PATOLOGIA e BIOLOGIA MOLECULAR do CÂNCER RENAL Marilia Germanos de Castro.
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BIOLOGIA MOLECULAR DO
CÂNCER GINECOLÓGICO
Conhecimento atual e perspectivas clínicas
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ANGÉLICA NOGUEIRA-RODRIGUESMédica Pesquisadora
Grupo Brasileiro de Tumores Ginecológicos (GBTG)
Coordenação de Pesquisa Clínica do INCA
Hospital do Câncer Divinópolis M.G.
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Potenciais conflitos de interesseResolução CFM nº 1.595/2000
Consultoria
ANVISA
Financiamento de pesquisas
Roche
CNPq, INCA/MS
Palestras e atividades educacionais e treinamento
Merck Serono, Roche, Novartis
Ações em empresas
Nada a declarar
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Objetivos
Biologia Molecular e aplicabilidade clínica
1 – Tumor de Ovário
2 – Tumor de Endométrio
3 – Tumor de Colo Uterino
Perspectivas
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Câncer de Ovário
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Epidemiologia
1,7% das mulheres
Incidência e mortalidades elevadas
Mulheres pós-menopausa
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Risco de câncer por mutação
BRCA1 BRCA2 MMR
Mama 50% - 85% 50% - 85% NA
Ovário 30% - 40% 15% - 25% 5% - 10%
Endométrio NA NA 40% - 60%
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Origem
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Subtipos epiteliais
Kurman,2008
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Baixo x alto grau
Kurman,2008
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Subtipos I e II
Kurman,2008
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Classificação Molecular
Classificação molecular dos tumores epiteliais
TIPO HISTOLOGIA PRECURSOR CARACTERÍSTICAS
MOLECULARES
I Seroso baixo grau Cistadenoma-
borderline-ca
Mutação KRAS e BRAF
I Endometrioide
baixo grau
Endometriose Mutação CTNNB1, PTEN, PI3CA
com IMS
I Mucinoso Cis.bord.ca/meta Mutação KRAS
I Células claras Endometriose Mutação PTEN, PI3K
II Seroso alto grau De novo Mutação TP53 e disfunção BRCA1
II Endometrioide alto
grau
Cistos de inclusão
epitelial
Mutação TP53, disfunção BRCA e
mutação PI3CA
*Adaptado de Bast el al
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Sequência endometriose-ca
Kimberley,2010
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Endometriose-ca
Kimberley,2010
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Possíveis alvos terapêuticos
Desenvolvimento de terapia alvo
Via de sinalização Porcentagem de ca com ativação
PI3K 70%
Src >50%
IL-6-IL-6R; Jak-STAT3 70%
LPA 90%
MEKK3 >50%
Mullerian >50%
PKC 70%
RAS-MEK-MAPK* <50%
*Adaptado de Bast et al
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Angiogênese
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Receptor de folato
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Desenvolvimento terapêutico
Suspeita de
Câncer de Ovário
Ginecologista Oncológico
Experiente
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Câncer de Ovário
QT adjuvante QT platina S Platina R
I-IVA IV B ou recidiva IVB ou recidiva
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Terapia de primeira linhaSLP Mediana
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Tratamento Adjuvante
Seroso grau 1 Paclitaxel/Carboplatin Bev?
Seroso grau 3 Paclitaxel/Carboplatin Bev?
Células claras Paclitaxel/Carboplatin Bev?
Endometrioide Paclitaxel/Carboplatin Bev?
Mucinoso Paclitaxel/Carboplatin Bev?
