES

Los mecanismos involucrados en la génesis de la ateroesclerosis acelerada en pacientes lúpicosaún no están aclarados. Los factores de riesgo tradicionales para enfermedad arterial coronaria son muyimportantes pero no brindan una entera explicación para su desarrollo.

Recientes evidencias sugieren que la inflamación juega un papel fundamental en el inicio yprogresión de la ateroesclerosis sin enfermedad reumática.

Para la formación de la placa se requiere un juego complejo entre las células endoteliales, loscomponentes del sistema inmune y la expresión de los distintos genes mas que la simple acumulaciónde lípidos en la pared arterial.

Estudios epidemiológicos han demostrado una asociación significativa entre los reactantes defase aguda -como la presencia de proteína C reactiva- y los mediadores celulares de inflamación(moléculas de adhesión) y la evidencia clínica de enfermedad coronaria tanto en la población generalcomo en pacientes con LES.

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Los estudios histopatológicos indican que la activación de las células endoteliales inician laaterogénesis. El aumento de expresión de las células de adhesión y la producción de quimioatrayentes,citoquinas y factor tisular de células endoteliales son procesos inflamatorios que al perpetuarse inician elproceso de ateroesclerosis.

El Lupus es una enfermedad inflamatoria crónica, en donde la disfunción endotelial crónica seproduce por el juego entre complejos inmunes circulantes, CD4 ligando, expresión de linfocitos T, anticuerposantifosfolípidos, anticuerpos anti-LDL oxidada, anticuerpos antiendotelio, anticuerpos anti apolipoproteinaAI y antiHDL que reaccionan en forma cruzada con las cardiolipinas.

Se ha observado una disminución de la actividad de la enzima paraoxonasa que previene laoxidación de las LDL y un aumento en los niveles de TNF, el que se correlaciona con inflamaciónvascular y promueve la hipertrigiceridemia.

ESTUDIOS COMPLEMENTESTUDIOS COMPLEMENTESTUDIOS COMPLEMENTESTUDIOS COMPLEMENTESTUDIOS COMPLEMENTARIOSARIOSARIOSARIOSARIOSLa disfunción endotelial crónica juega un rol en la aterogénesis, que puede ser medida usando

técnicas no invasivas, como la dilatación arterial mediada por flujo de la arteria braquial. Los cambios enla estructura y función arterial son manifestaciones tempranas de ateroesclerosis subclínica. Lima y colestudiaron la disfunción endotelial por esta técnica en mujeres premenopáusicas con LES comparadascon un grupo control, excluyendo pacientes con FR para enfermedad coronaria. Se observó una dismi-nución significativa de la dilatación arterial post hiperemia y luego de la administración de trinitrato, en lospacientes con LES.

La velocidad de la onda del pulso aórtico mide indirectamente la rigidez vascular, siendo unmarcador potencial de ateroesclerosis temprana. En pacientes con LES se hizo un estudio donde seincluyeron 165 mujeres y se observó que la mayor rigidez arterial estuvo asociada a factores de riesgotradicionales como obesidad, HTA, hipertrigliceridemia e intolerancia a la glucosa y a factores asociadoscon la enfermedad misma como aumento de proteina C, fibrinógeno, enfermedad renal. En otro estudio(220 mujeres pre y posmenopáusicas) se encontró una asociación de mayor rigidez vascular con losFR tradicionales en las posmenopáusicas y con marcadores de inflamación en premenopáusicas.

Una de las técnicas más usadas para objetivar estadios tempranos de ateroesclerosis es lamedición del espesor íntima media y placa de la arteria carótida por ECO. En pacientes con LES se haobservado una prevalencia de placa carotídea del 30% aproximadamente. Esta prevalencia tiene unrango entre 16% en mujeres jóvenes y 91% en mayores de 65 años.

