Bài Giảng Sinh lý (sau đại hoc)

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ

BỘ MÔN SINH LÝ

BÀI GIẢNG SINH LÝ HỌC

(Sau đại học)

Cần Thơ – 2014

MỤC LỤC

Sinh lý màng bào tương tế bào.....................................................................1

Sinh lý cầm máu.........................................................................................25

Sinh lý niêm mạc đường hô hấp.................................................................48

Sinh lý tiết niệu...........................................................................................64

Sinh lý chuyển hóa xương..........................................................................79

Sinh lý đường huyết.................................................................................100

Sinh lý lipid máu và chuyển hóa lipid máu...............................................119

Sinh lý synap............................................................................................138

SINH LÝ MÀNG BÀO TƯƠNG TẾ BÀO

Con người là một sinh vật đa bào mà mỗi tế bào vừa là đơn vị cấu tạo vừa là

đơn vị chức năng của cơ thể. Tế bào là một đơn vị sống bởi vì nó tự chuyển hóa, tự

sinh sản, tự thích nghi, tự điều hòa và từ chúng các mô sống, cơ quan sống và cơ thể

sống được hình thành, duy trì và phát triển. Trong tế bào, màng đóng vai trò chủ yếu vì

nó chiếm khoảng 80% khối lượng tế bào. Màng tế bào bao gồm: màng bào tương

(màng bề mặt tế bào) và màng các bào quan (màng lưới nội nguyên sinh, màng ty thể,

màng Golgi, màng nhân...).

1. CẤU TRÚC-CHỨC NĂNG CỦA MÀNG BÀO TƯƠNG TẾ BÀO

Màng bào tương tế bào mỏng, đàn hồi, dày 7,5 - 10 nm, được cấu tạo bởi các

thành phần chính là lipid, protein và glucid mà chủ yếu là lipid và protein.

Hình 1. Cấu trúc màng bào tương tế bào

1.1. Thành phần lipid của màng

Thành phần lipid gồm chủ yếu là phospholipid và cholesterol.

1.1.1. Phospholipid

- Cấu hình: các phân tử phospholipid tạo thành lớp lipid kép (phospholipid bilayer)

mỏng, mềm mại, có thể uốn khúc, trượt đi trượt lại và dễ biến dạng. Phospholipid

là một chất phân cực chúng có một đầu kỵ nước là gốc acid béo và một đầu ưa

nước là gốc phosphat. Nền móng tạo nên màng sinh học là tính chất kỵ nước của

gốc acid béo khiến chúng bị dịch ngoại bào và dịch nội bào đẩy quay vào trong,

gặp nhau, hấp dẫn nhau và nằm ở trung tâm của màng. Đầu ưa nước nằm ở hai

1

Dịch ngoại bào

Dịch nội bào

phía của màng, tiếp xúc với dịch nội bào và dịch ngoại bào. Mỗi nửa của lớp

phospholipid kép tạo nên một tấm lá (leaflet).

- Chức năng: lớp phospholipid kép là đơn vị cấu trúc cơ bản của màng sinh học,

các thành phần khác sẽ khảm vào trong đó tạo thành cấu trúc ngăn cách tế bào

với môi trường xung quanh. Bên cạnh đó lớp phospholipid cũng tham gia vận

chuyển các chất qua màng bằng khoảng kẽ giữa các phân tử phospholipid hoặc

bằng cơ chế hòa màng.

1.1.2. Cholesterol

- Cấu hình: cholesterol phần nhiều ở dạng este hóa, liên kết lỏng lẻo với màng. Nó

cũng có hai đầu, một đầu ưa nước là gốc hydroxyl hướng ra ngoài và một đầu là

kỵ nước là nhân steroid vùi vào trong lớp phospholipid kép.

- Chức năng: quyết định tính lỏng của màng.

1.2. Thành phần protein của màng

Các phân tử protein được khảm vào trong lớp phospholipid kép. Dựa vào liên

kết trong cấu trúc màng, protein được chia làm hai loại: protein xuyên màng (intergral

membrane protein) và protein ngoại vi (peripheral membrane protein).

1.2.1. Protein xuyên màng

- Cấu hình: protein này nằm xuyên qua màng, thò 2 đầu ra ngoài và được khảm

vào trong lớp phospholipid kép bằng ba cách liên kết: liên kết ion với những

nhóm có cực của lipid, liên kết kỵ nước với khoảng giữa chứa đựng chuỗi acyl

của lipid màng và những liên kết đặc biệt với những cấu trúc nhất định của lipid

màng (như những vùng chứa cholesterol hoặc các phức hợp glycolipid).

- Chức năng: protein xuyên màng chủ yếu là các protein vận chuyển (gồm protein

kênh, protein mang có tính chất enzym và protein mang không có tính chất

enzym), protein kháng nguyên và các protein nhận diện.

1.2.2. Protein ngoại vi

- Cấu hình: protein này bám vào một bên màng, thường là mặt trong. Chúng

thường được nối với màng hoặc gián tiếp bởi ảnh hưởng qua lại với protein

xuyên màng hoặc trực tiếp bởi tác dụng với những nhóm phân cực của lipid.

- Chức năng: protein ngoại vi là các protein enzym, ngoài ra cũng có thể là các cấu

trúc sợi và ống siêu vi nằm dưới màng tạo bộ khung cho màng và thực hiện chức

năng co rút.

2

1.3. Thành phần glucid của màng

- Cấu hình: các phân tử glucid mà thành phần hóa học chính là oligosaccharid kết

hợp với bề mặt ngoài tế bào của protein màng tạo thành glycoprotein hoặc lipid

màng tạo thành glycolipid. Ngoài ra còn có các hợp chất glucid gọi là

proteoglycan gồm các phân tử glucid bám xung quanh một cái lõi nhỏ protein.

Như vậy, các phân tử glucid đã tạo thành một lớp áo lỏng lẻo, lắc lư, phủ bên

ngoài của màng bào tương tế bào, được gọi là glycocalyx.

- Chức năng: lớp áo glycocalyx có 4 chức năng chính là đẩy các phân tử tích điện

âm do tính tích điện âm, làm các tế bào dính vào nhau do áo glucid tế bào này

bám vào áo glucid tế bào khác, hoạt động như những receptor của hormon và

tham gia vào các phản ứng miễn dịch .

2. HOẠT ĐỘNG CHỨC NĂNG CỦA MÀNG BÀO TƯƠNG TẾ BÀO

Màng bào tương tế bào thực hiện nhiều hoạt động chức năng quan trọng như

phân cách tế bào với môi trường xung quanh, vận chuyển các chất qua màng tế bào,

kết dính tế bào và tương tác tế bào.

2.1. Phân cách tế bào với môi trường xung quanh

Màng bào tương tế bào phân cách các thành phần bên trong tế bào với môi

trường xung quanh do đó tạo cho tế bào thành một tổ chức sống độc lập tương đối với

môi trường xung quanh. Các thành phần trong tế bào gồm có:

- Các bào quan của tế bào: nhân, ty thể, mạng lưới nội bào tương, ribosom,

lysosom, bộ golgi...

- Dịch trong tế bào còn gọi là dịch nội bào: dịch nội bào chứa protein và một lượng

lớn ion K+, Mg++, phosphat, sulfat so với dịch ngoại bào chứa chủ yếu các chất

dinh dưỡng cho tế bào như oxy, glucose, acid amin, acid béo và một lượng lớn

ion Na+, Cl-, HCO3-.

2.2. Vận chuyển các chất qua màng tế bào

Tuy tế bào là một tổ chức sống độc lập nhưng nó vẫn có mối liên hệ với môi

trường xung quanh thông qua hoạt động vận chuyển các chất qua màng bào tương tế

bào. Có hai chiều vận chuyển: từ ngoài vào và từ trong ra khỏi tế bào. Có hai cách

3

thức vận chuyển: vận chuyển qua các phân tử cấu tạo lên màng bào tương tế bào và

vận chuyển bằng một đoạn màng bào tương tế bào.

2.2.1. Vận chuyển qua các phân tử cấu tạo lên màng bào tương tế bào

Đây là quá trình vận chuyển có chọn lọc các chất và phụ thuộc vào đặc tính của

các phân tử cấu tạo lên màng bào tương tế bào.

2.2.1.1. Vận chuyển qua lớp lipid kép

- Hình thức vận chuyển: vận chuyển thụ động theo lối khuếch tán đơn giản qua

khoảng kẽ giữa các phân tử của lớp lipid kép.

- Chất được vận chuyển: các chất hòa tan trong lipid như O2, CO2, nitơ, acid béo,

vitamin tan trong dầu A, D, E, K, rượu ... Mặc dù nước không hòa tan trong lipid

nhưng một phần nước vẫn có thể khuếch tán qua lớp lipid kép vì kích thước của

chúng nhỏ nhưng động năng của chúng lại rất lớn nên chúng có thể xuyên qua

lớp lipid kép như những “viên đạn” (bullets).

- Tính chất của lớp lipid kép: các ion không thể thấm qua lớp lipid kép cho dù kích

thước của chúng rất nhỏ bởi vì: các ion mang điện làm cho rất nhiều phân tử

nước gắn xung quanh (hiện tượng hydrat hóa) nên kích thước thực của chúng bị

tăng lên rất nhiều, mặt khác điện tích của các ion phản ứng với điện tích của lớp

lipid kép khiến chúng không đi qua được.

- Tốc độ khuếch tán: tốc độ khuếch tán phụ thuộc vào nhiều yếu tố trong đó có khả

năng hòa tan của chất khuếch tán trong lipid. Tốc độ khuếch tán của CO2 gấp 20

lần O2.

2.2.1.2. Vận chuyển qua các protein xuyên màng

* Vận chuyển qua các protein kênh:

- Hình thức vận chuyển: vận chuyển thụ động theo lối khuếch tán đơn giản qua

kênh protein.

- Chất được vận chuyển: nước và các chất hòa tan trong nước.

- Tính chất của kênh:

+ Tính chọn lọc chất khuếch tán do đặc điểm về đường kính, hình dạng và điện

tích của kênh.

+ Tính chất đóng mở bằng cổng, sự đóng mở các kênh được kiểm soát bằng một

trong hai cách: đóng mở do điện thế, đóng mở do ligand.

4

- Tốc độ khuếch tán: tốc độ khuếch tán phụ thuộc vào nhiều yếu tố trong đó có số

lượng kênh trên một đơn vị diện tích màng.

- Ví dụ: 3 loại kênh quan trọng

+ Kênh Na+: kích thước 0,3x0,5nm, mặt trong tích điện âm mạnh. Cổng kênh

nằm ở mặt ngoài màng bào tương tế bào, cổng đóng khi bên trong tế bào tích

điện âm rất mạnh và mở ra đột ngột khi bên trong tế bào mất điện tích âm đó

cho phép ion Na+ đi từ ngoài vào trong tế bào.

+ Kênh K+: kích thước 0,3x0,3nm, mặt trong không tích điện âm. Cổng kênh

nằm ở mặt trong màng bào tương tế bào, cổng mở khi bên trong tế bào trở

thành điện tích dương cho phép ion K+ đi từ trong ra ngoài tế bào.

+ Kênh Ca++: thời gian hoạt hóa của kênh này rất chậm, chậm hơn kênh Na+ từ

10-20 lần vì vậy kênh Ca++ được gọi là kênh chậm trong khi kênh Na+ là kênh

nhanh. Kênh này cho phép Ca++ và Na+ đi từ ngoài vào trong tế bào.

* Vận chuyển qua các protein mang không có tính chất enzym:

- Hình thức vận chuyển: vận chuyển thụ động theo lối khuếch tán được tăng cường

qua các protein mang không có tính chất enzym.

- Chất được vận chuyển: chất hữu cơ có kích thước lớn như glucose, acid amin.

- Tính chất của protein mang: chất được vận chuyển gắn vào protein mang làm cho

protein mang thay đổi cấu hình và mở ra ở phía bên kia của màng. Do lực liên

kết giữa chất được vận chuyển và protein mang yếu nên chuyển động nhiệt của

chất được vận chuyển sẽ tách nó ra khỏi protein mang và giải phóng vào phía đối

diện.

Hình 2. Cơ chế khuếch tán dược tăng cường

- Tốc độ khuếch tán: tốc độ khuếch tán phụ thuộc vào nhiều yếu tố trong đó có số

lượng protein mang trên một đơn vị diện tích màng do đó tốc độ khuếch tán có

giá trị tối đa (sự bảo hòa của vận chuyển).

5

Chất được vận chuyển Điểm gắn

Chất mangthay đổi cấu hình

Phóng thích

- Ví dụ: glucose được hấp thu vào tế bào bằng cơ chế khuếch tán được tăng cường,

insulin làm tăng tốc độ khuếch tán lên 10-20 lần do làm tăng số lượng các protein

mang.

* Vận chuyển qua các protein mang có tính chất enzym

- Hình thức vận chuyển: vận chuyển chủ động theo lối sơ cấp qua các protein

mang có tính chất enzym (bơm).

- Chất được vận chuyển: các ion như Na+, K+, Ca++, H+, Cl-.

- Tính chất của protein mang: protein mang vừa đóng vai trò là chất chuyên chở để

chất được vận chuyển gắn vào vừa đóng vai trò là một enzym thủy phân ATP để

lấy năng lượng. Năng lượng đó sẽ làm thay đổi cấu hình của protein mang giúp

chúng bơm các chất được vận chuyển qua màng.

- Tốc độ vận chuyển: vận chuyển tích cực cũng bị bảo hòa giống như khuếch tán

dược tăng cường. Khi nồng độ chất được vận chuyển thấp, tốc độ vận chuyển

tăng tỷ lệ thuận với sự tăng nồng độ. Ở nồng độ cao, sự vận chuyển đạt mức tối

đa (Vmax). Sự bảo hòa là do: tốc độ các phản ứng hóa học lúc gắn hoặc lúc giải

phóng chất được vận chuyển khỏi chất mang và thời gian cần cho sự thay đổi

hình dạng của protein mang.

