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BPCO E PRINCIPALI FENOTIPI

Ludovico Ercoli - U.O. Pneumologia - Civitanova

BPCO tra Ospedale e Territorio

Fabriano 24 novembre 2012

ACCADEMIA MEDICO CHIRURGICA DEL PICENO

UNA PATOLOGIA INFIAMMATORIA DAI GRANDI NUMERI

Si stima che il 4.5% della popolazione generale sia affetta da BPCO [6]

La prevalenza dei sintomi di BPCO aumenta con l’et� ed interessa il 50% dei maschi fumatori di et� superiore ai 60 anni [7]

Tuttavia il rischio di sviluppare la BPCO cresce progressivamente dopo i 55 anni di et� indipendentemente dal sesso (OR 6.16 e 4.07 rispettivamente in maschi e femmine > 75 anni)[8]

*stima della prevalenza di BPCO in Italia realizzata sulla base della popolazione generale residente in Italia nel 2011 (Fonte demoistat)[6] VI REPORT HEALTH SEARCH; [7] 2011 PROGETTO LIBRA www.goldcopd.it[8] Cazzola M et al, Respiratpry Medicine (2011) 105, 386-391


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BPCO: EMERGENZA AD ALTO IMPATTO SOCIO-ECONOMICO

La BPCO presenta un pesante impatto socio-economico[10]

–La BPCO assorbe circa il 6% dell’intera spesa sanitaria nazionale [7]–10.5 giornate di assenza dal lavoro per paziente con BPCO/anno[11]

L’impatto epidemiologico, clinico, sociale e socio-economico � infatti in progressivo ed apparentemente inarrestabile incremento [12]

[7] 2011 PROGETTO LIBRA www.goldcopd.it ; [10] Il Sole 24ore Sanit�, I Quaderni di medicina Novembre 2010 ; [11] Katz PM, Pegoraro V Farmacoeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(4); [12] La Salute del Respiro, Franco Angeli Editore 2009


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� 2010 PROGETTO LIBRA • www.goldcopd.it

BPCO - definizione

5

2010

2011

La BPCO, malattia frequente, prevenibile e trattabile, � caratterizzata da una limitazione persistente al flusso aereo, che � in genere evolutiva e si associa ad una aumentata risposta infiammatoria cronica agli inquinanti inalatori a carico delle vie aeree e dei polmoni

Riacutizzazioni dei sintomi e comorbidit� croniche contribuiscono alla gravit� complessiva nel singolo paziente

La BPCO � una malattia respiratoria cronica caratterizzata da ostruzione al flusso persistente(..) dovuta ad una abnorme risposta infiammatoria dellevie aeree e del parenchima polmonare all’inalazione di fumo di sigaretta o dialtri inquinanti.


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negli anni 50-60 vennero identificati due classici fenotipi clinici

BPCO tipo BCianoticoMeno dispnea a riposoTosse e CatarroTurgore giugulariObesoIpossiemia a riposo ipercapniaEmatocrito aumentatoEdemi

BPCO tipo ARoseoDispnoico a riposo. Poca tosse Non catarroMagro, masse mm ridotte Iperinflazione Ipossiemia da sforzo normocapniaEmatocrito normaleNon edemi

“PINK and PUFFING” “BLUE and BLOATED”

Enfisema vs Bronchite cronicasono i fenotipi noti da piu’ lungo tempo o forse piu’ che fenotipi sono due malattie diverse


Eterogeneita’ della BPCO

• Nei singoli pazienti le diverse componenti della malattia possono variamente combinarsi tra loro dando luogo ad una eterogeneita’ della malattia che non trova riscontro nellaattuale definizione di BPCO tutta basata sul concetto di ostruzione al flusso aereo

