BIOMATERIAŁY - biomech.pwr.wroc.pl · 1.3 Podział polimerów A) Polimery pochodzenia naturalnego...
Transcript of BIOMATERIAŁY - biomech.pwr.wroc.pl · 1.3 Podział polimerów A) Polimery pochodzenia naturalnego...
BIOMATERIAŁY
Ćwiczenie 4
Badania degradacji biomateriałów w sztucznym
środowisku biologicznym
Magdalena Bartkowiak-Jowsa
1. Wprowadzenie
1.1 Definicja i budowa polimeru
Polimery (gr. polymeres - wieloczęściowy, zbudowany z wielu części) to związki chemiczny
zawierający duŜą liczbę powtarzających się elementów budowy, zwanych merami.
Monomer – prosty związek zdolny do reakcji polimeryzacji
Homopolimer – polimer zbudowany z identycznych monomerów
Heteropolimer – polimer zbudowany z róŜnych monomerów
Polimeryzacja – łączenie mniejszych cząsteczek(merów) w związki wielocząsteczkowe
Polimer – związek chemiczny składający się z wielu mniejszych cząsteczek, o wysokiej masie
cząsteczkowej - makrocząsteczka
Monomery łączą się ze sobą mocnymi wiązaniami kowalencyjnymi, które nie ulegają
łatwemu zerwaniu. Natomiast łańcuchy złoŜone z merów łączą się między sobą słabymi,
drugorzędowymi wiązaniami Van der Waalsa, wiązaniami wodorowymi bądź
kowalencyjnymi wiązaniami poprzecznymi, tworzącymi sieci. W zaleŜności od budowy
wyróŜniamy polimery o strukturze liniowej, rozgałęzionej oraz usieciowionej (rys.1)
a)
b)
c)
Rys.1 Schemat polimerów o strukturze a)liniowej b)rozgałęzionej c)usieciowionej.
1.2 Parmetry charakteryzujące polimery
Masa cząsteczkowa określająca wagę jednej cząsteczki polimeru związana jest ze stopniem
polimeryzacji określającym ilość powtórzeń merów w związku wielocząsteczkowym:
P = �
��
gdzie :
P – stopień polimeryzacji
M –średnia liczbowo masa cząsteczkowa
MM – masa cząsteczkowa monomeru
Jednostki masy cząsteczkowej uŜywane w przypadku polimerów to daltony. Parametr ten ma
istotny wpływ na właściwości tworzywa, gdyŜ ten sam polimer w zaleŜności od masy
cząsteczkowej cechuje się róŜną wytrzymałością oraz zdolnością do dalszego przetwórstwa.
Wraz ze wzrostem rośnie równieŜ wytrzymałość polimeru, ze względu na tworzące się
drugorzędowe wiązania pomiędzy łańcuchami i zagęszczenie struktury. Jednocześnie
degradacja przebiega wolniej, ze względu na zwiększenie liczby wiązań.
Polidyspersja jest to statystyczny rozrzut masy cząsteczkowej w masie polimeru, związana z
istnieniem w jego strukturze cząsteczek o róŜnej masie cząsteczkowej. Jej miarą jest
współczynnik polidyspersji, który określa się jako stosunek średniej wagowo masy
cząsteczkowej od średniej liczbowo masy cząsteczkowej. Niski współczynnik polidyspersji
sprzyja poprawie właściwości mechanicznych i uŜytkowych polimeru, pozwala lepiej
przewidzieć czas i przebieg degradacji, która zazwyczaj przebiega szybciej dla duŜych
wartości współczynnika.
Pod określeniem stopień krystaliczności rozumie się stosunek masy części krystalicznej do
całkowitej masy polimeru, a więc stopień uporządkowania jego struktury wewnętrznej.
Polimery nigdy nie są nigdy całkowicie skrystalizowane, oprócz fragmentów o
uporządkowanej sieci krystalicznej występują fragmenty bezpostaciowe (amorficzne)
(rysunek 2).
Rys.2 Struktura wewnętrzna polimeru krystalicznego.
WyŜszy stopień krystaliczności wskazuje na regularność łańcuchów sieci krystalicznej i jest
związany ze wzrostem gęstości, twardości, wytrzymałości i sztywności materiału. Wpływa
ona takŜe na szybkość procesu degradacji, która zwiększa się wraz z obniŜeniem stopnia
krystaliczności.
Na rysunku 3 przedstawiono trzy stany fizyczne w których moŜna znajdować się polimer:
szklisty, elastyczny oraz plastyczny. Temperatura zeszklenia o umownym oznaczeniu Tg to
temperatura, przy której na skutek gwałtownej zmiany lepkości następuje zmiana stanu ze
stanu szklistego do elastycznego lub odwrotnie. Stan szklisty charakteryzuje się, kruchością i
twardością materiału. Temperatura zeszklenia nie jest wartością stałą, ale zaleŜy od szybkości
zmian temperatury.Polimer amorficzny w stanie szklistym wykazuje pewien stopień
uporządkowania sąsiadujących cząsteczek nie jest to jednak tak uporządkowana struktura jak
w przypadku polimerów krystalicznych.
Temperatura topnienia (Tp) określająca przedział temperatur w których materiał zmienia
postać w płynną i powyŜej którego przyłoŜona siła powoduje trwałe odkształcenia.
Pod względem uŜytkowym, polimery moŜna podzielić na elastomery, wykazujące duŜe
odkształcenia przy małych napręŜeniach, natomiast temperatura ich zeszklenia znajduje się
poniŜej temperatury pokojowej. Druga grupa to plastomery, które ulegają mniejszym
odkształceniom, a w przebiegu ich krzywych napręŜeniowo – odkształceniowych wyróŜnić
moŜna obszar odkształceń plastycznych. W ich przypadku temperatura zeszklenia jest wyŜsza
niŜ temperatura pokojowa.
.
