BILAG 1 PRODUKTRESUMEec.europa.eu/health/documents/community-register/2002/20020517… · sygdom...

BILAG 1

PRODUKTRESUME

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Memantine Merz Pharmaceuticals GmbH 10 mg filmovertrukne tabletter.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver tablet indeholder 10 mg memantinhydrochlorid (svarende til 8,31 mg memantin).Hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.De filmovertrukne tabletter er hvide til grålighvide, aflange, bikonvekse med delekærv på begge sider.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Behandling af patienter med moderat svær til svær Alzheimers sygdom.

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen bør iværksættes og overvåges af en læge med erfaring i diagnosticering og behandlingaf Alzheimers demens. Behandlingen bør kun påbegyndes, hvis patienten har en omsorgsperson tilrådighed, som er villig til regelmæssigt at overvåge patientens lægemiddelindtagelse. Diagnosen skalstilles i henhold til gældende retningslinjer.

Voksne: Den maksimale daglige dosis er 20 mg pr. dag. For at reducere risikoen for bivirkningeropnås vedligeholdelsesdosen ved en gradvis dosisøgning på 5 mg om ugen i de første 3 uger somfølger: Behandlingen bør starte med 5 mg pr. dag (en halv tablet om morgenen) i den første uge. I denanden uge 10 mg pr. dag (en halv tablet to gange dagligt) og i den tredje uge anbefales 15 mg pr. dag(en tablet om morgenen og en halv tablet om eftermiddagen). Fra den fjerde uge kan behandlingenfortsættes med den anbefalede vedligeholdelsesdosis på 20 mg pr. dag (en tablet to gange dagligt).

Tabletterne kan indtages uafhængigt af måltider.

Ældre: På baggrund af de kliniske studier er den anbefalede dosis til patienter over 65 år 20 mg pr.dag (10 mg to gange dagligt), som beskrevet ovenfor.

Børn og unge under 18 år: Sikkerhed og effekt af memantin til børn og unge er ikke blevet godtgjort.

Nedsat nyrefunktion: Hos patienter med normal til let nedsat nyrefunktion (serumkreatinin-niveauer påop til 130 µmol/l) var dosisreduktion ikke nødvendig. Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion(kreatinin-clearance 40 - 60 ml/min/1,73 m2) skal den daglige dosis reduceres til 10 mg pr. dag. Derforeligger ingen data om patienter med svært nedsat nyrefunktion (se under punkt 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion: Der foreligger ingen data om brug af memantin til patienter med nedsatleverfunktion (se under punkt 5.2).

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Da der ikke foreligger nogen data om patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearancemindre end 9 ml/min/1,73 m2), kan behandling ikke anbefales (se under punkt 4.2). På baggrund af farmakologiske overvejelser og kasuistikker bør der udvises forsigtighed hos patienter,der lider af epilepsi. Samtidig brug af N-metyl-D-aspartat(NMDA)-antagonister såsom amantadin, ketamin ellerdextromethorfan bør undgås. Disse forbindelser påvirker det samme receptorsystem som memantin, ogderfor kan bivirkninger (hovedsagelig CNS-relaterede) indtræffe hyppigere og være mere udtalte (seogså under punkt 4.5).

Visse faktorer, der kan forhøje urin-pH (se under punkt 5.2 "Elimination"), kan nødvendiggøreomhyggelig monitorering af patienten. Disse faktorer omfatter drastiske ændringer i kosten, f.eks. fraen kødholdig til en vegetarisk kost, eller fra en kraftig indtagelse af alkaliserende buffere. Urin-pH kanogså forhøjes ved tilstande med renal tubulær acidose (RTA) eller alvorlige urinvejsinfektioner medProteus bacteria.

I de fleste kliniske forsøg blev patienter med nyligt myokardieinfarkt, ubehandlet hjerteinsufficiens(NYHA klasse III-IV) og ukontrolleret hypertension ekskluderet. Som et resultat heraf er der kun enbegrænset mængde data til rådighed, og patienter med disse tilstande skal overvåges nøje.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

På grund af den farmakologiske effekt af og virkningsmekanismen for memantin kan følgendeinteraktioner forekomme:

� Virkemåden antyder, at effekten af L-dopa, dopaminerge agonister og antikolinergika kanforstærkes ved samtidig behandling med NMDA-antagonister såsom memantin. Effekten afbarbiturater og neuroleptika kan blive reduceret. Samtidig administration af memantin ogantispastika, dantrolen eller baklofen, kan modificere disses virkninger, og en dosisjustering kanvære nødvendig.