• Tale eterogeneita’ della malattia e’ un fenomeno conosciuto da tempo ma che ha ricevuto negli ultimi anni una rinnovata attenzione che ha portato a formulare il concetto dei fenotipi della BPCO– John J. Reilly, M.D. COPD and Declining FEV1 — Time to Divide

and Conquer? NEJM 359;15 october 9, 2008

BPCO come ombrello o sommatoria di molte malattie


““ETEROGENEITAETEROGENEITA’’ delladella BPCOBPCO””PT # 1PT # 158 y58 yFEV1: 28 %FEV1: 28 %MRC: 2/4MRC: 2/4PaO2: 70 mmHgPaO2: 70 mmHg6MWD: 540 6MWD: 540 mtmtBMI: 30BMI: 30

PT # 2PT # 262 y62 yFEV1: 33%FEV1: 33%MRC: 2/4MRC: 2/4PaO2: 57 mmHgPaO2: 57 mmHg6MWD: 400 m6MWD: 400 mBMI: 21BMI: 21



Cote & Celli N. Engl. J. Med. 2004

Stessi valori di parametri funzionali - ridotto FEV1 - possono corrispondere a realt� cliniche anche molto diverse


Originaria definizione di fenotipo

fenotipi intesi non tanto come caratteristiche generiche della malattia derivanti dalla interazione tra genotipi e fenotipo...........

fenotipi intesi non tanto come caratteristiche generiche della malattia derivanti dalla interazione tra genotipi e fenotipo...........

caratteristiche strutturali o funzionali della malattia derivanti dalla interazione tra genotipo e ambiente caratteristiche strutturali o funzionali della malattia derivanti dalla interazione tra genotipo e ambiente


Definition of a COPD phenotype

A single or combination of disease attributes that describe differences between individuals with COPD as they relate to clinically meaningful outcomes:

• Symptoms• Exacerbations• Response to therapy• Disease progression• Survival

.....ma piuttosto come attributi della malattia che sono rilevanti per la storia naturale del pz e per la efficacia del trattamento ovverosia per gli outcome del pz


Han et al. Chronic Obstructive Pulmonary Disease Phenotypes: The Future of COPDAm. J. Respir. Crit. Care Med..2010; 182: 598-604

I fenotipi come “futuro della BPCO “ovvero come novita’ in grado di far compiere dei passi in avanti nella diagnosi

inquadramento e gestione della malattia

Vi � consenso che il FEV1 di per s� non descrive adeguatamente la complessit� della malattia e che il FEV1 non pu� essere utilizzato da solo per una diagnosi ottimale, per la valutazione e la gestione della malattia

Una possibile soluzione al dilemma pu� essere l’identificazione e il successivo raggruppamento degli elementi chiave clinicamente significativi della BPCO e la classificazione in fenotipi per istaurare una terapia veramente efficace


AsthmaAsthma

FriedlanderFriedlander et al, COPD 2007; 4: 355et al, COPD 2007; 4: 355--384384

COPD PHENOTYPESCOPD PHENOTYPES

ClinicalClinicalDyspneaDyspneaFrequent Frequent ExacerbatorExacerbatorLow BMILow BMIPulmonary Pulmonary CachexiaCachexiaICSICS--responsiveresponsiveDepression & AnxietyDepression & AnxietyNonNon--smokerssmokers

PhysiologicPhysiologicAirflow limitationAirflow limitationRapid declinerRapid declinerBDBD--responsivenessresponsivenessHyperrresponsivenessHyperrresponsivenessHypercapneicHypercapneicPoor exercise tolerancePoor exercise toleranceHyperinflationHyperinflationLow DLCOLow DLCOPulmonary hypertensionPulmonary hypertension

RadiologicRadiologicEmphysemaEmphysemaAirways diseaseAirways disease

Chronic Chronic BronchitisBronchitis EmphysemaEmphysema


TIPOLOGIA DEI FENOTIPI DI BPCOACCADEMIA MEDICO CHIRURGICA DEL PICENO

I pz possono essere inquadrati fenotipicamente in fenotipi predefiniti ad esempio i fenotipi classici gia’ notidall’epoca del CIBA Symposium1959: asma, bronchite cronica, enfisema e varie possibile combinazioni di questi previste dal diagramma di Venn

“dei pz che rispondono ai criteri diagnostici GOLD per BPCO55% presentano il fenotipo asmatico 30% il fenotipo bronchitico cronico 33% il fenotipo enfisematoso”


Esistono fenotipi diversi di BPCO con maggiore presenza di quello asmatico (Grafico proporzionale)

Da Wellington Respiratory Survey study population.

