Bases Moleculares de la Quimioterapia
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Antonio Cremades MiraHospital Universitario de la Ribera, Alzira
Diagnóstico
Pronóstico
Predictivo
Tratamiento
Patología quirúrgica/Patología molecular
Patología quirúrgica/Patología molecular
30-40% de todos los pacientes con cáncer mueren de su enfermedad
En algunos (pulmón, páncreas) la mortalidad excede el 85 y 95%
Carcinomas metastásicos tienen índices de cura deprimentes
Detección precoz y cirugía, las mejores opciones
Terapias actuales
Realidad: aún no disponemos de terapias eficaces
Globalmente: incidencia y mortalidad del cáncer siguen aumentando
Terapias actuales
Dificultad frente al cáncer común a todas las terapias
• Necesidad de eliminar absolutamente todas las células cancerosas
• Falta de especificidad de los tratamientos, que no distinguen las células cancerosas de las sanas
Terapias actuales
El conocimiento de las bases moleculares del cáncer ha cambiado enormemente en los últimos 55 años
El concepto de “tratamiento dirigido” ha cambiado también
Patología molecular
Paradigma antiguo:
“EL CÁNCER ES UNA ENFERMEDAD DE LA PROLIFERACIÓN CELULAR”
Patología molecular
“Los tumores están compuestos por células
neoplásicas. Exterminándolas curamos el tumor”
Biología celular en las décadas 1960-1970
Citoplasma
Núcleo ?Célula
Quimioterapia tradicional: mecanismo de acción
Daño ADNDirecto (alquilantes)Precursores (5-FU)
Daño división celularMicrotúbulos (Vinca, taxanos)Topoisomerasas (antraciclinas)
Inducción de apoptosis
Un poco de historia…
LA QUIMIOTERAPIA CONTRA EL CÁNCER CUMPLE 63 AÑOS EN 2009
Un poco de historia…
Soldados muertos en 1ª Guerra Mundial expuestos a gas mostaza presentan aplasia de órganos linfoides y MOKrumbhaar EB & Krumbhaar HD (1916), Journal of Medical Research, 40: 497
1946JAMA, 132:126-32
“Concepto militar de la quimioterapia”
Eliminación de “todo lo que se mueve”(sobre todo células neoplásicas)
*Células tumorales
*Médula ósea*Pelo*Mucosa intestinal
Baja selectividad
Estrecho índice terapéutico
Alta toxicidad
Raramente consigue erradicar el 100% de c. tumorales
Casi siempre emergen clones resistentes
Algunas neoplasias son quimiorresistentes de entrada
Quimioterapia tradicional: problemas
HAY UNA URGENTE NECESIDAD DE DESARROLLAR
FÁRMACOS
1. MEJORES
2. MÁS EFECTIVOS
3. Y MENOS TÓXICOS
Quimioterapia tradicional: problemas
Paradigma nuevo:
“LA BIOLOGÍA MOLECULAR DEL CÁNCER”
Patología molecular
“Los tumores están compuestos por células neoplásicas y CÉLULAS
NORMALES que interactúan estrechamente con ellas”
Diagnóstico convencional + diagnóstico molecular
“TÉCNICAS JÓVENES Y ROBUSTAS”
n engl j med 359;13 www.nejm.org september 25, 2008
Terapia personalizadaRequiere el descubrimiento y desarrollo de biomarcadores (indicadores biológicos)
Que permitan decidir que pacientes tratar (biomarcadores pronósticos)
Qué terapia será las más efectiva en un paciente determinado (biomarcadores predictivos)
Qué pacientes serán resistentes a la terapia
Nuevas dianas terapéuticas
Desarrollo de la farmacogenómica:
Bases genéticas y moleculares de las enfermedades para identificar nuevas dianas terapéuticas
Patrones de las rutas oncogénicas en los cánceres humanos como una guía para las terapias dirigidas
Nuevas dianas terapéuticas
Patrones de expresión génica que predicen la desregulación de rutas oncogénicas
Nuevas dianas terapéuticas
Nuevas dianas terapéuticas
Terapias a dianas moleculares en tumores sólidos aprobadas por la FDA
Ventajas de la aplicación de los conocimientos obtenidos por las técnicas genómicas de alto rendimiento:
Desarrollo de moléculas a la medida en función del perfil génicoAumento de la eficacia terapéuticaPredicción de efectos secundariosElección del tratamiento más adecuado a cada individuo/tumor: medicina personalizada