Bases moléculaires du cancer. La séquence …€¦ · l’absence de fonction induit le cancer (...
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Bases moléculaires du cancer.La séquence carcinogénétique: de la
dysplasie au cancer infiltrant. L’infiltration et le processus
métastatique.Les tumeurs avec prédisposition
familiale.
DFGSM3
Biopathologie tissulaire
UFR Toulouse- PurpanPr Janick Selves
Chapitre 8 et 9 polycopié national
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Le tissu cancéreux
Tissu tumoral:
Cellules cancéreuses
+
vaisseaux , cellules de soutien (stroma)
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Cellule normale
Cellule cancéreuse
Caractéristiques de la tumorigenèse: un processus multi-étapes
Initiation tumorale
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Cellule normale
Cellule cancéreuse
Caractéristiques de la tumorigenèse: les processus clés biologiques
Initiation tumorale
Instabilité génétique
Dérégulation du contrôle épigénétique
Défaut du contrôle cellulaire
Défaut d’induction d’apoptose
Immortalité
D’après Hanahan et al, Cell 2011
Néoangiogenèse – Invasion – Echappement aux défenses immunitaires
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1-L’instabilité génétique
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Stabilité génétique Instabilité génétique
Cellule normale
= maintien de l’information génétique
L’instabilité génétique
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Stabilité génétique
Instabilité génétique
Instabilité génétique
Cellule cancéreuse
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Altérations de l’ADN Réparations de l’ADN
Homéostasie cellulaire
Le nombre estimé de bases altérées par jour dans l’espèce humaine est de 25 000, tous dommages confondus.
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Dommages ADN
• Anomalies de la division
• Défaut de recombinaison
• Lésions endogènes, mutations spontanées
• Lésions exogènes
Agents chimiques
UV, rayonnements ionisants
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Lésions et réparation de l’ADN
Fleck et al. J Cell Sci 20004
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Altérations de l’ADN
Réparations de l’ADN
Perte homéostasie cellulaire
Instabilité génétique
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Les gènes de la cancérogenèse
• Oncogènes: favorise le développement du cancer
• Gènes suppresseurs de tumeur: empêche le développement du cancer
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Les gènes de la cancérogenèse
• Oncogènes: favorise le développement du cancer – proto-oncogènes: gène normal, rôle dans
l’embryogenèse, croissance cellulaire /tissulaire– oncogènes: gène remanié ou surexprimé induisant
l’apparition ou le développement de tumeur
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Oncogènes
D’après polycopié national
protéines sécrétées
protéines membranaires
protéines cytoplasmiquesprotéines nucléaires
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Les gènes de la cancérogenèse
• Gènes suppresseurs de tumeur: empêche le développement du cancer– « Gate keeper »: gène qui contrôle directement la croissance
cellulaire (prolifération, différenciation et apoptose) dont l’absence de fonction induit le cancer ( ex: gènes du cycle cellulaire: P53, Rb,, )
– « Care taker »: gène qui contrôle la maintenance de l’intégrité génétique. La perte de fonction de ces gènes favorise l’instabilité génétique (ex: gènes du système MMR: MLH1, MSH2, gènes BRCA1..:
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Oncogène:Une seule mutation
activatrice suffisante
Gène suppresseur:Mutation des deux allèles nécessaires
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Oncogenèse: théorie de Knudson
• Oncogène: une étape (« one hit »)
– Une mutation sur un allèle suffisante pour provoquer un cancer
– Cancers sporadiques
• Gènes suppresseurs de tumeurs: deux étapes (« two hits »)
– Mutation des deux allèles nécessaires pour provoquer un cancer
– Cancer héréditaire– Cancer sporadique
Knudson, 1971
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Caryotype
– Anomalies des chromosomes: • Aneuploïdie, polyploïdie • Réarrangements chromosomiques:
translocation, délétions et autres remaniements
– Anomalies des gènes : • amplification, • délétion, perte allélique,• mutation
– Anomalies épigénétiques: • méthylation, • acétylation
Les types d’altération génétique
Techniques de biologie moléculaire (sur ADN extrait, sur coupes
tissulaires: FISH, ..)
