Ca. Pulmonar 2017

Actualización Ca. Pulmonar2017

Dr. Daniel Agüero VResidente Oncología Médica

Agosto 2017

Hoja de Ruta

- ALEX- ARCHER 1050- ADJUVANT - KEYNOTE 024- KEYNOTE 021- OAK- ECHO-202/KEYNOTE-037- CheckMate 032- MAPS-2 (IFCT-1501)- BLOOM Fase II Mx LM- AURA 3 Cohorte Mx SNC

- ABOUND.PS2 y ABOUND 70+- E. Retrospectivo ReTto. en EAs Inmunomediados

Terapia con TKI en Pacientes ALK+ CPNCP

Sabemos que los TKI son activos en pacientes ALK + con CPNCP[1]

Y que Crizotinib es la Terapia de Referencia para CPNCP Avanzado ALK +

– Basado en el Estudio Fase III PROFILE 1014 que reportó: Crizotinib es superior a la 1ªL standard Pemetrexato + Platino en este Setting[2]]

– Brazo Crizotinib , mediana SLP: 10.9 m; Tasa Respuesta: 74%

– Mx SNC es el sitio más común en la1ª Progresión Mx en pctes con Crizotinib[3]

Alectinib ha demostrado actividad en pctes CPNCP ALK + refractarios a Crizotinib[4-

6]

Tenemos ya un Estudio Fase III que compara Alectinib vs Crizotinib como 1ªL en este Setting [7] que revisaremos a continuación

1. Kwak EL, et al. N Engl J Med. 2010;363:1693-1703. 2. Solomon BJ, et al. N Engl J Med. 2014;371:2167-2177. 3. Yoshida T, et al. Lung Cancer. 2016;97:43-47. 4. Ou SH, et al. J Clin Oncol. 2016;34:661-668. 5. Shaw AT, et al. Lancet Oncol. 2016;17:234-242. 6. Gadgeel SM, et al. J Clin Oncol. 2016;34:4079-4085. 7. Peters S, et al. N Engl J Med. 2017;

ALEX: Diseño Estudio Fase III

Endpoint Primario: SLP por el Investigador

Endpoints Secundarios: SLP por Comite Independiente, Tiempo a Progresión Mx SNC, Tasa de Respuesta, Duración Respuesta, SG, Seguridad

Mediana Duración del Seguimiento al tiempo del Analisis, Alectinib: 18.6 m; Crizotinib: 17.6 m

Pctes CPNCP Avanzado o Mx ALK +.

Sin tto Sistémico Previo

ECOG PS 0-2(N = 303)

No se permitió crossover

Alectinib 600 mg 2v/día VO(n = 152)

Crizotinib 250 mg 2v/día VO(n = 151)

Peters S, et al. N Engl J Med. 2017.

Estratificado por ECOG PS (0/1 vs 2), raza (Asiatica vs no Asiatica), Mx SNC (si vs no)

ALEX: Caracteristicas Basales

Caracteristicas Alectinib(n = 152)

Crizotinib(n = 151)

Mediana Edad, años (Rango) 58 (25-88) 54 (18-91)

Hombres, n (%) 68 (45) 64 (42)

Raza, n (%)No-AsiaticaAsiatica

83 (55)69 (45)

82 (54)69 (46)

ECOG PS 0-1 / 2, n (%) 142 (93) / 10 (7) 141 (93) / 10 (7)

Tabaco, n (%)No Fumador Ex- Fumador Fumador

92 (61)48 (32)12 (8)

98 (65)48 (32)

5 (3)

Histología, n (%)AdenocarcinomaOtra

137 (90)15 (10)

142 (94)9 (6)

Peters S, et al. N Engl J Med. 2017

ALEX: Enf. Mx SNC

Shaw A, et al. ASCO 2017. Abstract LBA9008. Peters S, et al. N Engl J Med. 2017

Enf. Mx SNC Alectinib(n = 152)

Crizotinib(n = 151)

Mx SNC por CI, n (%)PresenteAusente

64 (42)88 (58)

58 (38)93 (62)

Tratamiento Mx SNC , n (%)*NadaRDT CerebralRadiocirugíaOtraCirugía Cerebral

37 (58)17 (27)

5 (8)4 (6)1 (2)

36 (62)16 (28)

4 (7)1 (2)1 (2)

*Crizotinib n = 58, alectinib n = 64.CI: Comité Independiente

ALEX: SLP

Shaw A, et al. ASCO 2017. Abstract LBA9008. Peters S, et al. N Engl J Med. 2017* Por Investigador.

SLP* Mediana SLP

Alectinib(n = 152)

Crizotinib(n = 151)

HR(95% CI)

P Value

Investigador, m (95% IC)

NR(17.7-NR)

11.1(9.1-13.1)

0.47(0.34-0.65)

< .001

CI m (95% IC)

25.7(19.9-NR)

10.4(7.7-14.6)

0.50(0.36-0.70) < .001

Mos

PF

S (

%)

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

11.1 mos

Alectinib

Pts at Risk, nCrizotinibAlectinib

151152

132135

104113

84109

6597

4681

3567

1635

515

3

NR

Crizotinib

ALEX: SLP Subgrupos (Evaluado x Investigador)


SubgruposTodosEdad , Años

< 65≥ 65

SexoFemeninoMasculino

EtniaAsiaticaNo Asiatica

Tabaco:FumadorNo Fumador Ex Fumador

ECOG PS012

Mx SNC al InicioSiNo

RDT Previa CerebralSiNo

Events/Pts, n164/303

125/23339/70

91/17173/132

72/13892/165

12/17103/19049/96

44/97105/18615/20

78/12286/181

26/47138/256

HR (95% CI).48 (0.35-0.66)

.48 (0.34-0.70)

.45 (0.24-0.87)

.39 (0.25-0.60)

.61 (0.38-0.98)

.46 (0.28-0.75)

.49 (0.32-0.75)

1.16 (0.35-3.90).44 (0.29-0.66).42 (0.23-0.77)

.40 (0.21-0.77)

.48 (0.32-0.71)

.74 (0.25-2.15)

.40 (0.25-0.64)

.51 (0.33-0.80)

.33 (0.14-0.74)

.52 (0.36-0.73)

0.1 1 10

Alectinib Mejor Crizotinib Mejor

ALEX: Tiempo a Progresión SNC


Progresion SNC, sin Previa Progresión Sistémica

Alectinib(n = 152)

Crizotinib(n = 151)

Eventos, n (%) 18 (12) 68 (45)

Causa-Especifica HR (95%CI)P value

0.16 (0.10-0.28)< .0001

Incidencia acumulada de Progresión SNC

Meses

Inci

den

cia

Acu

mu

lad

a (

%)

0

10

20

30

40

50

0 6 12 18 24 30

60 Crizotinib, 12m y Rango de Incidencia Acumulado : 41.4% (95% CI; 33.2-49.4)

Alectinib, 12m y Rango de Incidencia Acumulado: 9.4% (95% CI; 5.4-14.7)

ALEX: Respuesta

Respuesta ( Población ITT ) Alectinib(n = 152)

Crizotinib(n = 151)

HR(95% CI) P Value

Evaluado x Investigador TR % (95% CI) 82.9 (76.0-88.5) 75.5 (67.8-82.1) -- .09

RC, n (%) 6 (4) 2 (1)

RP, n (%) 120 (79) 112 (74)

EE, n (%) 9 (6) 24 (16)

Mediana DR, meses (95% CI) NR (NR) 11.1 (7.9-13.0) 0.36 --

Peters S, et al. N Engl J Med. 2017].

Respuesta (Pts con Lesiones SNC Medibles al Inicio) Alectinib(n = 21)

Crizotinib(n = 22)

Evaluado x CI, Respuesta SNC % (95% IC) 81 (58-95) 50 (28-72)

RC SNC, n (%) 8 (38) 1 (5)

Mediana DR, meses (95% CI) 17.3 (14.8-NE) 5.5 (2.1-17.3)

ALEX: SG


HR: 0.76 (95% CI: 0.48-1.20; P = .24)

Meses

SG

(%

)

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Alectinib

Pts at Risk, nCrizotinibAlectinib

151152

141142

127131

115127

103119

95107

7387

3351

1324

15

Crizotinib

ALEX: Resumen Seguridad


Outcomes Seguridad Alectinib(n = 152)

Crizotinib(n = 151)

Mediana Duración Tto, meses (rango) 17.9 (0-29) 10.7 (0-27)

Pts con EAs, n (%) 147 (97) 146 (97)

Serios EAs, n (%) 43 (28) 44 (29)

Grado 3-5 EAs, n (%) 63 (41) 76 (50)

Fatal EAs, n (%) 5 (3) 7 (5)

EAs que llevan a Descontinuar Dosis, n(%) 17 (11) 19 (13)

EAs que llevan a Reducción Dosis, n (%) 24 (16) 31 (21)

EAs que llevan a Interrupción Dosis, n (%) 29 (19) 38 (25)

Media Dosis, % (DS) 95.6 (10.3) 92.4 (14.1)

ALEX: EAs (≥ 10% Diferencia Entre Brazos)


Alectinib(n = 152)

Crizotinib(n = 151)

Cualquier Grado Grado 3-5 Cualquier Grado Grado 3-5

Nausea 21 (14) 1 (1) 72 (48) 5 (3)

Diarrea 18 (12) 0 68 (45) 3 (2)

Vomitos 11 (7) 0 58 (38) 5 (3)

Edema Periférico 26 (17) 0 42 (28) 1 (1)

Disgeusia 4 (3) 0 29 (19) 0

Aumento GOT 23 (15) 7 (5) 45 (30) 22 (15)

Aumento GPT 21 (14) 8 (5) 37 (25) 16 (11)

Discapacidad Visual 2 (1) 0 18 (12) 0

Aumento Bilirrubinemia 23 (15) 3 (2) 2 (1) 0

Mialgias 24 (16) 0 3 (2) 0

Anemia 30 (20) 7 (5) 7 (5) 1 (1)

Aumento Peso 15 (10) 1 (1) 0 0

Conclusiones

En pts con CPNCP ALK + Avanzado o Mx, 1ª L tratamiento con Alectinib entrega Mayor Beneficio Clínico que Crizotinib

– Mediana SLP Prolongada: HR 0.47 (95% CI: 0.34-0.65; P < .0001)

– Atraso en Progresión Mx SNC

– Toxicidad Aceptable

Investigadores concluyen que Alectinib es en 1ª Línea “standard of care” para pts con CPNCP ALK + Avanzado

– Iniciar Alectinib es potencialmente Superior a la Terapia Secuencia Crizotinib-Alectinib, basado en su Mediana SLP más Larga.

