Bendamustin in der Therapie von Non-Hodgkin-Lymphomen · Bendamustin - Wirkungsmechanismus...
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Bendamustin in der Therapie von Non-Hodgkin-Lymphomen
indolente NHLhochmaligne NHL
Stand Juli 2005
Struktur des Bendamustins
N
NCH3
N
ClH2C
COOHClH2C
N-Lost-Gruppe Benzimidazolring Karbonsäure
• Kombination aus • alkylierender N-Lost-Gruppe und• Benzimidazolring
• dadurch bessere Verträglichkeit der N-Lost-Gruppe
Bendamustin - Wirkungsmechanismus
Quervernetzung der DNS-Einzel- und Doppelstränge durch Alkylierung
Daraus resultiert eine Störung der Matrizenfunktion der DNS und der DNS-Synthese
Zusätzlich Cross-linking zwischen DNS und Proteinen sowie Proteinen untereinander
Eine zusätzliche Antimetaboliten-Eigenschaft des Benzimidazol-Ringes ist wahrscheinlich
Bendamustin – Aktivitätsprofil
• Bendamustin hat ein einzigartiges Aktivitätsprofil, das mit keiner der untersuchten Substanzklassen korreliert.
– NCI-Screening (COMPARE-Analyse an 60 Zelllinien)
• Bendamustin zeigt keine Kreuzresistenz mit anderen DNA-schädigenden Substanzen.
– Bendamustin ist aktiv in NHL-Zellen, die resistent sind für Cyclophosphamid, Doxorubicin und Etoposid.
• Bendamustin erzeugt ein anderes Genexpressionsprofil als die klassischen Alkylanzien.
Leoni et al., ASH 2003 – Salmedix Inc.
Bendamustin – WirkmechanismusErgebnisse der Genexpressionsanalyse
starke Aktivierung von p53-abhängigen pro-apoptotischen GenenApoptoseApoptose
• typisch für alle DNS-schädigenden Substanzen
Downregulation der mitotischen Checkpoints Mitotische KatastropheMitotische Katastrophe – p53-unabhängig
• unbekannt bei Alkylanzien • bekannt z.B. für Taxane oder Vinca-Alkaloide
Aktivierung vieler verschiedener "Reparaturmechanismus-Gene"verschiedenartige Schverschiedenartige Schäädigung digung
• seltener Resistenzentwicklung
Leoni et al., AACR 2004 / ASH 2004 – Salmedix Inc.
Bendamustin – WirkmechanismusModell
Leoni et al., AACR 2004; ASH 2004 – Salmedix Inc.
ApoptoseApoptose
p53- abhängig
Bendamustin
Mitotische Mitotische KatastropheKatastrophe
p53-unabhängig
• Schrumpfen des Tumors
• klin. Ansprechen
Reduzierte oderverzögerte Resistenz
? Rezidiv und Resistenz
?
Bendamustin: Indikationen
Zulassung in Deutschland für:
Indolente Non-Hodgkin LymphomeMultiples MyelomCLL
Bendamustin ist aktiv bei aggressiven NHL, SCLC und Mammakarzinom
B-Zell-Selektivität von BendamustinEinfluß auf die Lymphozyten-Subgruppen
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 (%)
Schöffski et al, Ann Oncol 2000
B-cell Marker
NK-cell Marker
T-cell Marker
Lympho.-Aktiv.