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Braf (mélanome)
EGFR ( Cancer poumon) (Cancer sein) (Leucémie myéloïde chronique)
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Ex: cancer du sein et amplification HER2
Amplification du gène HER2 (technique FISH)
Surexpression de la protéine dans les cellules cancéreuses (immunohistochimie)
FISH: Hybridation in situ fluorescente
• HER2: récepteur à un facteur de croissance épithélial
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Ex: lymphome Burkitt et translocation (8;14)
Augmentation de l’activité de l’oncogène CMYC
• Gène IgH sur Chs 14: code pour une chaîne des immunoglobulines (lymphocytes B)
• Gène c myc sur Chs 8: oncogène
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Délétion
protéine non fonctionnelle
tronquée
Ex APC
tronquée
Séquences codantes
Anomalies contrôle épigénétique de l’expression des gènes
_
non exprimée
APC Méthylation MLH1
APC: Adenomatous Polyposis coli
MLH1: gène réparation ADN
Types d’anomalies les plus fréquentes sur les gènes suppresseurs de tumeur
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Ex: APC et cancer du côlon
• APC: contrôle de la prolifération cellulaire et du fuseau mitotique
A1 A2
Chrs 5
mut del
APC
Protéine APC tronquée
APC: Adenomatous Polyposis coli
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2-Dérégulation du cycle cellulaire
Point de contrôle: altération ADN
Points de contrôle : phase de réplication
Point de contrôle:
Altération de l’ADN
Point de contrôle: fuseau cellulaire
Régulation des points de contrôle: couple Cdk/cycline Cdk: kinases cycline dependantes
Cdk4/cyclineD
Cdk2/cyclineE
Cdk1/cyclineA
Cdk1/cyclineB
P53 et pRB: « gardiens du
génome »
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Ex: cancer du col de l’utérus et infection HPV(Human Papilloma Virus)
• Tous les cancers du col sont HPV+• Intégration du génome viral
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E6 et E7 inactivent p53 et pRB
Activité transformante de HPV16 liée à E6 et E7E6 and E7 dégradent 53 et Rb
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Nombreuses altérations génétiques dans le contrôle du cycle cellulaire
Ex: cancer du côlon
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3-Défaut de régulation de l’apoptose
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Voie extrinsèque Voie intrinsèque
récepteur
Ligand: TNF, FasL
Privation FDC
Hypoxie
Virus
p53
rayons γ génotoxiques
caspase 3
caspase 8 caspase 9
dégradation ADN
bcl2
Agent pro-apoptotique
Agent anti-apoptotique
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Ex: Lymphome folliculaire et bcl2
Follicule lymphoïde B normal Immunomarquage bcl2
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Ex: Lymphome folliculaire et bcl2Lymphome folliculaire : cancer des lymphocytes B du centre germinatifs
Translocation t(14;18)
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Cellule normale
Cellule cancéreuse
Caractéristiques de la tumorigenèse: les processus clés biologiques
Initiation tumorale
Instabilité génétique
Dérégulation du contrôle épigénétique
Défaut du contrôle cellulaire
Défaut d’induction d’apoptose
Immortalité
D’après Hanahan et al, Cell 2011
Néoangiogenèse – Invasion – Echappement aux défenses immunitaires
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Angiogenèse
Vasculogenèse(embryogenèse)
Cellule souche sanguine
Cellule endothéliale
Angiogenèse
(tumorogenèse)Bourgeonnement vasculaire
Vaisseaux anormaux
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Angiogenèse
• Vaisseaux anormaux– Vascularisation hétérogène– Anastomose irrégulière– Shunts artério-veineux– Paroi mince– Bordure endothéliale
incomplète– Membrane basale absente
• Fonctionnalité médiocre:perfusion médiocre, mauvais draînage, trouble perméabilité
Photo: L Heiser et R Ackland
Sarcome chez le rat
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Angiogenèse
