by Mazen Saeed

Monositlerin biyolojik temelleri

Hastalık ve fizyolojik durumlarda monositlerin rolü

Kanserde immün sistemin rolü

Yetersiz immün tepki (kronik enflamasyon gibi)

İmmün gözetim ve immün düzenleme

Kanserde immün sistem (Anti- ve pro-tümör) hücreleri ve sitokinleri

Kanser tedavisinde monositlerin hedeflenmesi

Monosit, miyeloid hücre ailesinin bir parçasıdır,hematopoietik kaynaklı hücreler grubudur

1.Monositlerin Biyolojik Temelleri

Kemik iliği

David M. Richards et al. Cancer Microenvironment 2013, 6 : 179-191

Monosit beyaz kan hücrelerinin bir alt grubudur

Chao Shi et al. Nature Reviews Immunology 2011, 11: 762-774


Lökositler

Agranülositler

Monositler Lenfositler

Granülositler

Eozinofiller BazofillerNötrofiller

Dokuda

DC'ler

Makrofajlara

Farklılaşmaktadır

Lokal ortama göre

makrofajlar

M1

M2’ye

Farklılaşmaktadır

Loems Ziegler-Heitbrock et al . Blood journal, 2010; 116 (16)


Homeostaz

Doku gelişimi ve onarımı

Doğal ve adaptif immün yanıtı destekleyici

Tümör supresör (M1)

Sitotoksik (M1)

İmmünostimülasyon ör. Antijen sunan hücre (M1, DC’ler)

İmmünsupresyon (MDSC, M2)

Anjiyogenez (M2)

Matriks modellenmesi (M2)

Tümör invazyonu ve metastazı (M2)

Tümör büyümesi ve yaşamda kalması (M2)

David M. Richards et al. Cancer Microenvironment 2013, 6, 179-191

2.Hastalık ve Fizyolojik DurumlardaMonositlerin Rolü

David M. Richards et al. Cancer Microenvironment 2013, 6, 179-191

Sağlıklı dokuKanserli dokuEnflamasyonlu (Kanserli olmayan)

doku

Mo

Fizyolojik koşullarda

geliştirme ve hemostaz

Hastalıklar

Bağışıklık ve tümör ilerlemesi

Kan

Periferaldoku

Enflamatuar Enflamatuar

2.Hastalık ve Fizyolojik DurumlardaMonositlerin Rolü

Kanserde

immün

sistemin rolü

Kanser gelişimi ve

ilerlemesinin

teşviki

Yetersiz immün

tepki (kronik

enflamasyon gibi)

Kanserin

önlenmesi

İmmün gözetim İmmün düzenleme

3.Kanserde İmmün Sistemin Rolü

Brian F. Zamarron et al.Int J Biol Sci, 2011,7(5):651-658

Enflamatuar yanıtlar, tümör gelişimini farklıaşamalarında(başlangıç, ilerleme, malin dönüşüm , invazyon ve metastaz) belirleyici rol oynamaktadır

Tümörler içerisinde lökositlerin bulunması enflamasyon vekanser arasındaki bağlantıyı temsil eder