Lymphozyten gesamt
CD 19+
CD 20+
CD 16+
CD 56+
CD 57+
CD 2+
CD 3+
CD 4+
CD 8+
CD 38+
HLA DR
Relativer Abfall nach 4 x wöchentlicher Gabe von 60-80 mg/m2 Bendamustin
Bendamustin: Präklinik• Chow, Frankfurt
– synergistischer Effekt von Bendamustin und Rituximab in vitro
• Chow, Frankfurt– Bendamustin induziert Apoptose auf einem anderen Weg als Alkylanzien
und Purinanaloga
• Strumberg, Essen– inkomplette Kreuzresistenz zu Alkylantien– mehr und dauerhaftere DNA-Strangbrüche als durch Alkylanzien (Melphalan,
Cyclophosphamid, BCNU, Cisplatin)
• Staib, Köln– in vitro-Zytotoxizität in AML-Primärzellmaterial– Beeinflussung der Ara-C-Metabolisierung
• Schwänen, Ulm– Synergismus mit Fludarabin (Apoptose)
• Leoni, USA– eigenes Aktivitätsprofil (NCI-COMPARE-Analyse, Genexpression)
Bendamustin bei niedrigmalignen NHL
Referenz Studien- Vorbe- RR CR PR Kombinations-(Autor, Jahr) phase
n handl. (%) (%) (%) partner
Heck et al., 1998 II 29 z. T. 59 7 52 z. T. MitoxantronKönig et al., 1999 II 14 ja 79 29 50 Dexam./IdarubicinHerold et al., 1999 III 82* nein 66 22 44 Vincristin/PrednisolonRuffert et al., 1999 II 38 z. T. 97 67 30 Etoposid (oral)Heider et al., 2001 II 52 ja 73 11 62 -----Kath et al., 2001 II 22 ja 86 45 41 Vincristin/PrednisolonKirchner et al., 2001 II 28 ja 76 28 48 Fludarabin/RituximabBremer et al., 2002 II 62 ja 82 15 67 -----Weide et al., 2004 II 54 ja 96 41 55 Mitoxantron/RituximabKoenigsmann et al.,2004 I/II 29 ja 77 45 32 Fludarabin Rummel et al., 2005 II 63 ja 90 60 30 Rituximab
* Phase III-Studien: Pat. im Bendamustin-Arm
Bendamustin Kombinationstherapie
bei NHL
BR-SchemaRummel et al. 2005
Bendamustin + Rituximab bei NHLRummel et al. 2005
1 7 8 35 36 63 64 91 92 120
R R R R RRBenda Benda Benda Benda
Tag
Bendamustin 90 mg/m2 d 8+9, 36+37,64+65, 92+93
Rituximab 375 mg/m2 d 1, 7, 35, 63, 91, 120
Rummel et al., JCO 2005
Bendamustin + Rituximab bei NHLRummel et al. 2005
63 Patienten
Histologie:follikulär 24 Pat.lymphoplasmacytoid 17Mantelzell-Lymphom 16Marginalzonen-L. 6
Stadien:II 1 Pat.III 12IV 50
Anzahl der Vortherapien:1 43 Pat.2 123 8
refraktäre Patienten 19
Prognostische Gruppen (FLIPI):low risk (0-1 Faktor) 4 Pat. intermediate risk (2 Fakt.) 6poor risk (3-5 Faktoren) 14
Rummel et al., JCO 2005
Bendamustin + Rituximab bei NHLRummel et al. 2005
Entität n CR (%) PR (%) ORR (%)
foll. Lymphom 24 17 (71) 6 (25) 23 (96)
small lymphocytic 17 9 (53) 8 (47) 17 (100)
Mantelzell-L. 16 8 (50) 4 (25) 12 (75)
Marginalzonen-L. 6 4 (67) 1 (17) 5 (83)
Total 63 38 (60) 19 (30) 57 (90)
Rummel et al., JCO 2005
Bendamustin + Rituximab bei NHLRummel et al. 2005
Verträglichkeit (bezogen auf 239 Zyklen)
WHO Grad 1 2 3 4 Grad 3/4Leukopenie 47 47 32 3 Zyklen 16 % der ZyklenThrombopenie 19 15 6 1 3 %Anämie 23 5 2 - 1 %Übelkeit / Erbrechen 102 - - -Allergien 9 - - -Kardiotoxizität - - - -Neurotoxizität - - - -Alopezie 4 - - -
Rummel et al., JCO 2005
Bendamustin + Rituximab bei NHLRummel et al. 2005
Progression free survival
Rummel et al., JCO 2005
Bendamustin + Rituximab bei NHLRummel et al. 2005
Vergleich - medianes Progression free survival
nach BR: 24 Mo.