Régulation moléculaire fine
• Les cellules clés: cellules endothéliales, péricytes, cellules musculaires lisses, macrophages, cellules tumorales
• Facteurs solubles, récepteurs, molécules MEC
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• Agents pro-angiogéniques• Agents anti-angiogénique
• Anti-angiogéniques: – anti-VEGF-A (bevacizumab,
Avastin®): cancers du côlon, du rein, …
Angiogenèse
D’après A Bikfalvi
Switch angiogénique
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Tumeur neuro-endocrine: néo-angiogenèse ++++
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La réponse immunitaire
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Rôle de la réponse immunitaire dans le développement des cancers
D’après Ghiringhelli
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Réponse immunitaire innée
Réponse immunitaire adaptative
Les cellules tumorales sont reconnues et éliminés p ar le système immunitaire
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Cancer du col micro-infiltrant + inflammation
- Rôle majeur dans le contrôle de l’émergence des tumeurs
Cellules tumorales en dormance :
Longue latence entre la transformation et l’émergence d’une tumeur
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-Rôle important dans l’évolution des tumeurs: meilleur pronostic des cancers avec forte stroma-réaction lymphoïde
Cancer du côlon infiltrant
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par imuno-subversion : induction d’une tolérance spécifique
par immuno-sélection: sélection de sous-clones résistants à la réponse immune
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Stratégies thérapeutiques immunologiques
– Favoriser la lyse tumorale: Immunothérapie des cancers de la vessie (BCG thérapie locale)
– Proposer des stratégies vaccinales
– Restaurer la réponse immunitaire anti-tumorale• Traitement des mélanomes, autres tumeurs ..
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Vaccin thérapeutique
lymphocyte T CD8+
• cibles exprimées par les cellules tumorales : Anti-IDIOTYPE, MAGE A3, MUC1, BELAGEN PUMATUCEL,
• absentes des tissus
normaux
Immunomodulation et cancer : vaccins
• Peu de résultats très efficaces• Difficultés: - hétérogénéité tumorale- Peu d’antigènes induisent un rejet tumoral -Microenvironnement immunosuppresseur
• Associer des immunomodulateurs
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Régulation de l’immunité adaptative par les cellule s tumorales
Tissu lymphoïde
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Régulation de l’immunité adaptative par les cellule s tumorales
Tumeur
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La Lettre du CancérologueBrown et al., Genome Resarch , 2014
� L’efficacité de l’immunothérapie est liée à la quan tité de mutations dans une tumeur (néopeptides tumoraux antigéniques)
Cancer Genome atlas Network, Nature, 2012
Hypermuté Non hypermuté
Cancer colo-rectal
MSI: Microsatellite instability
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CRC cohorts
Efficacité des anti-PD1 dans les cancers du colon M SI +
100
80
60
40
20
0
0 5 10 15 20
Mois
MSS
MSI
% S
urv
ie
DT Le et al., ASCO 2015, LBA100
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Histoire naturelle du cancer
D’après polycopié national
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Le tissu cancéreuxla transformation est un processus multi-étapes
Cancer invasifnormal dysplasie Cancer in situ
Dépistage: biopsies, frottis, ...
Traitement local et curatif
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La dysplasie
• Définition: Trouble acquis du renouvellement tissulaire avec multiplication cellulaire associant des altérations morphologiques cytonucléaires et architecturale tissulaire
• Epithélium: col de l’utérus, tube digestif, glande mammaire, voies urinaires, voies aériennes, muqueuses malpighiennes, ..
