Cáncer y Química Medicinal - Quintosfarma09's Blog · Quimica combinatoria y HTS “alo loco”no...
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Interfase
• Periodo entre divisiones celulares (95 % del ciclo)
• Fases:
• G1: crecimiento
• S: replicación de ADN
• G2: crecimiento y preparación para mitosis
4Pedro García Barrantes Química
Medicinal II/ Facultad Farmacia /UCR
Interfase
G1: Gap 1
Síntesis de ARN y proteínas
6-12 h
Cél dobla su tamaño
S: Síntesis de ADN
Número de cromosomas se duplica (diploide)
6-8 h
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Interfase
G2: Gap 2
Segunda fase de crecimiento celular
Continúa síntesis de ARN y proteínas
3-4 h
Termina con condensación de cromosomas
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Mitosis
División de cromosomas
Produce dos células idénticas a la original
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Regulación - Ciclo celular
http://visiscience.com/samples/signaling/cell_cycle.jpgPedro García Barrantes Química
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Regulación del ciclo celular
Puntos de restricción:
Tamaño
Nutrientes
Señales químicas externas
Estructuras, proteínas, ADN
R, G2-M, M
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Regulación del ciclo celular
Punto de restricción R:
En G1, comprueba que la célula ha alcanzado el tamaño adecuado para pasar a fase S.
Condiciones ambientales son favorables: nutrientes, temperatura, factores de crecimiento
Punto más importante
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Regulación del ciclo celular
Punto G2-M
Al final de G2
Comprobar: duplicación de masa y tamaño, replicación de ADN se haya dado (solo una vez)
Punto M
En mitosis (entre metafase y anafase)
Comprobar: cromosomas están alineados y unidos al huso mitótico
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Cáncer
El cáncer no es una enfermedad sino un grupo de enfermedades
Anormalidad genética (generalmente)
Acumulación de mutaciones
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Terapéutica
Radioterapia: local
Cirugía: local
Quimioterapia: sistémica
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Historia
1. Mostaza nitrogenada: modificación de gas mostaza
2. Modificación de líderes (Prod. Nat.)-Sintesis
3. 1950s: in vitro screening NCI
4. In vivo: tumores transplantables
5. In vivo: tumores transplantables de humanos
6. 70-80s: adyuvante pre y postoperatorio, radiosensibilizadores, productos para aumentar tolerancia a toxicidad
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NCI400 000
Alkylating agents• Cyclophosphamide.• Chlorambucil (Leukeran) (1957) • Cyclophosphamide (Cytoxan) (1959) • Thiotepa (1959) • Melphalan (Alkeran) (1959) (IV in 1993) • Streptozotocin (Zanosar) (1982) • Ifosfamide (Ifex) (1988)
Synthetic drugs• Carboplatin.• Hydroxyurea (Hydrea) (1967) • Procarbazine (Matulane) (1969) • O, P'-DDD (Lysodren, Mitotane) (1970) • Dacarbazine (DTIC) (1975) • CCNU (Lomustine) (1976) • BCNU (Carmustine) (1977) • Cis-diamminedichloroplatinum (Cisplatin) (1978) • Mitoxantrone (Novantrone) (1988) • Carboplatin (Paraplatin) (1989) • Levamisole (Ergamisol) (1990) • Hexamethylmelamine (Hexalen) (1990) • All-trans retinoid acid (Vesanoid) (1995) • Porfimer sodium (Photofrin) (1995)
Plant alkaloids and antibiotics• Vincristine.• Vincristine (Oncovin) (1963) • Actinomycin D (Cosmegen) (1964) • Mithramycin (Mithracin) (1970) • Bleomycin (Blenoxane) (1973) • Doxorubicin (Adriamycin) (1974) • Mitomycin C (Mutamycin) (1974) • L-Asparaginase (Elspar) (1978) • Daunomycin (Cerubidine) (1979) • VP-16-213 (Etoposide) (1983) • VM-26 (Teniposide) (1992) • Taxol (Paclitaxel) (1992) Antimetabolites• Mercaptopurine (1953) • Methotrexate (1953) • Thioguanine (1966) • Cytosine arabinoside (Ara-C) (1969) • Floxuridine (FUDR) (1970) • Fludarabine phosphate (1991) • Pentostatin (1991) • Chlorodeoxyadenosine (1992)
BiologicalsHormones
21http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/nci/drugdiscoveryPedro García Barrantes Química
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Anticancerígenos
Principio: tasa de proliferación y metabolismo
General o específico (union ADN)Más nuevas: vs angiogénesis, metástasis, señalización celular,
inhibición de enzimas
Visualización 3-D de blancos: mimetizar estereoquímicaLibrerías e “insilico screening”
Otro problema: ADME (reactividad y solubilidad) y formulación.
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Diseño de drogas (diana conocida)
Avendaño C. Medicinal Chemistry of Anticancer Drugs 2007.
Pruebas biológicas
Ligandos con mejor interacción
Cocristalizar ligando-diana
Encontrar ligando (líder)
Determinar estructura 3D con rayos X
Aislar purificar y cristalizar la diana
Definir diana
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Productos naturales
60% 1981 y 2002 en NCI (nat o derivado)
No moda en Industria- disponibilidad
- síntesis costosa
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Productos naturales
Quimica combinatoria y HTS“a lo loco” no han dado muybuenos resultados tampoco
Semisíntesis:
Emplear producto naturalcomo base y modificar paraobtener análogos másselectivos.
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Anticancerígenos muy general
Altas concentracionesInterfieren vías importantes
Muy tóxicos
Trucos: FarmacocinéticaAcumulación en tumorAprovechar Condiciones
(incluso prodrogas)Avances: EPR/ Nanopartículas-liposomas
Problemas: MDR / P-gp
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