� Samtidig brug af memantin og amantadin skal undgås på grund af risikoen for farmakotoksiskpsykose. Begge forbindelser er kemisk beslægtede NMDA-antagonister. Det samme kan gøresig gældende for ketamin og dextromethorfan (se også under punkt 4.4). Der findes enpubliceret kasuistik, der også viser en mulig risiko ved kombination af memantin og fenytoin.

� Andre lægemidler såsom cimetidin, ranitidin, procainamid, quinidin, quinin og nikotin, derbruger samme renale kationiske transportsystem som amantadin, kan muligvis også haveinteraktion med memantin, hvilket kan medføre en risiko for forhøjede plasmaniveauer.

� Udskillelsen af hydrochlorothiazid (HCT) kan muligvis blive reduceret, når memantin givessammen med HCT eller i en hvilken som helst kombination med HCT.

Memantin hæmmede ikke CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavin indeholdende monoxygenase,epoxid hydrolase og sulfatering in vitro.

4.6 Graviditet og amning

Graviditet: For memantin foreligger der ingen kliniske data om anvendelse under graviditet.Dyrestudier antyder en potentiel mulighed for intrauterin væksthæmning ved eksponeringsniveauer,der er identiske med eller lidt højere end human eksponering (se under punkt 5.3). Den potentiellerisiko for mennesker kendes ikke. Memantin må ikke anvendes under graviditet, medmindre det ertvingende nødvendigt.

Amning: Det vides ikke, om memantin udskilles i human modermælk, men i betragtning af stoffetslipofilicitet forventes dette at være tilfældet. Kvinder, der tager memantin, bør ikke amme.

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Moderat svær til svær Alzheimers sygdom nedsætter normalt evnen til at føre et motorkøretøj ellerbetjene maskiner. Derudover kan memantin ændre reaktionsevnen, hvorfor ambulante patienter skalgøres opmærksom på at være særlig forsigtige, hvis de fører et motorkøretøj eller betjener en maskine.

4.8 Bivirkninger

I kliniske forsøg ved moderat svær til svær demens adskilte den generelle incidensrate for bivirkningersig ikke fra placebo-behandlingen, og bivirkningerne var som regel milde til moderate.

Følgende tabel giver en oversigt over de mest hyppige (> 4% for memantin) bivirkninger (uafhængigtaf kausalitet), der blev observeret i forsøgsgruppen af patienter med moderat svær til svær demens.

Foretrukket udtryk (WHOART)

Memantinn=299

Placebon=288

Agitation 27 (9,0%) 50 (17,4%)Skadeforvoldelse på sig selv 20 (6,7%) 20 (6,9%)Urininkontinens 17 (5,7%) 21 (7,3%)Diarre 16 (5,4%) 14 (4,9%)Søvnløshed 16 (5,4%) 14 (4,9%)Svimmelhed 15 (5,0%) 8 (2,8%)Hovedpine 15 (5,0%) 9 (3,1%)Hallucinationer 15 (5,0%) 6 (2,1%)Fald 14 (4,7%) 14 (4,9%)Forstoppelse 12 (4,0%) 13 (4,5%)Hoste 12 (4,0%) 17 (5,9%)

Almindelige bivirkninger (1 - 10% og mere hyppige end med placebo) for henholdsvis memantin- ogplacebo-patienter var: Hallucinationer (2,0 vs. 0,7%), forvirring (1,3 vs. 0,3%), svimmelhed (1,7 vs.1,0%), hovedpine (1,7 vs. 1,4%) og træthed (1,0 vs. 0,3%).

Usædvanlige bivirkninger (0,1 - 1% og mere hyppigt end med placebo) var angst, hypertoni (forøgetmuskeltonus) opkastning, cystitis og øget libido.

4.9 Overdosering

I et enkelt tilfælde af overdosering i forbindelse med selvmordsforsøg overlevede patienten en peroralindtagelse på op til 400 mg memantin med virkninger på centralnervesystemet (f.eks. rastløshed,psykose, visuelle hallucinationer, pro-konvulsiv virkning, somnolens, sløvhed og bevidstløshed), somforsvandt igen uden permanente følgetilstande.

