Clinical Study Impact of Dabigatran versus Phenprocoumon ...
Blutungsmanagement unter DOAKs/NOAKs · Optimales Zeitfenster für OP-Eingriffe ... bindung (%) 35...
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Blutungsmanagement unter DOAKs/NOAKs
Prof. Dr. Karl Jaschonek
Universitätsklinikum Tübingen
Abteilung Hämatologie, Onkologie, Immunologie, Rheumatologie und Pulmologie
Telefon: 07071-2982711 Labor: 07071-2983166
1. Beratungs- bzw. Gutachtertätigkeit: Sanofi-Aventis
2. Honorare: CSL Behring, Baxalta, Bayer, Sanofi-Aventis
3. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen: Böhringer-Ingelheim, Sanofi-Aventis
4. Immaterielle Interessenkonflikte: Vorsitzender der Arzneimittelkommission des
Universitätsklinikums Tübingen
Offenlegung Interessenkonflikte
NOAKs – die bessere Alternative ?
68 56 45 41
32 44
55 59
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
2013 2014 2015 2016
NOAK
NKA
601
716
846
907
VKA
Quelle:IMS Health Pressegespräch 2. Juni 2016
Mengenwachstum im Markt für orale Antikoagulanzien
durch Anstieg der neuen Medikamente NOAKs
9,7
108,5
309,9
507,0
700,2 746,5
0
100
200
300
400
500
600
700
800
2011 2012 2013 2014 2015 2016
Wert Umsatz von NOAK in Mio € (ApoU)
Umsatz und Absatz von NOAKS im GKV Markt (IMS Pharmakoscope 2011-2016)
Me
ng
e M
io E
inh
eit
en
Anteil der antikogulierten Patienten mit VHF
von 57,4 % (2010) auf 71% (2015) gestiegen –
Garfield-AF Register
Postmarketing Analysen zur Nutzen-Risikobewertung von Dabigatran (FDA)
• MedWatch Report 2011https://www.ismp.org/quarterwatch/pdfs/2011Q4.pdf
Dabigatran 3.781 SAEs gemeldet, davon 2.367 Blutungskomplikationen, 542 Todesfälle
Coumadin 1.106 SAEs, davon 731 Blutungskomplikationen, 72 Todesfälle
• FDA Sentinel Database Southworth N Engl J Med 2013
Intrakranielle Blutung: Dabigatran vs VKA HR: 0,33
Gastrointestinale Blutungen: Dabigatran vs. VKA 0,45
• FDA Analyse Graham Circulation 2014
Stroke 0.8 (0.67-0.96) 0.92 (0.83-1.02)
Intrazerebrale Blutung 0.34 (0.26-0.46) 0.49 (0.38-0.64)
GI-Blutung 1.28 (1.14-1.44) 1.25 (1.01-1.55)
Mortality 0.86 (0.77-0.96) 0.90 (1.01-1.55)
Dabigatran vs VKA (HR)
Analyse Medicare Patienten, Neuverordnung von Antikoagulanzien bei ≥ 65 Jährigen,
Zeitraum 2010-2012, N=67.207
Metaanalyse RELY, Rocket,
Aristotle, ENGAGE-TIMI 48
Real-world comparison of major bleeding risk among non-valvular atrial fibrillation
patients initiated on apixaban, dabigatran, rivaroxaban, or warfarin A propensity score matched analysis
Lip G.Y.H. Thrombosis Haemostasis 2016
Xiaoxi Y et al. J Am Heart Assoc 2016
45.361Patienten mit VHF und
Antikoagulation
gematcht : HASBLED-,
CHA2DS2VascScore….