Marsh S E et al. Thorax 2008;63:761-767

L’asma con incompleta reversibilit� dell’ostruzione bronchiale � il fenotipo dominante della BPCO


S E Marsh, Travers, M Weatherall, M V Williams, S Aldington, P M Shirtcliffe, A L Hansell, M R Nowitz, A A McNaughton, J B Soriano, R W Beasley Proportional classifications of COPD phenotypes; Thorax 2008;63:761–767.

Nell’ultima versione del diagramma proporzionale di Venn sono state individuate oltre 15 possibili combinazioni ( tenendo conto anche delle varianti senza ostruzione )

Modello di integrazione


A paritA parit�� di FEVdi FEV11 ll’’impatto della BPCO sul impatto della BPCO sul paziente pu� essere diversopaziente pu� essere diverso

T. van der Molen Development, validity and responsiveness of the Clinical COPD Questionnaire Health and Quality of Life Outcomes 2003, 1:13

Funzione Polmonare

Impa

tto d

ella

BP

CO

- +

CCQ = Clinical COPD QuestionnaireRange da 0 a 6; dove 0 = controllo clinico migliore possibile, 6=

controllo clinico peggiore possibile+


Studio ECLIPSE

Evaluation of COPD Longitudinally to IdentifyPredictive Surrogate Endpoints

N Engl J Med 2010;363:1128-38.


Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate End-points (ECLIPSE)

Obiettivi:Obiettivi:definire i fenotipi di BPCO clinicamente rilevanti

identificare i parametri & biomarcatori che correlano con sottotipi clinicamente rilevanti di BPCO e possono predire la progressione della malattia (ad oggi nessun marker �accettato come riproducibile, discriminatorio o utilizzabilenegli studi clinici)

identificare fattori genetici che correlino con i sottotipi clinicamente rilevanti di BPCO

Vestbo et al., 2008Agusti A, et al. Resp Res. 2010;11:122


www.ECLIPSE-copd.com

Quali sono i fattori predittivinella progressione della

malattia?


www.ECLIPSE-copd.com

0.75

0.80

0.85

0.90

0.95

0 1 2 3 4

Years

FEV 1

(l)

Donaldson et al Thorax 2002

FEV1 DECLINE OVER 4 YEARS AND EXACERBATION FREQUENCY

Frequent exacerbators

Infrequent exacerbators


EFFECT OF EXACERBATIONS ON DISEASE PROGRESSIONHansel T, Barnes P Lancet 2009


ECLIPSE - fattori associati alla frequenza di riacutizzazioni

Hurst et al., New England Journal of Medicine 2010

In tutti gli stadi GOLD, una storia di riacutizzazioni nell’anno precedente l’arruolamento era il fattore maggiormente predittivo della loro frequenza successiva

Altri fattori associati in modo indipendente erano: peggioramento della funzione polmonare, bassa QoL, reflusso gastroesofageo, elevati livelli di leucociti (infez in atto)


CONCLUSIONI ECLIPSE “fenotipo riacutizzatore”

• Le riacutizzazioni sono pi� frequenti e pi� gravi con l’aumentare della severit� dell’ostruzione bronchiale (stadiazione GOLD)

• Una quota di pazienti ha riacutizzazioni frequenti indipendentemente dalla stadiazione GOLD: anche i pazienti moderati possono essere frequenti riacutizzatori (22%)

• La frequenza delle riacutizzazioni potrebbe identificare un fenotipo specifico di BPCO (BPCO-frequente riacutizzatore) presumibilmente caratterizzato da un’intrinseca suscettibilit� ai triggers (es. virus)

