Cáncer de esófago generalidades
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CÁNCER DE ESÓFAGOGeneralidadesJosé Pinto LlerenaResidente de Oncología MédicaMAYO 2016
TEMAS A TRATAR1. Introducción2. Epidemiología3. Factores etiológicos4. Factores predisponentes5. Fisiopatología6. Historia natural y patrones de
Falla7. Anatomía 8. Histología
9. Presentación Clínica10.Estudios Diagnósticos11.Estadiaje
INTRODUCCIÓNPredominio de 2 histologías• Adenocarcinoma y Escamoso• Depende de los factores
asociados Incidencia Anual• 456.000 casos nuevos por año en
el mundoSupervivencia • 15 a 25 % sobrevive a 5 años
8vo CÁNCER + frecuente6ta causa de muerte por
cáncer
Gastroenterology 2015;149:1700–1715Cancer Epidemiology 41 (2016) 88–95
EPIDEMIOLOGÍAALTA INCIDENCIA
Centro-norte de China, Asia central, Norte de Irán, Este de
África del Sur
Cancer Epidemiology 41 (2016) 88–95
EPIDEMIOLOGÍA Área de alta incidencia (100 casos /100.000 hab) Turquía, Norte de Irán, naciones del sur de la antigua Unión Soviética, China
Alta incidencia en hombres (15 casos /100.00 hab) Clavados, Francia Miyagi, Japón Hong Kong
Alta incidencia en mujeres (5 casos /100.000 hab) Mumbai, India Shanghai, China Escocia
Riesgo de CE por sexo, durante toda la vida 0.5 % hombres y 0.3 % mujeres
DeVita Principles and Practice of Oncology. Esophageal Cancer. 9th edition 2012. Cancer Epidemiology 41 (2016) 88–95
EPIDEMIOLOGÍA Estados UnidosInfrecuente 1 % de riesgo de desarrollarloIncidencia + alta
Afroamericanos 9/100.000 personas-año (va en ↓) Hombres blancos 8/100.000 personas-año H > M Ecamoso > Adenocarcinoma Adenocarcinoma ↑incidencia en 400 % en WM y 300 % WF > obesidad y ERGE
Mejoría en mortalidad Supervivencia 5 % en1970’s vs 17 % en 2000’s 4.8 muertes por 100.000 hab
DeVita Principles and Practice of Oncology. Esophageal Cancer. 9th edition 2012. Cancer Epidemiology 41 (2016) 88–95
EPIDEMIOLOGÍA EN USA (MODELO OCCIDENTAL)
Cancer Epidemiology 41 (2016) 88–95
Supervivencia a
5 añosAdenocarcinoma
EPIDEMIOLOGÍA EN USA (MODELO OCCIDENTAL)
Cancer Epidemiology 41 (2016) 88–95
INCIDENCIA Y SUPERVIVENCIA SEGÚN ETAPA
ETAPA INCIDENCIA (%)
SUPERVIVENCIA/5AÑOS (%)
LOCAL 21 39.6REGIONAL
30 21.1
DISTANTE
37 3.8
Cancer Epidemiology 41 (2016) 88–95
FACTORES ETIOLÓGICOS Tabaquismo 65-75 % casos > 6 meses Dosis-respuesta
50 % de reducción de riesgo al dejar de fumar ↑ dos veces el riesgo de Adenocarcinoma en Fumadores pesados
Riesgo no reduce por dejar de fumar carcinogénesis en etapa temprana Nitrosaminas, hidrocarbonos policíclicos aromáticos y aminas aromáticas Polimorfismo de TRANSFERASAS DE GLUTATIÓN
CYP1A1, GSTM1 y GSTP1
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FACTOR DE RIESGO-ETILISMO
Etilismo 80 % casos en países occidentales y subdesarrollados
Efecto directo, nutricional, irritativo mecánico, susceptibilidad a otros carcinógenos.
No factor de riesgo para adenocarcinoma
Acetaldehído Carcinógeno tipo 1 para Cáncer
Escamoso Polimorfismo de ALDH2 Glu504Lys Forma aductos de DNA Induce mutaciones en gen supresor de
tumor TP53 G:C A:T y G:C T:A
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RELACIÓN ENTRE FUMADOR PESADO Y ALCOHOLISMO
Cancer Letters 275 (2009) 240–246
N = 44970Casos de ESCC =
215
JPHC STUDY
REFLUJO GASTRO ESOFÁGICO
N Engl J Med 1999;340:825-31
OBESIDAD
International Journal of Epidemiology 2012;41:1706–1718
FACTORES PREDISPONENTESFactor Predisponente RelaciónDieta y nutrición Frutas y vegetales factor protector (vitaminas A, C, E, carotenos,
selenio)Bebidas muy calientes y dieta baja en selenio predisposición.