Overdosering bør behandles symptomatisk.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antidemenspræparat, ATC-kode: N06DX01.

Ved neurodegenerativ demens er der meget der tyder på, at malfunktion af den glutamatergeneurotransmission, i særdeleshed ved NMDA-receptorer, både medvirker til, at symptomerne kommertil udtryk, og at sygdommen forværres.

Memantin er en ikke-kompetitiv, spændingsafhængig NMDA-receptorantagonist med moderataffinitet. Det blokerer virkningen af patologisk forhøjede toniske niveauer af glutamat, der kanmedføre neuronal dysfunktion.

Kliniske studier: Et klinisk forsøg i en patientpopulation, der led af moderat svær til svær Alzheimerssygdom (med et samlet MMSE-testresultat ved grundlinjen på 3 - 14), viste gavnlige virkninger afmemantin-behandling sammenlignet med placebo over en behandlingsperiode på 6 måneder.

I dette multicenter, dobbeltblinde, randomiserede, placebo-kontrollerede studie indgik i alt252 ambulante patienter (33% mænd, 67% kvinder, gennemsnitsalder 76 år). Dosis var 10 mgmemantin to gange dagligt. Blandt de primære resultatparametre var vurdering af det globale domæne(ved hjælp af CIBIC-Plus (Clinicians Interview-Based Impression of Change)) og det funktionelledomæne (ved hjælp af ADCS-ADLsev (Activities of Daily Living Inventory)). Kognition blev vurderetsom et sekundært slutmål ved hjælp af SIB (the Severe Impairment Battery). Resultaterne af dissedomæner var til fordel for memantin sammenlignet med placebo (Observed Cases Analysis for CIBIC-Plus: p=0,025; ADCS-ADLsev: p=0,003; SIB: p=0,002).

Efter 6 måneder var den individuelle responsrate (respons defineret på lang sigt som stabilisering ellerforbedring i to uafhængige domæner) 29% for memantin-gruppen mod 10% for placebo-gruppen(p=0,004). Med et tredobbelt kriterium (respons defineret som stabilisering eller forbedring i alle tredomæner: kognition, funktionelt og globalt domæne) var der 11% respons ved memantin mod 6% forplacebo (p=0,17).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption: Memantin har en absolut biotilgængelighed på ca. 100%. tmax er mellem 3 og 8 timer. Derer ikke noget der tyder på, at føde påvirker absorptionen af memantin.

Dosislinearitet: Studier hos frivillige forsøgspersoner har vist en lineær farmakokinetik i doser mellem10 og 40 mg.

Distribution: Daglige doser på 20 mg giver steady-state-plasmakoncentrationer for memantin påmellem 70 og 150 ng/ml (0,5 - 1 µmol) med store interindividuelle variationer. Ved indgivelse afdaglige doser på 5 til 30 mg udregnedes en gennemsnitlig CSF/serumværdi på 0,52.Distributionsvolumen er ca. 10 l/kg. Omkring 45% af memantin bindes til plasmaproteiner.

Biotransformation: Hos mennesket er ca. 80% af det cirkulerende memantin-relaterede materiale tilstede som modersubstans. Humane hovedmetabolitter er N-3,5-dimethyl-gludantan, den isomeriskeblanding af 4- og 6-hydroxy-memantin og 1-nitroso-3,5-dimethyl-adamantan. Ingen af dissemetabolitter udviser NMDA-antagonistisk aktivitet. In vitro er der ikke fundet nogen cytokrom P450-metabolisme.

I et studie med peroral indgivelse af 14C-memantin blev gennemsnitligt 84% af dosis udskilt inden for20 dage, mere end 99% blev udskilt via nyrerne.

Elimination: Memantin har en monoeksponentiel elimination med en terminal t½ på 60 til 100 timer.Hos frivillige forsøgspersoner med normal nyrefunktion er den totale clearance (Cltot)170 ml/min/1,73 m2, og en del af den totale renale clearance opnås ved tubulær sekretion.

Omsætningen i nyrerne involverer også tubulær reabsorption, der sandsynligvis medieres af kationetransportproteiner. Den renale eliminationsrate for memantin kan, under alkaliske urinforhold,reduceres med en faktor på 7 til 9 (se under punkt 4.4). Alkalisering af urin kan skyldes drastiske

ændringer i kosten, f.eks. fra en kødholdig til en vegetarisk kost eller fra en kraftig indtagelse afalkaliserende buffere.