- Ví dụ:

+ Bơm Na+-K+-ATPase: hiện diện ở tất cả tế bào trong cơ thể, gồm hai protein

hình cầu, trong đó protein lớn có 3 vị trí receptor gắn với Na+ ở phía trong tế

bào và 2 vị trí receptor gắn với K+ ở phía ngoài tế bào. Phần phía trong bơm

gần receptor của Na+ có men ATPase hoạt động. Khi bơm hoạt động sẽ bơm 2

K+ từ ngoài vào trong tế bào và 3 Na+ từ trong ra ngoài.

Hình 3. Hoạt động của bơm Na+-K+-ATPase

+ Bơm Ca++: hiện diện ở hầu hết tế bào trong cơ thể, khi bơm hoạt động sẽ bơm

Ca++ từ trong ra ngoài tế bào duy trì nồng độ Ca++ thấp trong tế bào.

* Vận chuyển phối hợp qua các protein mang có và không có tính chất enzym

6

- Hình thức vận chuyển: vận chuyển chủ động theo lối thứ cấp qua sự phối hợp của

các protein mang.

- Chất được vận chuyển: các chất hữu cơ như glucose, acid amin và các ion.

- Tính chất của sự phối hợp các protein mang: protein mang thứ nhất có tính chất

enzym hoạt động theo cơ chế vận chuyển chủ động sơ cấp tạo ra một bậc thang

nồng độ của ion. Năng lượng được giải phóng từ bậc thang nồng độ ion cho phép

protein mang thứ hai không có tính chất enzym vận chuyển ion theo bậc thang

nồng độ và chất cùng vận chuyển khác ngược bậc thang nồng độ.

- Tốc độ vận chuyển: tương tự vận chuyển chủ động sơ cấp.

- Ví dụ:

+ Đồng vận chuyển thuận (co-transport) với Na+ của glucose và acid amin ở tế

bào biểu mô ống tiêu hóa và ống thận để hấp thu các chất này vào máu.

Hình 4. Cơ chế đồng vận chuyển thuận Na+ - Glucose

+ Đồng vận chuyển nghịch (counter-transport) với Na+ của K+ hoặc H+ ở tế bào

biểu mô ống lượn xa và ống góp để tái hấp thu Na+ và bài tiết K+ hoặc H+ trao

đổi.

2.2.2. Vận chuyển bằng một đoạn màng bào tương tế bào

2.2.2.1. Hiện tượng nhập bào (endocytosis)

* Thực bào (phagocytosis):

- Bản chất: là hiện tượng tế bào nuốt vi khuẩn, mô chết, bụi... Chỉ một số tế bào có

khả năng này đó là các đại thực bào ở mô và và các bạch cầu.

- Cách thức thực bào: màng bào tương tế bào kết dính với chất được thực bào.

Phía trong màng bào tương tế bào sát với những chỗ kết dính này là một mạng

lưới các sợi protein có cấu tạo bởi các sợi actin và myosin. Các sợi này sẽ co rút

với năng lượng từ ATP làm cho màng bào tương lõm vào trong và dần dần hình

7

thành túi thực bào tách khỏi màng bào tương đi vào bên trong tế bào. Phần màng

bào tương còn lại kết hợp lại với nhau bằng cơ chế hòa màng.

* Ẩm bào (pinocytosis):

- Bản chất: là hiện tượng tế bào nuốt các dịch lỏng và các chất tan có kích thước

nhỏ... Ẩm bào xảy ra liên tục ở màng hầu hết các tế bào trong cơ thể.

- Cách thức ẩm bào: các chất được ẩm bào đến tiếp xúc với màng bào tương tế bào

và hiện tượng ẩm bào diễn ra tương tự cơ chế thực bào.

Hình 5. Cơ chế ẩm bào

2.2.2.2. Hiện tượng xuất bào (exocytosis):

- Bản chất: là hiện tượng tế bào bài tiết các chất được tổng hợp trong tế bào như

hormon, chất truyền đạt thần kinh hoặc các chất cặn bã (residual body) sau quá

trình tiêu hóa ra khỏi tế bào

- Cách thức xuất bào: các chất bài tiết được đóng gói trong các túi và được vận

chuyển đến màng bào tương tế bào nhờ năng lượng ATP. Tại đây, bằng cơ chế

hòa màng các túi này mở thông ra bên ngoài giải phóng các chất bài tiết và trở

thành một phần của màng bào tương tế bào.

2.3. Kết dính tế bào

Màng bào tương tế bào với hệ thống các phân tử kết dính trong lớp áo

glycocalyx cho phép kết dính tế bào với tế bào hoặc tế bào với các đại phân tử

collagen, fibrinogen, heparin... Với sự kết dính này các tế bào được cố định, đây là cơ

sở để xây dựng nên các mô, các cơ quan và cơ thể toàn vẹn. Không chỉ có ý nghĩa hình

thái, sự kết dính này còn giúp các tế bào trao đổi với nhau về vật chất cũng như các tín

8

hiệu trong quá trình sống và hơn thế nữa nó còn có thể đóng vai trò quan trọng trong

quá trình biệt hóa và phát triển tế bào. Sự kết dính được thực hiện theo các cơ chế: tác

dụng tương hỗ giữa các nhóm chức hóa học, cầu nối trung gian của các ion hóa trị 2+,

lực tĩnh điện giữa hai tế bào. Có một số mô hình kết dính đã được nghiên cứu như kết

dính kiểu enzym-cơ chất, kiểu protome bổ xung và bởi fibronectin.

2.3.1. Kết dính kiểu enzym-cơ chất

Lớp áo glycocalyx bao phủ bên ngoài màng bào tương tế bào làm cho lớp áo

của tế bào này xen lẫn và kết dính vào lớp áo của tế bào kia. Nhiều phân tử kết dính

đặc hiệu đã được phát hiện đặc biệt là các glycoprotein với các gốc ose (hydratcarbon)

của tế bào này kết dính với enzym glycosyl – transferase của tế bào kia. Sự kết dính

này là kiểu kết dính enzym-cơ chất đặc hiệu và phụ thuộc rất nhiều vào điều kiện môi

trường như pH, nhiệt độ, nồng độ ion... Lý thuyết về sự kết dính này cho phép giải

thích sự bền vững trong gắn kết giữa các tế bào vì đó là liên kết đồng hóa trị. Di căn

trong bệnh ung thư do các tế bào ung thư có sự khóa các enzym bề mặt và xuất hiện sự

kết dính xảy ra trên cùng một tế bào chứ không phải tế bào này với tế bào kia.

Hình 6. Kết dính tế bào theo kiểu hydratcarbon với glycosyl – transferase

* Ví dụ điển hình: kết dính bởi fibronectin

- Bản chất: fibronectin là một phân tử glycoprotein, trong lượng phân tử 200.000-

250.000. Thành phần cấu tạo gồm 2 phần: phần protein với nhiều acid amin như

tyrosin, lysin, glutamin và nhất là prolin, nghèo cystein; phần hydratcarbon có

chứa các gốc ose tận là galactose, D-mannosamin, acid sialic và fructose. Hai

phần liên kết với nhau bằng liên kết N-glucosid. Fibronectin tồn tại ở dạng 2

chuỗi và dạng 4 chuỗi, nối với nhau bằng cầu disulfua.

9

Tế bào bình thường Tế bào ung thư

Glucosyl transferase

Hydratcarbon

Hydratcarbon

Glucosyl transferase

- Chức năng: fibronectin tác dụng thông qua enzym glucosyl transferase làm tập

hợp các tế bào, kết dính chúng với nhau, ngăn trở sự biến hình của tế bào bằng

cách sắp thẳng hàng các tế bào trong quá trình phân chia và phát triển, đồng thời

tham gia vào sự biệt hóa tế bào, làm tăng sự di động của tế bào, góp phần liên kết

tế bào với các đại phân tử như collagen, fibrogen, heparin...

- Bệnh lý: trong nuôi cấy tế bào, nếu dùng protease phá hủy các phân tử

fibronectin trên bề mặt tế bào thì các tế bào nuôi cấy phát triển theo hướng ác

tính nghĩa là sinh sản và phân chia hỗn loạn thành nhiều lớp và tạo nên khối u,

nhưng khi cho thêm fibronectin vào môi trường nuôi cấy thì sự phát triển tế bào

trở lại bình thường. Người ta đã định lượng fibronectin của màng bề mặt tế bào

của tổ chức ung thư và thấy rằng hàm lượng fibronectin bị giảm nhiều hoặc mất

hẳn.

2.3.2. Kết dính kiểu protome bổ xung

Trên màng bề mặt tế bào có một số protome (tức là các chuỗi polypeptid) và

các protome này bổ xung cho nhau để làm thành một kết cấu toàn diện hoàn chỉnh khi

các tế bào kết dính với nhau. Kiểu liên kết này tương tự như sự liên kết của chuỗi α và

chuỗi β trong phân tử hemoglobin hoặc sự liên kết của các protome trong phân tử

enzym polyme.

2.4. Tương tác tế bào

Tương tác tế bào là sự phản ứng giữa các thành phần của màng bào tương tế

bào mà chủ yếu là các protein với các phân tử chất bên ngoài một cách đặc hiệu. Với

tương tác này tế bào sẽ thực hiện các hoạt động chức năng của nó. Các mô hình tương

tác chủ yếu là tương tác kiểu kháng nguyên-kháng thể, kiểu enzym-cơ chất và kiểu tín

hiệu hóa học-receptor.

2.4.1. Tương tác kiểu kháng nguyên-kháng thể

Tương tác kiểu kháng nguyên-kháng thể là cơ sở để tế bào thực hiện các chức

năng miễn dịch. Màng bào tương tế bào vừa có các nhóm kháng nguyên, vừa có thể có

kháng thể bám dính.

2.4.1.1. Các kháng nguyên trên bề mặt tế bào

Các phân tử protein có tính chất sinh kháng thể hay nói cách khác chúng có tính

kháng nguyên. Màng bào tương tế bào được cấu trúc bởi nhiều phân tử protein cho

nên chúng tạo thành các kháng nguyên bề mặt của tế bào. Có nhiều loại kháng nguyên

10

bề mặt đã được biết đến như kháng nguyên bề mặt hồng cầu (kháng nguyên nhóm

máu), kháng nguyên đặc hiệu đơn dòng tế bào máu và tế bào miễn dịch (CD), các

kháng nguyên hòa hợp tổ chức (HLA).

- Kháng nguyên bề mặt hồng cầu: hiện nay có khoảng 300 kháng nguyên bề mặt

hồng cầu đã được biết đến, hầu hết các kháng nguyên này thuộc 1 trong 29 hệ

nhóm máu. Các kháng nguyên màng hồng cầu là các đại phân tử cắm vào lớp

phospholipid của màng hồng cầu. Hầu hết các kháng nguyên nhóm máu này là

những glycoprotein, với tính đặc hiệu được xác định đầu tiên bởi chuỗi

oligosaccharid (ví dụ nhóm ABO) hay bởi chuỗi acid amin (như nhóm MN, Kell,

Duffy, Kidd, Diego). Các kháng nguyên Rh là những protein không glycosyl

hóa, mặc dù sự hiện diện của các glycoprotein phối hợp cần thiết cho sự biểu

hiện của chúng.

- Kháng nguyên đặc hiệu đơn dòng tế bào máu và tế bào miễn dịch-CD (cluster of

differentiation antigen: kháng nguyên biệt hóa) hay còn gọi là dấu ấn bề mặt tế

bào (surface markers of cells): các kháng nguyên này mang tính cá thể, đa dạng

và có hàng trăm loại được chia thành 5 typ.

- Phức hợp hòa hợp mô chính ở người (MHC: major histocompatibility complex),

thường gọi là kháng nguyên bạch cầu người (HLA: human leucocyte antigen):

những phân tử này có vai trò quan trọng trong trình diện kháng nguyên và đáp

ứng miễn dịch.

2.4.1.2. Các kháng thể bám dính trên bề mặt tế bào

Phần Fc của các phân tử Ig thuộc một số lớp và dưới lớp có khả năng gắn với

một số tế bào khác như:

- Phân tử IgE, IgG1, IgG3, IgG4: có khả năng gắn lên bề mặt tế bào mast và bạch

cầu ái kiềm thông qua những receptor của chúng với phần Fc. Khi Fab của những

Ig này kết hợp với kháng nguyên sẽ hoạt hóa các tế bào làm phóng thích ra các

hóa chất trung gian như serotonin, histamin...

- Phân tử IgG và IgM: cũng có khả năng gắn lên bề mặt các đại thực bào và bạch

cầu trung tính thông qua những receptor của chúng với phần Fc. Nếu kháng

nguyên là vi khuẩn hay đơn bào đã phủ bởi IgG và IgM thì chúng dễ bị các tế

bào thực bào bắt và nuốt.

2.4.2. Tương tác kiểu enzym-cơ chất

11

Hiện nay người ta đã biết trên 30 enzym liên kết màng trong đó có những

enzym là thành phần thường xuyên của màng bào tương tế bào hoặc với nồng độ hằng

định như Mg++-ATPase hoặc với nồng độ thay đổi như Na+-K+-ATPase; phosphatase

kiềm, nucleotidase và phosphodiesterase... Phần lớn các enzym này có bản chất hóa

học là glycoprotein, vị trí để liên kết với cơ chất là phần huydratcarbon được hướng

trực tiếp ra phía gian bào bên ngoài.

- Các cyclase màng: như adenylcyclase và guanylcyclase. Những enzym này có ở

tất cả các tế bào có nhân, bản chất hóa học là lipoprotein khu trú sâu trong màng

bào tương, gắn chặt vào lớp lipid. Hoạt động của các cyclase liên quan đến nồng

độ của một số hormon và các yếu tố đặc biệt khác, ví dụ: adenylcyclase được

hoạt hóa bởi ACTH, PTH, vasopressin, glucagon, catecholamin và bị ức chế bởi

insulin, prostaglandin.

adenylcyclase

ATP AMPc + Pi∼Pi

Guanylcyclase

GTP GMPc + Pi∼Pi

AMPc và GMPc tham gia vào quá trình điều hòa nội tế bào thông qua việc điều

chỉnh hoạt động của các hệ thống ezym phụ thuộc proteinkinase của tế bào.