Estatus socioeconómico Bajo estado socieconómico ↑ riesgo de Cáncer escamoso y adenocarcinoma (menor grado). 39 y 69 % para WM y BM. Exposición a percloretileno, asbesto, sílice, polvo metálico, virus
Obesidad > IMC ↑ adenocarcinoma hasta 7 veces más. (adenocarcinoma)
Reflujo Gastroesofágico Frecuencia, severidad y cronicidad↑ 2 a 16 veces adenocarcinoma10-15 % desarrollará Esófago de Barrett
Infección por H. pylori Cepas cagA+ relación inversa con riesgo de adenocarcinomaIncremento de riesgo de escamoso por aumento de nitrosaminas
Vía de la Anemia de Fanconi Desorden autosómico recesivo. Inestabilidad genómica, falla de MO, cánceres hematológicos, tumores escamosos de cérvix, CyC y esófago. Mutación en FANCD1
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ESÓFAGO DE BARRETT Metaplasia intestinal que reemplaza el epitelio escamoso del esófago distal
↑ riesgo de 40 a 125 veces
1.5 % de todas las endoscopías ERGE sintomático 6-12 % ERGE asintomático 1.2 %
Progresión 0.22 % por año (0.12-0.40 % /AÑO)
1-2 % de la población general
< 5 % de los ptes con AdenoCa operados tienen esófago de Barrett
1.5-2 Millones de personas con EB en USA
INTERNATIONAL JOURNAL OF ONCOLOGY 41: 414-424, 2012
15 % de personas con ERGE
N Engl J Med 2014;371:836-45.
ESÓFAGO DE BARRETT Endoscopía anual para bajo grado
↑producción de COX-2
INTERNATIONAL JOURNAL OF ONCOLOGY 41: 414-424, 2012
LESIÓN PREMALIGNA PARA ADENOCARCINOMA
1 %
5 %
N Engl J Med 2014;371:836-45.
ESÓFAGO DE BARRETT- FACTORES DE RIESGO
N Engl J Med 2014;371:836-45.
ESÓFAGO DE BARRETT
N Engl J Med 2014;371:836-45.
ESÓFAGO DE BARRETT-TRATAMIENTO
Gastroenterology Report, 3(4), 2015, 303–315
DISPLASIA ESCAMOSA
N Engl J Med 2014;371:836-45.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013 Apr; 22(4): 540–552.
• 3-38 % prevalencia• Alteración de P53 96 %• Alteración de p16INK4a
68%
RR 2.2 (0.7- 7.5)
RR 15.8(5.9-42.2)
72.6 (29.8-176.9)
24 %
50% 74%
8%
Lesión premaligna para Cáncer Escamoso de Esófago
FACTORES PREDISPONENTESFACTOR PREDISPONENTE RELACIÓNTilosis o Howell-Evans Queratoderma palmoplantar no epidermolítica focal. Hiperqueratosis
de palmas y plantas con papilomas esofágicos. 17q25. mutación de RHBDF2. ESCC HEREDITARIO.
Síndrome de Plummer VinsonPatterson-Kelly
Queilitis, glositis, uñas quebradizas, esplenomegalia, anemia ferropénica y membranas esofágicas. 10 % CE
Lesión cáustica 40 a 50 años luego de lesión inicial. CE de 1/3 medioAcalasia Secundario a aumento de presión en EEI. 16 a 30 veces riesgo de
ESCC. 17 años después de inicio. VPH Asia y Sudáfrica. Regiones de alta incidencia. 17 % ptes en China
con ESCC. E6 y E7 pRb y p53. No confirmado en países de baja incidencia.
Maliginidad previa en tracto aerodigestivo
Riesgo 4 % por año. 10 % CE (primario en CyC o Pulmón)
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Gastroenterology 2015;149:1700–1715Cancer Epidemiology 41 (2016) 88–95
AINES-FACTOR PROTECTOR
Gastroenterology. 2012 March ; 142(3): 442–e23
PROTECTORES
N Engl J Med 2014;371:836-45.
BIOLOGÍA MOLECULAR SOBREEXPRESIÓN DE EGFR Predice pobre respuesta a QT/RT Factor pronóstico desfavorable Disminución de OS a pesar de esofagectomía en ESCC
DeVita Principles and Practice of Oncology. Esophageal Cancer. 9th edition 2012.
