Pendahuluan

Proses repoduksi manusia merupakan sesuatu hal yang sangat rumit dan penuh misteri.

Berdasarkan data yang ada, maksimal fekunditas manusia (kemungkinan terjadinya

konsepsi dalam satu siklus haid) adalah sekitar 30% (1). Hanya sekitar 50-60% konsepsi

tersebut yang berhasil melampaui usia kehamilan 20 minggu (1). Sedangkan 75% dari

kelompok yang gagal menjadi hamil ternyata disebabkan oleh karena gagal menjalani

proses implantasi (1). Kegagalan implantasi juga merupakan faktor yang mempengaruhi

sukar meningkatnya angka kehamilan pada fertilisasi invitro (FIV) (2).

Keberhasilan implantasi sangat bergantung kepada sinkronisasi komunikasi antara

proses pertumbuhan embrio dengan unsur-unsur parakrin dan autokrin dari endometrium

(3).

Pada makalah ini akan dibahas mengenai proses biomolekuler yang terkait dengan

proses implantasi.

Implantasi Normal

Proses implantasi embrio merupakan tahapan yang sangat penting dalam mendukung

keberhasilan proses reproduksi manusia. Proses implantasi embrio mengandung proses

biologi yang sangat unik yang terkait dengan melekatnya embrio pada permukaan

endometrium yang bertujuan untuk pembentukkan plasenta, yang kelak merupakan

penghubung utama antara sirkulasi maternal dengan janin intrauterin. Keberhasilan

implantasi memerlukan embrio dengan stadium pertumbuhan yang normal dan tepat

waktu, endometrium yang reseptif dan komunikasi yang sinkron antara jaringan

embrionik dan jaringan maternal (4).

Fertilisasi terjadi di bagian ampula tuba falopii, 24-48 jam setelah ovulasi.

Kemudian hasil fertilisasi akan mengalami proses pembelahan sel dan sekaligus

melakukan perjalanan menuju uterus. Hasil konsepsi memasuki rongga uterus ketika

hasil konsepsi telah membelah mencapai tahap morula (12-16 sel), 2-3 hari setelah

fertilisasi. Secara bertahap morula akan berkembang menjadi blastokista yang ditandai

dengan adanya sel trofoblas pada permukaannya dan mengandung “inner cell mass”. 72

1

jam setelah embrio memasuki rongga uterus, embrio akan terbebas dari lapisan zona

pelusida yang membungkusnya, sehingga sinsitio trofoblas akan berhadapan langsung

dengan lapisan endometrium (1).

Implantasi terjadi kurang lebih 6-7 hari setelah fertilisasi/konsepsi terjadi.

Terdapat tiga tahap dalam sebuah proses implantasi embrio manusia pada permukaan

endometrium. Tahap pertama disebut sebagai “aposisi”, yaitu suatu proses awal

melekatnya blastokista pada permukaan endometrium. Tahap ini merupakan tahap

orientasi bagi embrio sebelum melakukan proses implantasi yang lebih jauh lagi.

Sehingga tahap ini dapat dikatakan sebagai sebuah tahap yang masih belum belum stabil.

Pada tahap ini mikrovili permukaan apikal sinsitiotropblas mulai melekat dengan

tonjolan-tonjolan yang terdapat dipermukaan endometrium yang disebut sebagai

pinopoda (1, 4).

Tahap kedua disebut sebagai “adhesi”, yaitu tahap dimana blastokista melekat

lebih erat lagi dengan pinopoda. Pada tahap ini kutub embrionik langsung terarah ke

endometrium dan perlekatan menjadi lebih stabil dan mantap dibandingkan tahap

sebelumnya (1, 4).

Tahap terakhir dari proses implantasi adalah yang disebut sebagai proses “invasi”

trofoblas. Pada tahap ini sinsitiotrofoblas mulai melakukan infiltrasi kedalam jaringan

endometrium yang dilanjutkan dengan menembus lapisan myometrium (invasi

intersisialis) sehingga mencapai arteri spiralis (invasi endovaskular) (1, 4). Tahap terakhir

dari implantasi ditandai dengan adanya kontak yang erat antara trofoblas dan darah

maternal.

Reseptivitas endometrium dan peran aktif blastokista

Keberhasilan implantasi merupakan hasil akhir dari suatu proses interaksi yang kompleks

antara endometrium yang telah dipersiapkan dengan baik sebelumnya dengan blastokista

matur yang datang berikutnya. Adanya kegagalan sinkronisasi dari proses ini akan

berakhir dengan kegagalan proses implantasi (5).