Specifik patientpopulation: Hos ældre frivillige forsøgspersoner med normal og reduceretnyrefunktion (kreatinin-clearance på 50 – 100 ml/min/1,73 m2) observeredes en signifikantsammenhæng mellem kreatinin-clearance og den totale renale clearance af memantin (se under punkt4.2).

Effekten af leversygdom på memantins farmakokinetik er ikke blevet undersøgt. Da memantin kunmetaboliseres i mindre udstrækning, og til metabolitter uden NMDA-antagonistisk aktivitet, forventesder ingen klinisk relevante farmakokinetiske forandringer ved mild til moderat nedsat leverfunktion.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold: Ved en dosis af memantin på 20 mg pr. dag svarercerebrospinalvæskeniveauerne (CSF) til ki-værdien (ki = hæmningsfaktor) for memantin, som er0,5 µmol i den humane frontale cortex.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

I kortidsstudier på rotter har memantin ligesom andre NMDA-antagonister kun induceret neuronalvakuolisering og nekrose (Olney-læsioner) efter doser, der medfører meget høje maksimaleserumkoncentrationer. Ataksi og andre prækliniske tegn er indtruffet før vakuolisering og nekrose. Davirkningerne hverken er blevet observeret i langtidsstudier hos gnavere eller hos ikke-gnavere, er denkliniske relevans af disse observationer ukendt.

I toksicitetsstudier med gentagen dosis var der modstridende observationer af okulare forandringer hosgnavere og hunde, men ikke hos aber. Specifikke oftalmoskopiske undersøgelser i kliniske studiermed memantin afslørede ingen okulare forandringer.

Fosfolipidosis i pulmonære makrofager på grund af akkumulation af memantin i lysosomer blevobserveret hos gnavere. Denne virkning kendes fra andre lægemidler med kationiske amfifileegenskaber. Der er en mulig sammenhæng mellem denne akkumulation og den vakuolisation, derobserveredes i lunger. Denne virkning blev kun observeret ved høje doser hos gnavere. Den kliniskerelevans af disse observationer er ukendt.

Der er ikke observeret nogen genotoksicitet efter afprøvning af memantin ved standardundersøgelser.Der var ingen tegn på karcinogenicitet i livstidsstudier på rotter og mus. Memantin var ikke teratogenthos rotter og kaniner, selv ved maternale toksiske doser, og der blev ikke noteret nogen bivirkninger afmemantin i forbindelse med fertilitet. Hos rotter noteredes en føtal vækstreduktion vedeksponeringsniveauer, der var identiske med eller lidt højere end ved human eksponering.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer

Tabletkerne:LatosemonohydratMikrokrystallinsk celluloseKolloidt vandfrit silikaTalkumMagnesiumstearat

Tabletovertræk:Metakrylsyre – etylakrylat-kopolymer (1:1)NatriumlaurylsulfatPolysorbat 80TalkumTriacetinSimetikon-emulsion

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

4 år.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5 Emballage (art og indhold)

Blisterpakninger med enten 10 eller 20 tabletter pr. blisterstrip (Alu/PP) Fås i pakningsstørrelser på 30,50 eller 100 tabletter.

6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merz Pharmaceuticals GmbHEckenheimer Landstr. 100,D-60318 Frankfurt/MainTyskland

8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER

9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN


Memantine Merz Pharmaceuticals GmbH 10 mg/g orale dråber, opløsning.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 g opløsning indeholder 10 mg memantinhydrochlorid (svarende til 8,31 mg memantin).Hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3. LÆGEMIDDELFORM

Orale dråber, opløsning.Opløsningen er klar og farveløs til let gullig.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Behandling af patienter med moderat svær til svær Alzheimers sygdom.

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen bør iværksættes og overvåges af en læge med erfaring i diagnosticering og behandlingaf Alzheimers demens. Behandlingen bør kun påbegyndes, hvis patienten har en omsorgsperson tilrådighed, som er villig til regelmæssigt at overvåge patientens lægemiddelindtagelse. Diagnosen skalstilles i henhold til gældende retningslinjer.