nach Vortherapie: 9 Mo.p<0,0001
Rummel et al., JCO 2005
Bendamustin + Rituximab bei NHLRummel et al. 2005
Overall survival
Rummel et al., JCO 2005
Bendamustin + Rituximab bei NHLRummel et al. 2005
Zusammenfassung• in vitro:
• synergistischer Effekt von Bendamustin in Kombination mit Rituximab
• Phase II-Studie:
• sehr effektiv: ORR: 90% CR: 60%bei rezidivierten indolenten und Mantelzell-Lymphomen
• PFS nach BR signifikant länger als nach der Vortherapie
• geringe Toxizität, meist hämatologisch
• ambulant durchführbar Rummel et al., JCO 2005
laufende StudienPrimärtherapie bei indolenten NHL
PD Dr. M.J. Rummel, Frankfurt, StiL:
Bendamustin + Rituximab
R 1st lineindolente + Mantelzell-Lymphome
CHOP + Rituximab
www.stil-info.de
laufende StudienRezidivtherapie bei indolenten NHL
PD Dr. M.J. Rummel, Frankfurt, StiL:
Bendamustin + Rituximab
R 2nd+ lineindolente + Mantelzell-Lymphome
Fludarabin + Rituximab
www.stil-info.de
Bendamustin Kombinationstherapie
bei NHL
BMR-SchemaWeide et al. 2004
Bendamustin, Mitoxantron, Rituximab -BMR bei NHL
Weide et al. 200Weide et al. 20044
Dosierung:
Bendamustin 90 mg/m2 d 1+2 q4wMitoxantron 10 mg/m2 d 1 q4wRituximab 375 mg/m2 d 8, 15, 22, 29
Patienten: n=54
medianes Alter: 68 Jahre (36-82)Vortherapien: 2 (1-7)
Histologie: 26 indolente Lymphome, 21 B-CLL, 1 B-PLL, 6 sekundär hochmaligne Lymphome
Weide et al., Leukemia & Lymphoma 2004
Bendamustin, Mitoxantron, Rituximab -BMR bei NHL
Weide et al. 200Weide et al. 20044
BM
1
1
Tag
Woche
36
6
BM q4w
64
10
BM
92
14
BM (bis zu 5xBM)R
8
2
R
29
5
R
15
3
R
22
4
ambulant:Bendamustin: 90 mg/m2 d1+2Mitoxantron: 10 mg/m2 d1Rituximab: 375 mg/m2 Woche 2-5
Weide et al., Leukemia & Lymphoma 2004
Bendamustin, Mitoxantron, Rituximab -BMR bei NHL
Weide et al. 200Weide et al. 20044Ergebnisse:
ORR 96% (52 / 54)CR 41% (22 / 54)PR 55% (30 / 54)
40 Pat. erreichten eine CR oder PR nach nur 1- 2 Zyklen BMR
Mediane TTP:• indolente NHL 27 Mo. (3-60+)• sekundär hochmaligne NHL 7,5 Mo. (2-31+)• B-CLL/B-PLL 17 Mo. (1-34+)
Weide et al., Leukemia & Lymphoma 2004
Bendamustin, Mitoxantron, Rituximab -BMR bei NHL
Weide et al. 200Weide et al. 20044
Toxizitäten:
• Grad 3 oder 4 Hämatotoxizität:
reversibel symptomatisch: 10 / 54 Patienten (19%)reversibel nicht-symptomatisch: 23 / 54 Patienten (43%)
• keine schwerwiegenden nicht-hämatologischen Toxizitäten
Weide et al., Leukemia & Lymphoma 2004
Bendamustin, Mitoxantron, Rituximab -BMR bei NHL
Weide et al. 200Weide et al. 20044
Zusammenfassung
• sehr gutes Therapieansprechen im Rezidiv• sehr schnelles Ansprechen - schon nach wenigen Zyklen BMR• moderate Toxizität, hauptsächlich hämatologisch
Dosisempfehlung für Bendamustin:
• indolente Lymphome 90 mg/m2 d1+2• CLL 80 mg/m2 d1+2
Weide et al., Leukemia & Lymphoma 2004
Multizentrische Rezidivstudie (GLSG):
BMR bei indolenten NHL