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La dysplasie
• Anomalies cytologiques
• Anomalies architecturales
Col de l’utérus
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La dysplasie
• La dysplasie est un phénomène progressif, multi-étapes
• La transformation en cellule cancéreuse est inconstante, avec un délai variable (lésion pré -cancéreuse)
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Le grade de la dysplasie(intensité et extension des lésions)
Dysplasie légère
Dysplasie modérée
Dysplasie sévère
Néoplasie Intra-épithéliale de degré I
Néoplasie Intra-épithéliale de degré II
Néoplasie Intra-épithéliale de degré III
Dysplasie bas grade
Dysplasie sévère
Ex: CIN Cervical Intraepithalial Neoplasia
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Adénome colique
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Adénome colique,
dysplasie bas grade
Adénome colique,
dysplasie haut grade Carcinome in situ
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La dysplasie
Les maladies qui prédisposent à la dysplasie (états pré -cancéreux):
– Inflammation chronique
– Exposition chimique chronique
– Infections virales
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La dysplasie
Les maladies qui prédisposent à la dysplasie (états pré-cancéreux): – Inflammation chronique
• Gastrite chronique ( H Pylori, ..) et cancer gastri que
– Exposition chimique chronique• Tabac,
– Infections virales• HPV et cancer du col utérus
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Le Cancer in situ
• Intégrité membrane basale
• Anomalies cytologiques et architecturales du cancer mais non invasif
• Pas de risque de diffusion métastatique
• Guérison si exérèse complète
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Col de l’utérus
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Sein
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Intégrité membrane basale
Sein
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L’invasion
Cancer invasifnormal dysplasie Cancer in situ
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L’invasion (infiltration du tissu conjonctif)
Epithélium :
franchissement de la membrane basale
Autres tissus: d’emblée invasifs
Processus actif
Interaction cellule cancéreuse / MEC
Dégradation tissu conjonctif
Mobilisation cellules cancéreuses
Rôle hypoxie/ Nécrose tumorale
stroma
angiogenèse
inflammation
Régulation biologiquecytokines, facteurs de croissance, de chimiotactisme, molécules d’adhésion, enzymes protéolytiques
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Rôle des molécules d’adhésion
(intégrines, cadhérine, …)
Carcinome gastrique à cellules isolées
E-cadhérine
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Le bourgeonnement tumoral dans un cancer du côlon
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Le bourgeonnement tumoral : migration cellulaire et dégradation de la MEC
Anticytokératine AE1:AE3
![Page 69: Bases moléculaires du cancer. La séquence …€¦ · l’absence de fonction induit le cancer ( ex: gènes du cycle cellulaire: P53, Rb,, ) – « Care taker »: gène qui contrôle](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022610/5b979af909d3f2816c8ca44a/html5/thumbnails/69.jpg)
La dissémination cancéreuse
Métastase viscérale
Cancer invasif
Métastase ganglions
Dissémination
Voie lymphatique
Voie hématogène
Autres voies: séreuses, voies urinaires, …
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Dissémination le long des séreuses: carcinose péritonéale (tumeurs intra-abdominales: côlon, pancréas, ovaire, ..)
![Page 71: Bases moléculaires du cancer. La séquence …€¦ · l’absence de fonction induit le cancer ( ex: gènes du cycle cellulaire: P53, Rb,, ) – « Care taker »: gène qui contrôle](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022610/5b979af909d3f2816c8ca44a/html5/thumbnails/71.jpg)
Embole lymphatique
Embole veineux
![Page 72: Bases moléculaires du cancer. La séquence …€¦ · l’absence de fonction induit le cancer ( ex: gènes du cycle cellulaire: P53, Rb,, ) – « Care taker »: gène qui contrôle](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022610/5b979af909d3f2816c8ca44a/html5/thumbnails/72.jpg)
La dissémination vasculaire
Détachement cellulaire & invasion MEC
Intravasation
Survie dans la circulation
Extravasation
Implantation et invasion nouveau territoire: métastase