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OCEANS
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OCEANS: Análise primária de SLP
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Inibidor de angiopoetina
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Inibidor de PARP
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Fase II randomizado de olaparib em pacientes
sensíveis a platina recidivados
Patient eligibility:
- Platinum-sensitive high-grade serous
ovarian cancer
->2 previous platinum regimens
- Last Chemotherapy: platinum-based with
a maintained response
- Stable CA125 at trial entry
-Randomization stratification factors:
- Time to disease progression on
penultimate platinum therapy
- Objective response to last platinum
therapy
- Ethnic descent
Olaparib
400mg po bid
Placebo
po bid
Treatment
until disease
progression
Randomized 1:1
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Sobrevida livre de progressão
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Desenho do Estudo
NCTO1033123
* Data cutoff 06 May 2011
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Resposta
Melhor resposta lesão alvo
Sobrevida livre de progressão
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Câncer de Endométrio
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Câncer de Endométrio
Câncer ginecológico mais comum em mulheres de
países desenvolvidos
Dois grandes subgrupos:
Tipo I
Tipo II
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Câncer de Endométrio Tipo I
Perda de
PTEN
Perda da atividade de
fosfatase promove
migração celular, adesão
Perda de atividade de
lipídeo ,progressão do ciclo
celular em G₁/SPI3KCA
Redução de
função de Bcl-2
Ativa AKT Via WntCarcinoma endometrial tipoI
Instabilidade
MicrosateliteMLH1/MSH
6
Mutação de
K-rasDNA mismatch β-catenin
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Câncer de Endométrio Tipo II
Superexpressão HER-2/neuInativação de
P16 Mutação de TP53 Redução E-cadherin
Câncer de endométrio tipo II
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Exploração de alvos
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Receptores hormonais
Involução tumoral pós uso de progesterona em
1950
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Bloqueio hormonal
Progestágenos: 30% TR
Tamoxifeno e outros SERM: 30% TR
Tratamento combinado: sem benefício
Inibidores de aromatase: benefício limitado
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Valor preditivo RH
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PTEN
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imTOR em ca de endométrio
Temsirolimus:
1a linha: 26% TR
Politratadas: 7% TR e 44% de DE
Everolimus:
Politratadas: 40% DE
Oza, 2006 e 2008
Slomovitz,2008
Colombo, 2007
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Outros alvos
• HER 2 • 2 ou 3 + / IHQ : 44%
•Fase II GOG: trastuzumabe ausência de atividade
• EGFR
• Angiogênese
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Tratamento
Cirurgia QT, HT ou iMTOR QT, HT ou iMTOR
I-III IV Recidiva
+/- Adjuvância
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![Page 45: BIOLOGIA MOLECULAR DO CÂNCER GINECOLÓGICOsboc-rj.org.br/ensino/03_Biologia Molecular do... · BIOLOGIA MOLECULAR DO CÂNCER GINECOLÓGICO Conhecimento atual e perspectivas clínicas.](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050508/5f992168024d034c9633998d/html5/thumbnails/45.jpg)
Sobrevida livre de progressão
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Sobrevida global
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Exploração do bloqueio
cominado de alvos
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Esquema do Estudo
Recurrent/persistent endomerial carcinoma
No more than 2 prior sistemic therapies
Treatment with RAD001 10 mg and letrozole 2,5 mg orally daily
Radiological evaluation after 2 cycles (1 cycle = 20 days)
CBR (CR, PR, SD)PD, Toxicity,
noncompliance
Continue Therapy Off study
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Hormonal Therapy Plus Temsirolimus for
Endometrial Carcinoma (EC): Gynecologic
Oncology Group Trial #248
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Câncer de Colo Uterino
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Câncer de Colo Uterino
Segunda causa mais comum de câncer na mulher¹
Altas taxas de morbidade e mortalidade¹
Garcia, 2005
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Câncer de Colo Uterino
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Tratamento
Cirurgia QT e RXT QT #1
IA - IIA IIB - IVA IVB ou recidiva
+/- Adjuvância
QT #2
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Doença Avançada II
Cirurgia QT e RXT QT #1
IA - IIA IIB - IVA IVB ou recidiva
QT #2
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Doença Localmente Avançada
Cirurgia QT e RXT QT #1
IA - IIA IIB - IVA IVB ou recidiva
QT #2
1999 Radioterapia combinada a hidroxiureia/5FU/CDDP
2011 CDDP + Gen + RXT CDDP/GEN
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1- Thomas, 2011
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Um modelo que explore a carcinogênese HPV
induzida não é uma melhor estratégia para o
desenvolvimento terapêutico?