• Sobre expresado en 59.6 a 76 % de ESCC
• Amplificado en 11-24 %• Mutado 0-1.8 %• 78.6 % mutaciones y/o
amplificaciones en vías de señalización (RAS Y AKT)
Gastroenterology 2015;149:1700–1715
BIOLOGÍA MOLECULAR: CICLINA D1
Sobreexpresión de Ciclina D1
Pérdida del alelo del locus 13q50 %
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2-10 % de ESCCGenes amplificados: 1. CCND1
46.4%2. CDK4/CDK6
23.6%3. MDM2
5.7%
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Factor predictivo y pronóstico
BIOLOGÍA MOLECULAR: P16INK4A90 % displasia de Barrett80 % Adenocarcinoma
Pérdida de p16INK4a y P53
Locus 9p21
Factor predictivo y pronóstico
DeVita Principles and Practice of Oncology. Esophageal Cancer. 9th edition 2012. Gastroenterology 2015;149:1700–1715
BIOLOGÍA MOLECULARP53
80 % de mutación es por Pérdida de
sensibilidad
Principal sitio de mutación
83 % ESCC90 % Adenocarcinoma
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BIOLOGÍA MOLECULARACTIVACIÓN DE TELOMERASA
Activada en casi 100 % de los Adenocarcinomas y Esófago de Barrett
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OTRAS MUTACIONES Mutación MSR-1 11 % de ptes con EB y Adenocarcinoma
Sobre-expresión de Ciclina D1 CRTC1 Codifica el factor de transcripción CREB
BARX1 Codifica una proteína para la especificación esofágica
FOXP1 Codifica una proteína para el desarrollo del esófago
Alteraciones Genéticas y EB/AdenoCa5 genes relevantes en desarrollo de
AdenoCa
N Engl J Med 2014;371:2499-509.
Genes relacionados con ESCC(TP53, RB1, CDKN2A, PIK3CA, NOTCH1, and NFE2L2) (ADAM29 and FAM135B)
HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD
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Evolución en el tiempo
Tinciones con LugolCromoendoscopía
SE: 92 %ES: 94 %
HISTORIA NATURAL Y PATRONES DE FALLA Localmente o regionalmente avanzados Falta de envoltura serosa mucha infiltración e invasión linfática Pulmón, hígado y hueso Principales sitios de metástasis a distancia
Mediana de supervivencia luego de esofagectomía 15-18 meses
Supevivencia a 5 años 20-25 %
Patrones de falla Localización y tipo histológico
QT se relaciona a mejor tasa de recaída a distancia y control locorregional
QT/RT mejor control local que RT sola y a distancia
RT sola ofrece control local pero no a distancia
Cirugía sola ↓falla local 45 32 %DeVita Principles and Practice of Oncology. Esophageal Cancer. 9th edition 2012.
ANATOMÍA ESCAMOSO
ADENOCARCINOMA
UNIÓN GASTROESOFÁGICA
Clasificación De Siewert
DeVita Principles and Practice of Oncology. Esophageal Cancer. 9th edition 2012.
1cm y 5 cm
1 cm y 2 cm
2 cm y 5 cm
ANATOMÍA-DRENAJE LINFÁTICO
ESÓFAGO
UNIÓN GASTROESOFÁGICA
DeVita Principles and Practice of Oncology. Esophageal Cancer. 9th edition 2012.
ANATOMÍA G. capa de epitelio estratificado F. membrana mucosa E. muscular de la mucosa D. submucosa