Svenungsson y cols estudió con esta técnica a mujeres lúpicas con historia previa de eventocardiovascular y la comparó: a) con pacientes lúpicas sin evento previo y b) con una población sin LES.Observaron un mayor espesor íntima media en el primer grupo sin encontrarse diferencias significativasen los otros dos. Roman y cols en su estudio caso-control encontraron que la presencia de ateroescleroiscarotidea fue 4.5 veces más alta en los pacientes con LES, no ligado a factores de riesgo tradicionales.En el último estudio de Roman y cols observaron que los pacientes con LES tuvieron un riesgo relativode 2.4 de tener ateroesclerosis coronaria comparada al grupo control. En el grupo de pacientes menoresde 40 años la prevalencia fue 5.6 veces mayor en pacientes con LES.

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Actualmente la tomografía computada ultrarápida con emisión de electrones muestra de manerano invasiva la placa ateroesclerótica calcificada de las arterias coronarias, un marcador de futuroseventos cardíacos. Asanuma y cols estudiaron a 65 pacientes con LES con una edad promedio de 40.3años con una duración media de la enfermedad de 9.9 años y sin historia de enfermedad coronaria. Lacalcificación coronaria fue mas prevalente y de mayor extensión en pacientes con LES comparado conlos controles (31% vs 9%).

PAPAPAPAPAUTUTUTUTUTAS PAS PAS PAS PAS PARA PREVENIR LA ECV EN LESARA PREVENIR LA ECV EN LESARA PREVENIR LA ECV EN LESARA PREVENIR LA ECV EN LESARA PREVENIR LA ECV EN LES

Los pacientes con LES tienen una alta prevalencia de enfermedad ateroesclerótica precoz com-parada con la población general. Los factores de riesgo clásicos contribuyen de manera importante parael desarrollo de la misma pero la enfermedad y su tratamiento son factores de riesgo independientes, porlo que el manejo de este problema se hace dificultoso.

Para modificar los factores de riesgo clásicos se propone en la actualidad el uso de las recomen-daciones de la Asociación Americana de Cardiología. Si se requiere terapia farmacológica los inhibidoresde la enzima convertidora de angiotensina son las drogas de elección en pacientes con enfermedad renale hipertensión arterial. Los hipolipemiantes como las estatinas estarían indicados por su capacidad paradisminuir los niveles de colesterol y aparentemente por su acción inmunomoduladora pero se deberíanindicar sólo en pacientes con enfermedad estable y niveles persistentemente elevados de colesterol totaly LDL ya que se sabe que durante la actividad de la enfermedad hay alteración del nivel de lípidos. El usode agentes antimaláricos para el tratamiento de la enfermedad, pueden tener efectos beneficiosos secun-darios sobre el nivel de lípidos. La aspirina tiene efectos probados en la prevención primaria y secundariade eventos cardiovasculares en la población general. Dado el mayor riesgo de padecer enfermedadcoronaria en pacientes con LES, el uso profiláctico de la misma debería conferir mayores beneficios enestos pacientes, auque hasta el momento no hay estudios epidemiológicos de importancia estadística quejustifiquen su uso rutinario en pacientes con LES salvo que tengan una historia previa de enfermedadcoronaria o ACV, antifosfolípidos asociados, hipertensión, DM, hipercolesterolemia o tabaquismo.

Se ha demostrado que la actividad de la enfermedad es un FR importante debido a su accióndirecta sobre el endotelio por lo que su control a largo plazo disminuiría el riesgo de padecer un eventofuturo cardiovascular.

Con el desarrollo de nuevas técnicas de tipo no invasivas para detectar en forma precoz laenfermedad ateroesclerótica y con el mayor conocimiento a nivel molecular de los factores que intervie-nen en la génesis del daño endotelial y su consecuencia inmediata, enfrentamos un nuevo desafío y quees el de revertir los eventos vasculares que llevan a estos pacientes a una muerte temprana. Todavía esnecesario un mayor número de estudios epidemiológicos con poder estadístico para definir los grupos demayor riesgo para padecer enfermedad cardiovascular y de este modo elegir la estrategia más adecua-da y precoz.