Voksne: Den maksimale daglige dosis er 20 mg pr. dag. For at reducere risikoen for bivirkninger opnåsvedligeholdelsesdosen ved en gradvis dosisøgning på 5 mg om ugen i de første 3 uger som følger:Behandlingen bør starte med 5 mg pr. dag (10 dråber om morgenen) i den første uge. I den anden uge10 mg pr. dag (10 dråber to gange dagligt) og i den tredje uge anbefales 15 mg pr. dag (20 dråber ommorgenen og 10 dråber om eftermiddagen). Fra den fjerde uge kan behandlingen fortsættes med denanbefalede vedligeholdelsesdosis på 20 mg pr. dag (20 dråber to gange dagligt).

Dråberne kan indtages uafhængigt af måltider.

Ældre: På baggrund af de kliniske studier er den anbefalede dosis til patienter over 65 år 20 mg pr.dag (10 mg to gange dagligt), som beskrevet ovenfor.

Børn og unge under 18 år: Sikkerhed og effekt af memantin til børn og unge er ikke blevet godtgjort.

Nedsat nyrefunktion: Hos patienter med normal til let nedsat nyrefunktion (serumkreatinin-niveauer påop til 130 µmol/l) var dosisreduktion ikke nødvendig. Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion(kreatinin-clearance 40 - 60 ml/min/1,73 m2) skal den daglige dosis reduceres til 10 mg pr. dag. Derforeligger ingen data om patienter med svært nedsat nyrefunktion (se under punkt 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion: Der foreligger ingen data om brug af memantin til patienter med nedsatleverfunktion (se under punkt 5.2).

4.3 Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Da der ikke foreligger nogen data om patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearancemindre end 9 ml/min/1,73 m2), kan behandling ikke anbefales (se under punkt 4.2). På baggrund af farmakologiske overvejelser og kasuistikker bør der udvises forsigtighed hos patienter,der lider af epilepsi. Samtidig brug af N-metyl-D-aspartat(NMDA)-antagonister såsom amantadin, ketamin ellerdextromethorfan bør undgås. Disse forbindelser påvirker det samme receptorsystem som memantin, ogderfor kan bivirkninger (hovedsagelig CNS-relaterede) indtræffe hyppigere og være mere udtalte (seogså under punkt 4.5).

Visse faktorer, der kan forhøje urin-pH (se under punkt 5.2 "Elimination"), kan nødvendiggøreomhyggelig monitorering af patienten. Disse faktorer omfatter drastiske ændringer i kosten, f.eks. fraen kødholdig til en vegetarisk kost, eller fra en kraftig indtagelse af alkaliserende buffere. Urin-pH kanogså forhøjes ved tilstande med renal tubulær acidose (RTA) eller alvorlige urinvejsinfektioner medProteus bacteria.

I de fleste kliniske forsøg blev patienter med nyligt myokardieinfarkt, ubehandlet hjerteinsufficiens(NYHA klasse III-IV) og ukontrolleret hypertension ekskluderet. Som et resultat heraf er der kun enbegrænset mængde data til rådighed, og patienter med disse tilstande skal overvåges nøje.

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

På grund af den farmakologiske effekt af og virkningsmekanismen for memantin kan følgendeinteraktioner forekomme:

� Virkemåden antyder, at effekten af L-dopa, dopaminerge agonister og antikolinergika kanforstærkes ved samtidig behandling med NMDA-antagonister såsom memantin. Effekten afbarbiturater og neuroleptika kan blive reduceret. Samtidig administration af memantin ogantispastika, dantrolen eller baklofen, kan modificere disses virkninger, og en dosisjustering kanvære nødvendig.

� Samtidig brug af memantin og amantadin skal undgås på grund af risikoen for farmakotoksiskpsykose. Begge forbindelser er kemisk beslægtede NMDA-antagonister. Det samme kan gøresig gældende for ketamin og dextromethorfan (se også under punkt 4.4). Der findes enpubliceret kasuistik, der også viser en mulig risiko ved kombination af memantin og fenytoin.

� Andre lægemidler såsom cimetidin, ranitidin, procainamid, quinidin, quinin og nikotin, derbruger samme renale kationiske transportsystem som amantadin, kan muligvis også haveinteraktion med memantin, hvilket kan medføre en risiko for forhøjede plasmaniveauer.

� Udskillelsen af hydrochlorothiazid (HCT) kan muligvis blive reduceret, når memantin givessammen med HCT eller i en hvilken som helst kombination med HCT.