Truven Market Scan Database:
>100.000 Patienten mit
Neueinstellung auf VKA oder
NOAKS (2012-2014)
Fallbericht 1:
79 J + chron. Niereninsuffizienz,(Krea Cl
36ml/Min), geplant AKE+ACVB
Dabigatran 2x150mg
• 1 und 2 Monate nach Therapiestart INR
1,3/1,4, PTT49/60Sek, TZ128/>150Sek
Dabigatran 2 Tage vor AKE+ACVB pausiert
• post OP Blutverlust 1,5 l/Std
• r-VIIa 3 Dosen a 2,4mg ohne Effekt
• Weitere 2 Dosen a 7,2mg (Reduktion
Blutverlust auf 0,8l/Std
Dialyse
• Reduktion Dabigatranspiegel von
95ng/ml auf 27ng/ml
• Blutungsstopp
Warkentin Blood 2012
Herausforderung durch NOAKS im klinischen Alltag
• Perioperatives Management
Optimales Zeitfenster für OP-Eingriffe
• Monitoring - Laboranalytik
präoperativ („washout“)
Monitoring bei Blutungen – Monitoring Effekt Reversals-Antidote
• Safe for Treatment Tresholds
• Behandlung der Blutungskomplikationen und Reversierung
der NOAKS in Notfallsituationen
Pharmakokinetik (Dialyse, Plasmaseparation…)
Reversals – Prokoagulanzien (PCC, aPCC, Novo-Seven)
Tranexamsäure, Fibrinogen
Antidote (Idarucizumab, Andexanet, Cirapantag-PER977)
NOAKS Pharmakokinetik
Zeit ist das beste Antidot
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban
Target Thrombin F Xa FXa FXa
Cmax (Std) 2 2-4 1-4 1-2
HWZ (Std) 12-14 1-13 12 10-14
Renale Elimination (%)
80 33 14 37
Plasmaprotein-bindung (%)
35 87 95 55
Bounameaux, Camm Drugs 2014
Phenprocoumon
F II,VII, IX, X
2-3 Tage
6,5 Tage
< 15%
95
Zeit ist das beste „Antidot“
Vitamin K
PPSB-FFP ?
Pharmakokinetik der NOAKs bei Niereninsuffizienz
Dabigatran 80% renal eliminiert
Starke Kumulation bei NI
Geringe Plasmaproteinbindung
Halbierung der
Plasmakonzentration
nach 4 h Dialyse
Rivaroxaban/Apixaban
ca. 30 % renal eliminiert,
Moderate Kumulation bei NI
Hohe Plasmaproteinbindung
Dialyse ohne Effekt Ggf. Plasmaseparation
t1/2
14 Std – 28 Std
t1/2
8.5 Std - 9.5 Std
Cmax
Bounameaux, Camm Drugs 2014
Harder J Clin Pharmaco 2011
AUC AUC
Präoperative Pause in Abhängigkeit von der Nierenfunktion
Nach 3-Finger Regel bei Dabigatran
Überschlagsformel zum Absetzen von Dabigatran
Kritische Konzentrationsbereiche der NOAKS für operative Eingriffe oder
Thrombolyse „Safe for Treatment Tresholds“
Rivaroxaban Apixaban Dabigatran
Operativer Eingriff
30 ng/ml* <30 ng/ml#
41 ng/ml* <30 ng/ml#
20/30 ng/ml* 50 ng/ml* <30 ng/ml#
Thrombolyse AIS 100 ng/ml* <91 ng/ml**
10 ng/ml* <40 ng/ml**
50 ng/ml <62 ng/ml**
„Blutungsrelevant“
50 ng/ml# 50 ng/ml# 50 ng/ml#
*Modifiziert nach Poli, 2016
** Kepplinger J Thromb Thrombolysis 2016
# Levy J Thromb Haemost 2016 Guidance SSC ICSTH
Douxfils Thromb Haemostas 2013
Specific PoC Testing of Coagulation in Patients Treated With NOAC 1 (SPOCT-NOAC 1 - NCT02825394)
Sensitivität Spezifität Sensitivität
Spezifität
ECT>40
Sek
98% 80%
ECT>50
Sek
98% 79%
> 50 ng/ml > 90 ng/ml Dabigatran
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban
UPLC-MS/MS
aPTT, TT, ECT
d-TT (Hemoclot-
Assay)
PTZ
Anti-Xa
(Technoview)
Poli, NCT02825394
Ebner Stroke 2015
Härtig Abstr 164, Stroke 2016
• Cascade Abrazo Helena/Sysmex
• Hemochrom Signature
• Coagu-Check (Rivaroxaban)
POCT-ECT
Cascade Abrazo* DTM-Test Cards
POCT-anti Xa
Cascade Abrazo* Enox/LR-Test Cards
Algorithmus für invasive Eingriffe unter NOAKS
mod. n. Ruff Circulation 2016
Normale Hämostase akut notwendig bzw. Intervention zwingend innerhalb von 24 h?
