Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049
-
Upload
atika-dian-sari -
Category
Documents
-
view
397 -
download
7
Transcript of Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049
-
7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049
1/23
PROTOKOL UJI
BIOEKIVALENSI
ATIKA DIAN SARI
1111013049
-
7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049
2/23
BIOEKIVALENSI
-
7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049
3/23
PENENTUAN
BIOEKIVALENSI
-
7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049
4/23
TUJUAN UJI
BIOEKIVALENSI Umum Untuk menjamin efikasi, keamanan dan mutu
produk obat yang beredar
Khusus
Untuk menjamin produk obat copy yang akanmendapat izin edar bioekivalen dengan produkobat inovatornya
Pada penyakit ringan tidak terlihat, padapenyakit berat tidak etis
Endpoint yang diukur seringkali kurang akuratsehingga variabilitasnya besar sekali denganakibat dibutuhkan sampel yang besar
Sebagai uji klinik untuk menunjukkanekivalensi dibutuhkan sampelyang besar
-
7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049
5/23
Tujuan utama penilaian bioekivalensiadalah untuk menghitung perbedaan
bioavailabilitas antara produk uji dan
produk pembanding, dan untukmenunjukkan bahwa tidak ada
perbedaan yang bermakna secara
klinik.
-
7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049
6/23
ALASAN PERLUNYA
DILAKUKAN UJI
BIOEKIVALENSI Biaya kesehatan cenderung meningkat diperlukan substitusi copy generikyang harganya lebih murah
Untuk keamanan dan ketepatansubstitusi, copy generik hendaknyasecara terapeutik ekivalen denganproduk inovator.
Terapeutik ekivalen diasumsikan bilacopy generik bioekivalendengan produk inovator.
-
7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049
7/23
SYARAT STUDI
BIOEKIVALENSI1. Dalam studi bioekivalensi, satu formulasi obat dipilih
sebagai standar pembanding dari formulasi obat lain
2. Pembanding hendaknya diberikan dengan rute yang samaseperti formula yang dibandingkan
3. Jika standar pembanding susah didapatkan, dapatdigunakan standar pembanding berupa suatu formulasiyang sedang dipasarkan yang telah diakui oleh NDA, yangsecara ilmiah mempunyai data keamanan dan efikasi yangsahih.
4. Produk pembanding hendaknya merupakan produk yangditerima oleh profesi kesehatan
5. Produk pembanding biasanya produk innovator atauproduk dari pabrik pertama yang memproduksi obat
tersebut.
-
7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049
8/23
KRITERIA UJI
BIOEKIVALENSI1. Produk yang memerlukan uji
ekivalensi in vivo
2. Produk yang cukup dilakukan uji
ekivalensi in vitro (uji disolusiterbanding)
3. Produk yang tidak memerlukan uji
ekivalensi
-
7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049
9/23
Produk Obat Yang Memerlukan Uji
Ekivalensi In Vivo Uji ekivalensi in vivo dapat berupa
studi bioekivalensi farmakokinetik,
studi farmakodinamik komparatif, atau
uji klinik komparatif.
Dokumentasi ekivalensi in vivo diperlukan jika ada risiko bahwa perbedaanbioavailabilitas dapat menyebabkan inekivalensi terapi.
1. Produk obat oral lepas cepat, bekerja sistemik, jika memenuhi satu atau lebih
kriteria berikut : Obat untuk kondisi serius yang memerlukan respon terapi yang pasti
Batas keamanan/indeks terapi sempit; kurva dosis-respons curam
Terbukti ada masalah bioavailabilitas/ bioinekivalensi dengan obat yang bersangkutan atauobat dengan struktur kimia atau formulasi yang mirip
Eksipien dan proses pembuatannya diketahui mempengaruhi bioekivalensi
2. Produk obat non-oral dan non-parenteral yang didesain bekerja sistemik. Misal :sediaan transdermal, supositoria, gel testosteron dan kontraseptif bawah kulit.
3. Produk obat lepas lambat atau termodifikasi yang bekerja sistemik
4. Produk kombinasi tetap bekerja sistemik, yang paling sedikit salah satuzat aktifnya memerlukan studi in vivo
5. Produk obat bukan larutan untuk penggunaan non-sistemik (oral, nasal,okular, dermal, rektal, vaginal dsb) & dimaksudkan bekerja lokal.