- ATPase: màng bề mặt tế bào là nơi khu trú của các loại ATPase khác nhau bao

gồm ATPase được hoạt hóa bởi Na+, K+, Mg++, Ca++. Bản chất hóa học của chúng

là glycoprotein. Các phospholipid màng là những yếu tố cần thiết cho hoạt động

xúc tác của những enzym này: phosphatidyl inositol cần cho Ca++-ATPase;

phosphatidyl cholin, phosphatidyl serin và cholesterol cần thiết cho Na+-K+-

ATPase. Vai trò của các ATPase của màng bào tương tế bào là vận chuyển các

ion Ca++, Mg++, Na+, K+ qua màng tế bào và thông qua đó góp phần vận chuyển

glucose, các acid amin và một số chất khác qua màng tế bào.

2.4.3. Tương tác kiểu tín hiệu hóa học-receptor

Trên màng bào tương tế bào có rất nhiều receptor nhưng chủ yếu là các receptor

nhận diện hormon. Hormon tác dụng lên tế bào với nồng độ rất thấp, nhờ có receptor

mà hiệu quả tác dụng của nó sẽ được phóng đại lên. Receptor của hormon có thể nằm

trên bề mặt màng bào tương tế bào hoặc nằm trong tế bào (trong bào tương hoặc trong

nhân).

12

- Về cấu trúc: mỗi receptor có ít nhất hai nhóm là nhóm điều hòa và nhóm hiệu

ứng. Nhóm điều hòa làm nhiệm vụ nhận biết và liên kết với tín hiệu hóa học

(hormon), nhóm hiệu ứng có tác dụng gây ra hiệu quả đầu tiên trên tế bào.

- Về bản chất: receptor là những phân tử protein, chúng có thể đóng vai trò là

những enzym, protein vận chuyển...

- Về sự tương tác: các receptor tiếp nhận các tín hiệu hóa học với tính đặc hiệu cao

do sự tương ứng trong cấu trúc đặc thù của receptor với phân tử đặc hiệu. Ngoài

tính đặc hiệu ra các tín hiệu này còn gắn với receptor bằng một ái lực cao, nhờ đó

chỉ có chính phân tử tín hiệu mới có thể duy trì sự gắn kết với receptor. Tính chất

này đặc biệt quan trọng đối với các receptor của hormon vì hormon thường chỉ

có mặt trong máu với nồng độ rất thấp và lẫn lộn với các phân tử khác.

3. MÀNG BÀO TƯƠNG TRONG HOẠT ĐỘNG TRAO ĐỔI THÔNG TIN

GIỮA CÁC TẾ BÀO

Màng bào tương tham gia vào nhiều hoạt động chức năng của tế bào như

chuyển hóa năng lượng, sinh sản và biệt hóa, thực bào, tổng hợp và bài tiết các chất,

điện thế màng... Một trong những hoạt động chức năng quan trọng nhất là sự trao đổi

thông tin giữa các tế bào.

Trong cơ thể động vật đa bào, sự phối hợp giữa các tế bào trong cùng một mô

để hoàn thành một chức năng hoặc giữa các tế bào trong các loại mô khác nhau để

hoàn thành nhiều chức năng khác nhau được thực hiện thông qua các hệ thống thông

tin giữa các tế bào. Sự thông tin có thể được thực hiện thông qua các mối liên kết hở

(gap junction) giữa các tế bào nằm sát nhau hoặc qua các tín hiệu hóa học (chemical

signal) giữa các tế bào xa nhau.

3.1. Trao đổi thông tin giữa các tế bào sát nhau

Giữa các tế bào kế nhau trong mô động vật như các tế bào biểu mô, thần kinh,

cơ trơn, cơ tim thường có các cấu trúc được gọi là các liên kết hở giúp các tế bào trao

đổi thông tin với nhau.

13

Hình Liên kết hở giữa hai tế bào sát nhau

- Cấu trúc: liên kết hở được cấu tạo gồm 6 phân tử protein gọi là connexin ở mỗi

bên màng bào tương tạo thành 1 kênh ở giữa hình lục giác gọi là connexon. Kênh

có đường kính khoảng 1,5nm nối thông giữa hai tế bào.

- Hoạt động: kênh cho phép các phân tử nhỏ hòa tan trong nước có trọng lượng

phân tử nhỏ hơn 1.000 đi trực tiếp từ bào tương tế bào này tới tế bào khác sát

cạnh nó. Do chỉ di chuyển trên một đoạn đường ngắn và không bị ảnh hưởng của

các tác nhân bên ngoài nên cách tác động này diễn ra nhanh chóng và hiệu quả.

- Ý nghĩa: kiểu tác động này cho phép các tế bào cạnh nhau có thể nhanh chóng

chia sẻ các sản phẩm chuyển hóa. Ngoài ra các liên kết hở còn cho phép thực

hiện việc truyền các tín hiệu điện giữa các tế bào qua dòng chảy của các ion một

cách nhanh chóng. Điều này đặc biệt có vai trò quan trọng ở:

+ Các tế bào thần kinh cho phép xung động đi nhanh hơn nhiều so với sự dẫn

truyền qua synap.

+ Các tế bào cơ tim giúp chúng co lại cùng một lúc, đảm bảo cho việc bơm máu

diễn ra một cách hiệu quả.

3.2. Trao đổi thông tin giữa các tế bào xa nhau

Cách thức truyền tin được thực hiện theo phương thức các tín hiệu hóa học dưới

dạng các phân tử đặc hiệu giải phóng ra từ một tế bào sẽ tác động lên một tế bào khác

ở xa gọi là tế bào đích. 3 thành tố chính tham gia vào hoạt động này là: các tín hiệu

ngoại bào hay còn gọi là chất truyền tin thứ nhất, các receptor ở tế bào đích và các tín

hiệu nội bào hay còn gọi là chất truyền tin thứ hai. Các tín hiệu ngoại bào sẽ di chuyển

từ tế bào sản xuất ra nó đến tác động trên các receptor của tế bào đích, các receptor sau

khi tiếp xúc với tín hiệu ngoại bào sẽ làm xuất hiện các tín hiệu nội bào, qua đó dẫn

đến sự hình thành các đáp ứng sinh lý trên tế bào đích.

14

3.2.1. Các tín hiệu ngoại bào

Có nhiều loại tín hiệu ngoại bào khác nhau được tế bào sử dụng để tác động lên

các tế bào đích. Trừ một trường hợp ngoại lệ là các prostaglandin, còn lại hầu hết các

tín hiệu hóa học đều được tổng hợp từ các tế bào đặc hiệu và tồn trữ ở đó cho đến khi

được giải phóng dưới tác động của các tác nhân kích thích. Phân loại các tín hiệu

ngoại bào:

- Phân loại theo tính tan:

+ Các tín hiệu hóa học tan trong nước: như các hormon peptid, catecholamin,

các chất truyền đạt thần kinh. Đặc điểm của loại tín hiệu này là nhanh chóng

bị phân hủy sau khi được giải phóng, đôi khi chúng chỉ tồn tại vài giây hoặc

vài mili giây như đối với các chất truyền đạt thần kinh. Loại tín hiệu này rất

hiệu quả trong việc tạo ra các đáp ứng nhanh nhưng chỉ cần thiết trong một

thời gian ngắn.

+ Các tín hiệu hóa học tan trong lipid: như các hormon steroid, hormon T3-T4.

Đặc điểm của loại tín hiệu này là chúng có khả năng tồn tại lâu hơn trong máu,

từ vài giờ đến vài ngày như đối với các hormon T3-T4 của tuyến giáp. Loại tín

hệu này phục vụ cho việc tạo ra các đáp ứng chậm hơn nhưng kéo dài hơn.

- Phân loại theo cách tác động lên tế bào đích: các chất trung gian hóa học tại chỗ,

các chất truyền đạt thần kinh và các hormon.

3.2.1.1. Các chất trung gian hóa học tại chỗ (local chemical mediator)

- Tính chất: hầu hết tế bào trong cơ thể đều có khả năng tiết ra loại tín hiệu này.

Chúng còn được gọi là các hormon địa phương bởi vì chúng thường được tiết

vào dịch kẽ và chỉ tác động trên các tế bào bên cạnh do chúng bị phá hủy rất

nhanh sau khi giải phóng hoặc do được gắn ngay với các receptor có mặt ở các tế

bào lân cận sau khi được giải phóng.

- Các loại: histamin và các prostaglandin là những ví dụ điển hình cho loại tín hiệu

hóa học tại chỗ này.

+ Histamin: được hình thành từ acid amin histidin và dự trữ trong các dưỡng bào

(mast cell) có mặt trong các mô liên kết. Histamin được giải phóng dưới tác

động của các phản ứng dị ứng, nhiễm trùng hoặc khi tổ chức bị tổn thương, tác

động chính của nó là gây ra giãn mạch, tăng tính thâm thành mạch.

15

+ Các prostaglandin: được tổng hợp bởi hầu hết các loại mô từ acid béo, nó có

chứa 20 nguyên tử carbon như arachidonic acid và được giải phóng một cách

liên tục. Chúng có các tác dụng trái ngược nhau trên các loại mô khác nhau

hoặc trên cùng một loại mô, ở cơ trơn chẳng hạn, tùy thuộc vào loại

prostaglandin mà có thể gây ra hiện tượng co hoặc giãn cơ.

3.2.1.2. Các chất truyền đạt thần kinh (neurotransmitter)

- Tính chất: đây là các tín hiệu hóa học do các tế bào thần kinh sản xuất, được gọi

là các chất truyền đạt thần kinh. Các tế bào thần kinh sử dụng tín hiệu này để dẫn

truyền xung động qua synap thần kinh. Sau khi tác động, chất truyền đạt thần

kinh bị loại bỏ bằng 1 trong 3 cách: phân hủy bởi enzym, tái nhập trở lại cúc tận

cùng hoặc khuếch tán ra nô xung quanh.

- Phân loại: toàn hệ thần kinh có khoảng 40 chất truyền đạt và được chia nhóm có

phân tử nhỏ như glycin, acetylcholin và nhóm có phân tử lớn như neruopeptid.

3.2.1.3. Các hormon

- Tính chất: hormon hay hormon chung (general hormon) là một chất trung gian

hóa học được bài tiết bởi các tế bào chuyên biệt nằm trong các tuyến nội tiết,

được chuyên chở trong máu đến các tế bào đích và có tác dụng sinh học trên các

tế bào này. Do phải di chuyển đi xa như vậy nên tín hiệu thuộc loại này được

truyền đi chậm hơn nhiều so với các chất truyền đạt thần kinh.

- Phân loại: các hormon được chia thành 3 loại theo bản chất hóa học.

+ Hormon steroid: là các hormon có nhân steroid, tan trong lipid không tan trong

nước. Gồm: hormon vỏ thượng thận (aldosteron, cortisol), sinh dục

(testosteron, estrogen, progesteron), vitamin D3.

+ Hormon acid amin: là các dẫn xuất của acid amin tyrosin. Gồm: hormon tuyến

giáp (T3, T4) tan trong lipid, hormon tủy thượng thận (catecholamin) tan trong

nước.

+ Hormon peptid: là các hormon có liên kết peptid, nếu có hai chuỗi thì hai

chuỗi liên kết nhau bởi cầu nối disulfur (-S-S-). Một số hormon có thêm gốc

carbohydrat tạo thành glycoprotein. Các hormon này tan trong nước không tan

trong lipid. Gồm hormon của hypothalamus (GHRH, GHIH, TRH, CRH,

GnRH, PIH), tuyến yên (GH, TSH, ACTH, FSH, LH, prolactin, ADH,

16

oxytocin), tuyến giáp (calcitonin), tuyến cận giáp (PTH), tuyến tụy (insulin,

glucagon).

3.2.2. Receptor

Receptor là những phân tử protein có mặt ở tế bào đích, đóng vai trò tiếp nhận

các tín hiệu hóa học ngoại bào với tính đặc hiệu và ái lực cao, qua đó sẽ khởi phát các

hoạt động chức năng nhất định của tế bào.

3.2.2.1. Vị trí của receptor

Receptor có thể nằm ở một trong ba vị trí: trên màng bào tương tế bào, trong

bào tương tế bào và trong nhân tế bào.

* Receptor trên màng bào tương:

- Tính chất: các receptor trên màng bào tương tế bào là những protein xuyên màng,

chiếm chưa đến 1% khối lượng protein có mặt trên màng nên rất khó xác định,

phân lập và nghiên cứu. Các receptor này đóng vai trò như một biến năng

(transducer), chuyển một tín hiệu ngoại bào sau khi gắn vào receptor thành một

tín hiệu nội bào để qua đó làm thay đổi hoạt động của tế bào đích, nhờ vậy

hormon khi gắn với receptor trên màng sẽ gây ra sự đáp ứng trong tế bào mà

không cần đi vào bên trong tế bào.

- Tiếp nhận các hormon: receptor này tiếp nhận các hormon tan trong nước, đó là

các hormon polypepetid và catecholamin tác động theo cơ chế chất truyền tin thứ

hai.

* Receptor trong bào tương tế bào

- Tính chất: các receptor trong bào tương tế bào là những protein có vai trò tiếp

nhận các hormon tạo thành phức hợp hormon-receptor, sau đó phức hợp này sẽ

đi vào trong nhân để gắn vào các vị trí tiếp nhận đặc hiệu trên DNA và điều

chỉnh hoạt động sao mã của các gen.

- Tiếp nhận các hormon: receptor này tiếp nhận các hormon tan trong lipid, đó là

các hormon steroid tác động theo cơ chế hoạt hóa gen tế bào.

* Receptor trong nhân tế bào

- Tính chất: các receptor trong nhân tế bào là những protein có vai trò tiếp nhận

các hormon tạo thành phức hợp hormon-receptor, phức hợp này gắn vào các vị

trí tiếp nhận đặc hiệu trên DNA và điều chỉnh hoạt động sao mã của các gen.

17

- Tiếp nhận các hormon: receptor này tiếp nhận các hormon tan trong lipid, đó là

các hormon T3-T4 tác động theo cơ chế hoạt hóa gen tế bào.