![Page 73: Bases moléculaires du cancer. La séquence …€¦ · l’absence de fonction induit le cancer ( ex: gènes du cycle cellulaire: P53, Rb,, ) – « Care taker »: gène qui contrôle](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022610/5b979af909d3f2816c8ca44a/html5/thumbnails/73.jpg)
La dissémination vasculaire
< 1 cellule/ 10 000
![Page 74: Bases moléculaires du cancer. La séquence …€¦ · l’absence de fonction induit le cancer ( ex: gènes du cycle cellulaire: P53, Rb,, ) – « Care taker »: gène qui contrôle](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022610/5b979af909d3f2816c8ca44a/html5/thumbnails/74.jpg)
Implantation et invasion nouveau territoire: métastase
Migration et ancrage dans le tissu: molécules d’adhésion
Facteurs de croissance
Stroma
Angiogenèse
Echappement réponse immunitaire
Cellule en dormance
Micrométatases
Métastases actives
Mort par apopotose
« niche tumorale »
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Muqueuse colique
Adénocarcinome
Adénome
polype
Ex: carcinogenèse colique
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Petit adénome
Gros adénome
Cancer Métastases
Crypte
aberrante
10 ans
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5q-
APC Kras TP53 TGFβR2Smad 2-4
PI3K
18q-8p-22q-
17p-
Pertes alléliques (délétions)
Gènes suppresseurs de tumeurs
Oncogènes
petit adénome adénome avancé cancer métastasecryptes aberrantes
Transformation adénome /carcinome
Instabilité génétique
Vogelstein, 1988
PRL3
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5q-
APC Kras TP53 TGFβR2
Smad 2-4
PI3K
18q-8p-22q-
17p-
« initiation » « invasion/progression » « diffusion »
petit adénome adénome avancé cancer métastasecryptes aberrantes
≈ 15 gènes
Vogelstein, 1988
Wood, 2007
PRL3
Transformation adénome /carcinome
![Page 79: Bases moléculaires du cancer. La séquence …€¦ · l’absence de fonction induit le cancer ( ex: gènes du cycle cellulaire: P53, Rb,, ) – « Care taker »: gène qui contrôle](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022610/5b979af909d3f2816c8ca44a/html5/thumbnails/79.jpg)
La dissémination cancéreuse
Métastase viscérale
Cancer invasif
Embols vasculaires
Métastase ganglions
Cancer côlon + méta ganglion
méta foie d’un cancer du côlon
![Page 80: Bases moléculaires du cancer. La séquence …€¦ · l’absence de fonction induit le cancer ( ex: gènes du cycle cellulaire: P53, Rb,, ) – « Care taker »: gène qui contrôle](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022610/5b979af909d3f2816c8ca44a/html5/thumbnails/80.jpg)
Les agents du cancer
• Agents initiateurs• Agents promoteurs
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Les agents du cancer
• Agents initiateurs: induisent une lésion définitive de l’ADN
• Agents promoteurs: favorisent l’expression des lésions génétiques
![Page 82: Bases moléculaires du cancer. La séquence …€¦ · l’absence de fonction induit le cancer ( ex: gènes du cycle cellulaire: P53, Rb,, ) – « Care taker »: gène qui contrôle](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022610/5b979af909d3f2816c8ca44a/html5/thumbnails/82.jpg)
Agents initiateurs
• Les virus: cf cours P Brousset
• Les agents physiques• Les agents chimiques• Les prédispositions génétiques
Agents cancérogènes: agents entraînants une modification de structure de l’ADN. Risque de cancer de la personne exposée
Agents mutagènes: transmissible si atteinte meiose
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Agents initiateurs
• Les agents physiques:– Radiations ionisantes: leucémie, cancer de la thyroïde, ..– Ultraviolets: cancers cutanées ( mélanome, cancer
épidermoïde)
• Les agents chimiques:– Tabac: cancer poumon, ORL, vessie, ..– Aflatoxine B : cancer du foie
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Type de mutation /agent cancérogène
• Le type de mutation est dépendante du tissu, donc du type de cancer
• Le type de mutation est dépendante de l’agent cancérogène
• Ex: mutation P53
Cancer du foieCancer du poumon
Cancer de la peau
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Agents promoteurs
• Favorise, accélère le processus cancéreux • EX:
– cancer du sein: hormones (oestrogènes)– Alcool ( cancer ORL, foie)– Infections chroniques ( H pylori et cancer
gastrique)
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Prédispositions Génétiques (cancers héréditaires)
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75%cancers
« SPORADIQUES »
5% Cancers
« HEREDITAIRES »
Cancer et Hérédité
CôlonSein / ovaires
…MélanomeEstomac
ReinRétinoblastome
…Prostate
Pancréas
20%cancers
« à composante FAMILIALE »