Sergei I. Grivennikov et al. j.cell(2010)10,1016

Kanserde Enflamasyon

Tümör

gelişimi

•Mutasyon

•Genomik

kararsızlık

•Tümör

promosyonu

•Anjiyogenez

•Mutasyon

•Genomik

kararsızlık

•Tümör

promosyonu

•Anjiyogenez

•Genomik kararsızlık

•Tümör büyümesi ve

idamesi

•Metastaz

•Anjiyogenez

•İmmunosupresyon

•Tümörün yeniden

oluşmu

• Tedaviye resistans

• Antijen sunumu

•Kanser hücresinin

öldürülmesi

Çevre ve diyet

kaynaklı

enflamasyon

Tedavi ile

oluşan

enflamasyon

Kronik

enflamasyon

otoimmunite

Tümör ile

ilişkili

enflamasyonSergei I. Grivennikov et al. j.cell. 2010 , 10.1016/01.025

Enflamasyon ve Kanser

Kronik enflamasyon birçok insanda kanserin başlaması,

ilerlemesi, malign dönüşümü ve metastazında kritik rol oynar

Kolit

Kolon Kanseri

H.pylori Enfeksiyonu

Mide Kanseri

Hepatit B ile Enflamasyon

Karaciğer Kanseri

Otoimmün Hastalık

Lenfoma

EnflamasyonSitokinler

Epigenetik

MekanizmalarMutasyon

Tümör

Oluşumu

Sergei I. Grivennikov et al. j.cell. 2010 , 10.1016/01.025

Alberto Mantovani et al. Nature 2009 457, 36-37

Enflamatuar mikro çevreDoku

invazyonu ve metastaz

Apoptozdankurtulma

Sürekli anjiyogenez

Sınırsız yenilenme potansiyeli

Büyüme sinyallerinde

kendine yetme

Büyüme inhibitörüne

karşı duyarsızlık


Kanserde

immün

sistemin rolü

Kanser gelişimi ve

ilerlemesinin

teşviki

Yetersiz immün

tepki (kronik

enflamasyon gibi)

Kanserin

önlenmesi



-Kazanılmış immün sisteminin temel fonksiyonlarından biri transforme olmuş hücrelerin büyümesini engellemek veya zararlı hale gelmeden bunları yok etmektir.

KANSERDE İMMÜN GÖZETİM(IMMUNOSURVEILLANCE)


Turk J Immunol, 2010; 15: 1


Kanserde

immün

sistemin rolü

Kanser gelişimi ve

ilerlemesinin

teşviki

Yetersiz immün

tepki (kronik

enflamasyon gibi)

Kanserin

önlenmesi



İmmün sistem, bazı tümörlerin oluşumunu tam olarak engellerken, bazı tümörlerde korumasız, bazılarında kayıtsız kalmakta, immünolojik enerji veya tolerans oluşumuna neden olmaktadır.

KANSER İMMÜN DÜZENLENME(CANCER IMMUNOEDITING)



Tümörde hücre ölümü

Eliminasyon

Kanser

İmmündüzenlenme

(CANCER

IMMUNOEDITING)

Elimination(Eliminasyon)

Escape (Kaçış)

Equilibrium (Denge)



Kanserde İmmün Sistem

Hücreleri

Major Anti-Tümör

Hücreler

Monosit Türevleri

M1,DCler

Diğer Hücreler

Th1, NK,CTC

Major Protümör Hücreler

Monositler türevleri

M2,MDSC

T hücre,

Th2, Treg


Major Anti-Tümör Hücreleri

Matur olmayan

dendritik hücre

Matur

dendritik hücre

Tümör supresyon

APC

Aktifitesi APC

Aktifitesi

Tümör hücreleri

APC

Aktifitesi

APC

Aktifitesi

Tümör supresyon

Matur olmayan

dendritik hücre

Matur

dendritik hücre

Major Pro-Tümör Hücreleri

Tümör hücreleri

. .

Tümör Hücreleri Makrofajlar

Kronik Enflamasyon

T hücre

NK hücre

Sitokinler

• TNF-α, IL-6, tümör büyümesini geliştirir

• TGF-β tümör hücre doku invazyonunu artırır

• TGF-β, TNF-α, IL-6, stromal hücreleri etkiler

ve metastazı artırır

• TGF-β, TNF-α, IL-17 endotel hücrelerini

etkiler ve anjiyojenez geliştirir

• TGF-β, TNF-α, NK, makrofajlar, sitotoksik

hücreIeri etkiler ve işlevlerini zayıflatır

Antitümör İmmünite

.

ve

Tümör gelişimi

progresyonTümör büyümesinin

baskılanması

Patojen

H

Sitotoksik Sitokinler :

IFN’ler

Wan-Wan Lin et al.2007JCI31537

Tümör ile İlişkili Makrofajlar (TAM) veya M2

Tümörle ilişkili makrofajlar kanserle bağıntılı

enflamasyonda anahtar rol oynarlar

Tümör kitlesinin yaklaşık 50%’sini temsil ederler

ve tümör çevresinin temel aktörleridir

Tümör mikroçevresinde en dominant lökosittirler

Biswas and Mantovani, et al ( 2010) J Leukoc Biol. 2009 ;86(5):1065-73.