Endometrium yang reseptif atau siap untuk menerima hasil konsepsi berada pada

fase luteal madya atau sekitar hari ke 20 sampai hari ke 24 dalam siklus 28 hari. Pada

2

fase ini endometrium dipenuhi oleh pembuluh darah dan menjadi edematous. Kelenjar

endometrium bersekresi maksimal, dan permukaan endometrium akan dipenuhi oleh

tonjolan-tonjolan yang disebut sebagai pinopoda. Walaupun beberapa gejala ini dapat

dimanfaatkan sebagai indikator untuk sebuah keberhasilan kehamilan, namun sampai saat

ini masih belum terkuak secara lengkap bagaimana mekanisme yang berada dibalik ini

semua (5, 6).

Endometrium yang reseptif tidak dapat dibentukan dalam waktu singkat, namun

harus dipersiapkan sejak awal pembentukkan endometrium di fase proliferasi dini. Proses

pematangan di fase proliferasi endometrium sangat dipengaruhi oleh kadar estradiol yang

adekuat di dalam sirkulasi. Kadar estradiol yang optimal ini tidak terlepas dari tahapan

pertumbuhan folikulogenesis yang adekuat pula. Pada fase praovulasi, dibawah pengaruh

estradiol, endometrium akan mengalami proses proliferasi dan diferensiasi sel-sel stroma.

Setelah terjadi ovulasi, maka perubahan endometrium terutama dipengaruhi oleh

progesteron yang dihasilkan oleh korpus luteum. Pada fase ini, progesteron akan

mengubah endometrium fase proliferasi menjadi fase sekresi. Progesteron yang dibantu

oleh faktor-faktor pertumbuhan (growth factors), efektor sistem imun, beberapa enzim

dan sitokin sangat berperan penting dalam menciptakan endometrium yang reseptif

terhadap hasil konsepsi (blastokista) (6-8).

Pada proses implantasi juga memerlukan blastokista yang sudah matur dan aktif

menghasilkan faktor pertumbuhan dan sitokin. Unsur-unsur kimiawi ini sangat

diperlukan sebagai mediator komunikasi antara blastokista dan endometrium (4, 7).

Faktor-faktor lain yang berperan penting terhadap proses implantasi adalah

leukemia inhibiting factor (LIF), transforming growth factor α (TGF α), TGF β, platelet-

derived growth factor 1 (PDGF-1), insulin-like growth factor II (IGF II), colony-

stimulating factor 1 (CSF-1), interleukin-1, interleukin-6, prostaglandin E2 dan platelet

activating factor (PAF) (2, 3, 7).

Pada proses invasi trofoblas, dijumpai pula peningkatan kadar enzim protease.

Enzim protease tersebut adalah matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) atau MMP-3 dan

kaptesin B dan L (2, 7).

Disamping itu beberapa zat kimiawi tertentu dapat pula bermanfaat dalam

mempertahankan kelangsungan kehamilan agar tidak terjadi kegagalan kehamilan. Zat

3

kimiawi tersebut antara lain adalah faktor hormonal (estrogen dan progesteron), leukemia

inhbiting factor (LIF) dan prostanoid (2, 7).

Hormon Steroid

Terdapat 2 jenis hormon steroid yang penting untuk membantu proses implantasi dan

mempertahankan kehamilan. Kedua hormon tersebut adalah estradiol dan progesteron.

Hormon lain seperti androgen dilaporkan tidak memiliki kaitan erat dengan implantasi,

namun penting untuk diferensiasi seksual pada pria (1, 7).

Prostaglandin

Konsentrasi prostaglandin pada desidua dari kehamilan muda memang lebih rendah jika

dibandingkan dengan kadar prostaglandin pada endometrium wanita yang sedang tidak

hamil. Hal ini sangat penting mengingat pemberian prostaglandin; intravena, intra-

amniotik atau intra vagina; dapat menyebabkan terjadinya abortus (1, 7).

Kadar prostaglandin yang rendah pada wanita hamil disebabkan oleh karena

pengaruh penghambatan progesteron terhadap sintesis prostaglandin (1, 7).

Faktor imunologik

Faktor imunologik sangat berperan penting di dalam membantu keberhasilan proses

implantasi dan mempertahankan kelangsungan kehamilan. Karena jika tidak terdapat

perubahan sistem imunologik, maka secara logika umum seharusnya setiap hasil konsepsi

akan ditolak untuk melakukan proses implantasi mengingat hasil konsepsi merupakan

produk yang bersifat semi-alograf (1, 2, 7).

