Basi Di Immunologia

8/12/2019 Basi Di Immunologia

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BASI DI IMMUNOLOGIA: IL FUNZIONAMENTO DEL SISTEMA IMMUNITARIO

Generalità

Il sistema immunitario è didatticamente divisibile in due bracci che si intrecciano e collaborano tra loro in

maniera così serrata da essere -in vivo- assolutamente non separabili: il S.I. innato o aspecifico o naturale(cioè già preformato alla nascita e capace di rispondere ad un’ampia gamma di insulti attraverso il

riconoscimento di poche strutture molecolari) e il S.I. acquisito o specifico (diverso per ognuno di noi, con

un repertorio amplissimo di molecole di riconoscimento e dotato di una specificità che non ha in natura

altri termini di paragone).

Immunità naturale

-Umorale: costituita da molecole solubili capaci di intaccare l’attività di molti patogeni in maniera del tutto

aspecifica: sistema del Complemento (complesso gruppo di proteasi plasmatiche che si attivano in

sequenza -attraverso taglio proteolitico, proprio come i fattori della coagulazione- con la capacità di

opsonizzare cellule estranee -cioè rivestirle e renderle prontamente “fagocitabili”- ma anche di lisare

direttamente le cellule creando dei pori nella loro membrana e di attivare l’immunità naturale di tipo

cellulare), pentrassine (recettori solubili per antigeni estranei), le catepsine e il lisozima (proteasi con un

ruolo nello scindere i legami covalenti chiave nel mantenere la struttura dei patogeni, prodotte anche dai

tessuti ghiandolari esocrini) ne sono le molecole più rappresentative.

-Cellulare: costituita da cellule immediatamente richiamate lì dove si sta sviluppando un processo

infiammatorio (in seguito ad un trauma tissutale o ad una infezione, ad esempio). Queste cellule sono

rappresentate essenzialmente dai neutrofili (i primi in assoluto a comparire) e dai macrofagi. Queste cellule

hanno la prerogativa di eliminare l’agente estraneo nocivo (o presunto tale) attraverso la fagocitosi, e di

richiamare allo stesso tempo le cellule responsabili dell’immunità acquisita. Per i dettagli circa il

funzionamento di queste cellule (chemiotassi, diapedesi, fagocitosi, richiamo di altre cellule…) si rimanda al

testo di Istologia e Citologia.

Presentazione dell’antigene e attivazione dell’Immunità specifica

Chiariamo alcuni termini:

-Antigene: qualunque molecola verso la quale può essere prodotto un anticorpo (Immunoglobulina);

-Epitopo: porzione dell’antigene effettivamente legata dall’anticorpo;

-HLA (Human Leukocyte Antigen): complesso sistema di proteine transmembrana ereditato da entrambi i

genitori, attraverso il quale le cellule del sistema immunitario interagiscono tra loro e con le altre cellule

dell’organismo.

Siccome è stato inizialmente identificato in una serie di esperimenti sul rigetto di trapianti di cute nei topi,

questo sistema è anche chiamato MHC (Major Histocompatibility Complex). Esistono due classi di molecole

MHC/HLA: la classe I e la classe II.

Le molecole HLA di classe I sono espresse -seppur ad una diversa densità- da tutte le cellule nucleate di un

organismo. Esse permettono la costante esposizione (da parte di tutte le cellule) di frammenti delle loroproteine intracitoplasmatiche (cioè enzimi, proteine del citoscheletro, ecc…) e sono le responsabili della

definizione del “self”. La assenza di HLA di classe I sulla membrana citoplasmatica di una cellula è un



segnale sufficientemente forte ad attivare la cellule NK (Natural Killer) che quindi rimuovono questa cellula

alterata.

Le molecole HLA di classe II sono invece espresse esclusivamente da cellule capaci di presentare l’antigene

in maniera professionale (cellule dendritiche come quelle di Langerhans della cute o macrofagi o linfociti B)

– dette APCs (Antigen Presenting Cells)- e cellule che solo in particolari contesti possono acquisire lacapacità di presentare l’Ag (cellule endoteliali, cheratinociti…). Le molecole HLA di classe II permettono di

presentare frammenti di Ag extracitoplasmatici (quindi fagocitati o endocitati attivamente), peculiarità

propria -appunto- delle APCs.

Quando un Ag nuovo entra in contatto con le APCs, queste migrano dalla sede in cui si trovano (connettivi,

in genere) e imboccano i vasi linfatici per giungere ai linfonodi. Qui possono esplicare la loro funzione:

presentare l’antigene alle cellule T naive e attivarle attraverso la produzione di citochine e altre molecole

costimolatorie.

Immunità acquisita

-Cellulo-mediata: vede impegnati fondamentalmente i linfociti T (per i dettagli morfologici rifarsi al libro di

testo).

Linfociti T helper CD4+: vengono attivati dalle APC che presentano l’antigene per il quale esse hanno il TCR

(T-Cell Receptor) corrispondente. Sono responsabili del coordinamento dell’attivazione immunitaria,

stimolando direttamente i linfociti B a proliferare e produrre immunoglobuline e attivando i macrofagi.

