Beta Blokatori
description
Transcript of Beta Blokatori
BLOKATORI ADRENERGIČKIH RECEPTORA - SIMPATOLITICI
Inhibiraju reakciju – dejstvo kateholamina na
receptore.
U zavisnosti koje receptore blokiraju dele se na
1. Alfa simpatolitike – alfa blokatore2. Beta simpatolitike – beta blokatore
Beta adrenergički blokatori
Kompetitivni inhibitori kateholamina na beta adrenergičkim receptorima
Lekovi koji specifično blokiraju biološki odgovor na izoprenalin, a delimično na adrenalin
Kardioselektivni lekovi – selektivnost za beta1 receptor ( niže doze)
nema bronhodilatacije i vazodilatacije (periferna rezistencija)
Beta adrenergički blokatori
PRIMENA:
Angina pektoris ( koronarni vazodilatatori)
Srčane aritmije
Hipertenzija
Glaukom – očna hipertenzija
Beta adrenergički blokatori - podela
derivati feniletanolamina
derivati ariloksipropanolamina
- prema hemijskoj strukturi -
Derivati feniletanolamina m,p-disupstituisani i p-monosupstituisani
derivati:
DCI, 3,4-dihlor--(1-metil-etil)aminometilbenzenmetanol
DihlorizoprenalinDihlorizoprenalin – parcijalni agonista – parcijalni agonista
Derivati feniletanolamina m,p-disupstituisani i p-monosupstituisani derivati:
PronetalolPronetalol--19631963 povučenpovučen
Sotalol-Sotalol-antiaritmikantiaritmik
NifenalolNifenalol
Derivati feniletanolamina m,p-disupstituisani i p-monosupstituisani derivati:
Labetalol – kombinovan mehanizam dejstvaLabetalol – kombinovan mehanizam dejstva
1R,1R’ – LabetalolLabetalol => β-antagonista
1S,1R’ – DilevalolDilevalol => 1-antagonista-vazodilatataor
1S,1R’ - 1-antagonista – slabiji po dejstvu
Mehanizam prvog prolazaAntihipertenziv
QSAR
selektivnost na β2 receptoru
(uslov za dejstvo) C2C2 – OH sec. alkohol (S) konfiguracije
C1 C1 - alkilovanje
metabolička stabilnostC3C3 - alkilovanje
afinitet za β1 i β2 receptor
11 22
33ArAr
QSAR
selektivnost na β2 receptoru
(uslov za dejstvo) C2C2 – OH sec. alkohol (S) konfiguracije
C1 C1 - alkilovanje
metabolička stabilnostC3C3 - alkilovanje
afinitet za β1 i β2 receptor
11 22
33ArAr RR
QSAR
afinitet antagonista na β receptor
m- i/ili p- supstitucija afinitet agonista na β receptor
afinitet antagonista na β receptorm-m-, , o-o- ili ili p-p-
disupstituisan disupstituisan o-o-//p-p-
selektivnost za β1 receptor
11 22
33ArAr RR
mono mono p-p-
kardioselektivni lekovi
QSAR
selektivnost za β-1 receptor
11 22
33ArAr RR
mono o-
metabolizam i poluvreme eliminacije
Hemijske grupe alkil radikali, etri, amidi, estri
QSAR
RR - račvast radikal selektivnost za β receptor
afinitet antagonista na α receptor
lekovi sa dvojnim mehanizmom - tween drugslekovi sa dvojnim mehanizmom - tween drugs
11 22
33ArAr RR
RR - arilalkil
- sec. amini -
Sličnost u strukturi
6.4 A6.4 A
6.4 A6.4 A
The critical functional groups occupy the same approximate regions in space. Bold indicated structures are necessary for receptor binding and they overlap.