TAM'lerin Tümör İnvazyonu, Metastazı ve Büyümesindeki Rolü

"Neuroblastoma,book edited by Hiroyuki Shimada et al. 2013ISBN 978-953-51-1128-3

Kanser hücreleri

tarafından

kemokin, sitokin

VEGF salınımı

Kan monositlerin

tümör içine

ekstravazasyonu

Monositlerin tümör

hücrelerine toplamasıPro-Tümöral

Tümör mikro-

çevresinde

TAM fonksiyonları

Tümör

Adaptif immünitenin

baskılanması

Neo anjiyogenez

Tümör

büyümesi

ve idamesi

Tümör invazyonu

ve metastaz

Matriks yeniden

modellenmesi

Büyüme faktörleri

Kanser Tedavisinde Monositlerin Hedeflenmesi

Monositler (Mo) ve tümör ile ilişkili makrofajlar (TAM)’ın kanser tedavisinde hedeflenmesi umut vericidir

David M. Richards et al.Cancer Microenvironment (2013) 6:179–191

Monositler ve Makrofajların Hedeflenmesi

Gelişimin engellemesi

Monosit toplanmasının

engellemesi

Sitokin temelli yeniden programlama

İşaretleme

fagositozu

Agonistle stimülasyonDelesyon

Mikroçevrenin daraltılması

Fonksiyonel modifikasyon


Monosit / Makrofajların Tüketilmesi

Maurizio D'Incalci and Carlos M. Galmarini ,Mol Cancer Ther 2010;9:2157-2163.

Sitotoksik bileşikler ile

Örneğin; Trabectedin

2009 yılında, lipozomal Doksorubisin-Trabectedin kombinasyonunun yumurtalık

kanseri tedavisinde kullanımı için ruhsat alındı

2007 yılında, sarkoma tedavisi için ruhsat alındı

Şu anda prostat ve meme kanseri dahil olmak üzere diğer neoplazilerde de denenmektedir

Antijen-spesifik, Tümörle İlişkili Makrofajların Hedeflenmesi

MMR spesifik sdAb

(Farelerde)

-Bazı tümör hücrelerini hedefleyip öldürme

-Tümör gelişmini sağlayan faktörleri bloke etme

single-domain antibodies (sdAb)macrophage mannose receptor (MMR)David M. Richards et al.Cancer Microenvironment (2013) 6:179–191

Kiavash Movahedi, et al. Cancer Res 2012;72:4165-4177.

DNA aşıları (TAM’dan türetilmiş)

TAM-spesifik CTC'ler oluşturmaktadır

Monosit Toplanmasının Hedeflenmesi

Lenfoma

Kolon karsinoma

(farede)

Kemokin reseptörünün(CCR2) hedeflenmesi

(Anti-CCR2-spesifik antikorveya siRNA aracılı susturma)

Tümörlü doku içerisine monositlerin göçünün

önlenmesi

C-C chemokine receptor type 2(CCR)David M. Richards et al.Cancer Microenvironment (2013) 6:179–191

Ör: - Rekombinant IL-12 uygulaması tümör gerilemesine ve makrofaj fenotipinin pro-dan antitümörale dönüşümüne neden olur

Sitokin temelli yeniden

programlama


Ör: CD47 spesifik

bloke edici antikorlar

-Tümör hücrelerinin makrofaj bağımlı fagositozunda artış

-Tümör boyutu ve metastaz sayısında azalış

Diane Tseng et al. Proceedings of the National Academy of Sciences(2013) 17:11103–11108David M. Richards et al.Cancer Microenvironment (2013) 6:179–191

İşaretleme fagositozu

Teşekkürler

by Mazen Saeed

Health & Medicine

Transcript of by Mazen Saeed