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GK08
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Biosintesis de nucleótidos
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azucar de cinco carbonos
ribosa / desoxirribosa
base nitrogenadafosfato
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FOSFATO
BasePURINA o PIRIMIDINA
PENTOSA
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RIBOSA 2’-DESOXIRRIBOSA
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BASES NITROGENADAS
- Carácter levemente básico- Escasa solubilidad en agua
- Espectro de absorción con máximo a 260nm- Posibilidad de formas tautomericas
- Reactivos de las bases potencialmente mutagénicos
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Pirimidina Purina
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PIRIMIDINA
CITOSINA URACILO TIMINA
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PURINA
ADENINA GUANINA
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NUCLEOTIDOS
- Ni las bases ni los nucleótidos se requieren como componentes de la dieta
El organismo se los sintetiza de novo, lo rescata o lo reutiliza
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Vía de síntesis de novo Vía de recuperación
Ribosa activada (PRPP), aa, ATP, CO2, etc
Ribosa activada (PRPP), base
Nucleótidos Nucleótidos
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RIBOSA ACTIVADAPRPP
ATP AMP
Ribosa-5-fosfato 5-fosfato-ribosa-pirofosfato
Ribosa fosfato pirofosfoquinasa
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En la vía de rescate, reciclaje de purinas:
Hipoxantina – guanina – fosforibosil – transferasaHGPRT
Lesch Nyhan Syndrome (LNS)Hereditaria, cromosoma X, o espontáneo, raro, en USA 1/100000 Exceso de producción de ácido úrico hiperuricemiaPrimer síntoma en niños entre 3-6año, cristales naranjas en urinaRetardo mental, agresivo, impulsivo, auto-destructivo, etc.Tratamiento del síntoma, alopurinol
Ej. enfermedad:
Adenina + PRPP AMP + PPi
Hipoxantina + PRPP IMP + PPiGuanina + PRPP GMP + PPi
MUTACION EN UN SOLO GEN
Deficiencia de HGPRTSe acumula PRPP (que se usaría a salvar hipoxantina y guanosia) – el exceso de PRPP estimula la amicofosforibosiltansferasa – aumenta la síntesis de purinas – y así aumenta los productos de degradación, acido úrico
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carbamoyl-phosphate
HCO3-
2 ATP 2 ADP + Pi
O-
H2N-C-O-P-O-O O
CONH2
CO2-
+H3N C HCH2
CH2
Gln
++
CO2-
CO2-
+H3N C HCH2
CH2
Glu
carbamoylphosphatesynthetase II
Biosíntesis de pirimidinas empieza con carbamoil fosfato
Eso parece el primer paso del ciclo de urea, pero utiliza glutamina en vez de NH4
+ como donador de nitrogeno; esta catalizada por una enzima citosolica, la carbamoilfosfato sintetasa II
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Glutamine
ATP + HCO3 -
ATP
O-
H2N-C-O-P-O-O O
Carbamoil fosfato sintetasa II bacteriana tiene tres subunidades conectadas por un canal
De glutamina se produce amonio en la subunidad pequeña y se convierte a carbamato en el segundo sitio activo; el carbamato se mueve al tercer sitio activo, donde esta convertido a carbamoil fosfato.
El tamaño total del canal es aproximadamente 100 A
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Los otros atomos del anillo de pirimidina aporta la asparagina
Pi
O-P-O-
O-
OO=C
NH2
H2N
CH2
CH-CO2-
-O-CO
-O-CO
O=CNH2
N
CH2
CH-CO2-
H
aspartatetranscarbamoylase
carbamoylphosphate
N-carbamoyl-aspartate
Asp
H2O
+
N
CO
O=C
HN CH2
CH-CO2-
H
orotateNAD+NADHH
N
CO
O=C
HN CH
C-CO2-
dihydroorotate
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PRPP provee fosfato-ribosa para los nucleotidospirimidinicos
PPi
orotate
CO2
O
OHOH
-O-P-O-CH2
O-
O
O
O- O-
OO−P−O−P−O-
ribose-5-P + ATP
AMP5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate (PRPP)
CO
C
HN CH
C-CO2-
NH
O
O
OHOH
-O-P-O-CH2
O-
O
CO
C
HN CH
C-CO2-
NO
orotidine 5’-phosphate (orotidylate)
O
OHOH
-O-P-O-CH2
O-
O
CO
C
HN CH
CHNO
uridine 5’-phosphate (uridylate, UMP)
enlace beta-glucosidica
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cytidine 5’-triphosphate (CTP)
UMP se convierte a UTP y CTP
2 ATP
UMP
CONH2
CO2-
+H3N C HCH2
CH2
ADP + Pi
ATP
O
OHOH
-O-P-O-CH2
O-
O
N
CHCO
HN
CHCO
Gln
Glu2 ADP
N
O
OHOH
O-P-O-P-O-P-O-CH2
O-
O
O-
O
O-
O
CHCO
HN
CHCO
-
O
OHOH
O-P-O-P-O-P-O-CH2
O-
O
O-
O
O-
O
CNH2
N
N
CHCO
CH
-
uridine 5’-triphosphate (UTP)
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Regulación de la biosíntesis de pirimidinas por retroinhibición
UMP
UTP
CTP
orotate
orotidylate
ATP
+ -
carbamoylphosphate N-carbamoylaspartate
Asp Pi
aspartatetranscarbamoylase
Gln, HCO3-
& ATP
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E. coli aspartate transcarbamoylase es el prototipo de una enzima alosterica
La enzima es un oligomero C6R6 se subunidades catalicas (C) y regulatorias (R). La union de CTP a la subunidad R baja la afinidad poraspartato; ATP bloquea este efecto; en ausencia de las subunidades R, las subunidades C son cataliticamente activa y no son afectados porCTP.