Shaw A, et al. ASCO 2017.

ARCHER 1050

Antecedentes de Dacomitinib en 1ª Línea vs Gefitinib en CPNCP Avanzado EGFR-Mutado Dacomitinib: 2ª-generacion ErbB familia TKI [1]

– Inhibidor Irreversible de EGFR/HER1, HER2, HER4

ARCHER 1017: Estudio Previo Fase II de Un Brazo de Dacomitinib en 1ª L en pts CPNCP EGFR-mutado [2]

– TR: 75.6%, mediana SLP: 18.2 mos

ARCHER 1050: Actual Fase III que evalua Seguridad y Eficacia de Dacomitinib en 1ª L vs Gefitinib para pts con CNCP Avanzado con Mutación Activante[3]

1. Engelman JA, et al. Cancer Res. 2007;67:11924-11932. 2. Jänne PA, et al. Lancet Oncol. 2014;15:1433-1441. 3. Mok T, et al. ASCO 2017.

ARCHER 1050: Diseño

Estudio Fase III: Abierto, Multicentrico, Randomizado

Endpoint 1º: SLP x Revisión Ciega Independiente

Endpoints 2º: SLP Evaluado por Investigador, TR, DR, TFT, SG, seguridad,

CPNCP Avanzado No Tratado, mutación(es) EGFR , y ECOG PS 0/1;

sin Mx SNC o previo TKIs(N = 452)

Dacomitinib 45 mg VO día(n = 227)

Gefitinib 250 mg VO día(n = 225)

Mok T, et al. ASCO 2017. Abstract LBA9007.

Estratificado x Raza (Asiatico vs no Asiatico),EGFR mutado (exon 19 vs 21)

ARCHER 1050: Características

Caracteristicas Dacomitinib (n = 227)

Gefitinib(n = 225)

Mediana Edad, años (rango)< 65a, n (%)

62 (28-87)133 (58.6)

61 (33-86)140 (62.2)

Mujeres, n (%) 146 (64.3) 125 (55.6)

Raza, n (%)AsiaticaBlancaDe Color

170 (74.9)56 (24.7)

1 (0.4)

176 (78.2)49 (21.8)

0

ECOG PS, n (%) 01

75 (33.0)152 (67.0)

62 (27.6)163 (72.4)


Caracteristicas, n (%)

Dacomitinib (n = 227)

Gefitinib(n = 225)

Tabaco:NuncaEx FumadorFumador

147 (64.8)65 (28.6)15 (6.6)

144 (64.0)62 (27.6)19 (8.4)

Mutación EGFR:

Del Exon 19 L858R

134 (59.0)93 (41.0)

133 (59.1)92 (40.9)

ARCHER 1050: SLP*

Mediana Seguimiento SLP: 22.1 meses

Mok T, et al. ASCO 2017. Abstract LBA9007.*Revisión Independiente

OutcomeDacomitinib

(n = 227)Gefitinib(n = 225)

Mediana SLP, meses (95%CI)*

14.7 (11.1-16.6)

9.2 (9.1-11.0)

SLP a 24m, % 30.6 9.6

SLP Analisis x Subgrupo n HR (95% CI)†

Todos 452 0.58 (0.46-0.73)

< 65 a≥ 65 a

273179

0.51 (0.39-0.69)0.69 (0.48-0.99)

HombresMujeres

181271

0.72 (0.51-1.02)0.50 (0.37-0.67)

ECOG PS 0ECOG PS 1

137315

0.65 (0.43-1.00)0.56 (0.43-0.73)

AsiaticoNo Asiatico

346106

0.51 (0.39-0.66)0.89 (0.57-1.39)

Nunca FumadorEx/Actual Fumador

291161

0.51 (0.39-0.68)0.72 (0.49-1.05)

EGFR Del Exon 19 EGFR L858R

267185

0.55 (0.41-0.75)0.63 (0.44-0.88)

*HR: 0.59 (95% CI: 0.47-0.74; P < .0001)

†HR < 1= a favor Dacomitinib

ARCHER 1050: Endpoints 2º

SG Datos No Finalizados Aún (36.9% Eventos al Corte)

En cuanto a síntomas los Outcomes son similares entre ambos brazos, salvo las siguientes diferencias estadisticamente significativas:

– Dacomitinib: Gran Reducción Dolor Torácico, Aumento Diarrea y Dolor Oral

– Gefitinib: Gran Mejoría Calidad de Vida

Outcome Dacomitinib (n = 227)

Gefitinib(n = 225)

HR (95% CI) P Value

Mediana SLP x Investigador, meses (95% IC) 16.6 (12.9-18.4) 11.0 (9.4-12.1) 0.62 (0.50-0.78) < .0001

TR, % (95% IC) 74.9 (68.7-80.4) 71.6 (65.2-77.4) -- .3883

Mediana DR, meses (95% IC) 14.8 (12.0-17.4) 8.3 (7.4-9.2) -- < .0001

Median Tiempo Falla Tto, meses (95% IC) 11.1 (9.2-14.6) 9.2 (7.6-9.4) 0.67 (0.54-0.83) < .001


ARCHER 1050: Eventos Adversos


EA Ocurridos en ≥ 15% en cualquier Brazo %

Dacomitinib (n = 227) Gefitinib (n = 224)

CQ Gr 1 Gr 2 Gr 3 CQ Gr 1 Gr 2 Gr 3

Diarrea* 87.2 49.8 28.6 8.4 55.8 46.0 8.9 0.9

Paroniquia 61.7 20.3 33.9 7.5 20.1 13.4 5.4 1.3

Dermatitis acneiforme 48.9 16.3 18.9 13.7 28.6 19.2 9.4 0

Mucositis Oral 43.6 22.5 17.6 3.5 17.9 14.7 2.7 0.4

Anorexia 30.8 17.6 10.1 3.1 24.6 21.4 2.7 0.4

Piel Seca 27.8 18.5 7.9 1.3 17.0 15.6 1.3 0

Baja Peso 25.6 13.7 9.7 2.2 16.5 9.8 6.3 0.4

Alopecia 23.3 18.1 4.8 0.4 12.5 11.6 0.9 0

Tos 21.1 17.2 4.0 0 18.8 16.1 2.2 0.4

Prurito 19.8 11.9 7.5 0.4 13.8 10.7 1.8 1.3

Aumento GPT 19.4 16.3 2.2 0.9 39.3 20.1 10.7 8.5

*Gr 5 diarrea, n = 1. CQ: Cualquiera.

ARCHER 1050: EA Serios y Modificación Dosis


Outcome Dacomitinib (n = 227)

Gefitinib (n = 224)

Serios EA, n (%)CQTratamiento:

• Descontinuado• Resultado Muerte

62 (27.3)21 (9.3)22 (9.7)2 (0.9)*

50 (22.3)10 (4.5)15 (6.7)1 (0.4)†

Mediana de Tiempo a la Reducción Dosis, meses (rango) 2.8 (0.3-20.3) 3.3 (1.2-25.7)

Mediana Duración de Reducción de Dosis meses (rango) 11.3 (0.1-33.6) 5.2 (0.3-17.8)

Dosis Reducida, n (%) 30 mg/día15 mg/día

87 (38.3)63 (27.8)

NA

Pts con Reducción Dosis, n (%) 150 (66.1) 18 (8.0)

*Diarrea No Tratada, Colelitiasis/Mx Hepática No Tratada, †Perforación Diverticulitis Colon Sigmoides/Complicada con Neumonía

ARCHER 1050: Conclusiones

En pacientes CPNCP Avanzado EGFR Mutado, 1ªL Dacomitinib Aumenta Significativamente mediana SLP (Revisión Investigador e Independiente), DR, y TFT vs Gefitinib

– TR Similares, SG datos aún no completados

Toxicidad Dacomitinib es consistente con Estudios Previos:

– Modificación Dosis fue más común que con Gefitinib

– Alta Inicidencia Diarrea, Rash, y Mucositis que Gefitinib

Los Investigadores de este Estudio concluyen que Dacomitinib es una nueva opción de Tratamiento en pctes No tratados en este Setting.


ADJUVANT

Antecentes Adyuvancia para CPNCP Estadios II-IIIA en R0

QMT Adyuvante basada en Cisplatino: “Standard of Care” después Resección Completa (R0) en Estadios II-IIIA CPNCP [1]

TKI son Standard en 1ªL en CPNCP Avanzado EGFRmut (+) [2]

En todo caso, TKI en EGFR han demostrado Beneficio Limitado así como la Adyuvancia post Cx Estadios IB-IIIA según los Fase III BR19 y RADIANT [3,4]

ADJUVANT comparó Gefitinib vs vinorelbine/cisplatino luego de R0 en CPNCP Estadios II-IIIA (N1-N2) EGFRmut+[5]

1. Burdett S, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2015;CD011430. 2. Ke EE, et al. Trends Pharmacol Sci. 2016;37:887-903. 3. Goss GD, et al. J Clin Oncol. 2013;31:3320-3326. 4. Kelly K, et al. J Clin Oncol. 2015;33:4007-4014. 5. Wu YL, et al. ASCO 2017. Abstract 8500.