Aktivität des NOAK bestimmen:
- Dabigatran: dTT, DTI, ECT
- TT zum Ausschluss Dabigatran
- Xa-Inhibitoren: chromogener anti-
FXa-Assay (PT Neoplastin ,
Coagucheck -Rivaroxaban)
Gerinnungstest abnormal?
Reversierung:
- Dabigatran: Idarucizumab /PCC
- Xa-Inhibitoren: PCC (Andexanet
oder Ciraparantag, falls
Zulassung)
Intervention möglich:
- 24-48 h nach letzter NOAK-Dosis, (abh. von Nierenfunktion und OP-spez.
Blutungsrisiko)
Dabigatran und Niereninsuffizienz: ≥ 48-96 h warten, abh. von Nierenfunktion und
OP-spez. Blutungsrisiko
JA
JA
NEIN
NEIN
Reversierung nicht notwendig
Zeitpunkt der letzten Einnahme ?
Nierenfunktion ?
NOAK < 30 ng/ml ?
Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban
30-Tage Mortalität
Dabigatran: 9,1 %
Warfarin: 13,0 %
HR: 0,68
30-Tage Mortalität und nur
nach extrakraniellen MBE
Apixaban: 36 Ereignisse
Warfarin: 71 Ereignisse
HR: 0,50
Mortalität, alle Ursachen
(adjustiert)
Rivaroxaban: 20,4 %
Warfarin: 26,1 %
HR: 0,69
Reduktion der
Hirnblutungen um 43%
72% LD Edoxaban
Reduktion fataler Blutungen
insgesamt
HR: 0,55
Mortalität nach schweren Blutungen unter Dabigatran, Apixaban,
Rivaroxaban und Edoxaban vs Warfarin
Shulman ESC 2015
Gugliano Am J Med 2016
Majeed Thromb Res 2016
Majeed A et al. Circulation 2013
Hylek EM et al. J Am Coll Cardiol 2014
Piccini J et al. Eur Heart J 20143
Reduktion der Mortalität der Blutungsereignisse
ist durch Reduktion der intrakraniellen Blutungen
unter NOAKS bedingt
PCC, r-FVIIa bzw aPCC kamen in den
Zulassungsstudien nur in einem geringen
Prozentsatz zum Einsatz
Anticoagulation with dabigatran does not increase secondary intracerebral haemorrhage after thrombolysis in experimental cerebral ischaemia
Sun Veltkamp Thrombosis Haemostasis 2013
Unter Dabigatran nach
Reperfusion:
• geringere Störung der
Bluthirschranke
• Geringere Aktivierung
der Matrix-
Metalloproteinase 9
Unter Warfarin Reduktion
von F VII, Protein C
• EPCR-Signalling -
• Metalloproteinase +
Outcome in Murine Brain Hemorrhage Related to Dabigatran
Zhou Stroke 2011
Shin Young, Veltkamp Ann Neurol 2015
PCC, r-VIIa, FFP a-Dabi-Fab- Idarucizumab
Dialyse
Falsches
Target
Andexanet
Blockierender
Antikörper
Idarucizumab
DABIGATRAN
DABIGATRAN/FXa Inhibitoren
ELIMINATION
ANTIDOTE
PROKOAGULANZIEN
PCC/PPSB
aPCCFEIBA
r-FVIIa NOVO-Seven
DABIGATRAN
FXa Inhibitoren
RESORPTION
Aktivkohle
DABIGATRAN
Apixaban
Reversierungsstrategien für NOAKS
Reversal of Rivaroxaban and Dabigatran by Prothrombin Complex Concentrate A Randomized, Placebo-Controlled, Crossover Study in Healthy Subjects
Eerenberg ES et al., Circulation 2011
Rivaroxaban 20 mg BID (n=6)
Rivaroxaban 20 mg BID (n=6)
Dabigatran 150 mg BID (n=6)
Dabigatran 150 mg BID (n=6)
PCC* oder
Plazebo
PCC* oder
Plazebo
2.5 Tage Wash out
11 Tage
2.5 Tage *50 E/kg KG Cofact
Ex vivo Bestimmung Prothrombinzeit, aPTT,
ECT, TT, ETP
Reversal of Rivaroxaban and Dabigatran by Prothrombin Complex Concentrate
A Randomized, Placebo-Controlled, Crossover Study in Healthy Subjects
Rivaroxaban Dabigatran
Eerenberg ES et al., Circulation 2011
Prothrombinzeit
Thrombinzeit
Ecarinzeit ECT
Endogenes Thrombinpotenzial
APTT
BfArM 2013
Erwägen Sie die Gabe von 100 ug/kgKG Novo Seven oder die Gabe von 50
E/kg/KG FEIBA unter Anleitung eines Hämostaseologen oder
Hämatologen…
Gegenwärtig gibt es kein spezifisches Antidot für Dabigatran, seine
antikoagulierende Wirkung kann nicht durch die Gabe von Vitamin K,
Prothrombinkomplex-Konzentraten (PPSB) oder gefrorenem Frischplasma
(FFP) aufgehoben werden.