Memantin hæmmede ikke CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavin indeholdende monoxygenase,epoxid hydrolase og sulfatering in vitro.

4.6 Graviditet og amning

Graviditet: For memantin foreligger der ingen kliniske data om anvendelse under graviditet.Dyrestudier antyder en potentiel mulighed for intrauterin væksthæmning ved eksponeringsniveauer,der er identiske med eller lidt højere end human eksponering (se under punkt 5.3). Den potentiellerisiko for mennesker kendes ikke. Memantin må ikke anvendes under graviditet, medmindre det ertvingende nødvendigt.

Amning: Det vides ikke, om memantin udskilles i human modermælk, men i betragtning af stoffetslipofilicitet forventes dette at være tilfældet. Kvinder, der tager memantin, bør ikke amme.

4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Moderat svær til svær Alzheimers sygdom nedsætter normalt evnen til at føre et motorkøretøj ellerbetjene maskiner. Derudover kan memantin ændre reaktionsevnen, hvorfor ambulante patienter skalgøres opmærksom på at være særlig forsigtige, hvis de fører et motorkøretøj eller betjener en maskine.

4.8 Bivirkninger

I kliniske forsøg ved moderat svær til svær demens adskilte den generelle incidensrate for bivirkningersig ikke fra placebo-behandlingen, og bivirkningerne var som regel milde til moderate.

Følgende tabel giver en oversigt over de mest hyppige (> 4% for memantin) bivirkninger (uafhængigtaf kausalitet), der blev observeret i forsøgsgruppen af patienter med moderat svær til svær demens.

Foretrukket udtryk (WHOART)

Memantinn=299

Placebon=288

Agitation 27 (9,0%) 50 (17,4%)Skadeforvoldelse på sig selv 20 (6,7%) 20 (6,9%)Urininkontinens 17 (5,7%) 21 (7,3%)Diarre 16 (5,4%) 14 (4,9%)Søvnløshed 16 (5,4%) 14 (4,9%)Svimmelhed 15 (5,0%) 8 (2,8%)Hovedpine 15 (5,0%) 9 (3,1%)Hallucinationer 15 (5,0%) 6 (2,1%)Fald 14 (4,7%) 14 (4,9%)Forstoppelse 12 (4,0%) 13 (4,5%)Hoste 12 (4,0%) 17 (5,9%)

Almindelige bivirkninger (1 - 10% og mere hyppige end med placebo) for henholdsvis memantin- ogplacebo-patienter var: Hallucinationer (2,0 vs. 0,7%), forvirring (1,3 vs. 0,3%), svimmelhed (1,7 vs.1,0%), hovedpine (1,7 vs. 1,4%) og træthed (1,0 vs. 0,3%).

Usædvanlige bivirkninger (0,1 - 1% og mere hyppigt end med placebo) var angst, hypertoni (forøgetmuskeltonus) opkastning, cystitis og øget libido.

4.9 Overdosering

I et enkelt tilfælde af overdosering i forbindelse med selvmordsforsøg overlevede patienten en peroralindtagelse på op til 400 mg memantin med virkninger på centralnervesystemet (f.eks. rastløshed,psykose, visuelle hallucinationer, pro-konvulsiv virkning, somnolens, sløvhed og bevidstløshed), somforsvandt igen uden permanente følgetilstande.

Overdosering bør behandles symptomatisk.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antidemenspræparat, ATC-kode: N06DX01.

Ved neurodegenerativ demens er der meget der tyder på, at malfunktion af den glutamatergeneurotransmission, i særdeleshed ved NMDA-receptorer, både medvirker til, at symptomerne kommertil udtryk, og at sygdommen forværres.

Memantin er en ikke-kompetitiv, spændingsafhængig NMDA-receptorantagonist med moderataffinitet. Det blokerer virkningen af patologisk forhøjede toniske niveauer af glutamat, der kanmedføre neuronal dysfunktion.

Kliniske studier: Et klinisk forsøg i en patientpopulation, der led af moderat svær til svær Alzheimerssygdom (med et samlet MMSE-testresultat ved grundlinjen på 3 - 14), viste gavnlige virkninger afmemantin-behandling sammenlignet med placebo over en behandlingsperiode på 6 måneder.