ADJUVANT: Diseño

Estudio Fase III, Randomizado

Pts 18-74a Cx R0 CPNCP Estadios

II-IIIA (N1-N2) confirmado central% EGFRmut +, (Del

Exon 19 o Exon 21 L858R); ECOG PS 0-1

(N = 222)

Gefitinib 250 mg/día x 2 años(n = 111)

Vinorelbine 25 mg/m2 Días 1, 8 + Cisplatino 75 mg/m2 Día 1

cada 3s x 4 ciclos(n = 111)

Estratificado x EGFRmut +, Estadio Nodal

Wu YL, et al. ASCO 2017. Abstract 8500.

Endpoint 1º: SLE

Endpoints 2º : 3a SLE, 5a SLE, SG, SG 5a, Seguridad, HRQoL, Analisis Exploratorio de Biomarcadores

Seguimiento cada 12s hasta

Progresión, Toxicidad

Inaceptable, Muerte , o Retiro

del Estudio

Caracteristicas Gefitinib(n = 111)

Vinorelbine/ Cisplatin(n = 111)

Mediana Edad, (rango) 58 (32-74) 60 (26-76)

Mujeres, % 58.6 58.6

Nunca Fumador, % 73.9 76.6

ECOG PS 1, % 64.9 76.6

Estadio Patologico, %IIAIIBIIIANo Disponible

29.73.664.91.8

29.73.664.02.7

Histología, %AdenocarcinomaEscamosoAdenoescamosoNo Disponible

91.94.51.81.8

94.60.92.71.8

ADJUVANT: Características


Caracteristicas Gefitinib(n = 111)


EGFRmut(+), %Exon 19 deletionExon 21 L858RFalso positivo

52.347.7

0

51.447.70.9

Estado LN, %N1N2No Disponible

36.064.0

0

33.364.91.8

Resección, %LobectomíaBilobectomíaPneumonectomíaCuñaNo Disponible

83.811.72.70

1.8

82.012.62.71.80.9

ADJUVANT: SLE (Endpoint Primario)

Gefitinib(n = 111)


HR for Recurrence

(95% CI)P Value

Mediana SLE, meses

Tasa SLE a 3a* %

28.7

34

18.0

27

0.60 (0.42-0.87) .005


*Endpoint 2º.

ADJUVANT: SLE Análisis Subgrupos

Subgroup Pts, n HR (95% CI) P Value P for Interaction

Todos 222 0.58 (0.40-0.83) .003

SexoMasculinoFemenino

89130

0.60 (0.33-1.09)0.58 (0.37-0.92)

.094

.020

.754

FumadorNoSi

16752

0.61 (0.40-0.92)0.56 (0.27-1.19)

.018

.132

.896

EGFRmut(+) Exon 19 delecionExon 21 L858R

115108

0.55 (0.33-0.92)0.62 (0.37-1.04)

.024

.071

.701

LNN1N2

77143

0.89 (0.45-1.76)0.52 (0.34-0.80)

.743

.003

.232

HistologíaAdenocarcinomaNo Adenocarcinoma

20711

0.58 (0.40-0.84)0.85 (0.16-4.46)

.004

.852

.506


ADJUVANT: EAs

EAs en ≥ 10% de Pts, %

Gefitinib(n = 106)

Vinorelbine/ Cisplatino

(n = 87)

Todos Grados

Grado ≥ 3

Todos Grados

Grado ≥ 3

Cualquiera 57.5 12.3 80.5 48.3

Neutropenia 2.8 0 52.9 34.5

Anemia 1.9 0.9 50.6 5.7

Leucopenia 3.8 0 47.1 16.1

Mielosupresion 0 0 13.8 3.4

Nausea 2.8 0 43.7 6.9

Vomito 4.7 0 41.4 9.2

Anorexia 1.9 0 23.0 0


Eas en ≥ 10% de Pts, %

Gefitinib(n = 106)

Vinorelbine/ Cisplatino(n = 87)

All Grades

Grade ≥ 3

All Grades

Grade ≥ 3

Rash 40.6 0.9 0 0

Aumento GPT 27.4 1.9 3.4 0

Aumento GOT 11.3 1.9 1.1 0

Diarrea 26.4 0.9 4.6 0

Tos 10.4 0 17.2 0

Fatiga 3.8 0 11.5 0

Fiebre 0.9 0 10.3 1.1

ADJUVANT: HRQoL

Pts con Mejoría Clínica Relevante% Gefitinib

Vinorelbine + Cisplatin OR (95% CI) P Value

Ev Funcional Tto CP 53.2 34.9 0.48 (0.25-0.91) .025

Escala Sx CP71.3 46.0 0.34 (0.18-

0.67).002

Trial Outcome Index40.2 24.2

0.47 (0.23-0.97)

.041


ADJUVANT: Conclusiones

Gefitinib alcanzó SLE superior a vinorelbine/cisplatino en CPNCP R0 Estadíos II-IIIA (N1-N2) EGFRmut+

– Mediana SLE: 28.7 vs 18.0 m (HR: 0.60; 95% CI: 0.42-0.87; P = .005)

– SLE a 3 años: 34% vs 27%

– SG datos aún No Completados

Perfil de Seguridad con Gefitinib se condice con Estudios Anteriores, Sin reporte de casos de EPI

Los Investigadores Concluyen que la Adyuvancia con Gefitinib por 2 años es seguro, factible y podria ser el Esquema de Preferencia en CPNCP EGFRmut+ R0 N1/N2


Keynote 024

Reck et al, NEJM 2016


12

12

48%

15%

12

12

70%

54%

Cut off: 9.5.16

Brahmer JR, et al. ASCO 2017. Abstract 9000.

Pembrolizumab(n = 154)

Chemotherapy(n = 151)

Median OS (95% CI), mos

NR (19.4-NE)

14.5 (9.8-19.6)

HR (95% CI) 0.63 (0.46-0.88); P = .003

KEYNOTE-024: SG


MosPts at Risk, n

100908070605040302010

0

OS

(%

)

0 63 9 12 1815 21 24

154151

136123

121107

11288

10679

8864

5735

2015

44

70.3%54.8% 61.0%

43.0%

KEYNOTE-024: Conclusiones

Con un Seguimiento más prolongado, Pembrolizumab 1ªL demostró beneficio continuo en SG vs QMT basada en platino en NSCLC Avanzado PD-L1-positivo

– Mediana SG: NR vs 14.5 m (HR: 0.63; P = .003)

– Las Curvas SG permanecieron separadas incluso con Cross-Over del 60%

SLP2 fue significativamente más prolongado para pts asignados a 1ªL con Pembrolizumab vs QMT– Median SLP2: 18.3 vs 8.4 m (HR: 0.54; P < .001)

Investigadores concluyeron que Pembrolizumab 1ªL debe ser el standar of care en CPNCP PD-L1 ≥ 50% por su SG prolongada y un perfil de seguridad mucho mejor que la QMT basada en doblete de platino


Keynote 021

KEYNOTE-021 Cohorte G: Diseño Estudio Fase II Abierto, Randomizado

Endpoint 1º: Tasa Respuesta Endpoints 2º: SLP, Duración de Respuesta

Pts No Tratados CPNCP No Escamoso

Estadío IIIB or IV EGFR y ALK (-);

ECOG PS 0-1(N = 123)

Pembrolizumab 200 mg c/3s Por 2 años + CP*

(n = 60)

Pemetrexato 500 mg/m2 + Carboplatino AUC 5 mg/mL/min

c/3s xr 4 ciclos(n = 63)

Papadimitrakopoulou V, et al. ASCO 2017. Abstract 9094.

Pemetrexato 500 mg/m2 c/3s

Pts estratificados en la randomizacion por PD-L1 < 1% vs ≥ 1%.

PD: Cross Over

Mantención Opcional

KEYNOTE-021 Cohorte G: PoblaciónCharacteristic Pembrolizumab + CP

(n = 60)CP*

(n = 63)

Mediana Edad, años (rango) 62.5 (40-77) 66.0 (37-80)

Mujeres, n (%) 38 (63) 37 (59)

Adenocarcinoma, n (%) 58 (97) 55 (87)

Estadio IV, n (%) 59 (98) 60 (95)

Tabaco, n (%) Ex y Actual FumadorNunca

45 (75)15 (25)

54 (86)9 (14)

Mx SNC estables, n (%) 9 (15) 6 (10)

PD-L1, n (%)< 1%1% a 49%≥ 50%

21 (35)19 (32)20 (33)

23 (37)23 (37)17 (27)


*36 de48 pts (75%) descontinuaron QMT recibieron anti–PD-1 o anti–PD-L1, incluyendo 22 pts que hicieron Cross-Over

KEYNOTE-021 Cohorte G: Tasa Respuesta (Endpoint 1º)


TR confirmada x (RECIST v 1.1) Revisión Central, Ciega e Independiente

∆ 26.4%(95% CI: 8.9-42.3)

P = .0016100908070605040302010

0

TR

, % (

95%

CI)

Pembrolizumab + CP

CP

30.2%

56.7%

KEYNOTE-021 Cohorte G: TR por PD-L1

PD-L1 TPS, % Pembrolizumab + CP CP

Respondedores/Pts, n/N

TR, %(95% CI)

Respondedores/Pts, n/N

TR, %(95% CI)

< 1 13/21 62 (38-82) 3/23 13 (3-34)

≥ 11-49≥ 50

21/395/19

16/20

54 (37-70)26 (9-51)80 (56-94)

16/409/237/17

40 (25-57)39 (20-61)41 (18-67)