No CTP
+ CTP
0 10 20 30 [Aspartate] (mM)
Rat
e
CTP + ATP
C
C
C
R
RR
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UMPO
C-CO2-
CHN CH
CO N
HO
OHOH
-O-P-O-CH2
O-
O
CO
HN CHCHNC
O
O
C-CO2-
CHN CH2
CO N
H
PRPP
PPiCO2
N-carbamoyl-aspartate
carbamoyl-phosphate
PiH2O
ATP + Gln+ HCO3
-
ADP + GluAsp
dihydroorotidase
carbamoylphosphatesynthetase
aspartatetranscarbamoylase
orotatephosphoribosyltransferase
OHOH
CO
HN CHC-CO2
-NC
O-O-P-O-CH2
O-
OO
orotidylatedecarboxylase
NAD+
orotate
1
2
3
45
En mamíferos cinco de los pasos de la biosíntesis de pirimidinas ocurren en dos complejos multifuncionales
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O
C-CO2-
CHN CH2
CO N
H
N-carbamoyl-aspartate
carbamoyl-phosphate
PiH2O
ATP + Gln+ HCO3
-
ADP + GluAsp
CTPATP
+ -carbamoyl-phosphate synthetase
Mamíferos regulan la formación del carbamoilfosfatoen la primera enzima multifuncional
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Experimentos con trazadores radiactivos mostraron que el anillopurinico se asemblea de cinco diferentes tipos de precursores
N
NN
NC
CCCC
N10-formyl-THF
Amino group of aspartate
CO2 Glycine
N10-formyl-THF
Amide N of glutamine (THF = tetrahydrofolate)
Una via de 11 pasos empieza con fosforribosilpirofosfatos (PRPP) y glutamina y lleva a inosito monofosfato (IMP); después ramas separadasllevan a AMP y GMP.
PRPP + GlnAMP
IMPGMP
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El anillo de purina se sintetizaya unido a la 5’-fosfato-ribosa
Gln
5-phosphoribosylamine
O
OHOH
-O-P-O-CH2
O-
ONH2O
OHOH
-O-P-O-CH2
O-
O O
O- O-
OO−P−O−P−O-ribose-5-P
+ ATP
AMP
CONH2
CO2-
+H3N C HCH2
CH2
15-phosphoribosyl-1-pyrophosphate (PRPP) PPi + Glu
CO2-
CH2-NH3+
O
OHOH
-O-P-O-CH2
O-
ONH
O=CCH2-NH3
+
O
OHOH
-O-P-O-CH2
O-
ONH
O=CCH2
NHCHO
N10-formyl-THF THF
2
3
ATP
ADP + Pi
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El asamblaje continua átomo poratomo
ADP + Pi
4CONH2
CO2-
+H3N C HCH2
CH2
Glu + ADP + Pi
ATP
NHO=C
CH2
NHCHO
O
OHOH
-O-CH2P
CH2
NHHN=C
NHCHO
O
OHOH
-O-CH2P
O
OHOH
-O-CH2P NH2N-C
HCN
CH
ATP5
HCO3-
ADP + Pi ATP
7 6O
OHOH
-O-CH2P NH2N-C
CN
CH
-O2C
Gln
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… hasta llegar al inosin-mono-fosfato (IMP)
fumarate9
CO2-
CO2-
H-C-NH3+
CH2
8
ADP + PiATP
O
OHOH
-O-CH2P NH2N-C
CN
CH
H2N-CO
N
NH2N-C
CH
O
OHOH
-O-CH2P
CCO2-
CO2-
CH-NH-CCH2 O
H2O11 10
N10-formyl-THF THF
CCHN
O
OHOH
-O-CH2PN
NCH
CO
NHC
IMP
O
OHOH
-O-CH2P NH2N-C
CN
CH
-O2C
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IMP se puede convertir en AMP y GMP
fumarate
CO2-
CO2-
H-C-NH3+
CH2
GDP + Pi
GTP
O
OHOH
-O-CH2P
CCHN
N
NCH
CO
NHC
IMP
NH2
O
OHOH
-O-CH2P
CCN
N
NCH
C
NHC
AMP
CONH2
CO2-
+H3N C HCH2
CH2
AMP + PPiATP
Glu
NAD+
H2ONADH
GMP
H2N-CCC
HN
N
NCH
CO
N
O
OHOH
-O-CH2P
GTP es necesariopara la sintesis del AMP y ATP esnecesario para la sintesis de GMP
la base en IMP es hipoxantina
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Regulación de la biosíntesis de purinas por inhibición retroactiva
PRPP + Gln
AMP
IMP
GMP----
CCN
N
NCH
C
NHC
SH
H
Una droga anti-cancer, el 6-mercaptopurine, inhibe los tres pasos regulados; antes que puede actuar tiene queconvertirse en nucleotido por reacción con PRPP.
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Nucleotides are required for cell growth and replication. A key enzyme for the synthesis of one nucleotide is dihydrofolatereductase (right). Cells grown in the presence of methotrexate, a reductase inhibitor, respond by increasing the number of copies of the reductase gene. The bright yellow regions visible on three of the chromosomes in the fluorescence micrograph (left), which were grown in the presence of methotrexate, contain hundreds of copies of the reductase gene. [(Left) Courtesy of Dr. Barbara Trask and Dr. Joyce Hamlin.]