Weide et al. 2004
Multizentrische Rezidivstudie (GLSG):BMR bei indolenten NHL
Weide et al. 2004
Tag 1 2 8 1 2 8 1 2 8 1 2 8
Zyklus 1 Zyklus 2: d 29, 30, 36 Zyklus 3: d 57, 58, 64 Zyklus 4: d 85, 86, 92
BM B R
BM B R
BM B R
BM B R
Bendamustin 90 mg/m2 d 1+2
Mitoxantron 10 mg/m2 d 1
Rituximab 375 mg/m2 d 8
Weide et al.; Blood 104 (11) 2004: abstract 2482
Multizentrische Rezidivstudie (GLSG):BMR bei indolenten NHL
Weide et al. 2004Patienten: n = 46
Alter: 40-83 Jahre (Median 66,5 Jahre)
Vortherapien: 1 (1-8)
Histologie:• 19 follikuläre NHL• 14 Mantelzell-Lymphome• 4 B-CLL• 3 Marginalzonen-Lymphome• 2 Immunozytome• 3 sekundär hochmaligne Lymphome• 1 Haarzell-Lymphom
Weide et al.; Blood 104 (11) 2004: abstract 2482
Pat. evaluierbar Pat. vorbehandelt(n = 41) mit Rituximab (n = 16)
ORR 37 (93%) 14 (88%)
CR 16 (40%) 9 (56%)
PR 21 (53%) 5 (31%)
PD 3 ( 8%) 2 (13%)
Multizentrische Rezidivstudie (GLSG):BMR bei indolenten NHL
Weide et al. 2004
Weide et al.; Blood 104 (11) 2004: abstract 2482
Multizentrische Rezidivstudie (GLSG):BMR bei indolenten NHL
Weide et al. 2004
WHO-Grad:
Weide et al.; Blood 104 (11) 2004: abstract 2482
Multizentrische Rezidivstudie (GLSG):BMR bei indolenten NHL
Weide et al. 2004
Ergebnis:
• BMR ist eine sehr wirksame und gut verträgliche Immuno-Chemotherapie
• hohe Ansprechrate auch bei Patienten, die bereits mit Rituximab vorbehandelt wurden
Weide et al.; Blood 104 (11) 2004: abstract 2482
Bendamustin und Fludarabin bei NHL
Koenigsmann et al. 2004
Bendamustin und Fludarabin bei NHL
Phase I:Dosislevel I Dosislevel II (Dosislevel III)
Bendamustin 30 mg/m2 (d 1-3) 40 mg/m2 (50 mg/m2)Fludarabin 30 mg/m2 (d 1-3) 30 mg/m2 (30 mg/m2)
Dosislevel Patienten DLTs Art der DLT
I 7 / 9 auswertbar 3 Pat. KM-ToxizitätII MTD 7 / 7 auswertbar 3 Pat. KM-Toxizität
1 Pat. starb an Infektion / Sepis
Phase II Dosislevel I
Koenigsmann et al.; Leukemia & Lymphoma. 2004
Bendamustin und Fludarabin bei NHL
29 Patienten (Phase I + II):
• Medianes Alter 62 (39-74) Jahre• Stage III / IV 7 / 22 Patienten• rezidivierte Pat. (1,2 Vorther.) 22 Patienten• primär refraktäre Pat. 7 Patienten
Entitäten:
• follikuläres Lymphom 14 Patienten• Mantelzell-Lymphom (MCL) 11 Patienten• Immunozytom 2 Patienten• Marginalzonen 2 Patienten
Koenigsmann et al.; Leukemia & Lymphoma. 2004
Bendamustin und Fludarabin bei NHL
Ergebnis: nur Dosislevel I: 22 Patienten
• ORR (alle) 77% • CR 45%
• Mantelzell-Lymphome: ORR 9 / 9 Patienten
Remissionsdauer:
8/15 responder sind nach 10,5 Mo. (2-32) rezidiviert
Koenigsmann et al.; Leukemia & Lymphoma. 2004
Bendamustin und Fludarabin bei NHL
hämatologische Toxizität:
– Grad 3 47% (9 / 19 auswertbare Pat.)– Grad 4 26% (5 / 19 ausw. Pat.)– Neutrop. Fieber (trotz Antibiotikum): 4 Pat.
nicht-hämatologisch (Übelkeit, Allergie): – Grad 3 11% (2 / 19 ausw. Pat.)– AIHA: 1 Pat.
