Jacinto Cadena Reyes Oncología Sección: 806

Genética y cáncer

El cáncer es una anomalía presente en los seres vivos multicelulares. Normalmente las células crecen, se dividen y mueren de una manera secuencial. Los mecanismos de control son diversos, uno de los más importantes depende de la expresión de genes en el núcleo de las células. El cáncer se desarrolla cuando una célula escapa al control del crecimiento, proliferación y muerte, dando como resultado una proliferación anormal.

Las células cancerosas pierden su dependencia de los factores de crecimiento y con ello adquieren autonomía respecto al microambiente que las rodea, multiplicándose haciendo caso omiso a señales externas. Desarrollan movilidad y desplazamiento, es decir, no están sujetas a una localización. Tampoco responden a señales que normalmente conducirían a su muerte después de cierto número de divisiones, por lo tanto se perpetúan de manera indefinida.

Otra característica de las células cancerosas es la disminución para inhibir la proliferación (la cual se activa cuando 2 o más células entran en contacto) por lo cual pueden crecer invadiendo tejidos. Mediante este proceso pueden alcanzar los vasos sanguíneos o linfáticos, migrar y establecerse en otras regiones del cuerpo, fenómeno conocido como metástasis.

Algunos de los principios fundamentales sobre las bases genéticas del cáncer son las siguientes:

o En el centro de la carcinogenia yace el daño genético no mortal. Este daño o mutación

puede adquirirse por la acción de agentes ambientales (productos químicos, radiaciones o virus) o heredarse en la línea germinal. La hipótesis genética del cáncer implica que una masa tumoral es consecuencia de la expansión clonal de una única célula progenitora que ha sufrido un daño genético.

o Las principales dianas de las lesiones genéticas son cuatro clases distintas de genes

reguladores normales: protooncogenes (promoción del crecimiento), genes supresores tumorales (inhibición del crecimiento), genes de regulación de la muerte celular programada (apoptosis) y genes relacionados con la reparación del ADN.

o Los oncogenes son genes que inducen la aparición de un fenotipo transformado cuando se

expresan en las células. La mayoría codifican factores de transcripción, proteínas reguladoras del crecimiento o proteínas que participan en la supervivencia de la célula, así como en las interacciones célula-célula y célula-matriz. Se consideran dominantes porque la mutación de un único alelo puede inducir la transformación celular.

o Los genes supresores tumorales son genes que suelen impedir el crecimiento

descontrolado. Si mutan o desaparecen de la célula, permiten el desarrollo del fenotipo transformado. Usualmente ambos alelos de los genes supresores tumorales deben estar dañados para que se produzca la transformación. Los genes supresores tumorales se clasifican en dos grupos: “gobernadores” y “guardianes”. Los “gobernadores” son los genes supresores tumorales clásicos, como Rb, en los que la mutación provoca la transformación al eliminar un freno importante de la proliferación celular. Mientras que los genes “guardianes” son los responsables de la detección del daño del genoma. Algunos de eso genes inician y coordinan una compleja “respuesta de control del daño” que provoca el cese de la proliferación o, cuando el daño es demasiado extenso, inducen la apoptosis. En este grupo, el gen TP53, denominado “guardián del genoma” es un prototipo de gen supresor tumoral. LA mutación de TP53 u otros detectores de daños del genoma no provocan directamente la transformación de las células: la pérdida de función del guardián no afecta directamente a la proliferación celular o a la apoptosis, sino que permite y acelera

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la adquisición de mutaciones en los oncogenes y genes supresores tumorales que, finalmente, provocará el desarrollo de un cáncer.

La lesión genética que activa los oncogenes o inactiva los genes supresores tumorales pueden ser muy sutiles o lo suficientemente grandes como para ser detectados en el cariotipo. Algunos cánceres tienen un cariotipo prácticamente normal, mientras que otros presentan aneuploídia, con pérdidas y ganancias de cromosomas enteros o solo de alguno de sus brazos. Las anomalías del cariotipo no son aleatorias y aparecen con frecuencia en algunas neoplasias o, incluso, pueden ser características de un tumor en particular. Los tipos más habituales de anomalías estructurales no aleatorias en las células tumorales son: 1) translocaciones equilibradas; 2) deleciones y 3) manifestaciones citogenéticas de la amplificación génica.

1.- Las translocaciones equilibradas se asocian especialmente a ciertros procesos malignos, particularmente a algunos tipos de neoplasias hematopoyéticas y mesenquimatosas. Activan los protooncogenes de dos formas:

Algunas dan lugar a sobreexpresión de protooncogenes al eliminar sus elementos reguladores normales y someterlos al control de un promotor inadecuado y muy activo.

Otras crean genes de fusión que codifican nuevas proteínas quiméricas, como la del cromosoma Philadelphia (Ph) en la leucemia mieloide crónica, que consiste en una translocación recíproca entre los cromosomas 22 y 9. Este cambio se ve en más del 90% de los casos de leucemia mieloide crónica.

2.- Las deleciones cromosómicas son la 2da anomalía más frecuente en el cariotipo de las células tumorales. Las deleciones que son tan grandes como para ser observadas en el cariotipo son más frecuentes en tumores sólidos no hematopoyéticos.

3.- Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes mediante amplificación, con la consiguiente sobreexplotación de proteínas, que, de lo contrario, serían normales. Tal amplificación puede producir varios cientos de copias del protooncogén en la célula tumoral.

Fuentes:

1. Herrera A, Granados M. Manual de Oncología. Procedimientos médico-quirúrgicos. Editorial McGraw-Hill. Quinta edición. 2013.

2. Kumar V, Abbas A, Aster J. Robbins Patología humana. Editorial Elsevier. Novena edición. 2013.

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