Rys. 3 Stany fizyczne polimerów: A
1.3 Podział polimerów
A) Polimery pochodzenia naturalnego
B) Polimery syntetyczne, otrzymane na drodze syntezy chemicznej
Polimery biostabilne – nie ulegaj
te wykazują duŜą odporność na działanie
z dostępnych obecnie tworzyw
pewnym stopniu ulega degradacji w trakcie kontaktu z tkank
Przykłady biopolimerów:
• celuloza• kwas alginiowy• alginiany• chityna• chitozan• kwas hialuronowy• kolagen• soja • fibrynogen
3 Stany fizyczne polimerów: A-stan szklisty, B-stan elastyczny (lepkospr
plastyczny.
1.3 Podział polimerów
Polimery pochodzenia naturalnego (biopolimery)
Polimery syntetyczne, otrzymane na drodze syntezy chemicznej
nie ulegają degradacji w środowisku ludzkiego organizmu
ść na działanie środowiska biologicznie czynnego
tworzyw nie jest całkowicie odporne na jego działanie, ka
pewnym stopniu ulega degradacji w trakcie kontaktu z tkanką.
Przykłady biopolimerów:
celuloza kwas alginiowy alginiany chityna chitozan kwas hialuronowy kolagen
fibrynogen
(lepkospręŜysty), C-stan
Polimery syntetyczne, otrzymane na drodze syntezy chemicznej
rodowisku ludzkiego organizmu.Materiały
czynnego przy czym Ŝadne
działanie, kaŜde w
Polimery bioresorbowalne i biodegradowalne –w środowisku biologicznie czynnym
degradują do nieszodliwych produktów ubocznych które występują w organiźmie jako
produkty przemiany materii (polimery bioresorbowalne) lub są dla niego nieszkodliwe
(polimery biodegradowalne).
1.4 Przykłady zastosowań polimerów w medycynie
A) Polimery naturalne:
Kolagen: składnik tkanki łącznej, ulega bioresorpcji, stosowany w klejach, porowatych
strukturach w inŜynierii tkankowej, wypełniaczach ubytków kostnych i ubytków tkanki
miękkiej, przemyśle kosmetycznym.
Przykłady biodegradowalnych polimerów syntetycznych:
• polilaktyd (PLA) • poliglkolid (PGA) • polilaktyd (PLLA) • poliglikolid (PLGA) • poli (kaprolakton) • poli (dioksan) • węglan trójmetylenowy • poli (ß-hydroksymaślan) • poli (g-etyloglutaminian) • poli (DTH iminowęglan) • poli (biofenolAiminowęglan) • poli (ortoester) • poli (cyjanoakrylan) • poli (fosfazen)
Przykłady biostabilnych polimerów syntetycznych:
• polietylen • polisulfon • polipropylen • politetrafluoroetylen (PTFE) • poliamidy • poliuretany • silikony • poliwęglany • politereftalan etylu • polimery akrylowe
Kwas hialuronowy: bioresorbowalny, występuje w takiej samej postaci u wszystkich
organizmów, dzięki czemu otrzymywanie go jest stosunkowo łatwe (obecnie izoluje się go ze
szczepów bakterii stretto koków), ma zastosowanie w leczeniu zachowawczym przy zespole
suchego oka, w chirurgicznym leczeniu zaćmy, leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów,
Ŝele na bazie kwasu hialuronowego są uŜywane do produkcji implantów stosowanych do
powiększania piersi, ust oraz uzupełniania zmarszczek.
Kwas alginowy, alginiany: materiały bioresorbowalne, otrzymywane przemysłowo z
brązowych alg morskich – posiadają zdolność do Ŝelowania datego znajdują zastosowanie
przy pokrywaniu ran skóry (nie przylegają do wysiąkających ran, absorbują wysięk,
utrzymują wilgoć i przyspieszają gojenie) a takŜe w nośnikach dla kontrolowanego
uwalniania leków, inŜynierii tkankowej, konstrukcji sztucznej trzustki (powłoki ochronne dla
komórek Langerhansa).
Chityna (chitozan): chityna to najpowszechniej występujący polimer naturalny, składnik
powłoki m.in. skorupiaków, insektów, po jej deacetylacji uzyskujemy chitozan Materiały
wykorzystuje się jako gąbki do tamowania krwi, protezy naczyniowe, membrany do
plazmoferezy, folie do pokrywania ran,elementy sztucznej skóry, pokrycia soczewek
kontaktowych, struktury porowate w inŜynierii tkankowej.
B) Polimery syntetyczne - biostabilne
Polietylen (PE), polipropylen(PPH,PPR): monomerem jest etylen otrzymywany w procesie
przetwarzania ropy naftowej, masę cząsteczkową, polidyspersyjność oraz strukturę kontroluje
się zmieniając temperaturę, ciśnienie i rodzaj inicjatora polimeryzacji. MoŜliwe jest uzyskanie
materiałów o ultra wysokich masach cząsteczkowych w przedziale 1x105 – 6x106. Materiały
cechuje duŜa odporność na działanie czynników chemicznych i wilgoci.
Zastosowania: łączniki, trójniki i rozgałęziacze do przewodów i drenów, proste i kątowe
kraniki, zatyczki, korki, rękawiczki foliowe, naczynia, strzykawki, cewniki donaczyniowe,
panewki endoprotez, nici chirurgiczne.
Politetrafluoroetylen (PTFE, teflon): produkt polimeryzacji tetrafluoroetylenu, masy
cząsteczkowe zawierają się w przedziale 4x105 do 9x106, stopień krystaliczności przekracza
90%. Materiał charakteryzuje się najniŜszym współczynnikiem tarcia na wszystkich ciałach
stałych. Wykazuje odporność na ekstremalnie wysokie i niskie temperatury oraz działanie
większości odczynników chemicznych, posiada duŜą wytrzymałość mechaniczną
i spręŜystość, odporność na ścieranie, cechuje go równieŜ wysoka biozgodność.
Zastosowania: hematologia (np. w dializatorach nerek), sztuczna nerka (enkapsulacja
komórek prekursorowych trzustki ), pokrycia narzędzi chirurgicznych, protetyka
stomatologiczna.
Poliuretany: są wielkocząsteczkowymi związkami, w których powtarzającym się
segmentem, złączonym z róŜnymi innymi ugrupowaniami, jest człon uretanowy.