3.2.2.2. Ligand

- Khái niệm: bất cứ một phân tử tín hiệu nào có khả năng gắn vào receptor với độ

đặc hiệu cao đều được gọi là ligand.

+ Nếu phân tử sau khi gắn với receptor dẫn đến một đáp ứng sinh lý của tế bào

thì được gọi là agonist.

+ Nếu phân tử sau khi gắn với receptor mà không gây ra một đáp ứng nào cả sẽ

được gọi là antagonist, chúng làm cản trở tác động của agonist bằng cách

chiếm lấy receptor của nó.

- Tương quan giữa receptor và agonist:

+ Trên màng bào tương, một số receptor có số lượng lớn hơn so với nhu cầu

thực sự, hiện tượng này được gọi là sự thặng dư receptor. Đây là hiện tượng

cần hiện tượng cần thiết để giúp tăng độ nhậy cảm của tế bào đối với các

agonist có nồng độ thấp, càng nhiều receptor bao nhiêu sẽ càng giúp cho các tế

bào đích có nhiều cơ may gặp được các phân tử agonist bấy nhiêu.

+ Cơ chế điều chỉnh số lượng receptor ở các tế bào đích chưa được biết rõ, có lẽ

có liên quan đến sự bất hoạt của các receptor hoặc các thay đổi trong việc tổng

hợp và giáng hóa của các protein receptor. Một số receptor có số lượng liên

quan đến số lượng của các phân tử agonist tương ứng trong máu: giảm số

lượng receptor khi số lượng agonist giảm và qua đó làm giảm đáp ứng của tế

bào đích với agonist hoặc ngược lại tăng số lượng receptor khi agonist giảm

nhờ đó giúp tế bào duy trì được sự đáp ứng bình thường trước sự sụt giảm

agonist.

+ Trong một số trường hợp, sự đáp ứng của tế bào đối với một agonist tỷ lệ

thuận với số receptor gắn với agonist. Ở một số trường hợp khác, sự đáp ứng

của tế bào chỉ xảy ra sau khi đã có một tỷ lệ nhất định receptor gắn với

agonist, tỷ lệ này được gọi là ngưỡng đáp ứng. Sự đáp ứng tối đa của tế bào

trong một số trường hợp sẽ xảy ra trước khi 100% số receptor gắn với agonist.

+ Đối với các receptor trên màng bào tương, sự gắn kết agonist và receptor có

thể kích thích quá trình đưa phức hợp này vào bên trong tế bào qua hiện tượng

nhập bào.18

- Vai trò của antagonist trong điều trị: catecholamin là một ví dụ, đây là hormon

tác động trên tim làm tăng nhịp đập của tim và tăng lượng máu bơm, tác động

quá mức của catecholamin có thể gây ra tăng huyết áp và làm xuất hiện cơn đau

thắt ngực. Bằng cách sử dụng propranolol, một antagonist của catecholamin sẽ

làm đình chỉ các tác dụng này của catecholamin.

3.2.3. Các tín hiệu nội bào

Tín hiệu ngoại bào khi gắn vào receptor nằm trên màng bào tương tế bào sẽ làm

cấu hình của receptor thay đổi, sự thay đổi này dẫn đến xuất hiện một phân tử tín hiệu

bên trong tế bào, được gọi là tín hiệu nội bào (intracellular). Quá trình này được xem

là cơ sở khởi đầu của hiện tượng khuếch đại tín hiệu vì sẽ có nhiều tín hiệu nội bào

được hình thành từ một phân tử tín hiệu ngoại bào. Các tín hiệu nội bào sau đó sẽ tạo

ra một loạt phản ứng bên trong tế bào dẫn đến xuất hiện các đáp ứng sinh lý đặc trưng.

Có 3 loại tín hiệu nội bào phổ biến: AMPc, Ca++-protein, inositol triphosphat và

diacylglycerol.

3.2.3.1. Các cơ chế hình thành tín hiệu nội bào

* AMPc (cyclic 3',5'-Adenosine Monophosphate) hoặc GMPc (cyclic 3',5'-Guanosine

Monophosphate)

(+) ATP ← 5'-AMP

Tín hiệu ngoại bào-Receptor → Adenyl cyclase → ↓ Phosphodiesterase

↓ (+)

Protein kinase A

↓ Phosphoryl hóa

Phospho + Protein → Phosphoprotein

↓

Đáp ứng sinh lý

Ví dụ: AMPc trong tế bào tuyến giáp → chuyển hóa T3-T4.

AMPc trong tế bào vỏ thượng thận → bài tiết corticosteroid.

AMPc trong tế bào ống thận → tăng tái hấp thu nước.

* Ca++-protein

19

AMPc

Tín hiệu ngoại bào-Receptor → Mở cổng kênh Ca++

↓

Ca++ vào tế bào protein có ái lực với Ca++

↓

Hoạt hóa enzym

↓

Đáp ứng sinh lý

- Dòng chảy Ca++ vào bào tương tế bào: khi một tín hiệu ngoại bào đến gắn vào

receptor gây ra sự thay đổi trong cấu hình receptor và dẫn đến mở kênh Ca++ trên

màng, có 2 khả năng xảy ra:

+ Khả năng thứ nhất: tạo nên một dòng chảy thoáng qua của ion Ca++ vào bên

trong tế bào cơ hay thần kinh làm thay đổi điện thế giữa trong và ngoại tế bào,

sự thay đổi này có thể khởi phát một điện thế hoạt động lan tỏa nhanh chóng

khắp màng của tế bào đích. Phần lớn các chất truyền đạt thần kinh hoạt động

theo cách này.

+ Khả năng thứ hai: tạo nên dòng chảy thật sự của ion Ca++ vào bên trong tế bào

làm tăng nồng độ của ion đó tới một ngưỡng mà nó có thể tác động như một

tín hiệu thứ hai để kích thích sự đáp ứng của tế bào.

- Các protein có ái lực với ion Ca++: có hai loại

+ Loại thứ nhất là các protein không có hoạt tính enzym: sau khi gắn với ion Ca+

+ chúng thay đổi cấu hình và phức hợp Ca++-protein trở thành chất truyền tin

thứ hai. Ví dụ điển hình cho loại protein này là troponin C, thấy ở trong tế bào

cơ vân và cơ tim và calmodulin thấy ở hầu hết các loại tế bào. Troponin C khi

gắn với Ca++ sẽ khiến cho phân tử tropomyosin dịch khỏi điểm hoạt động của

sợi actin, khi đó đầu myosin có cơ hội kết hợp với actin gây nên sự co cơ.

Calmodulin có 4 vị trí gắn Ca++, khi có từ 3 vị trí trở lên được gắn với Ca++ thì

phức hợp này sẽ có hoạt tính, chúng hoạt hóa enzym kinase phụ thuộc

calmodulin (calmodulin-dependent kinase) và enzym này sẽ phosphoryl hóa

các protein đặc hiệu để qua đó làm thay đổi hoạt động sinh lý của tế bào. Phức

20

Ca++-protein

hợp Ca++-calmodulin linh hoạt hơn so với AMPc vì ngoài khả năng làm thay

đổi hoạt động sinh lý của tế bào phức hợp này còn có thể tác động trực tiếp

trên các enzym như adenyl cyclase và phosphodiestase là những enzym tạo ra

và phá vỡ AMPc, tạo nên mối tương quan giữa AMPc và ion Ca++ nội bào.

+ Loại thứ hai là các protein enzym gắn ion Ca++ một cách trực tiếp: một ví dụ

điển hình cho loại này là enzym C-kinase. Enzym C-kinase của bào tương

không chịu ảnh hưởng của ion Ca++, tuy nhiên khi có mặt diacylglycerol, nó sẽ

gắn với màng bào tương tại đây nó được hoạt hóa bởi các phospholipid và trở

nên dễ bị kích thích bở ion Ca++. Khi nồng độ ion Ca++ của bào tương gia tăng,

enzym C-kinase sẽ phosphoryl hóa các protein đặc hiệu dẫn đến các đáp ứng

sinh lý của tế bào.

* Inositol triphosphat và diacylglycerol:

(+) Phosphatidyl inositol 4,5-Diphosphate

Tín hiệu ngoại bào-Receptor → Phospholipase C →

(Khuếch tán vào bào tương) (Ở tại màng tế bào)

(+)

Ty thể MLNBT

Ca++ Protein kinase C

Protein → Phosphoryl hóa

Ca++-Protein Phosphoprotein

↓ ↓

Đáp ứng sinh lý Đáp ứng sinh lý

+ PIP2 (Phosphatidyl inositol 4,5-Diphosphate) là một phần phospholipid của

màng bào tương tế bào bị tách ra thành IP3 (inositol triphosphat) và

21

Inositol Triphosphat Diacylglycerol

diacylglycerol dưới tác động của phospholipase C. Nói chung tác dụng của

DAG và IP3 có tính chất hợp lực.

+ Phần lipid của diacylglycerol là acid arachidonic - một tiền chất của

prostaglandin và các hormon địa phương khác gây ra những tác động tại chỗ.

+ Hormon tác động theo cơ chế này thường là những hormon địa phương nhất là

những yếu tố được phóng thích từ các phản ứng miễn dịch và dị ứng của mô.

Một số hormon khác cũng tác dụng qua trung gian thông tin nội bào là DAG

và IP3 như TRH, GnRH, TSH, agiotensin II.

3.2.3.2. Sự thay đổi nồng độ của các tín hiệu nội bào

- Sự thay đổi nồng độ các tín hiệu nội bào chủ yếu phụ thuộc vào tốc độ tổng hợp

hoặc dòng chảy của chúng vào trong tế bào:

+ Sự gia tăng tốc độ tổng hợp hoặc dòng chảy sẽ nhanh chóng làm gia tăng nồng

độ tín hiệu trong bào tương, cho phép tế bào đích đáp ứng nhanh chóng với tín

hiệu ngoại bào.

+ Khi không có tín hiệu ngoại bào, tín hiệu nội bào sẽ nhanh chóng bị phân hủy

hoặc được chuyển khỏi bào tương và nồng độ của nó sẽ giảm tới mức mà tế

bào ngừng đáp ứng.

- Kiểm soát nồng độ của AMPc trong bào tương:

+ Bình thường nồng độ AMPc chỉ ở mức 1 µM, nhưng sau khi một hormon gắn

với một receptor trên màng và kích thích enzym adenylcyclase thì lập tức

nồng độ AMPc có thể tăng lên đến 5 lần chỉ trong vòng vài giây và dẫn đến sự

đáp ứng của tế bào.

+ Ngược lại AMPc sẽ bị giáng hóa nhanh chóng thành adenosin 5’-

monophosphat dưới tác dụng của enzym phosphodiesterase và làm ngừng tác

dụng của AMPc.

- Cơ chế kiểm soát nồng độ của ion Ca++ trong bào tương:

+ Bình thường nồng độ Ca++ trong bào tương tế bào là 0,1µM. Khi một hormon

gắn với một receptor trên màng làm mở kênh Ca++, Ca++ sẽ nhanh chóng

khuếch tán từ ngoài vào trong tế bào. Dòng chảy này còn được hỗ trợ thêm bởi

gradient điện tích ở hai bên màng và sự giải phóng ion Ca++ ra khỏi các kho dự 22

trữ trong tế bào như lưới nội sinh chất dưới tác dụng của inositol triphosphat.

Như vậy nồng độ Ca++ trong tế bào sẽ tăng từ 0,1µM lên tới 1-10µM.

+ Sau khi tác dụng, ion này nhanh chóng được chuyển ra khỏi bào tương tế bào

với sự phối hợp của nhiều cơ chế: một phần ion Ca++ được bơm ra khỏi tế bào

hoặc vào ty thể, mạng nội bào tương ngược với chiều gradient điện-hóa thông

qua bơm Ca++-ATPase với năng lượng được cung cấp trực tiếp từ ATP; một

phần Ca++ sẽ đi ra khỏi tế bào qua con đường đồng vận chuyển nghịch với

Na+; một phần Ca++ tự do sẽ được gắn với các phân tử khác trong bào tương.

Như vậy, Ca++ tự do trong bào tương sẽ giảm xuống.

4. MỘT SỐ BỆNH LÝ PHÂN TỬ CỦA MÀNG BÀO TƯƠNG TẾ BÀO

Nhiều bệnh lý có liên quan chặt chẽ đến chức phận của màng bào tương tế bào,

đặc biệt là sự nhầm lẫn trong truyền đạt các tín hiệu qua màng bào tương tế bào ở múc

độ phân tử.

4.1. Bệnh của receptor acetylcholin

- Bệnh nhược cơ: cơ thể hình thành tự kháng thể kháng receptor acetylcholin ở cơ

vân. Hậu quả là các receptor không nhận diện được các xung động thần kinh, các

kênh ion ở màng tế bào cơ không mở, tế bào cơ không chuyển được sang trạng

thái kích thích. Đây là một bệnh tự miễn.

- Bệnh Huntington: một trong những nguyên nhân gây nên bệnh là giảm số lượng

receptor acetylcholin ở hệ thần kinh trung ương dẫn đến sự dẫn truyền thần kinh

không bình thường làm bệnh nhân có biểu hiện múa giật không tự chủ và có rối

loạn tâm thần.

4.2. Bệnh của receptor TSH

- Bệnh Grave: cơ thể hình thành tự kháng thể có cấu trúc giống TSH đến kích

thích các receptor TSH của tuyến giáp gây cường giáp. Đây là một bệnh tự miễn.

- Chứng lồi mắt trong bệnh Grave: nguyên nhân gây bệnh là do các tế bào phía sau

ổ mắt cũng có các receptor TSH giống tế bào nang giáp. Bình thường các

receptor này hoạt động rất yếu nên còn gọi là receptor TSH yên lặng, trong bệnh

Grave, khi tự kháng thể tăng cao làm các tế bào phía sau ổ mắt phát triển mạnh

và xuất hiện lồi mắt.