Terdapat beberapa teori yang diajukan terkait dengan toleransi sistem imun tubuh

terhadap proses implantasi dari blastokista yang bersifat semi-alograf tersebut, antara lain

adalah, trofoblas tidak mengekspresikan molekul major-histocompatibility complex

(MHC) klas II, namun trofoblas hanya memiliki human leucocyte antigen (HLA)-G yang

merupakan molekul MHC klas I, pada saat proses implantasi. HLA tipe ini sangat

penting untuk terbentuknya inhibitory imunoglobulin-like transcript 4, yang merupakan

reseptor HLA-G yang berada di makrofag dan sel limfosit natural killer (NK). Disamping

itu interleukin-10 juga merupakan sitokin yang mampu menghambat respons reaksi

4

penolakan oleh limfosit. Progesteron, merupakan hormon steroid penting dalam

pembentukkan progesterone-induced blocking factor (PIBF) yang berperan sebagai

penghambat aktivitas sel NK pada saat proses implantasi dan hamil muda. Sistem

komplemen Crry juga terlibat dalam proses implantasi dan kehamilan muda. Dari

penelitian yang dilakukan terhadap mencit, didapatkan data bahwa trofoblast juga

mengeluarkan enzim yang disebut dengan indoleamine 2-3-dioxygenase, yang berperan

untuk degradasi triptofan, yang diperlukan untuk proses aktivasi sel limfosit (makrofag).

Pada tabel dibawah ini akan ditampilkan rangkuman beberapa faktor yang terkait dengan

proses implantasi dan penunjang keberhasilan kelangsungan kehamilan (1, 2, 7).

Tabel 1. Faktor-faktor yang mempengaruhi implantasi dan kelangsungan proses

kehamilan

Faktor Unsur terkait Peran terhadap implantasi

Hormon17β-Estradiol, Progesteron

Proses proliferasi dan diferensiasi stroma dan epitel endometrium

Human chorionic gonadotropin (hCG)

Mempertahankan korpus luteum agar tetap menghasilkan progesteron

Perubahan permukaan epitel endometrium

Pinopoda, molekul adhesi, musin

Membantu menangkap dan melekatkan blastokista pada

endometrium. Membantu proses diferensiasi dan invasi trofoblas

Sitokin dan Growth Factors

Leukemia inhibiting factor (LIF), Heparin-binding epidermal growth

factor (HB-EGF), Hepatocyte growth factor (HGF), Interleukin, Vascular endothelial growth factor (VEGF),

Platelet activating factor (PAF).

Membantu proses komunikasi (signaling) antara blastokista dan endometrium; membantu proses

invasi, proliferasi dan diferensiasi trofoblas; mengatur permeabilitas dan

remodeling pembuluh darah endometrium

Faktor imunologik

IL-1, IL-10, Crry (regulator komplemen)

Keseimbangan sistem imun

HLA-G Mencegah deteksi oleh sistem imun

Indoleamine 2,3-dioxygenaseDegradasi triptofan, yang penting

untuk aktivitas makrofag

Proteinase trofoblas, penghambat dan molekul adhesi

Matrix metalloproteinases-tissue inhibitor of matrixmetalloproteinases,

Kaptesin B dan L, Kaderin dan Integrin

Membantu invasi trofoblas dan membantu mimikri pembuluh darah

trofoblas

Faktor-faktor lainSiklooksigenase-2 Mengatur produksi prostaglandin

OksigenMengatur keseimbangan proliferasi

dan diferensiasi trofoblas

Daftar pustaka

1. Norwitz ER, Schust DJ, Fisher SJ. Implantation and the survival of early pregnancy. N Engl J Med 2001;345(19):1400-8.

5

2. Staun-Ram E, Shalev E. Human trophoblast function during the implantation process. Reprod Biol Endocrinol 2005;3:56.3. Simon C, Martin JC, Pellicer A. Paracrine regulators of implantation. Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2000;14(5):815-26.4. Simon C, Martin JC, Meseguer M, Caballero-Campo P, Valbuena D, Pellicer A. Embryonic regulation of endometrial molecules in human implantation. J Reprod Fertil Suppl 2000;55:43-53.5. Schild RL, Knobloch C, Dorn C, Fimmers R, van der Ven H, Hansmann M. Endometrial receptivity in an in vitro fertilization program as assessed by spiral artery blood flow, endometrial thickness, endometrial volume, and uterine artery blood flow. Fertil Steril 2001;75(2):361-6.6. Acosta AA, Elberger L, Borghi M, Calamera JC, Chemes H, Doncel GF, Kliman H, Lema B, Lustig L, Papier S. Endometrial dating and determination of the window of implantation in healthy fertile women. Fertil Steril 2000;73(4):788-98.7. Lindhard A, Bentin-Ley U, Ravn V, Islin H, Hviid T, Rex S, Bangsboll S, Sorensen S. Biochemical evaluation of endometrial function at the time of implantation. Fertil Steril 2002;78(2):221-33.8. Goldman S, Shalev E. Difference in progesterone-receptor isoforms ratio between early and late first-trimester human trophoblast is associated with differential cell invasion and matrix metalloproteinase 2 expression. Biol Reprod 2006;74(1):13-22.

6