Ich właściwości modelować moŜna przez dobór odpowiednich wyjściowych komponentów
lub ich wzajemny stosunek, bez stosowania dodatkowych substancji, takich jak utwardzacze
lub plastyfikatory. Właściwości fizyczne i chemiczne poliuretanów zaleŜą od ich składu i
masy cząsteczkowej, charakteryzują się duŜą odpornością na rozciąganie i pękanie,
odkształcalnością która w zaleŜności od budowy moŜe sięgać 800%, znakomitą odpornością
na ścieranie, doskonałą obrabialnością.
Zastosowania: budowa protez naczyniowych, pomp krwi, balonów wewnątrznaczyniowych,
implantów sutka, przełyku i tchawicy, moczowodów i jajowodów oraz powłok
membranowych do związania miękkich tkanek. Wytwarzane są z nich szwy i wiązadła,
spoiwa, opatrunki. Stosowane są teŜ do wyrobu cewników, woreczków do przechowywania
krwi, membran do dializy krwi itd, elementy sztucznego serca.
Polimery krzemoorganiczne(silikony): otrzymywane przez polikondensację nietrwałych
siloksanoli, są lepkimi cieczami lub ciałami stałymi. Wykazują duŜą odporność termiczną,
odporność na utlenianie, doskonałe własności elektroizolacyjne i antyadhezyjne oraz
hydrofobowość. Jednocześnie mają stosunkowo małą wytrzymałość mechaniczną. Są to
polimery bezpostaciowe zachowujące praktycznie niezmienione właściwości w przedziale
temperatur -50°C do 250°C. Elastomery silikonowe posiadają wysoką zdolność
przepuszczania powietrza, jest ona 10 do 20 razy większa od przepuszczalności innych
elastomerów organicznych.
Zastosowania: Pokrycia implantów piersi, sztuczne stawy paliczków, soczewki kontaktowe,
soczewki wewnątrzgałkowe, cewniki urologiczne, przetoki tętniczo-Ŝylne, protezy ścięgien.
Poliwęglany: poliestry kwasu węglowego, charakteryzują się małą absorpcją wody,
odpornością na działanie promieniowania jonizującego. Posiadają dobre właściwości
mechaniczne oraz są obojętne biologicznie. Cechują się dobrą wytrzymałością mechaniczną,
przezroczystością i moŜliwością prowadzenia sterylizacji.
Zastosowania: komora sztucznego serca, pierścienie i uchwyty będące elementami
sztucznych, płatkowych zastawek serca, elementy elementów aparatów do dializy i
natleniania krwi, wyrób szkieł optycznych, szkieł kontaktowych.
B) Polimery syntetyczne - biodegradowalne
W tabeli 1 przedstawiono najpopularniejsze polimery biodegradowalne stosowane
w medycynie wraz z informacjami na temat substratów do ich produkcji oraz produktami
degradacji.
Tab. 1 Polimery biodegradowalne stosowane w medycynie.
Polimer Monomer Produkt degradacji Polilaktyd (PLA): PLLA poli(l- laktyd) PDLA poli(d-laktyd) PDLLA poli(d,l-laktyd) PLLA/PDLA
L-laktyd D-laktyd L-laktyd+D-laktyd
Kwas mlekowy
Poliglikolid (PGA) α-glikolid Kwas glikolowy Poli(laktydo-ko-glikolid) (PGLA)
L-laktyd/D-laktyd/D,L-laktyd + α-glikolid
Kwas mlekowy Kwas glikolowy
Poli(ε-kaprolakton) (PCL)
ε-kaprolakton (otrzymywany z cykloheksanonu i kwasu nadoctowego)
Kwas kapronowy
Polidioxanon (PDS) p-dioxanon Kwas glioksalowy Poli(węglan trójmetylenu) (PTMC)
węglan trimetylenu Węglan trimetylenu
Poli(β-hydroksymaślan) (PHB)
kwas hydroksymasłowy Kwas hydroksymasłowy
Polimery na bazie kwasu mlekowego
Polimery oparte na kwasie mlekowym, w zale
podzielić na dwie zasadnicze grupy. Pierwsz
wyniku procesu polikondensacji cyklicznych estrów kwasu mlekowego.
sposób substancje cechują się
właściwościami mechanicznymi.
Rys. 4 Proces polimeryzacji polilaktydu z otwarciem pier
Drugą grupę polimerów na basie kwasu mlekowego stanowi
procesie ich wytwarzania są laktydy b
otwarciem pierścienia. Metoda ta pozwala na uzyskanie wy
granicach 2 x 104 do 6,8 x 105
wielkością cząsteczki.
Istnieją trzy odmiany polilaktydów, w zale
się poli(L-laktyd) wytworzony z L
poli(D,L)laktyd wytworzony laktydu o równej ilo
Polilaktydy są materiałami o bardzo dobrych wła
wysokokrystaliczna poli(l- laktydu)
wytrzymałość na rozciąganie mo
Zarówno wytrzymałość jak i moduł spr
polimeru i rosną wraz ze wzrostem masy cz
względu na istniejące domeny krys
całkowita resorpcja polimeru w warunkach in vivo mo
na bazie kwasu mlekowego
olimery oparte na kwasie mlekowym, w zaleŜności od sposobu polimeryzacji mo
na dwie zasadnicze grupy. Pierwszą stanowią polikwasy mlekowe
wyniku procesu polikondensacji cyklicznych estrów kwasu mlekowego.
ą się niską masą cząsteczkową (ok 1,6 x 104
mechanicznymi.