KEYNOTE-021 Cohorte G: Duracion de Respuesta

Outcomes Pembrolizumab + CP

(n = 34)CP

(n = 19)

Mediana duracion de respuesta, meses (rango)

NR (1.4+ to 18.6+) 16.2 (2.8 to 20.7+)

Respuesta Ongoing, % 58.8 47.4


KEYNOTE-021 Cohorte G: SLP (Revisión Central Independiente)


1009080706050403020100

SL

P (

%)

210 3 6 9 12 15 18Mos

, n6063

5141

4234

3123

2113

138

63

01

9m63.2%48.1%

12m56.4%33.9%

Mediana, Meses

(95% CI)

HR (95% CI)

P Value

Pembrolizumab + CP NR (8.5-NR)

0.50 (0.29-0.84)

.0038

CP 8.9 (6.2-10.3)

KEYNOTE-021 Cohorte G: SG


1009080706050403020100

SG

(%

)

0 3 6 9 12 15 18Mos

5657

5357

4951

4339

2826

1514

33

Mediana, Meses

(95% CI)

HR (95% CI)

P Value

Pembrolizumab + CP NR (NR-NR)

0.69 (0.36-1.31)

.13

CP NR(15.8-NR)

9m84.6%82.3%

12m76.0%69.3%

21

KEYNOTE-021 Cohorte G: Seguridad

EAs, n (%) Pembrolizumab + CP(n = 59)

CP(n = 62)

Cualquier Grado 55 (93.2) 57 (91.9)

Grado 3-5 23 (39.0) 18 (29.0)

Descontinuación 8 (13.6) 8 (12.9)

Muerte 1 (1.7) 2 (3.2)


KEYNOTE-021 Cohorte G: Efectos AdversosEAs ocurridos en ≥ 15% Ambos Brazos, n (%)

Pembrolizumab + CP(n = 59)

CP(n = 62)


Fatiga 38 (64.4) 2 (3.4) 26 (41.9) 0

Nausea 35 (59.3) 1 (1.7) 27 (43.5) 0

Anemia 20 (33.9) 7 (11.9) 34 (54.8) 9 (14.5)

Rash 16 (27.1) 1 (1.7) 9 (14.5) 0

Vomitos 16 (27.1) 1 (1.7) 11 (17.7) 0

Diarrea 13 (22.0) 0 8 (12.9) 1 (1.6)

Anorexia 12 (20.3) 0 12 (19.4) 0 (0)

Aumento GPT 11 (18.6) 1 (1.7) 8 (12.9) 1 (1.6)

Constipación 11 (18.6) 0 6 (9.7) 0

Disgeusia 11 (18.6) 0 6 (9.7) 0

Aumento GOT 10 (16.9) 1 (1.7) 8 (12.9) 1 (1.6)

Neutropenia 10 (16.9) 4 (6.8) 8 (12.9) 2 (3.2)Papadimitrakopoulou V, et al. ASCO 2017. Abstract 9094.

KEYNOTE-021 Cohorte G: EAs Inmunes

AEs With Possible Immune Etiology, n (%)

Pembrolizumab + CP(n = 59)

CP(n = 62)


Hipotiroidismo 7 (11.9) 0 3 (4.8) 0

Hipertiroidismo 5 (8.5) 0 1 (1.6) 0

Pneumonitis 4 (6.8) 1 (1.7) 0 0

Reacción Infusional 2 (3.4) 1 (1.7) 2 (3.2) 0

Toxicidad Cutanea Severa 1 (1.7) 1 (1.7) 1 (1.6) 1 (1.6)

Colitis 1 (1.7) 0 0 0


Conclusiones

En pctes. CPNCP No Escamoso Avanzado No Tratado, el uso de Pembrolizumab con CP llevo casi al doble de TR vs CP sola (56.7% vs 30.2%; P = .0016)

– Beneficio observado independiente de la expresión de PD-L1

Pembrolizumab con CP aumentó significativamente SLP vs CP sola (HR: 0.50 [95% CI: 0.29-0.84]; P = .0038)

Diferencia en SG entre ambos brazos permanece sin significancia.

Perfil de Seguridad Global similar entre los brazos.


Continuar con Atezolizumab después Progresión Beneficio Absoluto de la Inmunoterapia no siempre es Medido RECIST ej:

TR, SLP

– La prolongación de la sobrevida post-progresión utilizada para describir Beneficio de Sobrevida observado en pts con evidencia de Progresión[1]

– Estudio Fase III OAK: Atezolizumab vs Docetaxel en CPNCP Avanzado informó beneficio significativo en SG en brazo Atezolizumab pero similar TR y SLP[2]

– SG, HR: 0.73 (95% CI: 0.62-0.87; P = .0003); SLP, HR: 0.95 (95% CI: 0.82-1.10); TR: 14% vs 13%

– Estudio Fase II POPLAR Atezolizumab vs Docetaxel en CPNCP Avanzado observó aumento SG Post-Progresión en pts que mantuvieron Atezolizumab a pesar de la Progresión[3]

Analisis Actual evaluó Riesgo–Beneficio de continuar con Atezolizumab después de la Progresión en el estudio OAK[4]

1. Gandara DR, et al. JAMA Oncol. 2016;2:300-301. 2. Rittmeyer A, et al. Lancet. 2017;389:255-265. 3. Smith DA,. et al. ASCO 2016. Abstract 9028. 4. Gandara DR, et al. ASCO 2017. Abstract 9001.

OAK: Estudio Fase III

Endpoint 1º: SG en ITT n

Endpoints 2º: Respuesta Post-Progresión, Seguridad

Gandara DR, et al. ASCO 2017. Abstract 9001.

Atezolizumab 1200 mg EV c/3s

(n = 425)

Docetaxel 75 mg/m2 EV c/3s

(n = 425)

CPNCP Localmente Avanzado o

Metastasico (2L/3L), Progresión a QMT basada en Platino

previo(N = 850)

Estratificado por Expresión de PD-L1 , histologia, QMT previa recibida PD o Pérdida de

Beneficio Clínico

Progresión

TNP/Sobrevida Seguimiento*

(n = 332)

TNP/Sobrevida Seguimiento*

(n = 290).No se permitió Cross Over en Brazo Docetaxel.

Atezolizumab 1200 mg EV c/3s

PD o Pérsiste Beneficio Clínico

OAK: SG Post-PD y Respuesta Tumoral

SG Post-PD Pts con PD por RECIST v1.1

Atezolizumab(n = 332)

Docetaxel(n = 290)

Mediana SG, meses (95% CI) 8.6 (7.0-9.9) 6.4 (5.3-7.6)

18-meses SG, % 26 18


12/168 (7%) con Atezolizumab Respuesta Lesión Target post-PD

83/168 (49%) con Atezolizumab Lesiones Target Estables post-PD

Respuesta Tumoral/Estabilidad Observada independientemente de la expresión de PD-L1

OAK: Características pctes Brazo Atezolizumab

Características

Atezolizumab Pts con PD (n = 332)

Continuaron con Atezolizumab

(n = 168)

Otros Ttos Antitumoral

(n = 94)

Tto No Antitumoral(n = 70)

Mediana Edad, años 63 63 62

Hombres, % 59 63 63

ECOG PS 0/1, % 44/56 44 56 21/79

1/2 Terapias Previas, % 80/20 71/29 70/30

Mediana no. sitios con metastasis (rango) 3 (0-8) 3 (1-7) 3 (1-8)

PD-L1%TC1/2/3 or IC1/2/3TC0 and IC0

6040

5248

5740

Nunca/Actual/Ex Fumador, % 21/16/63 25/9/67 16/11/73


OAK: Características pctes Brazo Atezolizumab

Caracteristicas desde Inicio a la PD

Atezolizumab Pts con PD (n = 332)


(n = 168)


(n = 94)

Tto No Antitumoral

(n = 70)

Nuevas Lesiones en Hueso/> 1 Mx SNC 11/13 16/3 6/20

Empeoramiento ECOG PS, % 18 29 33

Mediana cambio en peso, % (rango) -0.7 (-26.0 to 20.6) -0.9 (-12.4 to 10.6) -2.5 (-16.1 to 8.8)

Mediana cambio en albumina, % (rango) -2.7 (-25.0 to 29.0) -4.5 (-64.4 to 36.3) -11.1 (-41.7 to 6.1)

Mediana Aumento en Lesiones Target increase in target lesions dm largo (rango)

16.5 (-100.0 to 175.0)

21.6 (-100.0 to 110.5) 22.6 (-76.6 to 89.5)

Endpoints Previos a PD

TR, % (95% CI) 7.7 (4.2-12.9) 6.4 (2.4-13.4) 10.0 (4.1-19.5)

Mediana SLP, meses (95% CI) 1.7 (1.5-2.8) 2.8 (2.5-4.1) 1.5 (1.4-2.8)


OAK: SG Post-PD por Tto Post-PD

Mediana SG y SG a 18m en Pacientes con Docetaxel se amplió a uso de inmunoterapia (n = 65) después de la PD, frente a otro Tto antitumoral NO Inmunoterapia (n = 102)

– Mediana SG (95% CI): 17.3 (13.9-19.6) vs 7.5 m (6.0-8.2)

– SG 18m: 42% vs 12%

Post-PD OS

Pts With PD by RECIST v1.1

Atezolizumab(n = 332)

Docetaxel(n = 290)


(n = 168)


(n = 94)

Tto No Antitumoral

(n = 70)


(n = 167)

Tto No Antitumoral

(n = 123)

Mediana SG, meses (95% CI)

12.7 (9.3-14.9) 8.8 (6.0-12.1) 2.2 (1.9-3.4) 9.6 (7.9-11.8) 3.7 (2.7-4.0)

18-meses SG, % 37 20 9 25 8


OAK: Seguridad en pactes que continuaron con Atezolizumab a pesar de PD

EAs, % Pre-PD(n = 168)

Post-PD(n = 168)

Todos los Grados 58.9 36.3

Grado 1/2 48.2 30.3

Grado 3/4 10.7 6.0


OAK: Conclusiones

En pacientes con CPNCP Avanzado al continuar con Atezolizumab después de Progresar (x RECIST) se asoció a Beneficio

– Evaluación por RECIST v1.1 puede fallar para medir el Beneficio Clínico de Inmunoterapia

Riesgo de EAs Post-PD NO aumentó.