Difatti queste cellule dopo l’attivazione e l’espansione clonale migrano dei connettivi dove è in corso il

processo infiammatorio e interagiscono con i macrofagi: se questi presentano l’Ag per cui esse sono

specifiche, allora producono citochine proinfiammatorie (IL-12 e IFN-gamma) che causano l’iperattivazione

dei meccanismi di distruzione dei macrofagi (via Ossigeno dipendente e indipendente) –> classica

attivazione tipo Th1. Fondamentali nelle risposte contro i batteri intracellulari (es. micobatteri).

N.B.: esistono varie vie che possono intraprendere i linfociti T helper quando vengono attivati,

“polarizzando” la risposta immune in diverse direzioni (Th1, Th2, Th17, Th23…). Tutto questo è ambito di

studio dell’Immunologia.

Linfociti T citotossici CD8+: sempre attivati dalle APCs, ma rispondono ad Ag intracitoplasmatici (quindi

presentati con l’HLA-I). Queste cellule, dopo l’attivazione all’interno del linfonodi, circolano in tutto

l’organismo in cerca di cellule che esprimono HLA di classe I con esposizione di frammenti di Ag non-self

(quindi cellule che contengono nel loro citoplasma delle proteine estranee, come ad esempio quelle virali):in questa circostanza esse rilasciano delle vescicole contenente materiale litico (perforine e granzimi) o

attivano l’apoptosi nella cellula bersaglio attraverso la via di Fas-FasL, in ogni caso ottenendo la uccisione

della cellula infettata e la morte di ogni patogeno al suo interno. Fondamentali nelle risposte contro i virus

e gli altri patogeni intracellulari obbligati, ma di importanza notevole anche per la soppressione delle cellule

mutate (come le cellule neoplastiche).

-Umorale: vede impegnati fondamentalmente i linfociti B/plasmacellule. Quando c’è un’infezione,

frammenti di cellule morte o di materiale estraneo raggiungono fisiologicamente le vie linfatiche (quindi i

linfonodi) e il circolo ematico (quindi la milza): qui le cellule B naive possono riconoscere l’Ag per cui sono

specifiche attraverso il loro BCR (B-cell Receptor, cioè un complesso contenente IgD di membrana) e

internalizzarlo. Queste cellule fungono da APC, ma in maniera diversa dalle altre; infatti esse presentano gli

Ag prevalentemente a Linfociti T helper già attivati. Se la cellula T riconosce l’Ag, allora manda stimoli al



linfocita B che ne causano la migrazione verso i centri germinativi localizzati nelle aree corticali dei

linfonodi, nel tessuto linfoide associato alle mucose (MALT) e nella polpa bianca della milza. Qui queste

cellule vanno incontro ad una massiccia proliferazione e si differenziano dapprima in centroblasti e poi in

centrociti, che daranno ulteriormente vita alle plasmacellule e ai linfociti B della memoria. Le plasmacellule

sono le vere e proprie “fabbriche” di anticorpi (vedi caratteristiche citologiche), che in base ai diversi stimoli

citochinici ricevuti danno vita a immunoglobuline di classe diversa (attraverso un processo noto come

“switch isotipico”) ma con specificità uguale (cioè verso gli stessi epitopi). Le prime Ig prodotte sono le IgM,

le IgG sono quelle prodotte in risposta a stimoli di linfociti Th1, le IgE vengono prodotte su stimolo Th2 e le

IgA vengono prodotte dalle plasmacellule che si sviluppano nei MALTs.

A esser precisi (e quindi più per un discorso di rigore scientifico che di praticità) una parte dei linfociti B si

differenzia subito in cellule che producono anticorpi IgM (gli Immunoblasti), che sono gli artefici della

risposta IgM-mediata precoce. Col persistere dello stimolo antigenico, diverse popolazioni di linfociti T-

helper producono citochine specifiche per polarizzare anche la risposta umorale specifica verso un pattern

preciso. Due casi esemplari: se i T-helper producono IFN-gamma e IL-12 lo switch isotipico farà produrre

alle plasmacellule IgG, mentre se i T-helper producono IL-4 e IL-13 le plasmacellule produrranno IgE.

Questa “polarizzazione” della risposta immunitaria adattativa (sia cellulo-mediata che umorale) è

funzionale al superamento delle varie condizioni associate alle diverse infezioni possibili.

-Altre cellule dell’immunità: si è già parlato delle cellule NK, caratterizzate inoltre dalla capacità di

distruggere cellule a cui sono legate IgG (processo denominato ADCC: Antibody-Dependent Cellular

Cytotoxicity), che può essere peraltro messa in essere anche dai macrofagi attivati.

Basofili e mastociti interagiscono con le IgE e sono fondamentali nelle risposte allergiche, degranulando

materiale vasoattivo (istamina) e producendo mediatori proinfiammatori (prostaglandine, PAF, citochine…).

Gli eosinofili sono le cellule dell’allergia cronica (richiamate dalla degranulazione dei basofili/mastociti) e

della lotta contro protozoi ed elminti; anch’essi legano le IgE, ma rispondono rilasciando prodotti altamente

istolesivi (Proteina Basica Maggiore e Proteina Cationica degli Eosinofili) che dovrebbero danneggiare i

parassiti ricoperti di IgE.

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