C. capa muscular transversal
B. capa muscular longitudinal
A. capa fibrosa o AdventiciaDeVita Principles and Practice of Oncology. Esophageal Cancer. 9th edition 2012.
HISTOLOGÍA Distribución por histología 40 % ESCAMOSO – USA y 70 % MUNDIAL
57 % ADENOCARCINOMA – USA y 30 % MUNDIAL
Distribución 60 % TERCIO MEDIO 30 % TERCIO DISTAL 10 % TERCIO PROXIMAL
Abeloff M. Abeloff’s Clinical Oncology. 4th edition
HISTOLOGÍA Células pequeñasEscamoso
adenocarcinoma Transición escomoso-células pequeñas
60-70 %
30-40 %
1 %Leiomiosarcoma
< 1%
Abeloff M. Abeloff’s Clinical Oncology. 4th edition
HISTOLOGÍA
INVOLUCRINA
• Atipia nuclear• Actividad mitótica• Grado de
diferenciación escamosa
Gastroenterology 2015;149:1700–1715
PRESENTACIÓN CLÍNICASÍNTOMA DESCRIPCIÓNDisfagia Progresiva. Enfermedad localmente avanzada. Pérdida de peso 90 %Dolor Odinofagia 20 %. Retroestornal, óseo. Tos, estridor Irritación local, aspiración, comida no digerida, o infiltración
directa del árbol respiratorio (irresecable). Disfonía Afección del N. Laríngeo Recurrente (irresecable)Neumonía Fístula traqueoesofágica o invasión de estructuras vasculares. Otras Hipercalcemia, compresión medular
Abeloff M. Abeloff’s Clinical Oncology. 4th edition
ABORDAJE DIAGNÓSTICO Escoger los estudios correctos dependerá de la historia clínica y probabilidad preclínica de extensión de la enfermedad
EXÁMENES COMPLEMENTARIOS 1. Endoscopía Alta2. EUS 3. TC Toraco-abdominal4. PET-CT
NCCN Guidelines. Esophageal Cancer. Version 1, 2016.
ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS
Abeloff M. Abeloff’s Clinical Oncology. 4th edition
ENDOSCOPÍA DIGESTIVA ALTA
Adenocarcinoma de UGE
Esófago de Barrett
Exactitud
80-90 %
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Diagnóstica y terapéutica
ULTRASONIDO ENDOSCÓPICO (EUS)
Exactitud 85-100 %
SE: 80-85 %ES: 90-96 %
DETECCIÓN DE T3N1MX
SUPERIOR A TC para T y N
Gastroenterology 2015;149:1700–1715
No óptimo para evaluar respuesta a inducción o en lesiones estenósticas
TOMOGRAFÍA
TOMOGRAFÍA NORMAL
CÁNCER DE ESÓFAGO
EXACTITUD > 90 %
SE: 40-50 %ES: 83-93 %
Gastroenterology 2015;149:1700–1715
Permite evaluar respuesta a terapia de inducción
PET-CTEXACTITUD: ≥
90 %SE: 57% Y 71 %ES: 85% Y 95%
Tomografía
Gastroenterology 2015;149:1700–1715
Permite evaluar respuesta a terapia de inducción
DETECCIÓN DE GANGLIOS Y METÁSTASIS
Gastroenterology 2015;149:1700–1715
ESTADIAJE
ESTADIAJE
American Joint Committee on Cancer, Cancer Staging Manual 7th edition • 2010
ESTADIAJE
American Joint Committee on Cancer, Cancer Staging Manual 7th edition • 2010
SUPERVIVENCIA A 5 AÑOS POR ETAPA
Survival by Stage NCDB National Data 2003- 2006. SEER.
SUPERVIVENCIA- ESCAMOSO
YearsAmerican Joint Committee on Cancer, Cancer Staging Manual 7th edition • 2010
SUPERVIVENCIA- ADENOCARCINOMA
American Joint Committee on Cancer, Cancer Staging Manual 7th edition • 2010
VIGILANCIA
NCCN Guidelines. Esophageal Cancer. Version 1, 2016.
VIGILANCIA
NCCN Guidelines. Esophageal Cancer. Version 1, 2016.
VIGILANCIA
NCCN Guidelines. Esophageal Cancer. Version 1, 2016.
PUNTOS CLAVE8VA CAUSA DE CÁNCER Y 6TA CAUSA DE MUERTE POR CÁNCER EN EL MUNDOHISTOLOGÍA ESCAMOSA ES LA MÁS FRECUENTE (70-80 %)ADENOCARCINOMA SE HA VUELTO MÁS FRECUENTE POR OBESIDAD Y ERGEMUTACIÓN DE P53 MECANISMO MOLECULAR MÁS IMPORTANTE EN ESCC TABAQUISMO, ETILISMO, OBESIDAD, ERGE, CAUSAS CONSTRICTIVAS EN ESÓFAGO SON PRINCIPALES FACTORES DE RIESGOESÓFAGO DE BARRETT CON DISPLASIA DE BAJO GRADO (10%) Y ALTO GRADO (40%) MAYOR RIESGO DE PROGRESIÓN A CÁNCER DE ESÓFAGODISFAGIA, TOS Y DOLOR SON LOS PRINCIPALES SÍNTOMAS SOBREEXPRESIÓN DE EGFR, CICLINA D1 factores pronósticos y predictivos. ALTA MORTALIDAD AÚN CON ESOFAGECTOMÍA