Los autores sugieren que el Tto con Atezolizumab a pesar de PD se asoció con Beneficio Clínico en pactes. clinicamente bien al momento de PD

– Para confirmar esto se requiere estudios prospectivos.


Retratar con Inmunoterapia a pctes con CPNCP que presentaron EAs Inmunomediados.

Antecedentes: Retratar con Inmunoterapia a pctes con CPNCP que presentaron EAs Inmunomediados.

EAsIM ocurren aprox. 70% pts reciben agentes anti–PD-(L)1 [1]

– La mayoría EAsIM son esteroides-sensibles y ceden dentro de 3m

– EAsIM más severos pueden requerir Interrupción o Descontinuación de Tto.

– En CPNCP, 3% a 6% aprox descontinuan Tto por EAsIM [2]

La seguridad en ReTto. Con Inmunoterapia suspendida por EAsIM es algo poco claro,e incluye pactes que deben descontinuarlo en forma permanente[2]

Estudio Actual Evalua Seguridad y factibilidad de retratar con Inmunoterapia, suspendida por EAsIM en pactes con CPNCP en forma retrospectiva[2]

1. Michot JM, et al. Eur J Cancer. 2016;54:139-148.2. Santini FC, et al. ASCO 2017. Abstract 9012.

Retratar con Inmunoterapia a pctes con CPNCP que presentaron EAs Inmunomediados: Diseño

Analisis Retrospectivo en pctes con CPNCP tratados con agentes anti–PD-(L)1 ± anti–CLTA-4 en el MSKCC del 4/2011 a 5/2016 (N = 482)

– Cohorte Principal “Retratada”: Pctes. Con EAsIM tratados con Retraso >1s que fueron retratados luego de la resolucion de EAsIM (n=38)

– n = 99 con retraso en el Tto.> 1s se identificaron, con un n = 61 que fueron excluidos por retraso en Tto. Debido a otras causas.

– Comparando Cohorte “Descontinuado”: pts con descontinuacion de Tto. por EAsIM comprobados(n = 32)

– n = 383 pts sin retraso durante el Tto se identificaron, con n = 351 pts fueron excluidos por PD, Muerte o por Seguir en Tratamiento

Objetivo Primario: Describir EAsIM y determinar los resultados del Retratamiento con Inmunoterapia en la cohorte principal “retratados” vs “descontinuado”

Santini FC, et al. ASCO 2017. Abstract 9012.

Retratamiento con Immunoterapia en CPNCP con EAsIM: Características

Características Enfermedad, n (%)

Retratados(n = 38)

Descontinuados(n = 32) P

HistologíaAdenocarcinomaEscamosoCels Grandes + No especificado

23 (61)11 (29)4 (10)

28 (87.5)4 (12.5)

0

.06

Estado de Enfermedad al inicio EAsIM*CR/PRSDNo scanNA

12 (32)9 (24)16 (42)

1 (2)

9 (28)2 (6)

18 (56)3 (10)

.13


Caracteristicas Tratamiento, n (%)

Retratados(n = 38)

Descontinuados(n = 32)

P

ImmunoterapiaAnti–PD-1Anti–PD-L1Anti–PD-1/PD-L1 + anti–CTLA-4

19 (50)5 (13)

14 (37)

22 (69)4 (12)6 (19)

.21

Líneas de Terapia al dg de EAsIM: 12≥ 3

25 (66)10 (26)

3 (8)

8 (25)10 (31)14 (44)

.005

*Pts con EAsIM y excluidos PD Concurrente

Retratamiento con Immunoterapia en CPNCP con EAsIM: EAsIM manejados con Retraso o Descontinuación.

Sin diferencia significativa en el tipo del 1º EAsIM (P = .41)

– Más comunes: colitis, pneumonitis, musculoesqueletico, cutáneas, pancreas, Hígado, SNC, Endocrino, Nefritis

n = 6 (19%) EAsIM con muerte en cohorte descontinuados

CaracteristicasRetrateamiento

PtsDescontinuados

PtsP

Grado del 1º EAsIM, n (%)

1/23/4

24 (63)14 (37)

11 (34)21 (66)

.01

Hospitalizaciones por EAsIM, n (%) 8 (22) 18 (56) .003

Mediana tiempo a EAsIM to irAE, diass (rango)

84 (14-579)

93 (2-452) .49

Mediana infusion a EAsIM, n (rango)

4.5 (1-42) 5.5 (1-27) .69

Uso Corticosteroides, n (%)EVVOOtra

29 (86)3 (10)

23 (80)3 (10)

30 (97)12 (40)16 (53)

2 (6)

.01

Disminución Gradual Esteroides> 4s, n (%) 10 (34) 16 (67) .02

Anti-TNF al 1º EAsIM, n (%) 0 3 (9) .054

Grado EAsIM Resueltos, n (%)Grado 1/2Grado ≥ 2

37 (97)1 (3)

22 (76)7 (24)

.007

Satini FC, et al. ASCO 2017. Abstract 9012.

Retratamiento con Immunoterapia en CPNCP con EAsIM: Recurrecia o Nuevos EAsIM en Retratados

50% Retratados presentan recurrencia (24%) o nuevo EAsIM (26%)

Riesgo de Recurrencia/Nuevo EAsIM se asoció significativamente con Hospitalización de 1ª evento y duración del Tto.< 3 m antes del inicio EAsIM pero no por el Grado 1º EAsIM


Caracteristicas, n (%)Retratados con EAsIM*

(n = 19)

Retratados Sin irAE(n = 19)

P Value

Grado EAsIM Inicial1/23/4

12 (50)7 (50)

12 (50)7 (50)

1.0

Hospitalización por EAsIM Inicial 7 (87) 1 (13) .02

Uso Corticosteroides EVVO

2 (67)11 (48)

1 (33)12 (52)

.53

Gradual Esteroides >4s 7 (70) 3 (30) .15

Duracion Tto. Antes de EAsIM inicial< 3m> 3m

15 (63)4 (29)

9 (37)10 (71)

.04

EAsIM después ReTto* del EAsIM inicial , n/N (%)

Retratados Pts (n = 38)

Artralgia or mialgia 4/5 (80)

Colitis 4/7 (57)

Rash 2/5 (40)

Pneumonitis 2/6 (33)

*EAsIM después Retratamiento puede ser Recurrencia o Nuevo EAsIM

Retratamiento con Immunoterapia en CPNCP con EAsIM: Seguridad en Retratados


Caracteristicas, n (%)Retratados con

EAsIM Recurrente(n = 9)

Retratados con Nuevo

EAsIM (n = 10)

Recurrente/nuevo EAsIMGrade 1/2Grade 3/4

3 (33)6 (67)

8 (80)2 (20)

Corticosteroides, oral/ev 6 (67)/2 (22) 4 (40)/2 (20)

Gradual Esteroides >4s 5 (62) 5 (50)

Anti-TNF 0 2 (20)

Grado EAsIM después Tto. Inmunosupresor: Resuelta/Mejoría, grado 0/1Estable, grado 2No Mejoró; Muerte por EAsIM

8 (89)

1 (11)0

8 (80)

02 (20)*

16 de 19 (84%) retratados con EAsIM recurrente/nuevo, pasaron a grado 0/1 con Tto Inmunosupresor

2 muertes ocurrieron despues del Retratamiento a pesar Tto. Inmunosupresor

– 5% Tasa Mortalidad en Cohorte Retratados.

Retratamiento con Immunoterapia en CPNCP con EAsIM: Respuesta Global en Retratados

3 de 38 (8%) retratados tuvieron Respuesta Objetiva luego del Retratamiento.


Duracion de Inmunoterapia en Retratados según Respuesta (n = 38)

Años0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

RC/RPEstablePDNo DisponibleRetratadosRespuesta objetiva

Pts

Retratamiento con Immunoterapia en CPNCP con EAsIM: Sobrevida en pctes con RC/RP SLP, SG similar en retratados vs descontinuados entre los que lograron

CR/PR antes que desarrollen EAsIM al principio


SGSLP

P = .9 P = .31

Meses

Pro

bal

idad

de

SL

P

Pro

bab

ilid

ad S

G

0

0.25

0.50

0.75

1.00

0 10 20 30

RetratadosDescontinuados

Meses

0

0.25

0.50

0.75

1.00

0 10 20 30

RetratadosDescontinuados

40

Retratamiento con Immunoterapia en CPNCP con EAsIM: : Conclusiones

50% de CPNCP con EAsIM al suspender Tto, presentaron Recurrencia o Nuevo EAsIM en retratados con anti–PD-(L)1

– Pctes. cuyo 1º EAsIM fue precoz (<3m) o si se hospitalizaron para manejo, tienen mayor probabilidad que en el Retratamiento ocurra nuevo EAsIM

– Mayoría retratados Recurrente/nuevo EAsIM experimentaron resolucion o mejoría con Tratamiento Inmunosupresor.

– 2 casos (5%) de EAsIM Retratados Fallecieron

Respuestas Limitadas se observó entre pctes retratados.

SLP, SG similar en retratados vs descontinuados entre los que lograron CR/PR antes que desarrollen EAsIM al principio


ECHO-202/KEYNOTE-037:

Epacadostat MoA Tu. Puede evadir la Inmunovigilancia a través de Múltiples Mecanismos :

– Inhibición Check Point

– Activación Linfocitos T

– Upregulation IDO1

Es IFNy inducido, Enzima Intracelular cataliza el 1º paso limitante en la vía Kinurenina degradando Triptofano.