4 Proces polimeryzacji polilaktydu z otwarciem pierścienia
polimerów na basie kwasu mlekowego stanowią tzw. polilaktydy. Substratem w
ą laktydy bądź dwulaktydy, poddawane polimeryzacji kationowej z
cienia. Metoda ta pozwala na uzyskanie wyŜszych mas cz5 daltonów zaś powstający polimer róŜni się od monomeru
trzy odmiany polilaktydów, w zaleŜności od zastosowanej odmiany laktydu uzyskuje
laktyd) wytworzony z L-laktydu, poli(D-laktyd) z D-laktydu oraz amorficzny
laktyd wytworzony laktydu o równej ilości cząsteczek D i L.
materiałami o bardzo dobrych właściwościach mechanicznych, forma
laktydu)(PLA) posiada moduł spręŜystości się
ie moŜe wynosić nawet 100MPa zaś na zginanie 145 MPa
jak i moduł spręŜystości zaleŜą od zastosowanych składników
wraz ze wzrostem masy cząsteczkowej. Hydrolityczna degradacja PLLA, ze
ce domeny krystaliczne, następuje nie wcześniej niŜ po 40
całkowita resorpcja polimeru w warunkach in vivo moŜe trwać nawet 2
ci od sposobu polimeryzacji moŜna
polikwasy mlekowe powstające w
wyniku procesu polikondensacji cyklicznych estrów kwasu mlekowego. Otrzymane w ten 4 Da) oraz niskimi
ścienia
tzw. polilaktydy. Substratem w
dwulaktydy, poddawane polimeryzacji kationowej z
szych mas cząsteczkowych w
ę od monomeru tylko
ci od zastosowanej odmiany laktydu uzyskuje
laktydu oraz amorficzny
ciach mechanicznych, forma
ści sięgający 4,8 GPa,
na zginanie 145 MPa.
od zastosowanych składników
Hydrolityczna degradacja PLLA, ze
Ŝ po 40-tu tygodniach a
nawet 2-6 lat. Tak wolna
degradacja sprawia, iŜ polimer długo (nawet ponad 12 miesięcy) zachowuje swoje własności
mechaniczne.
Zastosowania: ortopedia, chirurgia szczękowa, zespalanie i regeneracja tkanek, elementy
zespalające kości (śruby, gwoźdxie), śruby interferencyjne do rekonstrukcji więzadeł (Pl-Fix,
Arthrex), biodegradowalne szwy (DePuy), stabilizatory wewnętrzne, scaffoldy.
Rys. 5 Przykłady zastosowań PLLA w ortopedii.
Amorficzny poli(d,l-laktyd) (PDLLA) , cechuje się wolniejszą niŜ poli(l-laktyd) degradacją i
obniŜoną wytrzymałością. Moduł spręŜystości wynosi ok. 1,7GPa-1,9GPa a wytrzymałość ok.
40MPa. Materiał traci wytrzymałość po 1-2 miesiącach natomiast całkowitej degradacji ulega
po ok. 12-16 miesiącach. Ze względu na gorsze niŜ poli(l-laktyd) właściwości mechaniczne
oraz szybszą degradację niedomieszkowany polimer znajduje zastosowanie głównie w
nośnikach leków, scaffoldach dla regeneracji tkanek hodowlach komórkowych, czy
materiałach bioaktywnych. Materiał próbuje się takŜe wykorzystywać elementów
stosowanych w ortopedii takich jak śruby interferencyjne (Bio Screw, Phusiline) bądź płytki
do zespalania kości. Podobnie jak PLLA, poli(d,l-latyd) jest materiałem sztywnym
i wytrzymałym, o charakterystyce napręŜeniowo-odkształceniowej typowej tworzywa
kruchego.
Polimery na bazie kwasu glikolowego
Poliglikolidy (PGA) są polimerami kwasu glikolowego (który występuje naturalnie np. w
trzcinie cukrowej), który poddany polikondensacji tworzy α-glikolid który następnie jest
poddawany procesowi polimeryzacji (rys. 6)
Rys. 6 Proces polimeryzacji poliglikolidu z otwarciem pier
Niedomieszkowane poliglikolidy s
charakteryzuje ciasne upakowanie ła
właściwościami mechanicznymi. Forma wysokokrystaliczna cechuje si
spręŜystości w granicach 6,8-12,5 GPa oraz wytrzymało
o największej sztywności i wytrzymało
polihydroksykwasów. Materiał jest bardzo wra
bardziej kruchy niŜ PLA. Utrata wła
zaś całkowita degradacja ok. 6
oraniźmie człowieka.
Zastosowania: doskonałe mo
mechanicznych (niezbędne są
(dexon, surucryl, polysorb),
zespalanie tkanek, np. opon twardych w
Kopolimery polilaktydów i poliglikolidów
Grupą materiałów dających mo
mechanicznych fizycznych i chemicznych s
i d,l-laktydu) oraz glikolidów
procentowego poszczególnych składników produkt ko
czasem degradacji który moŜ
Najczęściej stosowane mieszanki obejmuj
80/20, 85/15 lub 75/25, warto jednak zaznaczy
6 Proces polimeryzacji poliglikolidu z otwarciem pierścienia
Niedomieszkowane poliglikolidy są polimerami średnio i wysoko krystalicznymi, które
charakteryzuje ciasne upakowanie łańcuchów dzięki czemu cechuj
ciami mechanicznymi. Forma wysokokrystaliczna cechuje si
12,5 GPa oraz wytrzymałością 70-140MPa, jest to wi
ści i wytrzymałości spośród gamy biodegradowalnych
polihydroksykwasów. Materiał jest bardzo wraŜliwy na degradację hydrolityczn
PLA. Utrata właściwości mechanicznych następuje juŜ po 1
całkowita degradacja ok. 6-12 miesięcy, produkty rozpadu PGA są metabolizowane
Zastosowania: doskonałe moŜliwości tworzenia włókien o dobrych wła
dne są dodatki kopolimeru plastyfikującego),
(dexon, surucryl, polysorb), unieruchamianie kości długich (biofix),
zespalanie tkanek, np. opon twardych w neurochirurgii, scaffoldy.