4.3. Bệnh của các receptor độc tố vi khuẩn

23

- Bệnh tả: vi khuẩn tả xâm nhập vào cơ thể và sản xuất ra độc tố có cấu tạo gồm

hai chuỗi polypeptid, trong đó có một chuỗi liên kết với receptor trên bề mặt tế

bào thành ruột và một chuỗi liên kết với enzym adenylcyclase nằm dưới các

receptor màng. Hậu quả là lượng AMPc tăng lên dẫn đến sự tăng cường vận

chuyển HCO3- và Na+, K+ qua màng ruột, kéo theo 20-30 lít nước vào lòng ruột

gây tiêu chảy nặng. Trong điều trị có thể dùng một số ose thích hợp để chiếm chỗ

receptor loại trừ các ngoại độc tố này.

- Bệnh uốn ván: độc tố vi khuẩn uốn ván tác động lên các receptor của bề mặt tế

bào thần kinh gây ra hưng phấn quá mức ở các tế bào cơ. Độc tố uốn ván gồm

hai nhóm: một nhóm liên kết với receptor trên bề mặt tế bào thần kinh và một

nhóm tác động đến hoạt động của adenylcyclase làm tăng tạo AMPc. Mặt khác,

độc tố uốn ván còn tác động lên receptor TSH của tuyến giáp gây nhịp tim

nhanh, tăng chuyển hóa...

4.4. Bệnh của receptor chuyển hóa

- Bệnh tăng cholesterol máu: đây là bệnh di truyền, số lượng receptor LDL trên tế

bào giảm, cholesterol không được thu nhận vào tế bào, ứ đọng lại trong máu gây

xơ vữa động mạch.

- Bệnh đái tháo đường không phụ thuộc insulin: receptor glucose của màng tế bào

bị giảm hoặc hư hỏng, glucose không vào tế bào được gây tăng glucose máu.

4.5. Bệnh dị ứng và hen

- Bệnh dị ứng: trên bề mặt các tế bào mastocyte có các receptor với IgE do vậy IgE

sẽ gắn lên bề mặt các tế bào này. Khi dị nguyên xâm nhập sẽ được IgE bắt lấy.

Hậu quả là tế bào mastocyte giải phóng ra histamin gây giãn mạch, tăng tính

thấm thành mạch.

- Bệnh hen: các tế bào cơ trơn phế quản có hai loại receptor của phó giao cảm (gây

co) và giao cảm (gây giãn). Ở bệnh nhân hen có tình trạng mất cân bằng trong

hoạt động của hai loại receptor này theo chiều hướng gây co phế quản.

24

SINH LÝ CẦM MÁU

Cầm máu là quá trình hạn chế hoặc ngăn cản sự mất máu khi thành mạch bị tổn

thương. Cầm máu có tính chất sinh mạng bởi vì sự chảy máu nếu không được kiểm

soát sẽ dẫn đến trụy tim mạch và chết.

1. CÁC THÀNH PHẦN THAM GIA VÀO QUÁ TRÌNH CẦM MÁU

Cầm máu là một quá trình phức tạp với sự tham gia của nhiều yếu tố, có thể

chia thành 2 thành phần chính: mạch máu và máu.

1.1. Mạch máu

Về mặt mô học, thành động mạch và tĩnh mạch nói chung được tạo bởi 3 lớp áo

với các thành phần chính: áo trong gồm có lớp nội mạc phủ trên màng đáy và lớp dưới

nội mạc, áo giữa gồm gồm nhiều sợi cơ trơn và lá chun, áo ngoài gồm mô liên kết,

mạch của mạch và thần kinh của mạch. Trong đó các thành phần chính tham gia vào

quá trình cầm máu là lớp nội mạc, lớp dưới nội mạc của áo trong và cơ trơn của lớp áo

giữa.

Hình 1. Cấu trúc thành mạch máu

1.1.1. Lớp nội mạc

- Cấu trúc: các tế bào nội mạc mạch máu là dạng biểu mô lát đơn gồm một lớp tế

bào dẹt hình thoi (30x8µm2) tựa trên màng đáy và gắn kết với nhau một cách chặt

chẽ nhờ sự đan chéo dạng ngón tay ở phần màng tiếp giáp nhau (“khớp mộng”).

Các tế bào này là những tế bào phân cực, cực ngọn hướng về phía lòng mạch tiếp

xúc trực tiếp với máu, cực đáy tựa trên màng đáy qua đó tiếp cận với mô liên kết

của lớp dưới nội mạc.

25

Động mạch Tĩnh mạch

Van

Áo trong

Áo giữa

Áo ngoài

- Chức năng: với vị trí chiến lược là nằm giữa dòng máu tuần hoàn và các mô của

cơ thể, lớp nội mạc mạch máu tham gia vào việc điều hòa trương lực mạch máu,

quá trình cầm máu, cấu trúc mạch máu, tính thấm thành mạch, phản ứng miễn

dịch và các hoạt động chuyển hóa của thành mạch. Đối với quá trình cầm máu,

lớp nội mạc không chỉ là một hàng rào đơn giản ngăn giữa máu và các mô, tạo bề

mặt trơn láng che phủ màng đáy và lớp dưới nội mô mà nó còn có khả năng đặc

biệt là tổng hợp và bài tiết một số chất. Chính nhờ khả năng này mà lớp nội mạc

vừa mang đặc tính chống sinh huyết khối vừa mang đặc tính tiền sinh huyết khối.

1.1.1.1. Các đặc tính chống sinh huyết khối

Lớp nội mạc có khả năng tổng hợp và bài tiết một số chất chống sinh huyết

khối.

* Các chất gây giãn mạch và chống ngưng tập tiểu cầu:

- Prostaglandin I2 (PGI2 hay prostacyclin):

Phospholipid (màng tế bào)

↓ phospholipase A2

Acid arachidonic

↓ Cyclo-oxygenase

Tiểu cầu → Endoperoxyt (prostaglandin G2 và H2)

↓ prostacyclin-synthetase

PGI2

PGI2 tác động thông qua AMPc làm giảm lượng Ca++ bào tương và vì vậy giảm

hoạt hóa tế bào. PGI2 tác động rất khu trú do thời gian bán hủy chỉ vài phút và bị đối

kháng bởi thromboxan A2 của tiểu cầu.

- Nitric oxid (NO): tổng hợp từ acid amin L-arginin dưới sự xúc tác của enzym

nitric oxid synthetase (NOS)

- Các enzym thoái hóa ADP (ADPase) và serotonin (monoamin oxydase)

- Acid 13 HODE (13-hydroxy-octadecadienoic acid): tổng hợp từ acid béo dưới sự

xúc tác của enzym lipooxygenase.

* Các chất chống đông máu:

- Sulfat heparan: đồng dạng với heparin nên có hoạt tính chống đông qua trung

gian antithrombin III. Màng tế bào trình diện một lớp mịn các proteoglycan giàu

sulfat heparan trên đó có gắn antithrombin ức chế nhanh chóng các yếu tố hoạt 26

hóa quá trình đông máu nhất là yếu tố Xa và thrombin. Như vậy chúng tạo ra một

pha chống đông gắn với bề mặt mạch máu.

- Thrombomodulin: gắn trên bề mặt tế bào, phối hợp với protein C và S để thực

hiện hoạt tính chống đông.

- Chất ức chế con đường yếu tố tổ chức (TFPI: tissue factor pathway inhibitor): là

yếu tố ức chế con đường đông máu ngoại sinh.

* Chất kích thích tiêu sợi huyết:

- Yếu tố hoạt hóa plasminogen tổ chức (tPA: tissue plasminogen activator).

1.1.1.2. Các đặc tính tiền sinh huyết khối

Lớp nội mạc có khả năng tổng hợp và bài tiết một số chất gây sinh huyết khối.

* Các chất gây co mạch và kết dính tiểu cầu:

- Yếu tố Von-Willebrand: là một glycoprotein trọng lượng phân tử cao đa trùng

hợp được tổng hợp bởi tế bào nội mạc (70%) và cả mẫu tiểu cầu (30%). Yếu tố

Von-Willebrand khi được hấp thụ trên các sợi collagen của lớp dưới nội mạc sẽ

thay đổi cấu trúc và có khả năng gắn với glycoprotein Ib trên màng tiểu cầu. Như

vậy, yếu tố Von-Willebrand đảm bảo cho sự kết dính tiểu cầu vào tổ chức dưới

nội mạc.

- Endothelin: đối kháng với NO.

- Acid 15-HETE (15-hydroxy-eicosatetraenoic acid): tổng hợp từ acid béo dưới sự

xúc tác của enzym lipooxygenase, chất này đối kháng với acid 13 HODE.

* Các chất gây đông máu:

- Yếu tố tổ chức hoặc thromboplastin: gắn trên bề mặt tế bào làm khởi phát con

đường đông máu ngoại sinh.

- Đưa thrombomodulin vào bên trong tế bào nội mạc làm mất chức năng chống

đông.

* Chất ức chế tiêu sợi huyết:

- Chất ức chế yếu tố hoạt hóa plasminogen typ I (PAI1: plasminogen activator

inhibitor typ I).

1.1.2. Lớp dưới nội mạc

- Cấu trúc: lớp dưới nội mạc thuộc dạng mô liên kết hình thành từ một hỗn hợp

phức tạp của các đại phân tử collagen, elastin. Collagen (sợi tạo keo) có dạng vân

hình thành từ sự trùng hợp các tiểu đơn vị tropocollagen, mỗi tropocollagen lại

27

được tạo thành từ 3 chuỗi polypeptid cuộn thành vòng xoắn. Collagen của lớp

dưới nội mạc chủ yếu là collagen typ III mà sự tổng hợp rất cần vitamin C.

Elastin (sợi chun) cũng là một loại sợi protein như collagen.

- Chức năng: lớp dưới nội mạc tạo sức căng, sức đàn hồi và khung chống đỡ cho

thành mạch. Khi lớp nội mạc bị tổn thương, lớp dưới nội mạc sẽ trơ ra ngoài máu

làm cho tiểu cầu đến kết dính thông qua các protein bám dính như yếu tố Von-

Willebrand.

1.1.3. Lớp cơ trơn

- Cấu trúc: lớp áo giữa được cấu thành chủ yếu từ các tế bào cơ trơn và các sợi

chun với tỷ lệ và độ dày thay đổi khác nhau tùy theo mạch máu. Các tế bào cơ

trơn xếp sát nhau theo dạng vòng.

- Chức năng: lớp áo giữa thực hiện nhiệm vụ co thắt (cơ trơn) và đàn hồi (sợi

chun) cho thành mạch. Các tế bào cơ trơn còn đóng vai trò quan trọng trong việc

tái tạo mạch máu bằng cách tăng sinh, di cư và thay thế các tế bào nội mạc tổn

thương.

1.2. Máu

Máu gồm hai thành phần: huyết tương và huyết cầu (hồng cầu, bạch cầu, tiểu

cầu), trong đó thành phần chính tham gia vào quá trình cầm máu là tiểu cầu, các yếu tố

ảnh hưởng đến đông máu và các yếu tố ảnh hưởng đến tiêu sợi huyết của huyết tương.

1.2.1. Tiểu cầu

Tiểu cầu là một trong những tế bào máu có kích thước nhỏ, số lượng trong máu

ngoại vi khoảng 150–400x109/L máu. Bình thường mỗi ngày khoảng 75.000 tiểu cầu

mới được tạo ra từ tủy xương, như vậy các tiểu cầu trong máu sẽ được đổi mới hoàn

toàn trong vòng 4 ngày. Sau khi rời khỏi tủy xương, khoảng 1/3 số lượng tiểu cầu

được lưu giữ ở lách và 2/3 còn lại lưu hành trong máu ngoại vi. Đời sống tiểu cầu

trong tuần hoàn kéo dài từ 8 – 12 ngày. Tiểu cầu già bị phá hủy trong các tổ chức liên

võng, chủ yếu là lách.

Hình 2. Tiểu cầu trong phết máu ngoại vi

28

1.2.1.1. Nguồn gốc và hình thái

- Nguồn gốc: một vài mẫu tiểu cầu được tìm thấy trong túi noãn hoàng vào tuần

thứ 6–7 của thai kỳ. Sau đó chúng phát triển trong gan, lách và cuối cùng là ở tủy

xương vào tuần 13. Tiểu cầu được được hình thành từ sự vỡ ra của bào tương các

mẫu tiểu cầu theo cơ chế nội phân bào. Thời gian phát triển từ nguyên mẫu tiểu

cầu đến tiểu cầu mất khoảng 7-10 ngày.

- Yếu tố điều hòa sinh tiểu cầu: thrombopoietin (TPO) có nguồn gốc từ gan và

thận đóng vai trò chính trong việc kiểm soát sự sinh trưởng của tiểu cầu. TPO có

hai tác dụng quan trọng:

+ Kích thích tăng sinh số lượng các mẫu tiểu cầu.

+ Kích thích tăng tốc độ trưởng thành bào tương của mẫu tiểu cầu và tốc độ giải

phóng tiểu cầu.

- Hình thái tiểu cầu: chính cách hình thành khiến cho tiểu cầu mang hình ảnh là

các mảnh tế bào nhỏ, hình dáng không nhất định thường là dạng hình đĩa, không

nhân, đường kính lớn từ 2–4µm và thể tích khoảng 6-7fl. Ở trạng thái chưa hoạt

hóa bề mặt tiểu cầu trơn nhẵn nhưng chúng sẽ nhanh chóng tạo ra các giả túc

hình gai khi được hoạt hóa.

1.2.1.2. Cấu trúc

Tiểu cầu có một siêu cấu trúc phức tạp, có thể chia thành các vùng sau:

Vùng Cấu trúc Chức năng

Ngoại vi Màng Kết dính/ngưng tập

Sol-gel Các vi sợi, vi ống Co thắt

Tiểu thể Các bào quan Dự trữ/bài tiết

Hệ thống liên kết màng Các ống Tổng hợp

* Vùng ngoại vi: là màng tế bào có nhiều chỗ lõm rất sâu, màng gồm 3 lớp:

- Lớp giữa: là lớp phospholipid kép và các phân tử protein xuyên màng mà cấu

trúc và chức năng giống như những những màng tế bào khác.