Depleción Triptofano y producción Kinurenina y otros metabolitos cambian el microambiente inmune local a un estado Inmunosupresivo

Epacadostat es un potente y especfico inhibiddor oral de IDO1, inhibiendo el Metabolismo Triptofano y aumenta la inmunovigilancia

Combinando Epacadostat con un Inhibidor Check Point podrian mejorar resultados en este Setting

ECHO-202/KEYNOTE-037: Diseño

Estudio Fase IB abierto con escalada de de dosis: adultos con confirmación histológica o citológica Cáncer avanzado/recurrente, ECOG PS 0/1, y sin previo Tto con Inhibidores Checkpoint o Inhibidores IDO1

Phase II: PD durante/después Tto. Basado en Platinos en Adyuvancia o Enfermedad Avanzada en CPNCP

Epacadostat25, 50, 100, o 300 mg 2v/día +

Pembrolizumab2 mg/kg o 200 mg c/3s

Epacadostat50, 100, o 300 mg 2v/día +

Pembrolizumab200 mg c/3s

Epacadostat100 mg BID +

Pembrolizumab200 mg Q3W

Escalada Dosis Expansión Segura Cohorte de Expansion

Fase Ib Fase II

Smith DC, et al. ASCO 2017. Abstract 4503.

CARACTERISTICAS PACIENTES

RP: 33%6 <50%3 >50%3 Desconocido

RC: 5.5%Desconocido

Checkmate 032:

Antecedentes de Nivolumab ± Ipilimumab en CPCP Avanzado (CheckMate 032): Pocas opciones de Tto, con mal pronóstico en la Recurrencia

CheckMate 032: Fase I/II evalua nivolumab con o sin ipilimumab en multiples tumores Incluyendo CPCP que han progresado a QMT basada en Platino

Resultados precoces de Cohorte pctes no randomizados sugieren Respuestas Durables y sobrevida prometedora en CPCP

– Nivolumab ± ipilimumab incluida en Guías para CPCP

Este Reporte presenta primeros resultados de Cohorte Randomizada que evaluó nivolumab ± ipilimumab en CPCP

Hellmann MD, et al. ASCO 2017. Abstract 8503. Antonia SJ, et al. Lancet Oncol. 2016;17:883-895.

CheckMate 032: Diseño

Outcome 1º: TR por RECIST v1.1

Mismos Regímenes fueron utilizados para cohortes aleatorias (3: 2) y no aleatorizadas

CPCP que progresaron ≥1L previa en terapia

basada en Platino

Nivolumab 1 mg/kg + Ipilimumab 3 mg/kg EV

c/3s x 4 ciclos

Nivolumab 3 mg/kg EV c/2s

Hellmann MD, et al. ASCO 2017. Abstract 8503.

Hasta PD o Toxicidad no

aceptable

Nivolumab 3 mg/kg EV c/2s

CheckMate 032: Respuesta en Cohorte No Randomizada con Seguimiento Extendido

Respuesta Nivolumab(n = 98)

Nivolumab + ipilimumab(n = 61)

TR, %PD-L1 ≥ 1%PD-L1 < 1%

119

14

231032

Mediana tiempo a respuesta, meses (rango) 1.4 (1.1-4.1) 2.0 (1.0-4.1)

Mediana duración de respuesta, meses(rango) 17.9 (2.8-34.6+) 14.2 (1.5-26.5+)

Respuesta en Curso a los 2 años % 45 36


CheckMate 032: SG en Cohorte No Randomizada con Seguimiento Extendido

Hellmann MD, et al. ASCO 2017. Abstract 8503. Reproduced with permission.

100908070605040302010

0

SG

(%

)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39Meses

NivolumabNivolumab + ipilimumab

Mediana SG,Meses (95% CI)

4.1 (3.0-6.8)7.8 (3.6-14.2)

Seguimiento Mínimo, Meses

19.620.2

1año SG: 40%

2añosSG: 26%1año SG: 27%

2años SG: 14%

Pts at Risk, nNivolumab

Nivolumab + ipilimumab9861

5643

3933

3528

2624

2121

1719

1216

714

77

63

41

41

00

CheckMate 032: Características( Cohorte Randomizada)

CaracteristicasNivolumab (n = 147)

Nivolumab + Ipilimumab

(n = 95)

Edad Media (DS), años≥ 65 años, %

63 (29-83)44

65 (41-91)51

Hombres, % 59 63

Nº Tto. Previo, %12-3

6733

6733

Platino Sensible, % 50 42

Fumador o Ex-Fumador, % 92 95

ECOG PS 0 /1, % 33 / 67 28 / 71


CheckMate 032: Eficacia en Cohortes Randomizada y No Randomizada

Respuestas observadas independiente del Nº de Líneas previas y Platino Sensibles-Resistentes.

Outcome

Cohorte Randomizada Cohorte No Randomizada

Nivolumab (n = 147)


(n = 95)

Nivolumab (n = 98)


(n = 61)

Tasa Respuesta, % 12 21 11 23

Tiempo a Respuesta, meses 1.5 1.4 1.4 2.0

SLP 3m, % 18 30 27 36

SG 3m, % 65 64 59 72


CheckMate 032: Seguridad (Cohortes Agrupados)


EAs, % Nivolumab (n = 245) Nivolumab + Ipilimumab (n = 156)

Cualquier Grado Grado 3/4 Cualquier Grado Grado 3/4

Cualquiera 55 12 73 37

Cutáneas 16 <1 36 6

Endocrinas 8 0 21 3

Hepaticas 6 2 12 6

Gastrointestinales 5 0 24 8

Pulmonares 3 2 4 3

Descontinuación 3 2 13 10

Resolucion de Gr 3/4 NA 45 NA 78

4 muertes en brazo combinado (miastenia gravis, pneumonitis, convulsiones/encefalitis, hepatitis autoimmune) vs 1 en brazo nivolumab (pneumonitis)

CheckMate 032: Conclusiones

Respuesta Durable y Sobrevida prometedora con nivolumab ± ipilimumab en la extensión del seguimiento en cohorte no randomizada en CPCP Avanzado

La Eficacia de nivolumab ± ipilimumab en cohorte randomizada de pctes con CPCP Avanzado se condice con cohorte previa no randomizada.

Alta Incidencia de EAs Grado 3/4 y muerte en Terapia Combinada

Estudios Randomizados Fase III Ongoing en CPCP

– Nivolumab ± ipilimumab como mantención luego de QMT inicial (CheckMate 451)

– Nivolumab solo vs QMT como 2ªL tratamiento(CheckMate 331)


MAPS-2 (IFCT-1501):

Antecedentes MAPS-2 (IFCT-1501):

Mesotelioma Pleural Maligno: raro, agresivo con Opciones Terapeúticas Limitadas [1,2]

– En recién diagnosticados agregar Bevacizumab a Pemetrexato/Cisplatino Aumenta significativamente mSG(18.8 vs 16.1m con Pemetrexato/Cisplatino sin Bev; HR: 0.77)[3]

– En Recurrencia,Pemetrexato ± Carboplatino logra Tasa Respuesta ~ 20% y mSG < 10 m[4]

Presenta Infiltrado Inflamatorio de celulas T , con ~ 20% a 60% PD-L1 positivo [5,6]

– Los que tienen alto índice CD4+/CD8+ logran mejor sobrevida vs bajos índices(HR: 0.67)[5]

– La expresión de PD-L1 se asocia a mal pronóstico:

(mSG: PD-L1 positivo, 4.79 m; PD-L –negativo, 16.3 m)[7]

Resultados Preliminares sugieren Actividad Clínica en Monoterapia Pembrolizumab [8] y Nivolumab[9] en pacientes tratados Previamente

Datos actuales evaluan eficacia y seguridad de Nivolumab ± Ipilimumab en MPM eb quienes han progresado luego de 1 ó 2 L de [10]

References in slidenotes.

MAPS-2 (IFCT-1501): Diseño

1. Scherpereel A, et al. ASCO 2017. Abstract LBA8507.2. Byrne MJ, et al. Ann Oncol. 2004;15:257-260.

Estudio Fase II Randomizado, Multicentrico, No Comparativo Dieño de fleming de 1 paso (brazos independientes)[1]

Hasta PD, toxicidad inaceptable,

o completa 2 años

Nivolumab 3 mg/kg EV c/2s (n = 63)

Nivolumab 3 mg/kg EV c/2s + Ipilimumab 1 mg/kg EV c/6s

(n = 62)

Pts con MPM, confirmado por histologia, irresecable que ha

progresado luego de 1 – 2 L QMT (incluyendo Doblete pem-plat ), ECOG PS 0/1, baja de peso < 10%,

tejido tumoral disponible (N = 125)

Endpoint 1º: (RCE) Rango de control Enfermedad 12s por Revisión Central Ciego Independiente (RCCI) con criterios iRECIST para MPM[2]

Endpoints 2º: Seguridad, SLP, SG, QoL, Utilidad predictiva Score PD-L1, Utilidad Pronostica de biomarcadores

Estratificado x subtipo histológico (epitelioide vs sarcomatoide + bifasico), Linea Tto.(segunda vs tercera), cis/pem QMTsensibilidad (PD ≥ 3 m vs < 3 m)

MAPS-2 (IFCT-1501): Baseline Characteristics

Caracteristicas Nivo(n = 63)

Nivo + Ipi (n = 62)

Mediana Edad, años (rango)

72.3 (32.5-87.2)

71.2 (48.1-88.1)

Hombres, n (%) 47 (75) 53 (85)

Subtipo Histologico, n (%)EpitelioideSarcomatoide/mixto (bifasico)

51 (81)12 (19)

53 (85)9 (15)

ECOG PS, n (%)012

19 (31)42 (69)

0

25 (40)36 (58)1 (2)

Tabaco, n (%)FumadorNunca Fumador

33 (53)29 (47)

35 (56)27 (44)

Scherpereel A, et al. ASCO 2017. Abstract LBA8507.