Koenigsmann et al.; Leukemia & Lymphoma. 2004
Bendamustin als Monotherapie
bei NHL
Bendamustin-Monotherapie bei NHLHeider et al. 2001
Dosis: 120 mg/m² d 1+2 q3w (median 4 Zyklen)
Patienten: n=52
Vorbehandlungen: im Mittel 2
Response: 73% ORR11% CR - 62% PR - 11% NC - 17% PD
Remissionsdauer: 16 Monate (12 - 20)
medianes Überleben: 36 Monate (23 - 49)
Toxizität: milde Myelosuppression und gastrointestinale Tox.allergische Reaktionen (I/II°)keine Alopezie
Heider et al., Anti Cancer Drugs 2001
Bendamustin-Monotherapie bei NHLBremer 2002
Patienten:
102 vorbehandelte Patienten:– NHL 62 Pat.– MM 25 – CLL 15
Anzahl der Vortherapien
NHL-Patienten 4 Pat.MM-Patienten 1CLL-Patienten 5
Therapie:Bendamustin 60 mg/m² d 1-5 q4w
median 4 (range 1-11) Zyklenantiemetische Prophylaxe (Dexamethason)
Bremer et al., J Cancer Res Clin Oncol, 2002
Bendamustin-Monotherapie bei NHLBremer 2002
Remissionen
CLL (n=15) NHL (n=62) MM (n=25) Alle Patienten
n % n % n % n %
CR 1 6.7 9 14.5 1 4.0 11 10.8PR 13 86.7 42 67.7 12 48.0 67 65.7NC 1 6.7 9 14.5 10 40.0 20 19.6PD - - 2 3.3 2 8.0 4 3.9
ORR 93,4 % 82,2 % 52 % 76,5 %
Bremer et al., J Cancer Res Clin Oncol, 2002
Bendamustin-Monotherapie bei NHLBremer 2002
TTP und OS:
Remissionsdauer OS responder alle Patienten
CLL > 32 Monate > 32 Monate
NHL 39 Monate 31,5 Monate
MM 17 Monate 17,5 Monate
Bremer et al., J Cancer Res Clin Oncol, 2002
Bendamustin-Monotherapie bei NHLBremer 2002
Toxizität (WHO Grad 3+4)
nicht-hämatologisch
Allgemeinzustand 7%Stomatitis 1%Übelkeit, Erbrechen 4%Durchfall 4%
hämatologisch
Anämie 7%Thrombozytopenie 12%Leukozytopenie 25%
Bremer et al., J Cancer Res Clin Oncol, 2002
Bendamustin bei hochmalignen NHL
Weidmann et al. 2002laufende Studien
Bendamustin als Rezidivtherapie der hochmalignen NHL
Weidmann et al. 2002
Bendamustin 120 mg/m2 d1+2 q3w 6 Zyklen
Phase II-Studie
• 21 Patienten mit hochmalignen NHL– rezidiviert (n=11)– refraktär (n=10)
• Alter 66 Jahre (38-84 Jahre)
Weidmann et al., Ann Oncol 2002
Bendamustin als Rezidivtherapie der hochmalignen NHL
Weidmann et al. 2002
Anzahl Vortherapien Patienten
1 6 2 93 14 2
vorherige Bestrahlung 8vorherige autologe Transplantation 2
Weidmann et al., Ann Oncol 2002
Bendamustin als Rezidivtherapie der hochmalignen NHL
Weidmann et al. 2002
Ansprechen Response Dauer
• ORR 44,4% ( 8 / 18 Patienten)– CR 16,7% ( 3 / 18 Patienten) 6, 8+, 27+ Monate– PR 27,8% ( 5 / 18 Patienten) 2, 2, 2, 3, 10 Monate
• PD 55,6% (10 / 18 Patienten)davon – progredient innerh. 2 Zyklen 27,8% (5 / 18)– PD nach SD innerh. < 3 Zyklen 27,8% (5 / 18)
• nicht auswertbar 3 / 21
Weidmann et al., Ann Oncol 2002
Bendamustin als Rezidivtherapie der hochmalignen NHL
Weidmann et al. 2002