-
7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049
10/23
Produk Obat Cukup Dilakukan Uji
Ekivalensi In Vitro (Uji Disolusi
Terbanding)1. Produk obat yang tidak memerlukan studi in vivo2. Produk obat copy yang hanya berbeda kekuatanuji
disolusiterbanding dapat diterima untuk kekuatan yang lebihrendah berdasarkan perbandingan profil disolusi
3. ZA, kelarutan dlm air tinggi, permeabilitas dalam usustinggi, serta disolusi sangat cepat atau disolusi cepatdan profil disolusi mirip dg pembanding
4. ZA, kelarutan dlm air tinggi, permeabilitas dalam ususrendah, serta disolusi sangat cepat dan tidak mgdg zatinaktif yang diketahui mengubah motilitas dan/atau
permeabilitas saluran cerna5. ZA, permeabilitas dalam usus tinggi, kelarutan air
rendah serta disolusi cepat pada pH 6,8 dan profildisolusi mirip pembanding
-
7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049
11/23
Produk Obat Yang Tidak Memerlukan
Uji Ekivalensi
1. Penggunaan IV sbg larutan dlm air, kadar molar ZA sama dg produk
pembanding
2. Penggunaan parenteral lain (mis : intramuskular, subkutan) sbg
larutan dlm air , kadar molar ZA sama dg pembanding, dan eksipien
sama/ mirip dg pembanding3. Larutan oral (sirup, eliksir, tingtur atau btk larutan lain tapi bukan
suspensi), kadar molar ZA sama dengan pembanding
4. Bubuk untuk dilarutkan dan larutannya memenuhi kriteria no 1, 2
atau 3.
5.Berupa gas
6. Sediaan obat mata atau telinga, sbg larutan dl air, kadar molar ZA,
eksipien sama dg pembanding
7. Sediaan topikal, sbg larutan dl air, kadar molar ZA sama dg
pembanding
8.Larutan untuk aerosol atau produk inhalasi nebulizer (semprothidung),
-
7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049
12/23
DESAIN DAN PELAKSANAAN
UJI BIOEKIVALENSI
Kaji etik
Desain
Subyek Produk obat uji
Pengambilan sampel darah
Pengambilan sampel urin
Metoda bioanalitik
Kriteria Bioekivalen
Analisa statistik
-
7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049
13/23
Kaji Etik
Uji bioavailabilitas bioekivalensi dilakukan pada subyek
manusia, Desain dan pelaksanaan uji BE harus mengikuti
pedoman Cara Uji Klinik yang Baik (CUKB)
Protokol uji harus lolos kaji etik sebelum dilakukan uji
Desain
Dilakukan pada subyek yang sama (desain menyilang)untuk menghilangkan variasi biologik antar subyek (2periode untuk pemberian 2 produk obat pada setiapsubyek).
Pemberian produk pertama dg kedua dipisahkan olehperiode washout yang cukup untuk eliminasi produkobat yang pertama diberikan.
-
7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049
14/23
Subyek
Tidak mempunyai riwayat ketergantungan padaalkohol atau penyalahgunaan obat
Tidak kontraindikasi atau hipersensitif terhadapobat uji
Untuk obat yang terlalu toksik untuk diberikanpada sukarelawan sehat, maka digunakanpenderita dengan indikasi yang sesuai
Tidak mempunyai riwayat ketergantungan padaalkohol atau penyalahgunaan obat
Tidak kontraindikasi atau hipersensitif terhadapobat uji
Untuk obat yang terlalu toksik untuk diberikanpada sukarelawan sehat, maka digunakanpenderita dengan indikasi yang sesuai
-
7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049
15/23
Produk Obat Uj i
Minimal 12 (pada umumnya 18 -24)
Harus dibuat sesuai dengan CPOB Idealnya, harus diambil dari batch skala produksi
Jika tidak mungkin, pilot batch dengan minimal10 % batch skala produksi.
Dosis : satu unit bentuk sediaan dengankekuatan yang tertinggi.
Jika perlu untuk alasan analitik, dapat digunakanbeberapa unit dengan kekuatan tertinggi, asaltidak melebihi dosis maksimal regimen dosis.
Dianjurkan dilakukan uji disolusi in vitro produkuji dan pembanding sebelum dilakukan uji BE.