polilaktydów i poliglikolidów
ących moŜliwości uzyskania szerokiego zakresu wła
mechanicznych fizycznych i chemicznych są kopolimery laktydów (zarówno l
laktydu) oraz glikolidów (PGLA, PDGLA) (rys.7). W zaleŜ
oszczególnych składników produkt końcowy róŜni się wła
czasem degradacji który moŜe wynosić od jednego do kilku lub kilkunastu miesi
ciej stosowane mieszanki obejmują stosunki monomerów laktydu do glikolidu 90/10,
ub 75/25, warto jednak zaznaczyć, Ŝe zmiana właściwości fizykochemicznych
6 Proces polimeryzacji poliglikolidu z otwarciem pierścienia
rednio i wysoko krystalicznymi, które
ki czemu cechują się dobrymi
ciami mechanicznymi. Forma wysokokrystaliczna cechuje się modułem
140MPa, jest to więc materiał
ród gamy biodegradowalnych
ę hydrolityczną oraz
je juŜ po 1-2 miesiącach,
ą metabolizowane w
włókien o dobrych właściwościach
cego), szwy chirurgiczne
ci długich (biofix), regeneracja oraz
ci uzyskania szerokiego zakresu właściwości
kopolimery laktydów (zarówno l-laktydu jak
. W zaleŜności od udziału
ę właściwościami oraz
od jednego do kilku lub kilkunastu miesięcy.
stosunki monomerów laktydu do glikolidu 90/10,
ści fizykochemicznych
nie jest liniową funkcją stosunku udziału poszczególnych składników w ko
produkcie.
Najprościej ujmując, udział monomerów polilaktydu
właściwości spręŜystych, natomiast PGA pozwala na popraw
oraz skrócenie czasu degradacji. Nale
zaleŜą od jego krystaliczności, masy cz
kopolimeru pozwala uzyskać
temperatura przemian fazowych, wytrzymało
cechują się niŜszymi niŜ czysty polilaktyd oraz poliglikolid wła
jednocześnie jest są najbardziej odkształcaln
Zastosowania: regeneraty kostne
adhezyjne, Cytoplast Resorbs)
Vicryl, Panacryl) i inne elementy do zespalania tkanek. Materiały te nie s
ortopedii oraz innych elementach przenosz
Rys. 7 Monomer opolimeru polilaktyd i poliglikolidu
Poli(e-kaprolakton) (PCL)
gumopodobny, średniokrystaliczny, który wytwarza si
kaprolaktonu (rys.8). Wytrzymało
odkształcalność moŜe sięgać naw
wynosi ok. 300MPa.
Czysty polimer cechują bardzo dobre mo
elastyczny spośród polimerów biodegradowalnych. PCL bardzo dobrze tworzy mieszanki z
innymi polimerami oraz z lekami, w ten sposób mo
materiału. Kopolimeryzacja z polilaktydami pozwala na uzyskanie materiału o szybszej
degradacji. Z kolei dodatek poliglikolidu poprawia wła
ą stosunku udziału poszczególnych składników w ko
c, udział monomerów polilaktydu (PLA) w kopolimerze skutkuje popraw
ystych, natomiast PGA pozwala na poprawę właściwoś
oraz skrócenie czasu degradacji. NaleŜy jednak pamiętać, Ŝe końcowe właś
ści, masy cząsteczkowej oraz sposobu przetwórstwa. Dobór sk
kopolimeru pozwala uzyskać szeroki zakres właściwości takich jak czas degradacji,
temperatura przemian fazowych, wytrzymałość czy odkształcalność materiału
czysty polilaktyd oraz poliglikolid właściwościami mechani
najbardziej odkształcalne spośród polihydroksykwasów.
Zastosowania: regeneraty kostne, podłoŜa tkankowe (ze względu na dobre wła
Resorbs), scaffoldy, nośniki do dostarczania leków,
Vicryl, Panacryl) i inne elementy do zespalania tkanek. Materiały te nie s
ortopedii oraz innych elementach przenoszących obciąŜenia.
7 Monomer opolimeru polilaktyd i poliglikolidu
kaprolakton) (PCL) to biodegradowalny poliester alifatyczny, plastyczny,
redniokrystaliczny, który wytwarza się podczas polimeryzacji monomerów
Wytrzymałość tego materiału jest niewielka (ok. 2
ęgać nawet 700%, zaś moduł spręŜystości przy
bardzo dobre moŜliwości przetwórcze, jest on tak
ród polimerów biodegradowalnych. PCL bardzo dobrze tworzy mieszanki z
az z lekami, w ten sposób moŜna uzyskać róŜnorodne wła
materiału. Kopolimeryzacja z polilaktydami pozwala na uzyskanie materiału o szybszej
degradacji. Z kolei dodatek poliglikolidu poprawia właściwości mechaniczne kompozytu.
stosunku udziału poszczególnych składników w końcowych
w kopolimerze skutkuje poprawą
ciwości mechanicznych
cowe właściwości materiału
steczkowej oraz sposobu przetwórstwa. Dobór składu
ci takich jak czas degradacji,
materiału. Kopolimery
ściami mechanicznymi,
ród polihydroksykwasów.
du na dobre właściwości
szwy (Petcryl 910,
Vicryl, Panacryl) i inne elementy do zespalania tkanek. Materiały te nie są stosowane w
poliester alifatyczny, plastyczny,
podczas polimeryzacji monomerów ε-
tego materiału jest niewielka (ok. 20 MPa),
ci przy ściskaniu moŜe
ci przetwórcze, jest on takŜe najbardziej
ród polimerów biodegradowalnych. PCL bardzo dobrze tworzy mieszanki z
Ŝnorodne właściwości
materiału. Kopolimeryzacja z polilaktydami pozwala na uzyskanie materiału o szybszej
ci mechaniczne kompozytu.
Polimer cechuje się najwolniejszą degradacją spośród wszystkich polimerów. Czas ten jest
bardzo długi i przekracza 34 miesiące. Produkt degradacji to całkowicie nietoksyczny kwas
kapronowy. Bardzo długi czas degradacji oraz świetna biozgodność sprawiają Ŝe jest idealny
do dostarczania leków, scaffoldów oraz inŜynierii tkankowej. Polimer znalazł zastosowanie
w degradowalnych wyrobach medycznych, zwłaszcza długotrwałych (zszywki, opatrunki).
Stosowany jako plastyfikator, posiada zdolność do obniŜania modułu spręŜystości.
