VITAMIN K ANTAGONIS

Derivatif coumarin merupakan satu-satunya obat yang tersedia untuk terapi

antikoagulan oral (warfarin di Amerika Utara dan phenprocoumon di Eropa).

Derivatif coumarin merupakan antagonis vitamin K yang menghambat

carboxylation dari zymogens serin protease, termasuk protrombin, Faktor VII, IX,

X, protein C, dan protein S. Domain γ-terkarboksilasi (disebut Gla-domain)

sangat penting untuk fungsi enzimatik protein vitamin K-dependent karena

domain protein ini mengikat ion kalsium pada permukaan fosfolipid yang

bermuatan negatif. Coumarin dapat mengurangi aktivasi enzimatik protease serin,

tetapi coumarin tidak dapat langsung mengaktivitas trombin antagonis yang

berbeda dengan heparin-AT kompleks. Masing-masing prokoagulan (protrombin,

Faktor VII, IX, X) dan antikoagulan (protein C dan S) protein dapat

mempengaruhi, tetapi efek klinis vitamin K antagonis adalah sebagai antikoagulan

karena generasi trombin ditekan oleh protrombin nonfungsional dan Faktor X.

Namun, selama induksi antikoagulan oral, fungsi Faktor VII dan protein C akan

cepat menghilang karena waktu paruh yang pendek (6-9 jam), tetapi protrombin

dan Faktor X terus befungsi selama 2-3 hari (waktu paruh masing-masing 42-72

jam, dan 27- 48 jam). Meskipun PT dan rasio normalisasi internasional (RNI)

dapat diperpanjang dengan menurunkan Factor VII, generasi trombin secara in

vivo dengan menurunkan faktor X, dan protrombin yang bisa diperpanjang selama

induksi coumarin. Normalnya trombin yang teregulasi dari pembentukannya

melalui aktivasi APC (yaitu, inaktivasi fVa dan fVIIIa) setelah mengikat endotel

thrombomodulin (Gbr. 4), tetapi menurunkan protein C yang dapat membuat

generasi trombin unsuppressed. Limb gangren dan nekrosis kulit telah sedikit

dilaporkan namun merupakan komplikasi trombotik yang serius dari coumarin.

Penggunaan coumarin tidak dianjurkan pada fase akut trombosis (misalnya,

heparin-induced trombositopenia [HIT]), dan induksi coumarin saling tumpang

tindih dengan heparin (jika tidak ada kontraindikasi) atau direct thrombin inhibitor

(DTIs) untuk menekan aktivitas trombin.

Coumarin efektif sebagai antikoagulasi untuk pasien dengan katup prostetik

jantung, fibrilasi atrium, dan stroke iskemik. Sehingga sulit untuk

mempertahankan rentang terapi coumarin (INR 2,0-4,0), dan begitu juga dengan

keseimbangan hemostatik karena metabolisme coumarin yang dipengaruhi oleh

faktor genetik, berbagai obat-obatan, dan pola makan. Perdarahan di saluran

pencernaan dan saluran kemih terjadi sampai 6,5% dari pasien yang diobati

dengan coumarin setiap tahun, sedangkan perdarahan intrakranial, komplikasi

yang paling serius, terjadi sekitar 1% dari pasien setiap tahunnya. Prosedur terapi

coumarin pada pasien yang menjalani operasi sangat sulit karena pemulihan

fungsi hemostatik membutuhkan beberapa hari, dapat berpotensi terjadi

perdarahan atau trombosis. Warfarin umumnya dihentikan 4 hari sebelum operasi

untuk memungkinkan RNI yang akan dinormalisasi pada hari operasi.

Penggunaan vitamin K saja tidak sama degan coumarin karena onset lambat

kerjanya (4 - 6 jam setelah pemberian IV). Plasma bekuan segar yang paling

sering digunakan untuk tujuan ini di Amerika Serikat, tetapi harus sebanyak 30

mL / kg diperlukan untuk mencapai tingkat hemostatik faktor vitamin K-

dependent. Konsentrasi dari faktor vitamin K-dependent tersedia di sebagian besar

negara-negara Eropa (dikenal sebagai konsentrat kompleks protrombin, yang saat

ini tidak disetujui di Amerika Serikat). Konsentrasi faktor ini tidak membutuhkan

penyimpanan yang besar dan juga waktu yang dibutuhkan untuk persiapan

(thawing dan cross-matching) pada pasien bedah yang berisiko tinggi.