Für die Interpretation der Untersuchungsergebnisse und die Behandlung
bedrohlicher Blutungen wird empfohlen, einen Hämostaseologen oder
Hämatologen hinzuzuziehen
Hinweis zum Umgang mit Blutungen unter Pradaxa
http://www.bfarm.de/SharedDocs/Downloads/DE/Arzneimittel/Pharmakovigilanz/hinweise-pradaxa.pdf
Reversierung von Dabigatran (Pradaxa®) durch PCC, aPCC und r FVIIa
Grottke et al., Crit Care 2014
Experimentelles Design: Lebertrauma unter Dabigatran beim
Schwein, Zugabe der
Prokoagulanzien zu „ex vivo“ Proben
Fazit:
• PCC und aPCC reversieren im
Tiermodell den Effekt von
Dabigatran
• r-FVIIa (äquivalent 180ug/kgKg)
hat keinen Effekt auf
Gerinnungsparameter (PT, PTT,
CT, CFT)
• aDabi-Fab reversiert in diesem
Modell am effektivsten Dabigatran
• Der Thrombelastometrie kommt
zum Monitoring der Reversierung
Bedeutung zu
Reversierung der VKAs bei Blutung mit FFP und/oder PCC Einfluss auf Mortalität intrakranieller Blutungen (ICB)
Parry-Jones et al, Ann Neurol 2015
10.282 Patienten aus 16 Registern in 9 Ländern: 1547 ICB unter VKA (PCC: 585, FFP: 377, PCC+FFP: 131)
Kaplan-Maier Kurve:
30 Tagesüberleben nach ICB,
bzw. 30-Tagessterblichkeit
(61,7%)
(45,6%)
(37,3%)
(27,8%)
Einsatz von PCC 2000 E bei 55 Patienten
mit ICB (30 Tage-Mortalität 20%)
(Rivaroxaban n=42, Dabigatran n=6,
Apixaban n= 7) Risikofaktor für Outcome: red. GFR (Beynon Thromb Res 2015)
Mortalität (ICB) in der RELY-Studie
(Dabigatran):
• Warfarin 36%
• Dabigatran 38% (Hart Stroke 2012)
30 Tage Mortalität (ICB) für Rivaroxaban
48%, Warfarin 50% (Hankey Stroke 2014)
Evidenz zur Anwendung von PCC/PPSB bei Dabigatran und
Rivaroxaban-induzierter Blutung
• TT und ECT sind sehr sensitiv auf Dabigatran und unempfindlich auf PCC-somit nicht
geeignet einen Effekt von PCC zu monitorieren (Brinkmann Thromb J 2015)
• PPSB hat einen signifikanten Effekt auf das ETP und ROTEM Parameter mit Dabigatran
und Rivaroxaban behandelter Probanden (Hermann Thromb Haemostas 2014)
• PPSB normalisierte in einer Vielzahl tierexperimenteller Modelle die durch NOAKS
induzierte Blutungsneigung
• PCC i.e. PPSB wird in den aktuellen Guidelines der ESC, SGAR, ÖGARI, ESA, EHRA zur Reversierung von Dabigatran und Rivaroxaban empfohlen
Idarucizumab (Praxbind)
Schiele et al. Blood 2013
Sie, Drug Design Development and Therapy 2016
Pollock NEJM 2015
Humanisiertes monoklonales
Fab-Fragment
T1/2 4,5 h, renale Elimination Dosierung 2x2,5g (5g)
Bindung von Dabigatran in
1:1 molarer Ratio
Bindungsaffinität
Dabigatran an
Idarucizumab um Faktor
350x höher als an
Thrombin
REVERSE-AD Studie-
Interimsergebnisse • Zeit bis Eintritt Blutungsstillstand nach 5g
Idarucizumab : 11,4 Stunden
• Normale Hämostase bei Eingriff bei 33/36 (92%)
• Thromboembolische Komplikation bei 5%
Elimination von Dabigatran durch Dialyse und
Hämodiafiltration (Fallbericht 2)
0
500
1000
1500
2000
2500
0 24 48 72 96 120
Stunden nach Aufnahme
Dabig
atr
an, ng / m
l
0
1
2
3
4
5
Kre
atinin
, m
g / d
l
Dabigatran,ng/ml
Kreatinin, mg/dl
SLED HD HDF SLED: sustained low
efficiency extended dialysis
HD: Standard-Hämodialyse
HDF: Hämodiafiltration
Dabigatran:
Verteilungsvolumen 70 L
Patientin mit massiven Gyn. Blutungen, INR>7, PTT >100 Sek.
