BIOSÍNTESIS DEL COLESTEROL

El Colesterol es un lipido isoprenoide del grupo de los esteroides, subclase esteroles, que desempenha un papel de gran importancia en la estructura de la membrana celular, como precursor de hormonas, Vitamina D y acidos biliares y en la patogenesis de enfermedades vasculares.  La biosintesis de colesterol ocurre en practicamente todos los tejidos, pero es  mucho mas intensa en el higado y en organos productores de hormonas esteroides como la corteza de las glandulas suprarrenales y las gonadas.  El colesterol es sintetizado por enzimas del reticulo endoplasmico liso y del citoplasma soluble. La principales “materias primas” necesarias para la sintesis de colesterol son: 

a)     Acetil CoA, cuyos grupos acetilos proveen todos los carbonos del colesterol

 b)      ATP, como fuente de energia c)       NADPH.H+ como proveedor de los equivalentes de reduccion

necesarios para el proceso de sintesis. La sintesis de colesterol es un complejo proceso que puede dividirse  en varias etapas para su estudio: I.- Sintesis de mevalonato II.- Conversion de mevalonato en unidades activas de isopreno. III.- Formacion de escualeno por condensacion de unidades de isopreno activo.  IV.-Ciclizacion de escualeno y transformacion en colesterol.  La enzima HidroximetilGlutaril CoA reductasa es la enzima clave en la regulacion de la sintesis de colesterol. 

En proximos posts analizaremos cada una de esas etapas y los mecanismos de regulacion de sintesis de colesterol, cuyo conocimiento es de gran importancia en el tratamiento de las hipercolesterolemias.

Primera etapa: La Sintesis de Mevalonato. Las primeras reacciones de la sintesis de colesterol son similares a las reacciones que conducen a la formacion de cuerpos cetonicos:  1.- Dos moleculas de acetil CoA reaccionan para formar acetoacetil CoA, en una reaccion catalizada por la Beta-ceto-tiolasa. 2.- El acetoacetil CoA se condensa con otra molecula de acetil CoA para formar Beta-Hidroximetil Glutaril Co A (HMGCoA), en una reaccion catalizada por la HMGCoA sintasa (en este caso se trata de una enzima citoplasmatica con una actividad  similar a la enzima mitocondrial que participa en la cetogenesis). 

  En este punto, las reacciones de la sintesis de colesterol y de cuerpos cetonicos divergen: mientras en la cetogenesis la HMGCoA es escindida, durante la formacion de colesterol la HMGCoA es reducida por la enzima HMGCoA reductasa, una enzima localizada en el Reticulo Endoplasmico Liso pero con el sitio activo orientado hacia el citosol.

 

   Esta enzima utiliza NADPH.H+ como agente reductor, y es la enzima clave en el control fisiologico de la sintesis de colesterol, pero ademas, constituye tambien una enzima clave en el control farmacologico de la sintesis: las drogas estatinas, como Sinvastatin (Zocor), Lovastatin (Mevacor) y otras drogas de este grupo, actuan inhibiendo la accion de esta enzima y provocando, por tanto. una disminucion en la sintesis de colesterol.  Como puede observarse, como resultado de esta reaccion se obtiene el acido mevalonico (mevalonato, a pH fisiologico) 

 La proxima etapa en la sintesis de colesterol consiste en la conversion del acido mevalonico obtenido en unidades de isopreno activo.

Segunda Etapa de la sintesis de Colesterol: Conversion de mevalonato en unidades activas de isopreno. Como es conocido, el colesterol es un lipido isoprenoide. Este grupo incluye los terpenos y los esteroides. Todos tienen en comun el ser derivados de isopreno, o metil butadieno                                

Estructura del isopreno

 

Otra representacion del isopreno

 

La estructura del isopreno es obvia en los terpenos, como la Vitamina A o la Coenzima Q (Ubiquinona) 

Estructura del Retinol (forma alcoholica de la Vitamina A)

 

Ubiquinona o Coenzima Q

 

   Es precisamente el rol de la HMGCoA reductasa en la formacion de mevalonato, un precursor de las unidades activas de isopreno, lo que determina la debilidad muscular o miopatias observadas en algunos pacientes como efecto colateral de la medicacion con statinas.  Recuerdese que la Coenzima Q es un componente importante de la cadena respiratoria y un compromiso en la sintesis de alguno de los precursores – mevalonato , en este caso -   se traduce en una menor eficiencia en la produccion energetica de la celula, mas critica en celulas que requieren gran cantidad de energia como las fibras musculares.   La estructura del isopreno permanece escondida en el caso de los esteroides, y apenas el estudio del metabolismo de estos compuestos hace posible comprender su clasificacion como isoprenoides. De hecho, puede considerarse que el colesterol y otros lipidos estan formados por unidades de isopreno, pero para que estas unidades sean activas metabolicamente es necesario fosforilarlas. Tres fosforilaciones consecutivas catalizadas por enzimas kinasas, empleando ATP,  seguidas por una descarboxilacion y una defosforilacion, conducen a la formacion de Isopentenil pirofosfato y su isomero, dimetilalil pirofosfato, formas activas de isopreno. 