HEPARIN, LMWH, DAN FONDAPARINUX

Heparin adalah campuran dari glikosaminoglikan dengan berbagai berat molekul

(3000 -30000 Da). Heparin menggunakan antikoagulan dengan mengikat AT,

yang beredar dalam plasma pada konsentrasi tinggi (150 mg / mL, 2,6 M) relatif

terhadap protrombin (90 ug / mL, 1,4 M) atau X Factor (10 _g / mL, 0,17 _M).

Fraksi berat molekul tinggi dari heparin mengkatalisis 1: 1 interaksi antara AT

dan trombin, sedangkan fraksi berat molekul rendah mengkatalisis interaksi antara

AT dan Faktor Xa (FXA). Meskipun efek antikoagulan ini kuat, tetapi ada batasan

terkait dengan heparin, termasuk waktu paruh yang relatif singkat (30 -90 menit)

setelah injeksi IV, farmakokinetik yang tidak terduga dengan pemberian subkutan,

hipersensitivitas, dan trombositopenia. LMWH terdiri dari heparin terfraksi

dengan panjang rantai pendek (4000 - 6000 Da). Dibandingkan dengan heparin

tak terfraksi, LMWH dan fondaparinux memiliki keunggulan dalam

bioavailabilitas yang sangat baik, waktu paruh yang panjang (3- 6 jam),

mengurangi frekuensi HIT, dan mengurangi terjadinya perdarahan . Dengan

begitu, LMWH dan fondaparinux semakin kuat sebagai profilaksis standar untuk

trombosis vena pada pasien perioperatif (Tabel 4).

LMWH lebih selektif terhadap FXA dibandingkan dengan heparin karena unit

sakarida yang panjang diperlukan untuk menjembatani trombin (Exosite II) dan

AT. Fondaparinux adalah LMWH sintetis yang terdiri dari lima rantai sakarida

(pentasaccharides). AT terikat Fondaparinux eksklusif menghambat FXA. Agen

ini sangat efektif dalam menghambat prokoagulan FXA, dan dengan demikian,

secara in vivo koagulasi yang dipicu oleh TF-fVIIa sangat efektif. Namun, PT

dan aPTT tidak sensitif terhadap terapi LMWH dan fondaparinux karena

suprafisiologi produksi Faktor Xa di PT / aPTT. Uji aktivitas anti-Xa diperlukan

untuk mengukur LMWH dan efek antikoagulan fondaparinux. Meskipun

komplikasi pendarahan besar yang terjadi pada LMWH dan fondaparinux

dibandingkan dengan heparin, aktivitas anti-Xa dari AT dihasilkan dari senyawa-

senyawa yang tidak mudah kembali dengan protamin sulfat. Risiko perdarahan

juga dapat meningkat jika obat ini tidak dihentikan selama 12-24 jam sebelum

prosedur invasif.

Tidak seperti heparin, LMWH terutama diekskresikan dalam ginjal, dan

pengurangan dosis untuk LMWH harus dipertimbangkan untuk menghindari

komplikasi perdarahan pada pasien dengan kreatinin klirens <30 mL / menit.