Derivati ariloksipropanolamina-ololi
Propranolol - Propranolol - 1-(metiletil)amino-3-(1-naftiloksi)-2-propanol hloridPropranolol – uveden u terapiju 60-ih , James Black 1988, Nobel Prize racemat, neselektivan,
lipofilan ( log P = 3,1)metabolizam prvog prolaza, t1/2 = 3-4 , duža terapija = t1/2 = 4-6
dejstvo na CNS - antimigrenik antihipertenziv
Šema metabolizma propranolola
Aktivanmetabolit
Metabolism of propranolola
a- a = oxidative dealkylation, b= oxidative deamination
MAIN METABOLITE -Naphthoxylactic acid
Metabolizma propranolola
O
OH
CO2H
Naftiloksimlečna kiselina
Derivati ariloksipropanolamina-ololi
(4-metoksietil-fenoksi)-3-(izopropilamino) propanol-2 Metabolizam prvog prolaza, manje od 5% nepromenjen (izlučuje) Log P = 1.8, ABO=40-50%)
MetoprololMetoprolol
para-monosupstituisani derivati-kardioselektivni
- etri tartarat
(t1/2~3- 4h)
BetaksololBetaksolol-p-primena kod glaukomrimena kod glaukomaaManje od 15% izluManje od 15% izlučuje nepromenjenčuje nepromenjenLog P=2.7, Log P=2.7, ABO=90%
HCl(t1/2~14- 22h)
Derivati ariloksipropanolamina-ololi
BisoprololBisoprolol
para-monosupstituisani derivati:
-etri
HCltartarat
50% metaboliše50% izlučuje nepromenjenLek izbora kod bolesnika sa bolestima jetre.Log P=2.2, Log P=2.2, ABO=80%
Derivati ariloksipropanolamina-ololi
p-mono supstituisani derivati: - amidi
AtenololAtenolol – 1-p-karbamoilmetilfenoksi-3- izopropilamino-2-propanol – 1-p-karbamoilmetilfenoksi-3- izopropilamino-2-propanol 50% izlučuje nepromenjen, polaran, nema prolaza u CNS –manje izaziva CNS poremeċaje i noċne more.Lek izbora kod bolesnika sa bolestima jetre. Log P=0.1, Log P=0.1, ABO=50-60%
t1/2~6- 9h
PraktPraktolol olol
Selektivni beta1 antagonisti polarniji, CNS↓↓- toksičan
Derivati ariloksipropanolamina-ololi
o,p-disupstituisani derivati:
t1/2~2- 4h
Acebutolol –butiranAcebutolol –butiraniilidlidMetabolizam prvog prolazaMetabolizam prvog prolazaLog P=2,6, Log P=2,6, ABO=20-60% DiacetololDiacetolol
t1/2~8- 12h
- amidi
Derivati ariloksipropanolamina-ololi
Acebutolol
deacilovanje
O NHCH(CH3)2
OHCH3C
O
NH2
O NHCH(CH3)2
OHCH3C
O
NHCOCH3
acetilovanje
Diacetolol
DIACETOL – PARCIJALNI AGONIST↑↑ PLAZMA KONCENTRACIJAU ODNOSU NA ACEBUTOLOL
ANTIARITMIK
Derivati ariloksipropanolamina-ololi
o,p-disupstituisani derivati
Celiprolol – derivat N,N- dietilureeCeliprolol – derivat N,N- dietiluree
Esmolol-olol
4-2-hidroksi-3-(1-metiletil)aminopropoksibenzen propanska kiselina metilestar Estar hidrolizuje do inaktivne kiseline (u crvenim krvnim zrncima). Estar hidrolizuje do inaktivne kiseline (u crvenim krvnim zrncima). Kiselina ima poluvreme eliminacije 3-4h (izluKiselina ima poluvreme eliminacije 3-4h (izlučuje se bubrezimačuje se bubrezima).).Koristi se u hirurgiji za kontrolu tahikardije ili da smanji za kratko krvni Koristi se u hirurgiji za kontrolu tahikardije ili da smanji za kratko krvni pritisakpritisak
EsmololEsmololt1/2 ~
9min
Aryloxypropanolamines – ololi
OH
OH
OHN
(H3C)3C
OH
NadololNadolol – dugo dejstvo, log P = 1.3, AOB=30-50%t1/2= 20-24h, polaran, nema prolaza BBB - blood brainbarrier, Izlučuje se urinom,nepromenjen, koristi se kod aritmija
neselektivan
Orto-monosupstituisani derivati- ololi
BunitrololBunitrolol
AlprenololAlprenolol OksprenololOksprenolol
(S) Penbutolol (S) Penbutolol –VISOKO –VISOKO
LIPOFILANLIPOFILAN
NESELEKTIVNI
- koji sadrže heteroaril i aril radikal -
Beta blokatori -
RR grupa:
PindololPindolol- - 60% metaboliše u jetri, 60% metaboliše u jetri, poluvreme eliminacije kao poluvreme eliminacije kao propranolol, antihipertenzivpropranolol, antihipertenziv
HN
Beta blokatori
- koji sadrže heteroaril i aril radikal -
RR grupa:
MepindololMepindolol
CarazololCarazolol
HN
Beta blokatori
- koji sadrže heteroaril i aril radikal -
RR grupa:
Beta blokatori
- koji sadrže heteroaril i aril radikale -
(S) Timolol(S) Timolol maleat maleat – – kod kod glaukomaglaukoma i i antihipertenzivantihipertenziv
4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3il- oksi-
Lipofilnost i metabolizam
Visoko lipofilni – obiman metabolizam, kratko poluvreme eliminacije
- labetalol, propranolol, penbutol- Umereno lipofilni- alprenolol,oksprenolol, pindolol, metoprolol- Nisko lipofilni – hidrofilni – metabolizam
u bubrezima, duže poluvreme eliminacije
- sotalol.timolol, acebutol, atenolol,betoksalol
Dvojni mehanizam dejstva
Karvedilol – Karvedilol – - antioksidans- antioksidans
- srčane insuficijencije- srčane insuficijencije
SS – β-blokator
RR, S, S – + β-blokator
Karbazol - dibenzopirol
Labetalol – slajd 7