Behandlung von Herzinsuffizienz mit Diuretika und ACE Hemmer
Dabigatran wegen VHF 2x150 mg- Dabigatranspiegel 2200 ng/ml
Artunc Blood Purif 2015
-72%
-56%
Inaktiver F X
Andexanet alpha (PRT 445 Portola)
Lu G Nature Med 2013
Antagonisierung von Apixaban, Rivaroxaban, Fondaparinux, Enoxaparin
Katalytisch inaktiv durch Serin-
419-Alanin Austausch und Verlust
der Gla Domäne
MG:39000Da
F X Decoy:
• kompetitive Bindung des F Xa-
Inhibitors
• keine intrinsische Aktivität
• Interaktion mit TFPI
Inaktiver F Xai
Andexanet alpha (PRT 445 Portola)
Siegal, NEJM 2015
Connolly NEJM 2016
ANNEXA-A (Apixaban): 400 mg Bolus + 2 Std 480mg p.i..
ANNEXA-R (Rivaroxaban): 800 mg Bolus + 2Std. 960 mg p.i.
Transienter Anstieg von Prothrombinfragment F1+2 und TAT-Komplex und D-Dimer (Interaktion TFPI)
ANNEXA-4- Studie:-Interim Ergebnisse: Mittleres Alter 77, GI Blutungen 49%, ICH 42%
Anti Xa >75 ng/ml
Gute bis exzellente Blutstillung (12 h) 79%,
ETP normalisiert
Thromboembolische Komplikationen bei 18%
PER 977 Ciraparantag, Aripazine (Perosphere Inc.)
(2-amino-5-guanidin-pentaenoic acid (3-[4-
[3-(2-amino-5-guaninidino-pentolamino)-
propyl]-piperazin-I-yl) propylamide)
Di-Arginin-Piperazin
C22H4802N12, MW 512 Da
Edoxaban
Dabigatran
Rivaroxaban
UFH/LMWH
Fondaparinux
Edoxaban
Apixaban Dabigatran
Rivaroxaban
UFH/LMWH
Fondaparinux
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Argatroban
UFH/LMWH
Fondaparinux
„Computer aided energy minimization modeling“ ergibt auf Cirapantag
8 nichtkovalente Bindungsstellen für NOAKS und Heparine
Lu Circulation 2014, AHA Abstr #18218
Laulicht Circulation 2013
Sullivan Int J Toxocol 2015
Studien zum Wirkmechanismus:
• In vitro keine Einfluss auf die Inaktivierung von F Xa durch F Xa- Inhibitoren
• induziert Plättchenaktierung und fördert die Thrombingeneration
• PER 977 potenziert die F X Aktivierung durch F IX analog zu Polylysine
Antagonisierung von Edoxaban und Enoxaparin
durch PER-977 (Aripazine,Cirapantag)
Ansell Thromb Res 2016
Ansell NEJM 2015
Arbit Int J Cardiol 2016
Unbeeinflusst: D-Dimer,
Prothrombinfragment F1+2, TFPI
Hours after Edoxaban Administration
Studienprogramm:
• Phase II mit UFH (Protaminersatz)
• Phase III Studie mit Edoxaban in Planung
Algorithmus Blutungen
Leichte Blutung Keine Transfusion, Hämodynamik stabil
Schwere Blutung 1-3 EKs, keine Katecholamine
Lebensbedrohliche oder organgefährdende Blutung ≥4 EK, Katecholamine, intrakraniell
Reversierung erwägen
OAK sofort reversieren VKA: 10 mg Vit. K, PPSB NOAKS: PPSB 25-50 IE/kg, ggf. wh Dabigatran: Idarucizumab 5 g/PPSB Andexanet und Ciraparantag ggf. nach Zulassung FEIBA, Novo-Seven: „last ditch“ (nur nach Rücksprache Hämostaseologie)
OAK reduzieren Dosis aussetzen bis zur Blutstillung
Karenz der OAK NOAKs: Aktivkohle bei Einnahme vor < 2 h erwägen
Volumentherapie Transfusion (individueller Trigger, Hb 7-9 g/dl)