Caracteristicas Nivo(n = 63)

Nivo + Ipi(n = 62)

No. Líneas QMT, n (%)12> 2

44 (70)16 (25)

3 (5)

43 (69)18 (29)1 (2)

TNM III-IV, n (%) 56 (89.0) 51 (83.4)

Mediana peso, kg (rango) 75 (42.0-108.0)

73 (43.0-126.0)

Leucocitos < 8.3 x 109/L, n (%)

43 (68) 41 (66)

Hemoglobina > 12 g/L, n (%) 33 (52) 37 (60)

Plaquetas< 350 x 109/L, n (%) 46 (73) 43 (69)

MAPS-2 (IFCT-1501): Respuesta a 12s

RCE evaluado por RCCI en los 1eros 108 pctes (Endpoint 1º x plan estadistico


12s Respuesta, n (%) Nivo(n = 54)

Nivo + Ipi (n = 54)

TR 10 (18.5) 14 (25.9)

ES 14 (25.9) 13 (24.1)

RCE 24 (44.4) 27 (50.0)

PD 28 (51.9) 23 (42.6)

NE/no terminó/perdido 2 (3.7) 4 (7.4)

Patrón Similar de respuesta en ITT de 125 pts

– RCE en ITT: nivo, 25/63 (39.7%); nivo + ipi, 32/62 (51.6%)

MAPS-2 (IFCT-1501): Preliminar SLP, SG en ITT

Mediana Seguimiento: 10.4 m


Endpoint en ITT Nivo(n = 63)

Nivo + Ipi(n = 62)

Mediana SLP, meses (95% CI) 4.0 (2.8-5.7) 5.65 (3.25-10.4)

Mediana SG, meses (95% CI) 10.4 (6.7-NR) NR

MAPS-2 (IFCT-1501): EAs Durante 1eras 6 infusiones

0 muertes con nivo vs 3 con nivo + ipi

– 1 hepatitis fulminante, 1 encefalitis, 1 IRA después 12s

PD, toxicidad causas más común de descontinuación Tto

– PD: nivo, 84.0%; nivo + ipi, 58.1%

– Toxicidad: nivo, 6.0%; nivo + ipi, 27.9%


EAs, n (%)Nivo

(n = 63)Nivo + Ipi

(n = 61)

Todos los grados 49 (77.8) 53 (86.9)

Gr 3/4 6 (9.5) 11 (18.0)

Gr 5 0 (0) 2 (3.3)*

*Ambos casos grado 5 catalogados también en Muertes.

EAs, n (%)Nivo (n = 63) Nivo + Ipi (n = 61)

Cualquiera Gr 3/4 Cualquiera Gr 3-4

No hematologicos en > 10% pts

Astenia/fatiga 25 (39.7) 0 26 (42.6) 2 (3.3)

Diarrea* 4 (6.3) 0 12 (19.7) 0

Anorexia 12 (19.0) 0 8 (13.1) 0

Nausea/Vómito 8 (12.7) 1 (1.6) 8 (13.1) 0

Prurito† 1 (1.6) 0 7 (11.5) 0

Eas Hematologicos‡

Todos 11 (7.5) 0 12 (19.7) 0

Trombocitopenia 1 (1.6) 0 0 0

Anemia 10 (15.9) 0 12 (19.7) 0

*P = .035. †P = .04. ‡Sin casos de neutropenia o neutropenia Febril en ambos brazos

MAPS-2 (IFCT-1501): EAs Especial Interés con Inhibidores Checkpoint Datos obtenidos durante las 6 primeras infusiones:



Todos Gr 3/4 Todos Gr 3/4

Hipertiroidismo 2 (3.2) 0 4 (6.6) 0

Hipotiroidismo 1 (1.6) 0 4 (6.6) 0

Artritis 2 (3.2) 0 4 (6.6) 0

Estomatitis 5 (7.9) 1 (1.6) 4 (6.6) 0

Desordenes Oculares 0 0 4 (6.6) 0

Aumento GOT 2 (3.2) 1 (1.6) 3 (4.9) 1 (1.6)

Aumento GPT 1 (1.6) 0 3 (4.9) 1 (1.6)

Rash 3 (4.8) 0 3 (4.9) 0


Todos Gr 3/4 Todos Gr 3/4

Cardíacos 0 0 3 (4.9) 1 (1.6)

Colitis 1 (1.6) 0 2 (3.3) 1 (1.6)

Dermatitis bulosa 0 0 1 (1.6) 1 (1.6)

Polineuropatia 0 0 1 (1.6) 1 (1.6)

Aumento Lipasa 2 (3.2) 2 (3.2) 0 0

Hiperglicemia 1 (1.6) 0 0 0

Psoriasis 1 (1.6) 0 0 0

MAPS-2 (IFCT-1501): Conclusiones

Pacientes con MPM que progresan tras 1-2 L QMT, tanto nivolumab y nivolumab + ipilimumab cumplen con endpoint primario de aumento Rango control de Enfermedad (RCE) 12s

– RCE 12s en 108 pts: nivo, 44.4%; nivo + ipi, 50.0%

Mediana SG notablemente aumentada tanto con nivolumab como con nivolumab + ipilimumab (10.4 m vs NR)

Investigadores reportan Toxicidad la cual es manejable, a pesar de 3 muertes con nivolumab + ipilimumab

– EAs Grado 3/4 : nivo, 9.5%; nivo + ipi, 18.0%

Se concluye que la combinación nivolumab ± ipilimumab es un potencial nueva opcion como 2ª y/o 3ª Linea MPM Recurrente.


BLOOM: Diseño —Cohorte 1 Mx Leptomeningea

Yang JC, et al. ASCO 2016. Abstract 9002.

Medición de Eficacia: SG, RM cerebral y Extra SNC o TAC ,*† Citologia LCR, examen neurológico,* sintomas SNC*

TC/RM, Citología LCR y examen neuro. Cada 6s

1 ciclo = 21 dias de dosis continua

CPNCP Avanzado o Metastasico Mx LM confirmado , EGFR L858R

o Del exon 19, tratado con TKI, ECOG PS 0-2, enf extra SNC

estable,≥ 1 Lesion LM x RM

(N = 21)

Assessments

EAs*

Eficacia

PK en LCR

Cuantificacion de EGFRm en LCR

*Medida por Investigador. †RECIST para Enf. SNC ; RECIST 1.1 para Enf. Sistémica no SNC.

Osimertinib160 mg vo/día

BLOOM: Eficacia

Yang JC, et al. ASCO 2016. Abstract 9002. Reproduced with permission.

Mejor estado neurolófgico confirmado†

Respuesta, n

N = 21

Confirmada* No confirmada

Mejor RM cerebral con Respuesta

Respondiendo 7 1

Enf. estable 9 2

Citologia LCR

Respondiendo 2

Respondiendo en 2 muestras consecutivas 2

Mejoría función neurológica

5

*Respuesta confirmada ≥ 4s después del inicio respuesta.†Respuesta medida por examen neurológico.

Pts

(n

)

Estado Neurológico al Inicio

21

18

15

12

9

6

3

0Normal (n = 11) Anormal (n = 10)

MejoríaSin CambiosEmporamientoRetiro PrecozNo Confirmado10

1

5

1 13

BLOOM: Tiempo en Tto.

15 pts siguen en Tto al corte del Estudio (Marzo 10, 2016)

Yang JC, et al. ASCO 2016. Abstract 9002.

*Pt muerto x pneumonia aspirativa

Flechas son observaciones al momento del corte

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

80 mg día (reducción de dosis)160 mg/día

Interrupción de dosisT790M positivo en LCR

Meses Desde Inicio Tto

Pts

*

Pts con respuesta LM Confirmada(n = 7)

Confirmado LCRDescontinuado

AURA 3

Antecedentes: AURA-3 Respuesta SNC:

Mx SNC ocurren aprox. 40% CPNCP EGFR mutado durante curso de la enfermedad[1]

– Mx Cerebral se relaciona con muy mal pronóstico

– Beneficio óptimo de la RDT aún no está bien definido

Uso de TKI en EGFR se asocia con bajo riesgo de progresión SNC si se compara a QMT[1,2]

Osimertinib: compuesto oral, activo SNC, TKI de 3ª Generación

– Eficaz como 2ªL en pctes con Mutación EGFR T790M demonstrada[3]

Este Estudio Fase III comparó eficacia en 2ºL de Osimertinib vs Platino/Pemetrexato en pctes CPNCP EGFR T790M+ y Mx SNC CNS[4]

1. Rangachari D, et al. Lung Cancer. 2015;88:108-111. 2. Heon S, et al. Clin Cancer Res. 2013;18:4406-4414. 3. Ward RA, et al. J Med Chem. 2013;56:7025-7046. 4. Mok T, et al. ASCO 2017. Abstract 9005.

AURA-3: Diseño y Analisis Subgrupo SNC

Endpoints: TR SNC; Duración Respuesta SNC; SLP SNC

2 analisis preespecificos en pctes con metastasis SNC: Full analisis y evaluación de Respuesta.

CPNCP Localmente avanzado o

metastasico con mutación EGFR T790M y Progresión después 1ªL con TKI; ≤ 1 L ode

tratamiento(N = 419)

Osimertinib 80 mg día(n = 279)

QMT con Platino/Pemetrexato (n = 140)

Full Analisis SNC (Mx SNC medibles y

no medibles)

Evaluación de Respuesta SNC (≥ 1 metastasis medible SNC)

n = 75 (27%) n = 30 (11%)

n = 41 (29%) n = 16 (11%)

Mok T, et al. ASCO 2017. Abstract 9005.