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Cancer sporadique
- Acquis
- Cellules somatiques
- un tissu donné
Cancer héréditaire
-transmis, constitutionnel
- cellules germinales
- toutes les cellules de l’individu
Gènes altérés identiques
Mutation somatique Mutation constitutionnelle
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Cancers sporadiques
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CANCERS HEREDITAIRES/FAMILIAUX
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Cancers héréditaires
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Caractéristiques des cancers héréditaires
• Contexte familial• Sujet porteur: prédisposé génétiquement au
développement de tumeur– Age moyen : « jeune » (mais risque >> toute la vie)– Dépistage et prévention adaptée +++– Association à d’autres types précis de cancers (syndrome)
• Transmetteur potentielle de cette prédisposition à ses enfants– Transmission autosomique : dominante, récessive– Conseil génétique (« Oncogénétique »): Dépistage et prévention
adaptée +++
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50%
Transmission autosomique dominanteAllèle muté dominant sur l’allèle sauvage : les hétérozygotes sont porteurs de la
prédisposition aux cancers
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Transmission autosomique récessiveAllèle muté récessif sur l’allèle sauvage : les homozygotes sont porteurs de la
prédisposition aux cancers
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Germinal CancerAu cours de la vie
Mutation gène NER 1er allèle
Mutation gène NER 2ème allèle
Mutation UV
Polypose Adénomateuse Familiale:
Autosomique dominant
Exemples
Mutation gène APC 1er allèle
Mutation gène APC 2ème allèle
Xeroderma pigmentosum:
Autosomique récessif
Cancers de la peau
Cancers côlon, …
Nom de la maladie
germinal tissulaire
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POLYPOSE ADENOMATEUSE FAMILIALE
IV
III
II
I
Colectomie
dcd 33 ans
T colon
PAF
57 ans dcd 44 ans
T foie
dcd 44 ans
PAF
dcd 63 ans
T rectum
Colectomie 1985
PAF
dcd 50 ans
PAF
58 ans 63 ans
PAF
dcd à 81 ans dcd à 38 ans
T utérus
dcd 32 ans
T rectum
PAF
33 ans 27 ans
Pas de coloscopie
26 ans
PAF
Colectomie 96
APC +
Colo normale
30 ans
Colo normale
Colo normale
33 ans 32 ans
PAF
29 ans
PAF
Colo normale
35 ans33 ans
Colo normale
30 ans
Colo normale
32 ans
APC + APC + APC + APC + APC - APC - APC -
APC -
Desmoïdeintra-abdo
Dg 20
Dg 31
APC +
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Mutation gène APC
Transmission : 50 %(autosomique dominant)
Pénétrance: 100%
Cancer précoce, quasi-constant5
APC: Adenomatous Polyposis Coli
La Polypose Adénomateuse Familiale liée à APC
< 1% des CCR
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petit polype polype avancé cancer métastasecryptes aberrantes
Polypose Adénomateuse Familiale:
(mutation germinale APC)
Séquence accélérée
Transformation adénome /carcinome
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<2cm>
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IV
III
II
I
26 ans 32 ans 30 ans 24 ans 29 ans 20 ans
58 ansT côlon 40
59 ans 57 ans 60 ans
51 ansT côlon 37
63 ans
T utérus 44T côlon 46
dcd à 57 ans
T côlon
dcd à 85 ansT côlon 37
dcd à 45 ansT côlon 45
dcd à 40 ans dcd à 90 ans
T côlon 40
Cancer héréditaire du côlon, sans polypose
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Syndrome de Lynch(HNPCC : Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer)
Gène MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM)
Pénétrance ~ 50% à 70%Transmission : 50%(autosomique dominant)
Salovaara JCO 2000
Hemminki BJC 2001
Katballe Gut 2002
ERISCAM
Côlon rectumEndomètreVoies urinairesGrêleOvaireEstomac SNC…
âge moy.40 ans
40% à 70 ans
PlurifocauxMétachrones
Risque familialRisque individuel
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Tumeur
Perte d'expression d'une protéine MMR (tumeur)
Anti MLH1
Système MMR déficient: Phénotype tumoral
Instabilité microsatellitaire (MSI)
2 microsatellites instables
Génome tumoral
Syndrome Lynch
Mutation un gène MMR
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?
Epithelium normal adénome adénome avancé cancer
Perte de fonction MMR
Instabilité microsatellitaire: Evènement précoce dans la carcinogenèse
Accélère la progression tumorale
Instabilité microsatellitaire
initiation transformation progression
Oncogenèse des tumeurs MSI
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Merci de votre attention !