I dette multicenter, dobbeltblinde, randomiserede, placebo-kontrollerede studie indgik i alt252 ambulante patienter (33% mænd, 67% kvinder, gennemsnitsalder 76 år). Dosis var 10 mgmemantin to gange dagligt. Blandt de primære resultatparametre var vurdering af det globale domæne(ved hjælp af CIBIC-Plus (Clinicians Interview-Based Impression of Change)) og det funktionelledomæne (ved hjælp af ADCS-ADLsev (Activities of Daily Living Inventory)). Kognition blev vurderetsom et sekundært slutmål ved hjælp af SIB (the Severe Impairment Battery). Resultaterne af dissedomæner var til fordel for memantin sammenlignet med placebo (Observed Cases Analysis for CIBIC-Plus: p=0,025; ADCS-ADLsev: p=0,003; SIB: p=0,002).

Efter 6 måneder var den individuelle responsrate (respons defineret på lang sigt som stabilisering ellerforbedring i to uafhængige domæner) 29% for memantin-gruppen mod 10% for placebo-gruppen(p=0,004). Med et tredobbelt kriterium (respons defineret som stabilisering eller forbedring i alle tredomæner: kognition, funktionelt og globalt domæne) var der 11% respons ved memantin mod 6% forplacebo (p=0,17).

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Absorption: Memantin har en absolut biotilgængelighed på ca. 100%. tmax er mellem 3 og 8 timer. Derer ikke noget der tyder på, at føde påvirker absorptionen af memantin.

Dosislinearitet: Studier hos frivillige forsøgspersoner har vist en lineær farmakokinetik i doser mellem10 og 40 mg.

Distribution: Daglige doser på 20 mg giver steady-state-plasmakoncentrationer for memantin påmellem 70 og 150 ng/ml (0,5 - 1 µmol) med store interindividuelle variationer. Ved indgivelse afdaglige doser på 5 til 30 mg udregnedes en gennemsnitlig CSF/serumværdi på 0,52.Distributionsvolumen er ca. 10 l/kg. Omkring 45% af memantin bindes til plasmaproteiner.

Biotransformation: Hos mennesket er ca. 80% af det cirkulerende memantin-relaterede materiale tilstede som modersubstans. Humane hovedmetabolitter er N-3,5-dimethyl-gludantan, den isomeriskeblanding af 4- og 6-hydroxy-memantin og 1-nitroso-3,5-dimethyl-adamantan. Ingen af dissemetabolitter udviser NMDA-antagonistisk aktivitet. In vitro er der ikke fundet nogen cytokrom P450-metabolisme.

I et studie med peroral indgivelse af 14C-memantin blev gennemsnitligt 84% af dosis udskilt inden for20 dage, mere end 99% blev udskilt via nyrerne.

Elimination: Memantin har en monoeksponentiel elimination med en terminal t½ på 60 til 100 timer.Hos frivillige forsøgspersoner med normal nyrefunktion er den totale clearance (Cltot)170 ml/min/1,73 m2, og en del af den totale renale clearance opnås ved tubulær sekretion.

Omsætningen i nyrerne involverer også tubulær reabsorption, der sandsynligvis medieres af kationetransportproteiner. Den renale eliminationsrate for memantin kan, under alkaliske urinforhold,reduceres med en faktor på 7 til 9 (se under punkt 4.4). Alkalisering af urin kan skyldes drastiske

ændringer i kosten, f.eks. fra en kødholdig til en vegetarisk kost eller fra en kraftig indtagelse afalkaliserende buffere.

Specifik patientpopulation: Hos ældre frivillige forsøgspersoner med normal og reduceretnyrefunktion (kreatinin-clearance på 50 – 100 ml/min/1,73 m2) observeredes en signifikantsammenhæng mellem kreatinin-clearance og den totale renale clearance af memantin (se under punkt4.2).

Effekten af leversygdom på memantins farmakokinetik er ikke blevet undersøgt. Da memantin kunmetaboliseres i mindre udstrækning, og til metabolitter uden NMDA-antagonistisk aktivitet, forventesder ingen klinisk relevante farmakokinetiske forandringer ved mild til moderat nedsat leverfunktion.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold: Ved en dosis af memantin på 20 mg pr. dag svarercerebrospinalvæskeniveauerne (CSF) til ki-værdien (ki = hæmningsfaktor) for memantin, som er0,5 µmol i den humane frontale cortex.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

I kortidsstudier på rotter har memantin ligesom andre NMDA-antagonister kun induceret neuronalvakuolisering og nekrose (Olney-læsioner) efter doser, der medfører meget høje maksimaleserumkoncentrationer. Ataksi og andre prækliniske tegn er indtruffet før vakuolisering og nekrose. Davirkningerne hverken er blevet observeret i langtidsstudier hos gnavere eller hos ikke-gnavere, er denkliniske relevans af disse observationer ukendt.