AURA-3: Caracteristicas en SNC Full Analisis

Characteristic Osimertinib(n = 75)

CT(n = 41)

Mediana edad, años (rango) 59 (34-82) 59 (20-79)

Hombres, % 45 29

Raza, %BlancaAsiaticaOtra

31681

20800

OMS PS, %01

2971

3466

EGFRmut (+), %DelEx19L858ROtra

64360

49417

Adenocarcinoma, % 99 100

RDT Cerebral previo ingreso a Estudio, % 34 49


AURA-3: TR y DR en SNC

En Mx Evaluable para Respuesta, Osimertinib Se asoció con Mejoría TR significativamente.

En Full analisis Mx SNC, TR fue mejor con Osimertinib independiente de RDT previa, pero en número pequeño.

Endpoint Osimertinib(n = 30)

QMT(n = 16) OR (95% CI)

TR SNC, % (95% CI) 70 (51-85) 31 (11-59) 5.13 (1.44-20.64); P = .015

Mediana tiempo Respuesta SNC, semanas 6.1 6.1

Mediana Duracion Respuesta, meses (95% CI) 8.9 (4.3-NC) 5.7 (NC-NC)


TR SNC, % (95% CI) Osimertinib(n = 75)

Chemotherapy(n = 41)

RDT cerebral dentro de los 6m de ingreso Estudio 64 (35-87)(n = 14)

22 (2-60)(n = 9)

Sin RDT cerebral o RDT ≥ 6m de ingreso Estudio 34 (23-48)(n = 61)

16 (5-33)(n = 32)

AURA-3: Comparación SLP entre pctes con y sin Mx SNC

SLP y SLP SNC mejora significativamente con OsimertinibMediana SLP, Meses Osimertinib QMT HR (95%CI)

SLP SNC Full analisis Mx

11.7(n = 75)

5.6(n = 41)

0.32 (0.15-0.69); P = .004

SLP en AURA-3 ITT

Pts con Mx SNC 8.5(n = 93)

4.2(n = 51)

0.32 (0.21-0.49); P < .001

Pts sin Mx SNC 10.8(n = 186)

5.6(n = 89)

0.40 (0.29-0.55); P < .001


AURA-3: Analisis de Riesgo de Progresión en Todas Mx (Full Analisis) Probabilidad de Progresión Mx SNC disminuye con Osimertinib tanto

a los 3m y 6m

*

Incidencia Acumulada de progresión SNC y no SNC permaneció BAJA con Osimertinib en el Seguimiento.

Evento, %Osimertinib

(n = 75)QMT

(n = 41)

Progresión SNC 15 24

Progresión No SNC 25 37

Muerte 11 10

Censurados 49 29

Probabilidad, % (95% CI)

Osimertinib(n = 75)

QMT(n = 41)

3 m 2.7 (0.8-9.6) 8.2 (2.3-28.7)

6 m 11.5 (5.9-22.4) 28.2 (16.6-48.0)


AURA-3: Respuesta SNC en pctes con Mx Leptomeningea Inicial

7 pts con Mx LM al inicio se trataron con osimertinib 80 mg y respondieron: 4 lograron Respuesta Leptomeningea

Pt RDT al Inicio Mejor Tasa Respuesta

LANO (RANO-LM Score) SNC (RECIST v1.1) Sistemica (RECIST v 1.1)

1 No RC RC RP

2 No RC RP RP

3 No RP EE EE

4 No RP EE EE

5 No EE EE RP

6 Si EE EE EE

7 Si EE EE EE


AURA-3 Actividad SNC: Conclusiones

Osimertinib se asoció a mayor SLP y alta Tasa Respuesta en SNC que QMT con platino/pemetrexato en pctes con CPNCP avanzado y Mx SNC al inicio

Respuesta SNC fue independiente de si habian recibido RDT antes.

Respuesta SNC comenzó a las 6.3s en pctes con Mx SNC

Incidencia Acumulada de Progresión SNC disminuyó con Osimertinib que con QMT

Pctes con Mx Leptomeningea también respondieron a Osimertinib


ABOUND

Antecedentes: CPNCP Avanzado :Nab-Paclitaxel + Carboplatino en pctes Alto Riesgo

Pctes Adultos Mayores y con ECOG 2 tienen peor pronóstico que jovenes y con un buen ECOG

Ambos subgrupos son poco representados en los estudios clínicos debido a dudas sobre su tolerabilidad y sus comorbilidades

ABOUND.PS2 evaluó seguridad, eficacia de Nab-paclitaxel + carboplatino seguido de Mantención con Nab-paclitaxel en pctes no tratados y ECOG 2[1]

ABOUND.70+ evaluó seguridad, eficacia de Nab-paclitaxel + carboplatino en pctes no tratados ≥ 70 años[2]

1. Gajra A, et al. ASCO 2017. Abstract 9058. 2. Langer CJ, et al. ASCO 2017. Abstract 9059.

ABOUND.PS2: Diseño

Endpoint 1º: descontinuación durante inducción x Eas por el Tto.

Endpoints Adicionales: Seguridad, SLP, SG, TR, RCE, QoL

Gajra A, et al. ASCO 2017. Abstract 9058.

Nab-Paclitaxel100 mg/m2 Días 1, 8 +

Carboplatino AUC 5 Día 1

Ptes CPNCP avanzado no tratadas con

ECOG PS 2(N = 40)

Nab-Paclitaxel100 mg/m2 Días 1, 8

Sin PD

Inducción c/21 días x 4 ciclos Mantención c/ 21 días

Hasta PD o Toxicidad Inaceptable

ABOUND.PS2: Seguridad, QoL, y Eficacia

Gajra A, et al. ASCO 2017. Abstract 9058.

Mediana Edad: 67.5 años (rango: 44-84)

60% descontinuaron durante inducción, 28% secundarias a EAs

EAs Grado 3/4 principales: Neutropenia (23%), Anemia (18%), Trombocitopenia (5%), y Neuropatia Periférica (3%)

QoL medido desde Día 1 y cada ciclo permanece estable y mejora pasando de fase de inducción y mantención

Respuesta Tumoral y Sobrevida Pacientes

– TR 30% y RCE 75%

– Mediana SLP: 4.4m y mediana SG: 7.7m

ABOUND.70+: Diseño

– Endpoint 1º: Incidencia de Neuropatia Periférica Grado ≥ 2 o Mielosupresión Grado ≥ 3 (medido desde el inicio; Días 1, 8, 15 de cada ciclo; al terminar el Tto; y 28 días después de última dosis)

– Endpoints 2º: SLP, SG, TR, Seguridad

Ptes CPNCP avanzado no tratadas ≥ 70 años

(N = 143)

Nab-Paclitaxel 100 mg/m2 Días 1, 8, 15 + Carboplatin AUC 6 Día 1

c/3s(n = 71)

Nab-Paclitaxel 100 mg/m2 Días 1,8, 15 + Carboplatino AUC 6 Día 1

c/3s + 1s descanso(n = 72)

Langer CJ, et al. ASCO 2017. Abstract 9059.

Hasta PD o Toxicidad Inaceptable;

TAC c/42d hasta PD

ABOUND.70+: Caracteristicas

Caracteristicas c/3s(n = 71)

c/3s+ 1s descanso(n = 72)

Mediana Edad, años (rango)70-74 años, %75-79 años, %≥ 80 años, %

76 (70-87)284230

75 (70-93)462529

Hombres, % 58 56

ECOG PS 0/1, % 30/70 28/72

Histología No Escamoso, % 62 61

Estadio, %IIIAIIIBIVSin datos

68

851

711820


ABOUND.70+: Seguridad y Tolerancia

Mediana de Mayor Dosis Acumulada fue Nab-Paclitaxel, con mayor duración del tratamiento en brazo con semana de descanso

Sin diferencia significativa en incidencia de Neuropatía Periférica grado ≥ 2 o Mielosupresión grado ≥ 3 (RR: 1.01 [95% CI: 0.84-1.21]; P = .9258)

– Neuropatía Periférica Grado ≥ 2 : 37% vs 36% (c/3s y c/3s+ 1s descanso.)

– Mielosupresión Grade ≥ 3: 71% vs 64% (c/3s y c/3s+ 1s descanso)


ABOUND.70+: Eficacia

Outcome c/3s(n = 71)

c/3s + 1s descanso(n = 72)

Significancia

Mediana SLP, meses (95% CI)3.58 (3.02-6.24) 6.97 (5.85-12.22)

P = .0019 HR: 0.48 (0.30-0.76)

Mediana SG, meses (95% CI)15.18 (10.51-17.51) 16.23 (12.85-NE)

P = .1966HR: 0.72 (0.44-1.19)

TR confirmada,* %24 (14.6-35.5) 40 (28.9-52.5) P = .0376

RRR: 1.68 (1.02-2.78)


*1 RC en cada brazo

Nab-Paclitaxel en CPNCP: Conclusiones

Nab-Paclitaxel + Carboplatino es activo y bien tolerado en población de alto riesgo con CPNCP Avanzado

Outcomes en pctes con ECOG PS 2 fueron comparados a datos históricos [1]

En Adulto Mayor, incidencia de Neuropatia Periférica y Mielosupresión fue similar en ambos brazos (con o sin semana de descanso) [2]

– Mayor exposición al tratamiento en brazo no continuo puede mejorar los outcomes treatment exposure in noncontinuous arm may improve outcomes

Investigadores recomiendan uso de este regimen en pctes de mal pronóstioo

1. Gajra A, et al. ASCO 2017. Abstract 9058. 2. Langer CJ, et al. ASCO 2017. Abstract 9059.

Ca. Pulmonar 2017

Health & Medicine

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