- Lớp ngoài: là các phân tử glucid mà thành phần hóa học chính là oligosaccharid

kết hợp với bề mặt ngoài tế bào của protein xuyên màng tạo thành glycoprotein

(GP). Dùng các kỹ thuật sinh hóa và đánh dấu phóng xạ có thể xác định đến 8

GP. Đây chính là lớp áo glycocalyx lỏng lẻo, lắc lư, phủ bên ngoài như màng bào

29

tương các tế bào khác, ở tiểu cầu chúng được gọi là lớp khí quyển bao quanh tiểu

cầu. Lớp khí quyển này thực hiện nhiều chức năng quan trọng mà đặc biệt là:

+ Hấp phụ các ion hóa trị 2 và các yếu tố đông máu. Do vậy có vai trò rất quan

trọng trong quá trình cầm máu, nếu rửa tiểu cầu thì lớp khí quyển sẽ bị trôi đi

dẫn đến chức năng tiểu cầu bị suy giảm.

+ Đóng vai trò là các receptor giúp tiểu cầu kết dính và ngưng tập mà đặc biệt là

GPIb và GPIIb/IIIa.

Bảng 1. Các glycoprotein quan trọng trên màng tiểu cầu

Glycoprotein Chất gắn kết Chức năngGPIa/IIa collagen Kết dính tiểu cầu vào collagenGPIb/IX vWF Kết dính tiểu cầu vào lớp dưới nội mạcGPIc/IIa fibronectin Kết dính tiểu cầu vào thành mạchGPIIb/IIIa fibrinogen Ngưng tập tiểu cầu, kết dính vào collagenGPIV Thrombospondin Ngưng tập tiểu cầu, kết dính vào collagenGPV Thrombin Chưa rõ chức năng7-GPs Thrombin, adrenalin, ADP Ngưng tập tiểu cầu và chế tiết

- Lớp trong: là các protein ngoại vi đóng vai trò là các enzym truyền tin hóa học có

thể gây hoạt hóa tiểu cầu.

* Vùng sol-gel dưới màng: nằm ngay bên dưới màng tiểu cầu gồm hệ thống các vi

sợi, vi ống:

- Các vi ống: tạo nên bộ khung đỡ duy trì dạng hình đĩa của tiểu cầu, đồng thời

tham gia vào hiện tượng co thắt tạo giả túc khi tiểu cầu bị kích thích.

- Các vi sợi: gồm các sợi actin tham gia vào hiện tượng co thắt tạo giả túc.

* Vùng tiểu thể (vùng bào quan): gồm các hạt có đường kính từ 0,2 – 0,3µm

- Các hạt đậm: chứa các chất hoạt hóa tiểu cầu Ca++, ADP, ATP và serotonin.

- Các hạt alpha type I (20–200/tiểu cầu): chứa các protein

+ Các protein huyết tương: protein kết dính (fibrinogen, yếu tố Von-Willebrand,

fibronectin, thrombospondin), các protein đông máu (fibrinogen, yếu tố V) và

protein tiêu sợi huyết (PAI1).

+ Các protein đặc hiệu của tiểu cầu: β thromboglobulin (BTG), yếu tố 4 tiểu cầu

(PF4), yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu (PDGF).

- Các hạt alpha type II (2 – 10/tiểu cầu): chứa các enzym lysosom như N-

acetylglucominidase, N-glucuronidase và N-galactosidase.

30

* Hệ thống liên kết màng: hai hệ thống liên kết quan trọng về mặt giải phẫu được tìm

thấy trong tiểu cầu là hệ thống ống dẫn đậm đặc và hệ thống ống dẫn bề mặt:

- Hệ thống ống dẫn đậm đặc: là lưới nội bào tương đóng vai trò dự trữ Ca++, đòng

thời là nơi tổng hợp cyclo-oxygenase và prostaglandin của tiểu cầu.

- Hệ thống ống dẫn bề mặt: là những chỗ lõm vào trong của màng bào tương tế

bào làm tăng diện tích tiếp xúc của tiểu cầu và làm cho tiểu cầu có tính chất xốp.

Hệ thống này có vai trò trong việc thu nhận các chất trong huyết tương và giải

phóng các chất chứa trong các hạt.

1.2.1.3. Các yếu tố của tiểu cầu

Hiện nay người ta đã phát hiện một số yếu tố sau :

- Yếu tố 1: Là yếu tố có thể thay thế cho AC-globulin huyết tương để hoạt hoá

prothrombin thành thrombin được Ware và cộng sự phát hiện năm 1948.

- Yếu tố 2: Là yếu tố có tác dụng rút ngắn thời gian đông của Fibrinogen dưới

tác dụng của thrombin .

- Yếu tố 3: Bản chất là lipoprotein được tổng hợp bởi tiểu cầu,chủ yếu là ở phần

hạt, có thể là hạt tự do hoặc hạt dính vào màng. Yếu tố 3 tiểu cầu rất cần thiết để hình

thành thromboplastin ngoại sinh bằng cách tương tác với các yếu tố chống hemophilia.

Sau đó xúc tác cho quá trình chuyển prothrombin thành thrombin.

- Yếu tố 4: Còn gọi là yếu tố chống heparin, bản chất là một glycoprotein.Yếu

tố 4 có tác dụng trung hoà hoạt tính chống đông của heparin.

- Yếu tố 5: Là một yếu tố có khả năng làm đông máu, có lẽ tác dụng tương tự

fibrinogen.

- Yếu tố 6: còn gọi là yếu tố chống tiêu sợi huyết .

- Yếu tố 7: Là đồng yếu tố với thromboplastin vì nó có khả năng chuyển

prothrombin thành thrombin khi có một nồng độ thấp thromboplastin tổ chức, ion calci

hay yếu tố 5.

- Yếu tố 8: Là yếu tố chống thromboplastin của tiểu cầu . Trong đó hoạt tính

chống đông có liên quan đến phosphatidinserin.

- Yếu tố 9: Là yếu tố co rút giống như thrombosthenin tạo điều kiện cho sự co

cục máu tốt hơn.

- Yếu tố 10: Là serotonin không phải do tiểu cầu tạo ra mà do tiểu cầu hấp thu

được từ đường tiêu hoá. Serotonin có tác dụng gây co mạch do kích thích cơ trơn.

31

- Yếu tố 11: Là thromboplastin của tiểu cầu .

- Yếu tố 12: Chính là yếu tố XIII của huyết tương, là yếu tố ổn định sợi huyết

do chính tiểu cầu hấp thu lên bề mặt của nó.

- Yếu tố 13: Là ADP.

1.2.1.4. Đặc tính chính của tiểu cầu

* Khả năng hấp phụ và vận chuyển các chất:

Tiểu cầu có khả năng hấp phụ các chất trong huyết tương để tạo ra một lớp khí

quyển bao xung quanh. Nhờ đó các chất thiết yếu cho quá trình cầm máu nói chung và

đông máu nói riêng được vận chuyển đến những nơi cần thiết. Ví dụ: tiểu cầu có khả

năng hấp phụ adrenalin, noradrenalin và các yếu tố đông máu của huyết tương.

* Khả năng kết dính của tiểu cầu:

Tiểu cầu có khả năng dãn ra và dính vào một số bề mặt. Trong in-vitro thì tiểu

cầu không dính vào lớp tế bào nội mạc nhưng lại có thể dính rất nhanh với tổ chức

dưới nội mạc, đặc biệt là với collagen. Dính là sự khởi đầu cho sự bài tiết phóng thích

các chất hoạt động, là hiện tượng vật lý do lực hút tĩnh điện giữa tiểu cầu với cơ chất.

Hiện tượng dính tăng lên sau mổ, sau một sự phá huỷ tổ chức. Các chất ức chế sự dính

bám của tiểu cầu là promethazin, cocain, guinin, aspirin…

Hiện tượng dính của tiểu cầu có sự tham gia của một số yếu tố: ion calci, các

yếu tố huyết tương, yếu tố Von-Willebrand. Trong đó sự dính với collagen xảy ra

không cần sự có mặt của ion calci nhưng có vai trò quan trọng của yếu tố Von-

Willebrand…

* Khả năng gây ngưng tập tiểu cầu:

Tiểu cầu có khả năng gắn kết lẫn nhau tạo nên nút chận tiểu cầu, gọi là hiện

tượng ngưng tập tiểu cầu. Đây là một khả năng rất đặc biệt của tiểu cầu, thông qua

hiện tượng này mà tiểu cầu thực hiện chức năng của mình. Có nhiều chất có khả năng

gây ngưng tập tiểu cầu như: ADP, thrombin, adrenalin, … các chất này gọi là “chất

kích hoạt” tiểu cầu. Ngoài ra còn có một số chất khác như một số men hoà tan, phức

hợp kháng nguyên kháng thể, một số các vi khuẩn và virus….Các cơ chế gây ngưng

tập tiểu cầu:

- Giả thiết về vai trò ADP: bình thường các tiểu cầu được giữ không ngưng tập

nhờ năng lượng được tạo ra từ sự thoái hoá ATP thành ADP. Trong trường hợp

32

có nhiều ADP (như do đưa từ ngoài vào tiểu cầu) thì phản ứng này bị ức chế gây

ra thiếu năng lượng dẫn đến tiểu cầu bị ngưng tập.

ADP ngoại lai

↓(-)

ATP ADP AMP

Năng lượng

(-) Phosphatase

Xâm nhập Ngưng tập tiểu cầu

vào tiểu cầu

Adenosin

Sơ đồ 1. Cơ chế gây ngưng tập tiểu cầu của ADP

- Hiện nay nhiều tác giả đã chứng minh được vai trò của phospholipid màng mà cụ

thể hơn là của acid arachidonic: trong cơ chế này, ngưng tập tiểu cầu là kết quả

của sự tương tác giữa các yếu tố kích tập với phospholipid màng và các men

như:cyclo-oxygenase và thromboxan synthetase

33

ATPase Adenylakinase

Sơ đồ 1. Cơ chế gây ngưng tập tiểu cầu của throboxan A2

- Ngoài ra thrombin còn gây ngưng tập tiểu cầu qua một cơ chế khác nữa:

thrombin đã tác động lên yếu tố 5 có trên bề mặt tiểu cầu, nhờ đó mà gây ra

ngưng tập tiểu cầu. Bởi vậy khi dùng men trypsin để thủy phân yếu tố 5 của tiểu

cầu thì tiểu cầu không còn ngưng tập nữa.

- Adrenalin và noradrenalin gây ngưng tập qua hai cơ chế: Gián tiếp qua ADP do

gây ra sự phóng thích ADP; và trực tiếp kích thích sự ngưng tập qua vai trò của

acid arachidonic.

34

Chú thích: (+) Thúc đẩy, xúc tác (-) Ức chế

Cyclo – oxygenase(của tiểu cầu và tế bào nội mạc)

PHOSPHOLIPID

ACID ARACHIDONIC

Các endoperoxyde(PGG2 – PGH2)

NGƯNG TẬP TIỂU CẦU

Prostacylin (PGI2) Thromboxan A2

AMP

AMPc

CẦM MÁU

ATP

Adenylate

cyclase

ProstacyclinSynthetase

(của tế bào nội mạc)

ThromboxanSynthetase

(của các tiểu cầu)

Phospho - diesterase

(+)

(-)

Phospholipase ADP(+)

ADP (-)

Cơ chế gây ngưng tập phải qua trung gian liên kết của fibrinogen với GPIIb/IIIa

đã hoạt hoá có mặt ở lớp ngoài của màng bào tương. Bình thường phức hợp GPIIb/IIIa

được phân bố đều trên màng bào tương của tế bào tiểu cầu. Khi tiểu cầu hoạt hóa do

sự dịch chuyển của màng tiểu cầu, các phức hợp GPIIb/IIIa được bộc lộ, chúng sẽ gắn

với nhiều protein huyết tương như fibrinogen, Von-Willebrand… theo nguyên tắc là

đã gắn với loại protein này thì loại trừ khả năng gắn với protein khác. Tuy nhiên

GPIIb/IIIa gắn với fibrinogen là chủ yếu vì fibrinogen có nồng độ tập độ cao nhất ở

trong huyết tương và GPIIb/IIIa có ái lực với fibrinogen là mạnh nhất Như vậy

fibrinogen được xem như là một cầu nối những GPIIb/IIIa của các tiểu cầu với nhau

và do đó tạo ra được sự ngưng tập tiểu cầu. Điều kiện để tiểu cầu ngưng tập phải là

màng tiểu cầu phải nguyên vẹn không bị tổn thương và có mặt một số yếu tố huyết

tương đặc biệt là fibrinogen.

* Khả năng thay đổi hình dạng và phóng thích các chất:

Khi được hoạt hóa (sau khi kết dính), tiểu cầu có khả năng thay đổi hình dạng

và bài xuất ra các chất.

1.2.1.5. Chức năng của tiểu cầu

Tiểu cầu đã thực hiện một cách rất hiệu quả các chức năng sau

- Tham gia vào quá trình cầm máu: Nhờ có khả năng kết dính, ngưng tập, phóng

thích các chất mà tiểu cầu có thể tham gia rất tích cực vào quá trình cầm máu thì

đầu. Bên cạnh đó tiểu cầu còn tham gia vào quá trình đông máu qua một số cơ

chế sau:

+ Ngay khi tiếp xúc với collagen, bên cạnh việc kết dính và ngưng tập, tại màng

tiểu cầu đã xảy ra hiện tượng chuyển yếu tố XI thành XIa để khởi động quá

trình đông máu.

+ Sau khi có hiện tượng thay hình đổi dạng thì tiểu cầu phóng thích ra yếu tố 3

tiểu cầu - đó là yếu tố có vai trò rất quan trọng trong việc tạo phức hợp IXa,

VIIIa và Ca++ trong thác đông máu.

- Bảo vệ nội mô: Tiểu cầu rất cần thiết cho sự trọn vẹn của thành mạch. Dễ thấy

rằng ở những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu giảm ( Đặc biệt khi < 50 x 10 g/l thì

tính bền vững của thành mạch không còn nữa, bệnh nhân rất dễ bị xuất huyết).