 

 

 

Despues de estas tres fosforilaciones sucesivas ocurre una descarboxilacion y la formacion de Isopentenil pirofosfato, una de las unidades isoprenoides activas:

  El isopentenil prifosfato puede isomerizarse ahora a la otra unidad isoprenoide activa, el dimetilalil pirofosfato:

 

 En nuestro proximo post describiremos como estas moleculas de isopreno activo, en forma de isopentenil pirofosfato y de dimetilalilpirofosfato, son “polimerizadas” a traves de distintas reacciones enzimaticas para formar el escualeno.

Tercera Etapa: Formacion de escualeno por condensacion de unidades de isopreno activo. Las moleculas de isopreno activo son “polimerizadas” a traves de distintas reacciones enzimaticas: dos moleculas de isopreno activo formaran geranil pirofosfato, (10 carbones).   Este reacciona con otra molecula de isopreno activo para formar farnesil pirofosfato (15 carbones).  Dos moleculas de farnesil pirofosfato formaran escualeno (30 carbonos): 

Estructura del Escualeno

 

 La enzima escualeno sintasa, que cataliza esta reaccion, utiliza NADPH como cofactor de esta reaccion.   El Escualeno (30 Carbonos) ya contiene todos los atomos de Carbono que forman al Colesterol (27 carbonos). Las proximas etapas consisten en la ciclizacion del Escualeno para formar el sistema de anillos tipico de los compuestos esteroides. 

 

 

 

 

Ultima etapa: Ciclizacion de escualeno y transformacion en colesterol El escualeno es oxidado y convertido en el primer metabolito formado con el sistema de anillos caracteristicos de las hormonas esteroides, el lanosterol. 

 Una  enzima oxidoescualeno ciclasa (o lanosterol sintasa) cataliza esta ultima transformacion.  El lanosterol, ademas del sistema de anillos que constituyen el esterano contiene tambien el hydroxylo en carbono 3 caracteristico de los esteroles (la introduccion de este grupo hidroxilo durante la transformacion de escualeno a lanosterol, necesita de NADPH como cofactor).

 Observe un resumen de la  secuencia de reacciones que llevan desde las unidades isoprenoides activas al lanosterol 

 El lanosterol, a su vez, es el punto de partida de alrededor de 20 reacciones quimicas que conduciran a la formacion de colesterol

 

REGULACION  DE LA SINTESIS DEL COLESTEROL

Como se conoce, el colesterol es de gran importancia biologica en la constitucion de las membranas celulares, no solo por su papel estructural, sino ademas por su influencia en la fluidez de la membrana. Ademas, el colesterol es precursor de las hormonas esteroideas, tales como las hormonas de la corteza suprarenal, glucocorticoides y mineralocorticoides y las hormonas sexuales y progesterona. La vitamina D y las sales biliares son tambien importantes derivados del colesterol. Si ademas, tenemos en cuenta la relacion entre el nivel de colesterol y las enfermedades cardiovasculares, no es de extranhar que

la sintesis de colesterol se encuentre estrechamente regulada diferentes mecanismos. Como ya ha sido indicado en un post previo, la enzima HidroximetilGlutaril CoA reductasa (HMGCoA reductasa) es la enzima clave en la regulacion de la sintesis de colesterol. Los principales mecanismos de control que afectan a esta enzima estan reflejados en la siguiente tabla:  

Mecanismo Molecular Especificaciones:Alosterismo Colesterol y Acidos grasos

insaturados son inhibidores alostericos de la enzima

Modificacion covalente La fosforilacion de la enzima inactiva la misma. Esta fosforilacion es desencadenada por el efecto del glucagon a traves del sistema de las kinasas.La desfosforilacion, desencadenada por  la insulina, a traves de la actividad de fosfatasas, activa esta enzima.

Regulacion genética El nivel de colesterol en la celula regula la sintesis de la enzima a nivel transcripcional.

 Ademas de ser la enzima clave en el control fisiologico de la sintesis de colesterol, la HMGCoA reductasa constituye tambien una enzima clave en el control farmacologico de la sintesis: las drogas estatinas, como Atorvastatin (Lipitor), Sinvastatin (Zocor), Lovastatin (Mevacor), Pravastatin (Pravachol)  y otras actuan inhibiendo la accion de esta enzima, y provocando por tanto una disminucion en la sintesis de colesterol. Esta disminucion de la sintesis intracelular de colesterol dispara un mecanismo de incremento de la captacion celular de colesterol plasmatico, disminuyendo por tanto la concentracion de colesterol en sangre.  

Los mecanismos que interrelacionan la sintesis de colesterol con el nivel de colesterol plasmatico seran considerados en detalle en un proximo post, una vez estudiado el metabolismo de las lipoproteinas.