Toxizität WHO-Grad 1 2 3 4
Anämie 20 4 3 2 PatientenThrombopenie 6 6 3 5Leukopenie 17 8 3 4Granulopenie 10 6 2 4
Übelkeit/Erbrechen 20 3 1 -Fieber 7 9 1 -Infektionen 8 1 2 -Alopezie - 1 4 -Durchfall 10 5 - -
Weidmann et al., Ann Oncol 2002
Bendamustin als Rezidivtherapie der hochmalignen NHL
Zusammenfassung
objektive und anhaltende Remissionen nach Bendamustin-Monotherapie bei– Hochrisiko-Patienten,– schlechter Prognose,– starker Vorbehandlung,– fortgeschrittenen Stadien oder Extranodalbefall,– refraktärer oder rezidivierter Erkrankung,– z.T. HIV-assoziierter NHL– und hohem medianen Alter
laufende StudienRezidivtherapie bei aggressiven NHL
Prof. Dr. med. M. Bentz, Karlsruhe
Tag 1-3 29-31 57-59 85-87 113-115 141-143
Bendamustin 100 mg/m2 Tag 2-3
Rituximab 375 mg/m2 Tag 1
BR-Schema in der Rezidivtherapie
• rezidivierte /refraktäre Patienten über 65 Jahre oder• Patienten, für die eine autologe Tranplantation nicht in Frage kommen
Bendamustin + Rituximab als Rezidivtherapie bei hochmalignen NHL
Weßendorf et al. 2004
Patienten: n = 19
Alter: 53-81 Jahre (Median 74 Jahre)
Diagnosen: 11 DLBCL4 MCL4 FL III°
Stadium bei Rezidivdiagnose: I-IV
Anzahl Regime: 1-6 (Median 1,5)2 Patienten nach auto PBSCT
Weßendorf et al.; Onkologie 2004; 27 (suppl 3): abstract 583
Bendamustin + Rituximab als Rezidivtherapie bei hochmalignen NHL
Weßendorf et al. 2004
Weßendorf et al.; Onkologie 2004; 27 (suppl 3): abstract 583
Bendamustin + Rituximab als Rezidivtherapie bei hochmalignen NHL
Weßendorf et al. 2004
Ergebnis: ORR 8 / 13 Patienten, davon 7 CR
• Bendamustin + Rituximab (BR-Schema) ist sicher durchführbarund gut erträglich
• auch bei intensiv vorbehandelten Pat.
• Bendamustin + Rituximab ist wirksam in der Rezidivtherapie aggressiver B-Zell Non-Hodgkin-Lymphomen
• Komplette Remissionen sind erzielbar, jedoch von limitierter Dauer
Weßendorf et al.; Onkologie 2004; 27 (suppl 3): abstract 583
BR in der Rezidivtherapie aggressiver NHL zusätzliche Erhaltungstherapie
Prof. Dr. med. M. Bentz, Karlsruhe
Bendamustin 100 mg/m2 Tag 2-3
Rituximab 375 mg/m2 Tag 1
Tag 1-3 29-31 57-59 85-87 113-115 141-143 148 155Konsolidierung Erhaltungstherapie
alle 8 Wo., max. 2 Jahre
BR-Schema in der Rezidivtherapie • rezidivierte /refraktäre Patienten über 65 Jahre oder• Patienten, für die eine autologe Tranplantation nicht in Frage kommen
laufende StudienPrimärtherapie bei aggressiven NHL
Dr. E. Weidmann, Frankfurt:
Bendamustin 120 mg/m2 d2+3 q3w
Tag 1-3 22-24 43-45 64-66 85-87 106-108 127 148
Rituximab 375 mg/m2 d1 q3w
BR-Schema in der Primärtherapie
• Patienten über 80 Jahre und / oder • mit Kontraindikationen gegen die Standardtherapie (CHOP, CHOP-like)