Hoặc những bệnh nhân bị giảm tiểu cầu nếu được truyền tiểu cầu thì sức bền

của thành mạch cũng tăng lên. Cơ chế để tiểu cầu củng cố thành mạch là do tiểu

35

cầu có khả năng làm non hoá các tế bào nội mạc và củng cố màng của nội mạc

qua vai trò của yếu tố tăng trưởng tế bào nội mạc nguồn gốc từ tiểu cầu.

- Ngoài ra, trung hòa hoạt động chống đông của heparin, tổng hợp protein và lipid,

đáp ứng viêm...

1.2.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến đông máu

Hệ thống đông máu trong huyết tương và mô gồm hai thành phần: các yếu tố

gây đông và các yếu tố chống đông. Máu đông hay không là tùy thuộc vào sự cân bằng

giữa hai nhóm chất này. Bình thường các chất chống đông hoạt động mạnh hơn và

máu luôn ở thể lỏng.

1.2.2.1. Các yếu tố đông máu

Hội nghị quốc tế về đông máu năm 1959 qui định dùng các chữ số la mã để gọi

tên 12 yếu tố đông máu. Ngoài 12 protein này, gần đây đã xác định thêm 2 protein

không mang chữ số la mã. Các yếu tố đông máu có sẵn trong máu (trừ yếu tố III)

nhưng đều ở dạng chưa hoạt động. Khi một yếu tố được hoạt hóa sẽ khởi động các yếu

tố khác, kết quả là chuyển fibrinogen thành fibrin và làm cho máu đông.

Bảng 2. Các đặc điểm chính của các yếu tố đông máu

Yếu tố đông máu Chức năng Tổng hợp Phân bố T1/2 (giờ)I (fibrinogen) Tiền fibrin Tế bào gan

Mẫu tiểu cầu

Huyết tương

Tiểu cầu

120

II (prothrombin) Tiền enzym Tế bào gan Huyết tương 80III (thromboplastin,

yếu tố tổ chức)

Đồng yếu tố Các mô Các mô, các chất

nền

-

IV (Ca++)V (proaccelerin) Tiền enzym Tế bào gan

Mẫu tiểu cầu

Huyết tương

Tiểu cầu

24

VII (proconvertin) Tiền enzym Tế bào gan Huyết tương 6VIII (yếu tố chống

hemophilia A)

Đồng yếu tố Nội mạc Huyết tương

(liên kết với

Von-Willebrand)

12

IX (yếu tố chống

hemophilia B)

Tiền enzym Tế bào gan Huyết tương 24

X (yếu tố Stuart) Tiền enzym Tế bào gan Huyết tương 48XI (Rosenthal) Tiền enzym Tế bào gan Huyết tương 60XII (Hageman) Tiền enzym Tế bào gan Huyết tương 60XIII (yếu tố ổn định

fibrin)


36

Prekallikrein (yếu

tố Fletcher)


Kininogen trọng

lượng phân tử cao

(yếu tố Fitzgerald)

Đồng yếu tố Tế bào gan Huyết tương 150

Các yếu tố đông máu có thể được chia thành các nhóm sau:

- Nhóm các yếu tố tiếp xúc: gồm các yếu tố XI, XII, prekallikrein, kininogen tham

gia vào giai đoạn đầu đông máu là giai đoạn tiếp xúc. Chúng có đặc tính không

phụ thuộc vào vitamin K khi tổng hợp, không phụ thuộc vào Ca++ trong quá trình

hoạt hóa, ổn định tốt trong huyết tương lưu trữ và là những yếu tố bền vững.

- Nhóm prothrombin: gồm các yếu tố II, VII, IX, X. Chúng có đặc tính phụ thuộc

vào vitamin K khi tổng hợp, cần có vào Ca++ trong quá trình hoạt hóa, ổn định

trong huyết tương lưu trữ và không bị tiêu thụ trong quá trình đông máu trừ yếu

tố II (có mặt trong huyết thanh).

- Nhóm fibrinogen: gồm các yếu tố I, V, VIII, XIII. Chúng có đặc tính tác dụng

qua lại với thrombin, bị tiêu thụ trong quá trình đông máu (không có mặt trong

huyết thanh), yếu tố V và VIII mất hoạt tính trong huyết tương lưu trữ.

- Yếu tố tổ chức: đây không phải là yếu tố của huyết tương và cũng không có hoạt

tính men mà tác động như một đồng yếu tố trong hoạt hóa yếu tố VII, X.

- Ca++: ion này tạo thuận lợi cho các protein phụ thuộc vitamin K kết hợp với

phospholipid đồng thời cũng can thiệp vào các phản ứng không liên quan đến các

protein phụ thuộc vitamin K. Ca++ cũng cần thiết cho sự thể hiện hoạt tính men

của yếu tố XIIIa, cho sự ổn định yếu tố V và phức hệ yếu tố Von-Willebrand-yếu

tố VIII.

1.2.2.2. Các yếu tố chống đông máu

Các yếu tố chống đông có vai trò chủ yếu trong việc ngăn cản sự khởi phát

đông máu không thích hợp cũng như điều hòa giảm sinh thrombin ở vị trí tổn thương.

Bảng 3. Các đặc điểm chính của các yếu tố chống đông máu

Yếu tố đông máu Chức năng Tổng hợp Phân bố T1/2 (giờ)Antithrombin Yếu tố ức

chế

Tế bào gan Huyết tương

Nội mạc

60

Protein C Tiền enzym Tế bào gan(*) Huyết tương 6Protein S Đồng yếu tố Tế bào gan(*) Huyết tương đặc ?

37

Mẫu tiểu cầu biệt liên kết với

C4 BP tiểu cầuChất ức chế con

đường yếu tố tổ

chức (TFPI)

Yếu tố ức

chế

Nội mạc Huyết tương

Nội mạc

?

Cơ chế chống đông

- TFPI: ức chế phức hợp khởi đầu

- Antithrombin: ức chế trực tiếp các serin protease hoạt động.

- Con đường protein C: protein C với protein S là đồng yếu tố cùng với sự hiện

diện của Ca++, phospholipid sẽ cắt các yếu tố Va và VIIIa làm các chất này mất

chức năng đồng yếu tố của chúng.

1.2.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến tiêu sợi huyết

Hệ thống tiêu sợi huyết của huyết tương gồm hai thành phần: các yếu tố gây

tiêu sợi huyết và các yếu tố ức chế tiêu sợi huyết

1.2.3.1. Các yếu tố gây tiêu sợi huyết

- Plasminogen: gan tổng hợp plasminogen dưới dạng một tiền enzym có trọng

lượng phân tử 92.000M tuần hoàn trong huyết tương với nồng độ 1,5µM. Thời

gian bán hủy của plasminogen khoảng 2 ngày.

- Các yếu tố hoạt hóa plasminogen:

+ Yếu tố hoạt hóa plaminogen tổ chức (t-PA: tissue plasminogen activator):

được tổng hợp và bài tiết chủ yếu bởi các tế bào nội mạc dưới sự kiểm soát

của thrombin, histamin, bradykinin, epinephrin, acetylcholin, vasopressin,

hormon hướng sinh dục, nghẽn tĩnh mạch và lực xé động mạch. t-PA có trọng

lượng phân tử 72.000M, thời gian bán hủy khoảng 5 phút.

+ Urokinase (u-PA): được tổng hợp và bài tiết bởi tế bào nội mạc, đại thực bào,

các tế bào biểu mô thận và một số tế bào khối u. u-PA có ái lực đối với fibrin

kém hơn t-PA và là yếu tố hoạt hóa plaminogen hiệu quả trong trường hợp có

hay không có fibrin.

+ Các yếu tố hoạt hóa plasminogen khác: trong một số trường hợp, các men

protease của con đường đông máu có khả năng hoạt hóa trực tiếp

plasminogen. Đó là kalikrein, yếu tố XIa và yếu tố XIIa .

1.2.3.2. Các yếu tố ức chế tiêu sợi huyết

38

- Các yếu tố ức chế plasmin:

+ Các serpin như α2-antiplasmin (α2-AP): là một glycoprotein, trọng lượng phân

tử 70.000, nồng độ 0,9µM với thời gian bán hủy 48 giờ. α2-AP chứa trong hạt

α của tiểu cầu, khi được phóng thích ra ngoài sẽ tạo thành một phức hợp

không hồi phục với plamin.

+ α2-macroglobulin: là một protein nhị phân trọng lượng phân tử 725.000, được

tổng hợp bởi các tế bào nội mạc, đại thực bào và tìm thấy trong các hạt α của

tiểu cầu. α2-macroglobulin kết hợp với plasmin và gây ức chế nó.

- Các yếu tố ức chế hoạt hóa plasminogen:

+ Yếu tố ức chế hoạt hóa plasminogen-1 (PAI-1: plasminogen-activator

inhibitor-1): là một glycoprotein, trọng lượng phân tử 52.000, được phóng

thích từ tế bào nộ mạc, mono, đại thực bào, tế bào gan, tế bào mỡ và tiểu cầu.

+ Yếu tố ức chế hoạt hóa plasminogen-2 (PAI-2: plasminogen-activator

inhibitor-1): là một glycoprotein, trọng lượng phân tử 60.000, được phóng

thích từ bạch cầu và tế bào u sarcom sợi. PAI-2 chỉ được phát hiện trong huyết

tương người trong quá trình thai nghén.

2. CÁC GIAI ĐOẠN VÀ CƠ CHẾ CẦM MÁU

Có 4 cơ chế tham gia vào quá trình cầm máu hay còn gọi là 4 giai đoạn: co

mạch tại chỗ, tạo nút tiểu cầu, tạo cục máu đông, co và tan cục máu đông. Trong đó,

co mạch tại chỗ và hình thành nút tiểu cầu được gọi là cầm máu thì đầu.

2.1. Co thành mạch

Ngay sau khi mạch máu bị tổn thương, thành mạch sẽ co thắt lại làm giảm

lượng máu bị mất qua chỗ tổn thương. Sự co thắt này kéo dài và mạnh ở các động

mạch, tĩnh mạch lớn. Điều kiện để co mạch tốt là thành mạch phải vững chắc và có

khả năng đàn hồi tốt, khi thiếu một trong hai điều kiện này sẽ gây chảy máu bất

thường trên lâm sàng. Sự co thắt mạch máu xảy ra do kết quả của phản xạ thần kinh và

do sự co thắt cơ tại chỗ.

- Phản xạ thần kinh gây co mạch được phát động do những xung động đau từ nơi

tổn thương truyền về.

- Sự co thành mạch tại chỗ tổn thương do sự xuất hiện điện thế hoạt động tại nơi

đó. Điện thế hoạt động xuất hiện, lan dọc theo thành mạch gây co thắt mạch.

39

Càng nhiều mạch máu bị tổn thương thì mức độ co thắt càng lớn. Co mạch tại

chỗ có thể kéo dài từ 20 – 30 phút, tạo điều kiện cho tiểu cầu kết dính và kết tụ

vào nơi tổn thương.

- Co mạch còn do tiểu cầu bài tiết ra serotonin, adrenalin và thromboxan A2.

2.2. Nút chặn tiểu cầu

Nút chặn tiểu cầu được thành lập để bịt kín chỗ tổn thương trên thành mạch.

Quá trình này diễn ra qua nhiều hiện tượng.

2.2.1. Hiện tượng kết dính tiểu cầu

Kết dính là khả năng tiểu cầu bám thành một lớp đơn trên mạch máu bị tổn

thương. Cơ chế như sau:

- Khi mạch máu bị tổn thương bộc lộ lớp dưới nội mạc. Tiểu cầu kết dính vào các

cấu trúc dưới nội mạc qua protein kết dính Von-Willebrand đã được hấp thụ trên

các sợi collagen và GPIb trên màng tiểu cầu.

- Hồng cầu sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho sự kết dính này. Do đường kính lớn,

hồng cầu nằm ở phần trung tâm của mạch máu và đẩy ra ngoại vi các phần tử

nhỏ hơn như tiểu cầu. Kết quả là tiểu cầu cơ nhiều khả năng tương tác với thành

mạch. Trong trường hợp thiếu máu, hematocrit <25%, thời gian máu chảy bị kéo

dài.

2.2.2. Hiện tượng hoạt hóa tiểu cầu

Hiện tượng kết dính làm cho tiểu cầu được hoạt hóa. Tác nhân gây hoạt hóa tiểu

cầu mạnh nhất là collagen và thrombin. Sau khi hoạt hóa, tiểu cầu phóng thích ra nhiều

chất như ADP, thromboxan A2 và serotonin. Các phân tử này sẽ khuếch đại sự hoạt

hóa. Cơ chế của sự hoạt hóa là do sự kích hoạt men phospholipase C dẫn đến hình

thành diacylglycerol (DG) và inositol-triphosphat (IP3) làm tăng nồng độ Ca++ nội bào.

AMPc điều hòa sự hoạt hóa thông qua việc kiểm soát nồng độ Ca++ nội bào dự trữ. Sự

hoạt hóa được thể hiện thông qua sự biến đổi về hình thái và phóng xuất các chất trong

tiểu cầu:

- Thay đổi hình thái: từ dạng hình đĩa, tiểu cầu thay đổi hình dạng, trở nên hình

cầu, xuất hiện giả túc và các lỗ thủng, các hạt tập trung vào trung tâm và bắt đầu

bài xuất.

40

- Phản ứng phóng xuất: các hoạt chất tồn trữ bên trong hạt đậm và hạt alpha được

phóng xuất ra ngoài. Sau giai đoạn phóng xuất, tiểu cầu dường như “trống rỗng”,

mất hạt.

2.2.3. Hiện tượng ngưng tập tiểu cầu

Ngưng tập là khả năng các tiểu cầu kết dính lại với nhau thành một khối. Cơ

chế như sau:

- Khi được hoạt hóa tiểu cầu sẽ bộc lộ phức hệ GPIIb/IIIa, phức hệ này sẽ gắn kết

với fibrinogen. Nhờ có cấu trúc như một phân tử kép nên fibrinogen trở thành

cầu nối giữa hai tiểu cầu. Trong một số hoàn cảnh, đặc biệt là ở những vùng

mạch máu bị hẹp, lực xé mạnh, yếu tố Von-Willebrand có thể thay thế fibrinogen

gây ngưng tập tiểu cầu.