Rys. 8 Struktura chemiczna meru łańcucha polikaprolaktonu
Polidioxanon (PDS) to średniokrystaliczny materiał, wytwarzany z merów p-dioxanonu.
Moduł spręŜystości wynosi ok. 1,5GPa, co jest wartością niską w porównaniu do PGA czy
PLA. W zaleŜności od stopnia krystaliczności czas degradacji jest średni lub długi, jednak
spadek właściwości mechanicznych następuje juŜ w 1-2 miesiącu, a całkowita degradacja po
ok. 12 miesiącach. Produktem degradacji jest kwas glioksalowy. Polimer jako pierwszy
zastosowano do wytwarzania nici chirurgicznych z pojedynczego włókna, ze względu na
gorsze niŜ te uzyskiwane dla polilaktydów właściwości mechaniczne materiał stosuje się
głównie w inŜynierii tkankowej.
Poli(węglan trimetylenu) (PTMC) jest materiałem uzyskiwanym podczas
polimeryzacji węglanu trimetylenu z otwarciem pierścienia, o wysokiej masie cząsteczkowej,
duŜej elastyczności ale miskich właściwościach mechanicznych. Te cechy sprawiają iŜ
materiał jest stosowany w dostarczaniu leków oraz regeneracji tkanek.
Poli(β-hydroksymaślan) to polimer kwasu hydroksymasłowego (rys.9), wytwarzany
przez mikroorganizmy. Rodzinę materiałów cechuje wysoka krystaliczność i sztywność,
jednak stopień odkształcalności oraz wytrzymałość tych materiałów są niŜsze niŜ dla
polilaktydów. Degradacja PHB trwa do kilku lat a sztywność moŜe być utrzymana nawet 500
dni. Produktem degradacji jest kwas hydroksymasłowy, będący składnikiem krwi. Materiał
znajduje zastosowanie w kontrolowanym dostarczaniu leków, szwach chirurgicznych,
elementach sztucznej skóry oraz aplikacjach ortopedycznych (ze względu na duŜą sztywność
oraz właściwości piezoelektryczne pobudzające tkankę kostną do wzrostu).
Rys. 9 Struktura chemiczna meru łańcucha polikwasu hydromaślanowego
Tab.2 Właściwości mechaniczne oraz termiczne najczęściej stosowanych w medycynie
polimerów biodegradowalnych.
Materiał E [GPa]
σ [MPa]
ε [%] Temp. zeszklenia (˚C)
Temp. topnienia (˚C)
Utrata wł. mech (m-ce)
Całkowita degradacja (m-ce)
PLLA Poli(l-laktyd)
3,4-4,8
10-100 2-6 60-65 170-180 6 24-67
DLPLA Poli(d,l-laktyd)
1,7-2,4
29-40 5-6 50-60 - 1-2 12-16
PLG Poligilkolid
6,8-12,5
70-647 min. 35-40 180-230 1-2 6-12
DLPLG Poli(d,l-laktydo-ko-glikolid) DL/PLG 85/15 - 50/50
2 20-50 3-10
45-55
- 1-4 2-6
PCL Poli(ε-kaprolakton)
0,3-0,4
16-23 300-700
-60 59-64 0,8 >34
PDS Polidioxanon
1,5 500 30 -10 - 0 - 1-2 6-12
PHB Poli(β-hydroksymaślan)
1,6 20-40 6 -5 - 20 160-180 1-3 Kilka lat
1.5 Wymagania stawiane polimerom do zastosowań
medycznych
Polimery do zastosowań medycznych, ze względu na ciągły kontakt stentu ze środowiskiem
organizmu muszą spełniać bardzo rygorystyczne wymagania, przede wszystkich w kwestii
biozgodności i biotolerancji.
A) tworzywa muszą być wytwarzane z monomerów o wysokiej czystości, struktura
chemiczna i molekularna stabilna podczas przetwarzania na wyroby końcowe oraz
sterylizacji,
B) właściwości mechaniczne, fizycznych i chemiczne materiałów muszą być dopasowane do
funkcji jaka mają pełnić wykonane z niego wyroby,
C) materiały nie mogą wywoływać uczuleń, reakcji alergicznych i toksycznych, stanu
zapalnego i odczynu na ciało obce, jak równieŜ zmian nowotworowych,
D) implanty w kontakcie z krwią nie powinny wywolywać zmian w składnikach krwi,
wywoływać trombozy, wpływać na prawidłowe procesy regeneracji otaczających tkanek,
E) środowisko biologicznie czynne nie powinno wpływać na własności fizyczne,chemiczne i
mechaniczne implantów (polimery biostabilne)
F) czas degradacji powinien być dopasowany do czasu regeneracji tkanki (polimery
biodegradowalne).
G) pkt.C i D dotyczą równieŜ produktów degradacji polimerów resorbowalnych
1.6 Proces degradacji polimerów
Zarówno w przypadku polimerów syntetycznych jak i naturalnych, biostabilnych czy
biodegradowalnych, z biegiem czasu następuje stopniowa utrata pierwotnych właściwości
fizykochemicznych tych związków.
Starzenie biostabilnych materiałów polimerowych
W przypadku tworzyw biostabilnych, procesy takie nazywamy procesem starzenia. Pod
wpływem czynników takich jak światło, ciepło, wilgotność, powietrze, działające obciąŜenia,
mikroorganizmy, aktywne związki chemiczne i substancje organiczne, w strukturze materiału
zachodzą nieodwracalne zmiany które działają w kierunku zmniejszenia długości łańcuchów
makrocząsteczek oraz obniŜenia masy cząsteczkowej.
Wpływa to na własności takie jak: lepkość , wytrzymałość mechaniczna, elastyczność,
struktura powierzchni, stan skupienia, temperatura topnienia, i powoduje pogorszenie
funkcjonalności, trwałości i niezawodności. Zmiany te odbywają się zarówno na drodze
przemian chemicznych jak i fizycznych, wywoływanych przetwórstwem, magazynowaniem
czy eksploatacją.