I toksicitetsstudier med gentagen dosis var der modstridende observationer af okulare forandringer hosgnavere og hunde, men ikke hos aber. Specifikke oftalmoskopiske undersøgelser i kliniske studiermed memantin afslørede ingen okulare forandringer.

Fosfolipidosis i pulmonære makrofager på grund af akkumulation af memantin i lysosomer blevobserveret hos gnavere. Denne virkning kendes fra andre lægemidler med kationiske amfifileegenskaber. Der er en mulig sammenhæng mellem denne akkumulation og den vakuolisation, derobserveredes i lunger. Denne virkning blev kun observeret ved høje doser hos gnavere. Den kliniskerelevans af disse observationer er ukendt.

Der er ikke observeret nogen genotoksicitet efter afprøvning af memantin ved standardundersøgelser.Der var ingen tegn på karcinogenicitet i livstidsstudier på rotter og mus. Memantin var ikke teratogenthos rotter og kaniner, selv ved maternale toksiske doser, og der blev ikke noteret nogen bivirkninger afmemantin i forbindelse med fertilitet. Hos rotter noteredes en føtal vækstreduktion vedeksponeringsniveauer, der var identiske med eller lidt højere end ved human eksponering.

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer

KaliumsorbatSorbitolRenset vand

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

4 år.Når flasken er anbrudt skal indholdet anvendes inden for 3 måneder.

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares over 30ºC.

6.5 Emballage (art og indhold)

Brune glasflasker (hydrolytisk klasse III) med dråbetæller indeholdende enten 20, 50 eller 100 gopløsning.

6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merz Pharmaceuticals GmbHEckenheimer Landstr. 100,D-60318 Frankfurt/MainTyskland


9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

BILAG II

A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSEANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE

B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FORBATCHFRIGIVELSE

Navn og adresse på fremstilleren ansvarlig for batchfrigivelse Merz Pharma GmbH & Co. KGaAEckenheimer Landstr. 100 - 104, D-60318 Frankfurt/Main, Tyskland.

B. BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

� BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER PÅLAGT INDEHAVEREN AFMARKEDSFØRINGSTILLADELSEN VEDRØRENDE UDLEVERING OG BRUG

Lægemidlet må kun udleveres efter recept.

� ANDRE BETINGELSER

Indehaveren af denne markedsføringstilladelse skal underrette Europa-Kommissionen ommarkedsføringsplanerne for det lægemiddel, der er godkendt ved denne beslutning.

BILAG III

ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL

A. ETIKETTERING

OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ELLER, NÅR ENSÅDAN IKKE FINDES, PÅ DEN INDRE EMBALLAGE

ÆSKE TIL 30 TABLETTER


Memantine Merz Pharmaceuticals GmbH 10 mg filmovertrukne tabletterMemantinhydrochlorid

2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER

Hver filmovertrukne tablet indeholder 10 mg memantinhydrochlorid (svarende til 8,31 mg memantin).

3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER

4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLDSMÆNGDE (PAKNINGSSTØRRELSE)

30 filmovertrukne tabletter.

5. ANVENDELSESMÅDE OG INDGIVELSESVEJ(E)

Oral anvendelse. Læs den vedlagte indlægsseddel før brug.

6. ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FORBØRN

Opbevares utilgængeligt for børn.

7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER

8. UDLØBSDATO

EXP {MM/ÅÅÅÅ}

9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER

Ingen særlige instruktioner vedrørende opbevaringen.

10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AFUBRUGTE LÆGEMIDLER ELLER AFFALD FRA SÅDANNE

11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Merz Pharmaceuticals GmbHPostfach 11 13 53,D-60048 FrankfurtTyskland


EU/0/00/000/000

13. FREMSTILLERENS BATCHNUMMER

Batch {nummer}

14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING

Receptpligtigt lægemiddel.

15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN















8. UDLØBSDATO

EXP {MM/ÅÅÅÅ}