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Câncer de Colo Uterino
O AGENTE
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Etiologia: o HPV
Vírus DNA, família Papillomaviridae
11% dos tumores
femininos
99% dos tumores
de colo uterino
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Tumores dependentes de HPV
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Carcinogênese
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EGFR
PDGFR
VEGFR
AblJAK
Src
Raf
MAPK
MEKERK Ras
PI3-KAKT
Raf
MAPK
MEK ERKRas
PI3-K AKT
Tumor Cell Endothelial Cell
Pro
life
rati
on
/Su
rviv
al
Me
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sis
An
gio
ge
ne
sis
Tra
ns
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pti
on
STAT
pRB
p53
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Câncer de Colo Uterino
Proliferação MetástaseAngiogêneseApoptose
Shc
PI3-K
RafMEKK-1
MEKMKK-7
JNK
ERK/MAPK
mTOR
Grb2Sos-1
EGFR
AKTRas
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Câncer de Colo Uterino
Desenvolvimento de
estratégias terapêuticas
guiado por modelo
molecular
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Pesquisa Translacional
Estudos
clínicos
AplicarConfirmar
Investigar
1) Alvo Terapêutico
2) Fatores Preditivos
3) Fatores Prognósticos
Estudos da
área básica
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Inibição de EGFR
D-7 D1 D8 D15 D22 D29 D150
Radioterapia D1 - D33
Erlotinibe D-7 a D56
C
BQT D33-56
C C C
Avaliação de toxicidade
Biópsia
PET
Biópsia Biópsia
PET
C
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Câncer de Colo Uterino
3 pts50mg
4 pts
4 pts + 4 ptsTDL
100mg
150mg
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Câncer de Colo Uterino
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Câncer de Colo UterinoFase II
Não-randomizado, aberto, centro único
41 pacientes incluídos entre 2006 e 2008
Idade mediana de 44 anos (27 – 68)
28%
55%
14%3%
IIB
IIIA
IIIB
IIIB bilateral
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INCA Gyn 001-Resultados Eficácia (N=36)
Resposta completa34 patientes
(94.4% IC 95% 79.9-99.03)
Resposta parcial2 patientes
(5.4%)
Seguimento mediano 39.4 meses
(IC 95% 35.5 – 43.3)
Sobrevida global -
SLP
(no seguimento mediano)73.8%
Sobrevida global acumulada
(no seguimento mediano)79.9%
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Pesquisa Translacional
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![Page 74: BIOLOGIA MOLECULAR DO CÂNCER GINECOLÓGICOsboc-rj.org.br/ensino/03_Biologia Molecular do... · BIOLOGIA MOLECULAR DO CÂNCER GINECOLÓGICO Conhecimento atual e perspectivas clínicas.](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050508/5f992168024d034c9633998d/html5/thumbnails/74.jpg)
Phoenix I trial
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Desenvolvimento recente
IA - IIA IIB-IVA IVB ou recidiva
Cirurgia QT e RXT QT #1 QT #2
+/- Adjuvância1. Erlotinibe
2. Cetuximabe
3. Everolimus
4. Bevacizumabe
5. Nimotuzumabe
1. Cetuximabe
2. Erlotinibe
3. Lapatinibe/pazopanibe
4. Bevacizumabe
5. BKM120
6. MK1775
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Câncer Ginecológico
PERSPECTIVAS
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Perspectivas IExploração de padrões de dependência molecular
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Perspectivas I
![Page 79: BIOLOGIA MOLECULAR DO CÂNCER GINECOLÓGICOsboc-rj.org.br/ensino/03_Biologia Molecular do... · BIOLOGIA MOLECULAR DO CÂNCER GINECOLÓGICO Conhecimento atual e perspectivas clínicas.](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050508/5f992168024d034c9633998d/html5/thumbnails/79.jpg)
Perspectivas IIExploração de inibição combinada de alvos
Serebriiskii, 2008.
Sos-1
Ras
MEKK-1MEK
Shc
PI3-K
Raf
MKK-7
Grb2
AKT
JNK
ERK
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Perspectivas IIIEstudos clínicos de populações enriquecidas
Aprovação
Fase I Fase II Fase III
Aprovação
Aprovação
Desenvolvimento
do alvo
Fase 0
Avaliação
do alvo
Fase I - II
Validação do alvo
Fase III
A
B
Ensaios em
sistemas
modelo
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Perspectivas IVExploração de inibição de alvos em etapas mais
precoces da carcinogênese
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Perspectiva VAplicar o modelo de colo uterino a outras neoplasias
dependentes de HPV
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![Page 84: BIOLOGIA MOLECULAR DO CÂNCER GINECOLÓGICOsboc-rj.org.br/ensino/03_Biologia Molecular do... · BIOLOGIA MOLECULAR DO CÂNCER GINECOLÓGICO Conhecimento atual e perspectivas clínicas.](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050508/5f992168024d034c9633998d/html5/thumbnails/84.jpg)
RRealidade
Vacinação anti-HPV
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BIOLOGIA MOLECULAR DO
CÂNCER GINECOLÓGICO
MUITO OBRIGADA!
Angélica Nogueira-Rodrigues