Stabile nel tempo identificabile con l’anamnesi (pregressa storia di riacutizzazioni

principale fattore predittivo) Associato a bassi indici di qualit� di vita, refllusso gastroesofageo pi�

frequente, maggiori livelli ematici di leucociti, donne > uomini


ECLIPSE DATA ASSOCIATION OF DISEASE SEVERITY WITH THE FREQUENCY AND SEVERITY OF

EXACERBATIONS

Hurst JR et al. N Engl J Med 2010;363:1128-1138


Gli obiettivi della valutazione di BPCO sono determinare la gravit� della malattia, il suo impatto sulla qualit� di vita del paziente e il rischio di eventi futuri (come riacutizzazioni, ricoveri ospedalieri o morte) al fine di guidare un’eventuale terapia. Valutare separatamente i seguenti aspetti della malattia:

1.Sintomi

2.Gravit� dell’ ostruzione bronchiale (usando la spirometria)

3.Rischio di riacutizzazioni

4.Presenza di comorbilit�

Nuova classificazione di gravitÄ


Nuova classificazione di gravit�: perch�? Il FEV1 da solo non riflette la complessit� della malattia

La relazione tra l’ostruzione bronchiale e la sintomatologia � modesta


Valutazione di sintomi e ostruzione bronchialeValutazione di sintomi e ostruzione bronchiale1- Valutazione dei sintomi: per valutare i sintomi dovrebbero essere utilizzati questionari gi� validati quali:

A.il test di valutazione della BPCO (CAT, COPD Assessment Test) oppureB. la scala della dispnea del Questionario Modificato del British Medical 1234 Research Council (mMRC).

2- Valutazione del grado di ostruzione bronchiale usando la spirometria: la Tabella 3 mostra la classificazione di gravit� dell’ostruzione bronchiale nella BPCO.


Una riacutizzazione di BPCO viene definita come un evento acuto caratterizzato da peggioramento dei sintomi respiratori del paziente che va oltre le normali variazioni giorno per giorno (SONO UN EVENTO FREQUENTE) e porta ad un cambiamento nel trattamento. Il miglior elemento che consente di valutare il rischio di future frequenti riacutizzazioni (2 o pi� all’anno) �costituito da una storia clinica di precedenti riacutizzazioni.Il rischio di riacutizzazioni aumenta anche con il peggioramentodella ostruzione bronchiale.

Valutazione del rischio di riacutizzazione Valutazione del rischio di riacutizzazione


Valutazione combinata di gravit� della BPCO

Risc

hio

(Cla

ssifi

cazio

neGO

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Della

lim

itazio

neal

flus

so)

Risc

hio

(Ana

mne

sidi

riacu

tizza

zioni

)

> 2

1

0

(C) (D)

(A) (B)

mMRC 0-1CAT < 10

3

2

1

mMRC > 2CAT > 10

Sintomi(livelli mMRC or CAT)

Basso rischio e basso impatto dei sintomi

Basso rischio e alto impatto dei sintomi

Alto rischio e basso impatto dei sintomi Alto rischio e alto

impatto dei sintomi

4


BPCO E PRINCIPALI FENOTIPI


Quattro clusters emergenti dalla “clusteranalisys” combinata con la analisi dei

principali componenti

FEV1 31% rapid decliner, ex PP, enfisema prevalente, compromissione dello stato nutrizionale

FEV1 68% non decliner

FEV1 40% ex BB, bronchioliteostruttivasenza comorbidita’

FEV1 40% ex BB con comorbidita’

Burgel et al. ERJ 2010


Una bassa QoL in pazienti con BPCO � associata a deterioramento fisico, alti livelli di dispnea, depressione e prognosi negativa per ospedalizzazione e mortalit�.


Studio HEED: i sintomi

Anche i pazienti lievi-moderatilamentano sintomi con alta frequenza

Jones P.; Brusselle G.; Dal Negro R.W., et al. - Respir. Med.; 2011; 105: 57-66

% p

azie

nti


Jones P.; Brusselle G.; Dal Negro R.W., et al. - Respir. Med.; 2011; 105: 57-66

Studio HEED: qualit� di vita


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