Heparin dan turunannya sangat berguna dalam pencegahan trombosis baik akut

maupun kronis trombosis, tetapi heparin dan turunannya tergantung pada AT, dan

SERPIN endogen dapat menimbulkan beberapa masalah. Efektifitas kerja heparin

dapat berkurang ketika AT aktivitasnya rendah (<60%). Meskipun kekurangan

AT secara congenital itu jarang, kekurangan AT diamati pada 10% -20% dari

pasien yang operasi jantung, yang sangat umum pada orang yang menerima terapi

heparin sebelum operasi karena heparin meningkatkan laju AT turnover. Kondisi

klinis lain yang terkait dengan rendah AT adalah termasuk kehamilan, luka bakar

yang parah, disfungsi hati, sindrom nefrotik, sepsis, dan penggunaan estrogen,

atau L-asparaginase. Heparin mengikat sejumlah protein plasma (LMWH untuk

tingkat yang lebih rendah), termasuk faktor trombosit 4 (PF4, sebuah kemokin

dilepaskan dari trombosit). Sekitar 50% pasien yang menerima heparin selama

operasi jantung, antibodi IgG terhadap heparin-PF4 kompleks dapat dideteksi

dengan menggunakan uji antibodi imunologi. Hanya sebagian kecil dari pasien

jantung operasi (1% -3%), trombositopenia dan prothrombotic dikenal sebagai

perkembangan dari HIT. Sebuah insiden yang lebih tinggi (5%) dari HIT telah

dibuktikan pada pasien bedah ortopedi yang menerima heparin untuk

thromboprophylaxis selama lebih dari 2 minggu. Secara In vivo, kompleks PF4-

heparin pada trombosit dapat mengaktifkan trombosit dengan cross-linking

reseptor Fc RIIA dan kalsium mobilisasi resultan (Gbr. 5)berdasarkarkan laporan,

granul trombosit dan prokoagulan mikropartikel yang mendukung generasi

trombin. Dengan demikian, HIT secara umum merupakan prokoagulan meskipun

terjadi trombositopenia sedang (nadir count, 50- 60 X 103 mm-3). Jika HIT

dicurigai dan titer antibodi HIT yang didapat, heparin dan LMWH harus

dihentikan dan penggunaan DTIs harus dipertimbangkan. Dari sejarah perjalanan

HIT itu sedikit (> 3 mo) dan titer antibodi rendah, HIT dianggap aman untuk

diberikan dengan heparin, terutama untuk prosedur cardiopulmonary bypass. Hal

ini karena respon imun dari HIT tidak terkait dengan respon anamnestic.

PENGHAMBAT TROMBIN DIRECT

Setelah aktivasi proteolitik oleh FXA, trombin cepat mengikat trombosit dan

fibrinogen melalui Exosite I (situs anion-mengikat, Gambar. 6) nya. Trombin

mengaktifkan platelet dengan membelah reseptor PAR1 dan PAR4 pada

permukaan trombosit dan menghasilkan fibrin dengan melepaskan

Fibrinopeptides A dan B. DTIs bersaing dengan trombosit dan fibrinogen untuk

trombin Exosite I dan / atau situs katalitik (Tabel 4;. Gambar 6). Argatroban

adalah inhibitor katalitik trombin, sedangkan bivalirudin dan lepirudin adalah

inhibitor bivalen yang menempati kedua Exosite I dan tempat aktif (Gbr. 6). DTIs

menggunakan aktivitas antikoagulan independen dari endogen AT, dan agen ini

memiliki ukuran molekul yang lebih kecil dibanding dengan heparin (Tabel 4).

Dengan demikian, DTIs menghambat trombin menuju fibrin, sedangkan kompleks

heparin-AT tidak. Indikasi DTIs termasuk antikoagulan pada HIT, intervensi

koroner perkutan, dan kontraindikasi heparin lainnya (misalnya, alergi).

DTIs menggunakan aktivitas antitrombotik yang potensial pada sirkulasi arteri

dan vena dengan mencegah trombin dari pengaktifan trombosit, Faktor V, dan

VIII.128,129 Pada pasien dengan HIT, DTIs efektif dalam mengurangi

komplikasi trombotik, termasuk penurunan masa tubuh. Komplikasi perdarahan,

terutama dari overdosis merupakan perhatian pada pasien DTI yang diobati

karena saat ini belum ada obat penawar yang tersedia. Penyesuaian dosis pada

aPTT sangat penting untuk mengurangi komplikasi hemoragik ketika inhibitor

bivalen digunakan pada pasien dengan gangguan ginjal. Argatroban

membutuhkan pengurangan dosis pada pasien dengan insufisiensi hati.

Perbedaan berat molekul DTIs memiliki implikasi klinis. Antikoagulasi dengan

DTIs ini memonitor penggunaan aPTT untuk mempertahankan dua sampai tiga

kali lipat peningkatan aPTT lebih awal. Meskipun masing-masing lepirudin dan

argatroban digunakan pada konsentrasi yang sama di HIT terisolasi, konsentrasi

molar argatroban jauh lebih tinggi dari lepirudin. Hasil PT yang panjang dari

banyak penghambatan trombin dengan jumlah yang lebih tinggi dari molekul

argatroban dibandingkan dengan lepirudin dalam tingkat terapeutik. Uji

fibrinogen plasma menggunakan metode Clauss juga lebih rentan terhadap

argatroban daripada lepirudin karena ditambahkan reagen trombin sapi yang

diharapkandalam jumlah yang lebih tinggi dari molekul argatroban dalam tingkat

terapeutik.

Meskipun ximelagatan merupaka inhibitor trombin oral yang pertama,

ximelagatan digunakan kembali karena disfungsi hati terkait obat baik oral

maupun IV DTIs sedang dilakukan uji klinis. Derifat baru dari obat diberikan

secara oral (langsung) inhibitor Xa (misalnya, rivaroxaban dan apixaban, Tabel 4)

merupakan obat yang paling jauh sepanjang pembuatan obat. Armamentarium

berbeda kelas dengan anti-Xa dan obat DTI yang lebih baik dari terapi

antitrombotik yang tergantung pada farmakokinetik, jenis intervensi, dan kondisi

yang mendasarinya.