Hasilnya dilaporkan sebagai profil persen obatyang terlarut terhadap waktu
-
7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049
16/23
Pengamb ilan Sampel Darah
Dalam keadaan normal harus digunakan sampeldarah, meskipun sampel urin juga dapat digunakan;
Biasanya kadar obat atau metabolit diukur dalamserum atau plasma. Dalam keadaan tertentu, kadarobat diukur dalam darah (misal sulfa);
Sampel darah harus diambil pada waktu-waktutertentu sehingga dapat menggambarkan fase-fase
absorpsi, distribusi, dan eliminasi obat. Kebanyakan obat diperlukan 12 -18 sampel darah,
yakni :
1 sampel sebelum obat : pada waktu nol (t0)
2 - 3 sampel sebelum kadar maksimal (Cmax)
46 sampel sekitar Cmax)
58 sampel setelah Cmax sd sedikitnya 3 x t1/2AUC (luas area di bawah kurva terhadap waktu) :sedikitnya 80% dari AUC yang diekstrapolasi ketidak terhingga (~)
-
7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049
17/23
Pengambi lan Sampel Urine
Hanya digunakan bila kadar obat dalam darah terlalu keciluntuk dapat dideteksi dan eliminasi obat dalam bentuk utuhcukup besar (> 40%)
Diambil secara periodik, volume urin setiap interval waktuharus diukur dan dilaporkan
Dibuat kurva jumlah obat kumulatif yang diekskresi dalamurin terhadap waktu
Metode Bioanali t ik
Harus mengikuti prinsip Good Laboratory Practice (GLP)
Harus divalidasi
Karakteristik metoda bioanalitik
Stabilitas analit dalam matriks biologi Spesifitas
Akurasi
Presisi
Limit of quantifikasi
Reprodusibilitas
-
7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049
18/23
Kriter ia B ioekivalen
Rasio nilai rata-rata geometrik (AUC) uji/ (AUC)
pembanding = 1,00, dengan 90% ConfidenceInterval (CI) = 80125 %.
Rasio nilai rata-rata geometrik (Cmax)uji /(Cmax)pembanding = 1,00 dengan90% CI = 80125 %.
Karena Cmax lebih bervariasi dibanding AUC,interval lebih lebar dapat diterapkan.
Harus diberikan alasan dg mempertimbangkanefikasi & keamanan.
Perbandingan tmax dilakukan hanya jika adaklaim yang relevan secara klinik mengenaipelepasan atau kerja yang cepat atau ada tanda-tanda yang berhubungan dengan efek sampingobat.
-
7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049
19/23
Analisa Stat ist ik
Tujuan utama penilaian bioekivalensi adalah
untuk menghitung perbedaan bioavailabilitasantara produk uji dan produk pembanding, danuntuk menunjukkan bahwa tidak ada perbedaanyang bermakna secara klinik.
Tetapi jika C0 ini > 5% Cmax, maka subyek ini
harus dikeluarkan dari analisis. Jika subyek muntah pada atau sebelum 2 x
median tmax pada studi BE untuk produk lepascepat, maka data subyek ini harus dikeluarkandari analisis.
Pada studi BE untuk produk lepas lambat, datasubyek yang muntah kapan saja harusdikeluarkan.
Analisa statistik dilakukan denganmembandingkan parameter yang diperoleh.
-
7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049
20/23
Rancangan dan Pelaksanaan
Uji Bioekivalensi
Harus mengikuti Pedoman Cara
Uji Klinis yang Baik (CUKB).
Protokol harus lolos kajian ilmiahdan kajian etik sebelum penelitian
dimulai.
Protokol harus mendapatpersetujuan dari BPOM sebelum
penelitian dimulai.
-
7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049
21/23
Rancangan penelitian
Desain penelitian menyilang 2 arah.
Pemberian produk diberikan secara
acak.
Kedua perlakuan dipisahkan olehperiode wash out.
Untuk obat yang memiliki waktu paruh
panjang dapat dipertimbangkandesain 2 kelompok paralel.
Pemberian dosis tunggal.
-
7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049
22/23
Rancangan percobaan
Uji paralel: dengan 2 kelompokberbeda dilakukan bila waktu paruheliminasi panjang (> 24 jam).
Uji pada keadaan tunak diperlukanbila: farmakokinetik non linier; kinetikobat bergantung waktu pemberianobat, misalnya kortikosteroid; bentuk
sediaan lepas lambat; obat kombinasitetap rasio kadar obat dalam plasmapenting, misalnya kortimoksazol.
-
7/22/2019 Bioekivalensi Atika Dian Sari_1111013049
23/23
Obat yang harus diuji BE
Obat oral dengan pelepasan segera,yaitu:
Non-linier farmakokinetik
Obat oral yang diberikan untuk kondisisegera
Obat oral dengan indeks terapi sempit
Obat oral dengan sifat fisikokimia tidakmenguntungkan (BCS III&IV)