Starzeniu polimerów towarzyszą reakcje rozkładu:
Destrukcja – nieregularny rozpad polimerów do związków małocząsteczkowych,
odmiennych od monomeru
Degradacja - zmniejszenie masy cząsteczkowej przez rozkład polimeru nie na produkty
małocząsteczkowe lecz na fragmenty o duŜych, chociaŜ mniejszych od wyjściowego
polimeru cięŜarach cząsteczkowych (np. poprzez mechaniczne oddziaływanie – walcowanie)
Depolimeryzacja - rozkład polimerów na monomery lub oligomery.
Biodegradacja resorbowalnych materiałów polimerowych
W przypadku tworzyw degradowanych przeznaczonych na implanty tymczasowe,
biodegradacja jest procesem poŜądanym, który pozwala na uniknięcie konieczności powtórnej
interwencji chirurgicznej (w celu usunięcia trwałego implantu). Dodatkowo, zastosowanie
tworzyw degradowanych pozwala uniknąć komplikacji związanych z długoterminowym
okresem interakcji implant-tkanka.
Tworzywa degradowane w środowisku biologicznie czynnym degradują do prostych
związków, takich jak kwas mlekowy czy glikolowy. Proces biodegradacji odbywa się na
skutek zrywania wiązań chemicznych pod wpływem środowiska wodnego (degradacja
hydrolityczna) bądź/oraz oddziaływania substancji biologicznych takich jak enzymy czy
mikroorganizmy. Produkty degradacji mogą występować w organizmie jako produkty
przemiany materii (polimery bioresorbowalne, bioabsorbowalne) lub być dla niego jedynie
nieszkodliwe (polimery biodegradowalne).
Pojęcie bioerozji obejmuje całość procesów fizycznych (np. rozkład), chemicznych (np.
zrywanie wiązań między merami) oraz biologicznych (np. aktywność enzymów)
prowadzących do degradacji materiału.
Degradacja chemiczna - hydrolityczna degradacja poliestrów następuje na powierzchni oraz
w całej masie polimeru. W pierwszym etapie cząsteczki cieczy otaczającej implant są
absorbowane na jego powierzchni, a następnie dyfundują do jego wnętrza. Następuje
zerwanie wiązań drugorzędowych (wodorowych, van der Waalsa) między łańcuchami. Dalsza
reakcja płynu z materiałem skutkuje pękaniem wiązań kowalencyjnych między
monomerami, co obniŜa masę cząsteczkową materiału oraz jego właściwości mechaniczne.
Powstaje mieszanina monomerów i oligomerów które rozpuszczone w hydrolizującym
medium mogą opuścić materiał.
Hydroliza kowalencyjnych wiązań estrowych.
Degradacja fizyczna - widocznym gołym okiem skutkiem degradacji jest modyfikacja
powierzchni polimeru objawiająca się zmatowieniem powierzchni, spękaniem czy zmianą
koloru, następuje obniŜenie masy cząsteczkowej polimeru, zmiana masy, obniŜenie
wytrzymałości, wreszcie utrata spójności.
Degradacja biologiczna - produkty degradacji ulegają przemieszczeniu na powierzchnię
materiału gdzie są rozpuszczane, te niewielkie cząsteczki poddawane są oddziaływaniu
enzymów oraz fagocytozie.
Degradacja wiąŜe się z makroskopowymi zmianami w wyglądzie implantu, zmianami
fizykochemicznymi, pęcznieniem i deformacją, dezintegracją strukturalną, utratą masy oraz
utratą funkcji. W zaleŜności od wymiarów geometrycznych próbki rozróŜnia się degradację
powierzchniową oraz degradację w masie. Dla próbek o grubości <200-300µm produkty
degradacji są uwalniane zaraz po rozpuszczeniu (degradacja powierzchniowa). W
przypadku tego typu degradacji, elementy zmniejszają swoje wymiary zewnętrzne wraz
z jej postępem, przy zachowaniu integralności struktury przez większość okresu degradacji.
W celu uzyskania degradacji powierzchniowej w elementach o grubości większej niŜ 200µm,
stosuje się tworzywa o silnie hydrofobowych własnościach powierzchni. Obecnie istnieje
niewiele materiałów które cechują się takimi własnościami, są to np. poliortoestry.
Dla próbek o grubości >200-300µm produkty degradacji gromadzą się wewnątrz materiału i
działają autokatalitycznie przyśpieszając proces degradacji (degradacja w masie). W
typowej degradacji objętościowej (w masie), w materiale mogą pojawiać się pęknięcia i
szczeliny, prowadzące do jego fragmentacji. Ze względu na fakt iŜ elementy takie mają
tendencję do rozpadu, w przypadku niektórych zastosowań medycznych (np. implantów w
kontakcie z przepływająca krwią) moŜe to stanowić istotną wadę.
1.7 Czynniki wpływające na szybkość degradacji
Czas degradacji materiału uzaleŜniony jest od wielu czynników, naleŜą do nich:
A) Chemiczna stabilność grup wraŜliwych na degradację hydrolityczną – jest to jeden z
najwaŜniejszych parametrów determinujących czas degradacji materiału, ogólnie rzecz
biorąc, bezwodniki kwasowe hydrolizują szybciej niŜ wiązania estrowe, które z kolei
hydrolizują szybciej niŜ wiązania amidowe. Zatem znając skład chemiczny materiału moŜemy
w pewnym stopniu przewidzieć czas jego degradacji, przy czym, ze względu na mnogość
czynników wpływających na degradację będzie to jedynie wartośc przybliŜóna.
B) Hydrofobowość/hydrofilowość – opisują zdolność do absorpcji wody i jej przenikania do
wnętrza materiału. Dla przykładu, poliglikolid degraduje znacznie szybciej niŜ hydrofobowy
polilaktyd, mimo iŜ oba te materiały posiadają wiązania estrowe o zbliŜonej reaktywności
względem wody.