Klinische Beobachtung, hämodynamisches Monitoring Lokale Blutstillung (z.B. Verödung, Kompression, chir./endosk./radiol. Intervention, Tranexamsäure lokal)
Allgemeine Maßnahmen (z.B. Vermeidung Hypertonie, gezielte Gerinnungstherapie, Tranexamsre.-Fibrinogen)
Laboranalytik (Blutbild, Nierenfunktion, ROTEM/TEG, OAK-sensitiver Test)
Indikationen für Antidote
SSC-ISTH Guideline
Indikationen
Lebensbedrohliche Blutung
• intrakranielle Blutung, expandierende extradurale Blutung, unkontrollierbare
Blutung
• Blutung in präformierten Raum oder kritisches Organ: intraspinal,
intraokulär, Lunge, Retroperitoneum, Muskel und Kompartmentsyndrom
• Risiko von Rezidivblutungen bei verzögerter Ausscheidung und NOAK
Überdosierung
Akute nicht aufschiebbare Intervention erforderlich
• Notfalloperationen: Neurochirurgie, Kardiochirurgie, Lumbalpunktion, Leber-
oder andere große Abdominalchirurgie
Keine Indikation
• Elektive Eingriffe
• Hohe Wirkspiegel ohne Blutung
• Aufschiebbare Operation/Intervention bei normaler Nierenfunktion
Levy J Thromb Haemostasis 2016
Safety und Efficacy von NOAKs bei Behandlung venöser
Thromboembolien onkologischer Patienten Metaanalyse vs. VKA und „Network“-Meta-Analyse an 3242 Patienten
Shulman Thromb Res 2015
Posch Thromb Res 2015
vd Hulle J Thromb Haemost 2014
VTE
Blutungen
• NOAKs führen im Vergleich mit VKA offenbar nicht zu vermehrten
Blutungskomplikationen
• Effektivität und Sicherheit bei Patienten mit Tumoren müssen noch
in prospektiven Studien im direkten Vergleich mit LMWH evaluiert
werden (Callisto Programm, conko-11 Studie)
• Outcome der „Major Bleedings“ unter NOAK vergleichbar mit VKA –
Überwiegend GI Blutungen, Volumen, RBC und FFP Gabe
Studienlage zur Behandlung von Blutungskomplikationen unter NOAKS
„In vitro“ Studien Laborparameter als Endpunkt nicht prädiktiv
für klinisches Outcome
Tierexperimentelle Daten Artefizielle „injury models“ nicht mlt
klinischer Blutung vergleichbar
NOAKs bei Freiwilligen Laborendpunkte, kein Risikoprofil
wie Patienten
Evid
en
zq
ualitä
t
Registerdaten,
Postmarketing
Surveillance
Kontrollierte Studien
bei Patienten mit
Blutungskomplikation
z.B.: Garfield AF, Gloria AF, Orbit-AF, Prefer in AF….. Σ >100.000 Patienten
• Specific PoC Testing of Coagulation in Patients Treated With NOAC 1
(SPOCT-NOAC 1)
NCT02825394 Dr. Sven Poli, Neurologie-Tübingen
• Reversal Agent Use in Patients Treated With Direct Oral Anticoagulants
or Vitamin K Antagonists (RADOA)
NCT01722786 Prof. Dr. E. Lindhoff-Last, Frankfurt
• Register for New Oral Anticoagulants (NOAC)
NCT01588119 Dr. Jan Beyer-Westendorf, Dresden
……
Registerstudien
Cardiac Safety Research Consortium .. A prospective randomized trial in
severely bleeding would not prove feasible…a registry to collect data on such infrequent events
would be valuable. …with mandatory inclusion of patient data whenever a reversal agent is used.