OBAT FIBRINOLITIK

Intervensi cepat dengan obat fibrinolitik dapat menyelamatkan nyawa pada pasien

dengan emboli paru, stroke iskemik (misalnya, oklusi arteri serebral tengah), dan

pada pasien yang menderita miokard akut tanpa intervensi langsung koroner

perkutan. Komplikasi perdarahan (5% -30%) dapat terjadi apabila fibrinolitik

yang disuntikkan secara sistemik atau langsung ke arteri yang terkena.

Fibrinolitik yang tersedia adaah streptokinase, urokinase, dan TPA. Obat ini

mengaktifkan plasminogen menjadi plasmin, protease serin yang mendegradasi

fibrin (Ogen) dan Faktor V dan VIII. Dalam praktek klinis, TPA ini paling sering

digunakan karena efek katalitik terlokalisasi pada aktivasi plasminogen kepada

fibrin. Aliran darah ke trombus sangat penting untuk pengiriman TPA, dan

dengan demikian, aktivasi lokal dari fibrinolisis melalui pemberian obat melalui

kateter langsung secara teoritis lebih menguntungkan daripada pemberian

sistemik.

TPA-induced fibrinolisis biasanya diatur oleh inhibitor protease. PAI-1 adalah

inhibitor protease serin disintesis di hati dan di endotelium, dan ekspresinya

meningkat apabila terjadi inflamasi. PAI-1 dengan cepat mengikat dan

menetralkan tPA dalam plasma; PAI-1 juga menghambat urokinase tapi tidak

menghambat streptokinase. Masing-masing plasminogen dan TPA mengikat yang

bermuatan positif pada residu lisin yang diekspresikan pada permukaan fibrin.

Sama dengan prokoagulan aktivasi serin protease pada permukaan trombosit

bermuatan negatif, tPA yang berikatan dengan fibrin efektif mengkatalisis aktivasi

plasmin. Dalam sirkulasi sistemik, plasmin cepat dihambat oleh o2-antiplasmin,

tapi plasmin yang berikatan dengan fibrin lebih tahan terhadap α2-antiplasmin

(Gbr. 7). Trombin memodulasi aktivasi fibrinolitik dengan mengaktifkan FXIIIa

dan TAFI. Plasma Faktor XIII beredar di heterotetramer dari dua subunit A dan

dua subunit B (trombosit juga mengandung Faktor XIII A subunit dalam

sitoplasma mereka). Monomer fibrin yang cross-linked subunit A aktif dari

Factor XIIIa, yang membuat fibrin lebih resisten terhadap cross-linked o2-

antiplasmin dan TAFI terhadap fibrin. Konsentrasi trombin yang tinggi (sekitar

150 nM) yang dicapai trombus pada aktivasi TAFI, dan aktifasi TAFI residu lisin

dari permukaan fibrin, sehingga mencegah pengikatan tPA dan plasminogen.

APC DAN THROMBOMODULIN

Generasi trombin untuk hemostasis terjadi secara lokal pada individu sehat karena

kegiatan antikoagulan sel endotel menghambat pelepasan sistemik trombin dan

protease prokoagulan lainnya. APC adalah protease serin unik yang diberikan

sebagai antikoagulan dan kegiatan antiinflamasi.Protein C zymogen dalam plasma

sekitar 4 -5 mg / mL (0,08 M) dan proteolitik diaktifkan oleh trombin. Dalam

trombus, tingkat aktivasi protein C terbatas karena tingkat fibrinogen plasma

tinggi (2500 mg / mL, 7,6 M), dan tahap terakhir dibelah oleh trombin. Namun,

ketika trombin plasma bebas mengikat endotel thrombomodulin, protein C dapat

lebih aktif untuk APC sebagai akibat dari thrombomodulin memblokir fibrinogen

yang mengikat trombin Exosite I (Gambar. 4 dan 6). APC inactivates Factor Va

dan Faktor VIIIA, masing-masing kofaktor penting dalam terbentuknya generasi

trombin (Gbr. 2B). Fungsi protein S sebagai kofaktor untuk aktivitas enzimatik

dari APC. Yang membahayakan, pada tingkat protein C plasma rendah

berhubungan dengan trombosis, seperti di fulminans purpura dan nekrosis kulit

pada emberian warfirin. Pada uji ramdomized trials secara prospektif dari APC

pada pasien septik sakit berat telah menunjukkan APC mengurangi tingkat

kegagalan organ secara multiple dan dari kematian. Pada keadaan sepsis ini

dikaitkan dengan anti-inflamasi (bukan antikoagulan) aktivitas APC. Peran

antiinflamasi dari APC dimediasi oleh aktivasi endotel reseptor protein C, akan

dipicu oleh sinyal cytoprotective intraseluler.