C) Morfologia polimeru – w stanie krystalicznej łańcuchy polimeru są ciasno upakowane,
zaś penetracja wody do ich wnętrza jest utrudniona i spowalnia degradację, która w pierwszej
kolejności nastąpi w regionach amorficznych oraz na powierzchni. Przykład stanowi
degradacja poli(l-laktydu) oraz poli(d,l-laktydu). Tworzywa te mają podobną hydrofobowość
oraz posiadają w swej strukturze identyczne wiązania chemiczne, mimo to poli(d,l-laktyd)
degraduje znacznie szybciej niŜ poli(l-laktyd). Jest to związane z faktem iŜ poli(l-laktyd) jest
tworzywem średniokrystalicznym, zaś poli(d,l-laktyd), amorficznym co sprzyja szybszej
absorpcji wody.
D) Inne parametry wpływające na szybkość degradacji to początkowa masa cząsteczkowa,
dyspersja masy, procesy przetwórcze którym poddano tworzywo, obecność katalizatorów,
dodatków, plastyfikatorów, geometria implantu. W przypadku kompozytów bardzo istotny
jest czas degradacji fazy wzmacniającej.
NaleŜy zatem pamiętać, Ŝe czas degradacji polimeru nie jest wielkością stałą i go
charakteryzującą, a zaleŜy od szeregu czynników, które naleŜy wziąć pod rozwagę dobierając
materiał do konkretnego zastosowania lub projektując nowe tworzywo polimerowe.
1.8 Metody pomiaru dynamiki degradacji polimerów
biodegradowalnych
A) badania zmian pH płynu inkubacyjnego – ocena ilości produktów degradacji uwalnianych
do środowiska (ich wysokie stęŜenie moŜe inicjować powstanie stanów zapalnych)
B) badania zmian przewodności elektrycznej płynu inkubacyjnego – ocena ilości jonów
uwalnianych do środowiska podczas degradacji
C) badania zmian właściwości mechanicznych, reologicznych, termicznych, chemicznych na
róŜnych etapach degradacji
D) badania zmian masy próbek - ocena struktury materiału (mikroskopia świetlna, SEM) na
róŜnych etapach degradacji
Stosowane płyny inkubacyjne:
Woda destylowana
Roztwór Ringera: roztwór chlorku sodu, chlorku potasu, chlorku wapnia i wody, pH= 7- 7,5
Roztwór symulujący płyn ustrojowy człowieka (Simulated Body Fluid – SBF), pH=7,2-7,4
Nominalna koncentracja jonów w SBF i ludzkiej plazmie krwi
Jon Koncentracja jonów (mM)
Plazma krwi SBF
Na+ 142,0 142,0
K+ 5,0 5,0
Mg2+ 1,5 1,5
Ca2+ 2,5 2,5
Cl- 103,0 103,0
HCO3- 27,0 27,0
HPO42- 1,0 1,0
SO42- 0,5 0,5
pH 7,2-7,4 7,2-7,4
2. Przebieg ćwiczenia
Przeprowadzenie badań dynamiki degradacji dwóćh tworzyw polimerowych: poli(l-
laktydu) oraz kompozytu na bazie poli(l-laktydu) z dodatkiem włókien alginianowych
(CaAlg), inkubowanych w wodzie destylowanej.
1. Pomiar zmian pH płynu inkubacyjnego dla dwóch rodzajów tworzyw, na róznych
etapach degradacji (próba odniesienia – woda destylowana, 1h inkubacji, kilka
tygodni inkubacji)
2. Pomiar zmian przewodności elektrycznej płynu inkubacyjnego dla dwóch
rodzajów tworzyw, na róznych etapach degradacji (próba odniesienia – woda
destylowana, 1h inkubacji, kilka tygodni inkubacji)
3. Pomiar zmian masy próbek wykonanych z dwóch rodzajów tworzyw , na róznych
etapach degradacji (próbka nieinkubowana, 1h inkubacji, kilka tygodni inkubacji)
4. Badania właściwości mechanicznych próbek wykonanych z dwóch rodzajów
tworzyw, na róznych etapach degradacji – test jednoosiowego rozciągania (próbka
nieinkubowana, 1h inkubacji, kilka tygodni inkubacji)
5. Ocena struktury materiałów (mikroskop stereoskopowy): struktura i wymiary
włókien, struktura powierzchni.
3. Źródła BłaŜewicz S., Stoch L., „Biomateriały. Tom 4”, Exit, 2004 Chłopek J., Szaraniec B., Pitak A, Wołowska-Czapnik D., Sobczak A., „Polimerowe kompozyty gradientowe o kontrolowanym czasie resorpcji”, InŜynieria Biomateriałów, 58-60: 101-106, 2006. Gunatillake P.A., Adhikari R., “Biodegradable synthetic polymers for tissue engineering”, European Cells and Materials, 5:1-16, 2003. Lim I.A .,, ”Biocompatibility of Stent Materials “, MIT Undergrad. Res. J. 11:33–37, 2004. Sodengard A., Stolt M., “Properties of lactic acid based polymers and their correlation with composition” Progress in Polymer Science, 6:1123-1163, 2002. The Spine Journal, Volume 3, Issue 3, Pages 227-237 http://www.chemia.uj.edu.pl/dydaktyka/polimery/wykladV.pdf http://www.zimo.am.szczecin.pl/Tworzywa%20sztyczne%20i%20drewno%20-%20instrukcja.pdf
Poli(l-laktyd)
Czas inkubacji pH
Przewodność
elektryczna
[µS/cm]
Masa [g]
Nieinkubowana/woda
1 godzina
Kilka tygodni
Poli(l-laktyd) + NaAlg
Czas inkubacji pH
Przewodność
elektryczna
[µS/cm]
Masa [g]
Nieinkubowana/woda
1 godzina
Kilka tygodni
Poli(l-laktyd)
Czas inkubacji Grubość próbki [mm]
Nieinkubowana/woda
1 godzina
Kilka tygodni
Poli(l-laktyd) + NaAlg
Czas inkubacji Grubość próbki [mm]
Nieinkubowana/woda
1 godzina
Kilka tygodni
PLA woda PLA+CaAlg
woda
Próbka
odniesienia
3 3
1h inkubacji 3 3
Kilka tygodni
inkubacji
3 3
pH/przew/masa Wł.mech mikroskop
Próbka
odniesienia
1 1 1