Reiffel (Am Heart J 2016)
Rekanalisationstherapie bei ischämischen Stroke
SOP Neurologische Klinik Uni Heidelberg Juni 2016 https://www.klinikum.uni-heidelberg.de/fileadmin/neurologie/pdf_downloads/Standard_Rekanalisationstherapie_2016-06-29.pdf
Vorgehen bei ischämischen Stroke und
Einnahme von NOAK innnerhalb der
letzten 48 Stunden
Rate fataler Blutungen und Gesamtsterblichkeit unter NOAKs vermindert Metaanalyse aus Zulassungstudien
Skaistis J, Tagami T PlosOne 2015
Caldeira Heart 2015
Im Vergleich mit VKAs oder
LMWH
• senken NOAKs das Risiko
fataler Blutungen um 47%
• reduzieren NOAKS die
Mortalität der “major
bleedings” um 32%
• senken NOAKs die
Gesamtmortalität um 43%
• Der günstige Effekt ist in
erster Linie auf die
Reduktion der
intrakranieller Blutungen
zurückzuführen
Vorteile spezifischer Antidots (Idarucizumab vs.
Prothrombinkomplex) bei Dabigatran-induzierter Blutung
• PCC führen zur signifikanten Aktivierung der plasmatischen Gerinnung: TAT, D-Dimer, FPA, ETP (Überkorrektur)
• Thrombin induzierte Aggregation wird durch Dabigatran gehemmt, durch PCC partiell via Thrombinüberschuß hergestellt (via PAR)
Blutungskomplikationen unter NOAKS (Safety & Efficacy) Vergleich unter „Real World“ Bedingungen
Xiaoxi Y et al. J Am Heart Assoc 2016
Propensity Score Matched
Pair-Analyse (48 Parameter)
Datenpool: OptumLabs
DataWarehouse: >100 Mio US
Patienten (Privat-bzw Medicare-
versichert)
Beobachtungszeitraum 2013-2015
Stroke/SE RR 0.67 p<0.04
Stroke/SE RR 0.98 p<0.88
Stroke/SE RR 0.93 p<0.568
HAS-BLED
CHA2DS2VASC
SAMe-TT2-R2
etc….
Thromboembolische Komplikationen nach Einsatz von rekombinantem F VIIa und FEIBA
O‘Connell JAMA 2006 Aledort JTH 2003
FAERS 1999-2001:
185 Thromboembolien, davon 34 Myokardinfarkte, 26 zerbrovask.
Ereignisse , >50 % Off-Label Einsatz bei Blutungen
NOAKS- Verbesserung oder Risiko für die Versorgungsqualität ?
o Zunahme der antikoagulierten Patienten mit NVAF von 57 auf 71 % (2010-2015) (Garfield
Registry)
o geringe Adhärenz der Verordnungen an ESC; EHRA,… Guidelines (Gloria AF Registry)
o Mehr als 50% der Verordnungen sind inkorrekt: Nierenfunktion, Indikation, Dosierungsfehler,
Arzneimittelinteraktion (Larock Eur J Hosp Pharm 2015)
o Dosierungs- und Indikations- „Vielfalt“
o Mangelhafte Adhärenz
o Compliance nicht überwacht
o Off-Label use sehr häufig
Rate fataler Blutungen unter NOAKs erhöht ? Metaanalyse aus Zulassungstudien
Skaistis J, Tagami T PlosOne 2015
Metananalyse aus 20 Studien
4056 „major bleeds“
OR fataler Blutung NOAKs vs VKA :
0.65 (0.52-0.81 p<0.0001)
Fatale zerebrale Blutungen NOAKS vs VKA: OR 0.96 (0.70-1.32) n.s.
Fatale extrazerebrale Blutungen: OR 0.945 (0.66-1.35) n.s.
Erhöhter Anteil intrazerebraler Blutungen in der VKA-Gruppe: 195 vs 107 unter NOAKs
RR tödlicher Verlauf ICH – Vergleich NOAK vs VKA
Skaistis J, Tagami T PlosOne 2015
Fig 4. Relative odds of fatal bleeding given patient with intracranial bleeding event.
Skaistis J, Tagami T (2015) Risk of Fatal Bleeding in Episodes of Major Bleeding with New Oral Anticoagulants and Vitamin K Antagonists: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS ONE 10(9): e0137444. doi:10.1371/journal.pone.0137444 http://journals.plos.org/plosone/article?id=info:doi/10.1371/journal.pone.0137444