- Thrombospondin, có nhiều trong tiểu cầu, tham gia vào việc làm vững chắc cầu

nối GPIIb/IIIa-fibrinogen.

2..2.4. Hiện tượng co cục máu

Cục tiểu cầu lúc đầu mong manh, dễ bị dòng máu chảy cuốn trôi, sau đó sẽ trở

nên chắc chắn nhờ hiện tượng co cục máu. Tiểu cầu có vai trò quan trọng trong hiện

tượng co cục máu do hệ thống actin – myosin và cấu trúc sườn cơ bản của tế bào chất

tiểu cầu. Vì vậy giảm tiểu cầu về mặt số lượng hay chất lượng sẽ làm cho thời gian co

cục máu kéo dài.

2.3. Đông máu

Nút chận tiểu cầu chỉ đảm bảo cầm máu tạm thời ở những mạch máu nhỏ. Để

cầm máu ở những mạch máu lớn bị tổn thương cần phải có sự hình thành cục máu

đông. Trên cơ sở nút chận tiểu cầu, quá trình đông máu sẽ được khởi phát nhờ các yếu

tố đông máu của huyết tương, tiểu cầu và của mô giải phóng ra. Bình thường máu lưu

thông trong mạch máu ở thể lỏng và không bị đông là nhờ:

- Sự lành mạnh của thành mạch: thành mạch nhẵn, không cản trở sự lưu thông của

máu.

- Máu có tốc độ lưu thông nhất định.

- Trong máu có những chất chống đông: antithrombin, heparin… Khi một trong ba

yếu tố trên bị thay đổi, máu có thể bị đông lại trong mạch máu và gây tắc mạch.

Đông máu là một hiện tượng thay đổi lý tính của máu từ trạng thái lỏng sang

trạng thái gel biểu hiện bằng sự tạo thành cục máu. Sự chuyển trạng thái này xảy ra

41

bởi một quá trình biến đổi các protein trong máu và tự xúc tác. Đông máu xảy ra qua 3

giai đoạn liên tiếp nhau.

2.3.1. Giai đoạn 1: Thành lập phức hợp men prothrombinase

Đây là giai đoạn phức tạp và kéo dài nhất trong dây chuyền phản ứng gây đông

máu. Prothrombinase được thành lập theo hai đường: nội sinh và ngoại sinh.

2.3.1.1. Đường ngoại sinh

Khi mạch máu tổn thương máu sẽ tiếp xúc với nơi bị tổn thương. Mô tổn

thương sẽ giải phóng ra yếu tố III. Yếu tố III sẽ hoạt hóa yếu tố VII. Yếu tố III cùng

với yếu tố VII hoạt hóa, với sự có mặt của ion Ca++ làm hoạt hoá yếu tố X. Yếu tố X

hoạt hoá cùng với phospholipid, ion Ca++ và yếu tố V hoạt hoá (được hoạt hóa bởi

thrombin đã hình thành rất sớm) tạo ra phức hợp prothrombinase ngoại sinh.

2.3.1.2. Đường nội sinh

Kích hoạt bằng nhóm các yếu tố đông máu tiếp xúc: yếu tố XII, kininogen cao

phân tử (yếu tố Fitzerald), prekallicrein (yếu tố Fletcher), yếu tố XI.

Yếu tố Fitzerald tiếp xúc trực tiếp vào thành mạch, tiếp nhận thông tin về “tình

trạng bề mặt thành mạch”, nếu có sự “khác bình thường” thì kích hoạt yếu tố XII tạo

yếu tố XII hoạt hóa (XIIa). Yếu tố XIIa kích hoạt prekallicrein thành kallicrein và chất

này có khả năng kích hoạt ngược lại yếu tố XII (hiện tượng tự khuếch đại). Yếu tố XII

hoạt hóa sẽ hoạt hóa yếu tố XI. Yếu tố XI hoạt hoá cùng với Ca++ hoạt hóa yếu tố IX.

Yếu tố IX hoạt hóa cùng với yếu tố VIII hoạt hóa (do thrombin hoạt hóa) và

phospholipid của tiểu cầu, Ca++ hoạt hoá yếu tố X. Yếu tố X hoạt hóa cùng với yếu tố

V hoạt hóa (bởi thrombin), Ca++ và phospholipid tiểu cầu tạo ra phức hợp men

prothrombinase.

2.3.2. Giai đoạn 2: Thành lập thrombin

Phức hợp men Prothrombinase tạo thành sẽ xúc tác cho phản ứng chuyển

prothrombin thành thrombin. Phản ứng này xảy ra trong vài giây.

Thrombin đóng vai trò quan trọng trong các phản ứng của quá trình đông máu:

- Thành lập fibrin: thrombin co vai trò chuyển fibrinogen thành fibrin, hoạt hóa

yếu tố XIII ổn định sợi huyết.

42

- Làm tăng tốc độ hình thành của bản thân (tự khuếch đại): thrombin gây hoạt hóa

yếu tố VIII dẫn đến gia tăng sự hình thành yếu tố Xa bằng cả hai con đường nội

sinh và ngoại sinh. Nó cũng hoạt hóa yếu tố V

2.3.3. Giai đoạn 3: Thành lập fibrin

Thrombin thủy phân phân tử fibrinogen để tạo thành các monomer của fibrin và

các fibrinopeptid (A và B). các monomer của fibrin tự trùng hợp tạo thành phân tử

fibrin S (fibrin hòa tan). Cuối cùng yếu tố XIII họat hoá làm cho mạng lưới polymer

của fibrin S thành fibrin I ổn định (fibrin không hòa tan).

Sơ đồ 3. Đông máu

2.4. Tiêu sợi huyết

Fibrin tạo ra có vai trò hạn chế là cầm máu, và mạng fibrin hay cục máu cầm

phải biến mất “đúng lúc” để tái lập lưu thông. Do đó cần có sự hiện diện của hệ tiêu

sợi huyết, có tác dụng dọn sạch các cục máu đông nhỏ ly ti trong lòng mạch máu, ngăn

ngừa sự hình thành huyết khối gây tắc mạch.

Hiện tượng tiêu sợi huyết làm cục máu tan dần do các sợi fibrin bị phân ly dưới

tác dụng của plasmin – một enzyme tiêu protein rất mạnh, mà tiền chất của nó là

plasminogen.

43

Sau khi sợi huyết tiêu hoàn toàn, thành mạch trở lại lành mạnh, máu lưu thông

bình thường.

Plasminogen được hoạt hóa thành plasmin bởi các chất sau:

• Thrombin

• Yếu tố XII hoạt hoá

• Các enzyme của lysosom từ các mô tổn thương.

• Những yếu tố hoạt hóa do tế bào nội mô thành mạch bài tiết.

• Men urokinase của tổ chức thận

• Độc tố của vi khuẩn: streptokinase của liên cầu khuẩn.

3. CÁC XÉT NGHIỆM ĐÁNH GIÁ QUÁ TRÌNH CẦM MÁU

3.1. Các xét nghiệm đánh giá cầm máu ban đầu

- Thời gian máu chảy (TS)

- Nghiệm pháp dây thắt (Lacet): đánh giá sức bền mao mạch

- Các xét nghiệm đánh giá số lượng và chất lượng tiểu cầu:

+ Đếm số lượng tiểu cầu

+ Phết máu ngoại vi

+ Co cục máu

+ Đo độ kết dính tiểu cầu

+ Đo độ ngưng tập tiểu cầu

+ Các yếu tố tiểu cầu

3.2. Các xét nghiệm đánh giá đông máu

- Đông máu ngoại sinh:

+ Tỷ lệ phức hệ prothrombin

+ Định lượng yếu tố II, V, VII, X.

- Đông máu nội sinh:

+ Thời gian phục hồi calci của huyết tương (Howell)

+ APTT (thời gian sinh thromboplastin hoạt hóa từng phần)

+ Định lượng yếu tố VIII, IX, XI và các yếu tố tiếp xúc

- Giai đoạn hình thành fibrin:

+ Định lượng fibrinogen, yếu tố XIII

44

+ Thời gian thrombin

3.3. Các xét nghiệm đánh giá tiêu sợi huyết, đông máu nội mạch rải rác, tăng

đông

4. CÁC BỆNH LÝ LIÊN QUAN

4.1. Các bệnh lý tiểu cầu

Có nhiều bệnh lý của tiểu cầu, trong đó thường gặp nhất là xuất huyết giảm tiểu

cầu. Xuất huyết giảm tiểu cầu có nhiều nguyên nhân, do đó có nhiều cách xếp loại

- Xuất huyết giảm tiểu cầu do giảm số lượng:

+ Giảm sản xuất tại tủy: hóa chất, tia xạ...

+ Tăng tiêu hủy ở ngoại vi: miễn dịch, rối loạn đông máu nội mạch, huyết khối,

cường lách.

- Xuất huyết giảm tiểu cầu do rối loạn chất lượng:

+ Do di truyền: bệnh Glanzmann (giảm GPIIb/IIIa), hội chứng Bernard Soulier

(giảm GPIb)

+ Mắc phải: điều trị bằng heparin, tăng γ globulin, hội chứng tăng sinh tủy, tăng

urê máu.

4.2. Hội chứng mất sợi huyết-đông máu nội mạch rải rác

Đông máu nội mạch rải rác là một hội chứng rối loạn đông máu mắc phải thuộc

nhóm huyết khối-chảy máu, thứ phát sau nhiều quá trình bệnh lý khác, là kết quả của

tiêu thụ nhiều tiểu cầu và các yếu tố đông máu, đặc biệt là fibrinogen. Bệnh nhân có

biểu hiện điển hình là chảy máu ở nhiều nơi, ngoài ra còn có thể bị tắc mạch.

45

Hoạt hóa quá trình đông máu

↓

Đông máu rải rác trong lòng mạch

Dính tiểu cầu TSH thứ phát

↓

Tiêu thụ các Tăng plasmin

Yếu tố đông máu ↓

Giảm tiểu cầu Tăng tiêu sợi huyết

↓

FDP

Hội chứng chảy máu

Sơ đồ 4. Cơ chế bệnh sinh của đông máu nội mạch rải rác

4.3. Tăng đông và huyết khối

4.3.1. Tăng đông

- Tăng đông tiên phát

+ Thiếu hụt antithrombin III: di truyền trội, nhiễm sắc thể thường

+ Thiếu hụt protein C: di truyền trội, nhiễm sắc thể thường

+ Thiếu hụt protein S: đồng yếu tố của protein C hoạt hóa do vậy giống thiếu hụt

protein C

+ Kháng protein C hoạt hóa: đột biến yếu tố V Leiden

- Tăng đông thứ phát:

+ Do bất thường thành mạch: xơ vữa động mạch, tăng huyết áp...

+ Do bất thường dòng chảy: ứ trệ do bất động lâu ngày, chèn ép, sốc...

+ Tăng nồng độ hoặc mức độ hoạt hóa yếu tố đông máu, giảm hệ thống ức chế

đông máu và hệ thống tiêu sợi huyết: lupus, hội chứng thạn hư...

4.3.2. Sinh bệnh học của huyết khối

- Huyết khối động mạch: thành phần chủ yếu của cục đông là tiểu cầu, sau đó mới

là fibrin và những thành phần khác. Tổn thương thành mạch và hoạt hóa tiểu cầu

đóng vai trò chủ yếu trong tăng đông gây huyết khối động mạch. Các yếu tố nguy

46

cơ thường gặp là tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid, hút thuốc, cao

tuổi...

- Huyết khối tĩnh mạch: thành phần chính là fibrin. Tăng đông do giảm các chất ức

chế sinh lý đông máu (antithrombin III, protein C, protein S...) hoặc tăng hoạt

hóa các yếu tố đông máu (hoạt hóa yếu tố đông máu bởi yếu tố tổ chức sau phẫu

thuật, tai biến sản khoa...) là nguyên nhân chính gây huyết khối. Một tình trạng

bất động, nhiễm trùng, có thai ... sẽ làm tăng khả năng bị huyết khối tĩnh mạch ở

những bệnh nhân này.

- Huyết khối ở các vi quản: thường gặp ở bệnh nhân DIC, xuất huyết giảm tiểu cầu

huyết khối. Co chế gây nên bởi đa yếu tố: thành mạch, tiểu cầu, hoạt hóa yếu tố

đông máu huyết tương.

4.3.3. Điều trị huyết khối

- Thuốc kháng tiểu cầu: aspirin, dipyridamol, ticlopidin.

- Thuốc chống đông: heparin, coumarin

- Thuốc tiêu sợi huyết: streptokinase, urokinase, t-PA

4.4. Bệnh hemophillia

Bệnh hemophilia là bệnh ưa chảy máu (máu khó đông) do thiếu (hay bất

thường) các yếu tố tạo thành thromboplastin nội sinh đó là các yếu tố VIII (hemophilia

A), IX (hemophilia B) hay XI (hemophilia C). Đây là những bệnh di truyền.

47

SINH LÝ NIÊM MẠC ĐƯỜNG HÔ HẤP

1. ĐẠI CƯƠNG VỀ ĐƯỜNG HÔ HẤP

1.1. Phân chia đường hô hấp

Đường hô hấp được chia làm hai phần là đường hô hấp trên và đường hô hấp

dưới.

1.1.1. Đường hô hấp trên

- Mũi: là phần đầu tiên của bộ phận hô hấp có nhiệm vụ dẫn khí, sưởi ấm, làm ẩm

và lọc sạch nguồn không khí qua mũi. Mũi còn là cơ quan khứu giác để ngửi.

- Hầu: là ngã tư của đường hô hấp và đường tiêu hóa. Hầu được chia làm 3 phần:

phần mũi (tị hầu), phần miệng (khẩu hầu), thanh hầu.

- Thanh quản: thanh quản là một ống ở trên liên tục với hầu và ở dưới nối với khí

quản. Thanh quản có hai nhiệm vụ phát âm và dẫn khí.

1.1.2. Đường hô hấp dưới

- Khí quản: khí quản là ống dẫn khí nằm trong cổ và ngực.

- Phế quản và tiểu phế quản: chia thành nhiều thế hệ

+ Từ thế hệ 0 (khí quản)-16 (tiểu phế quản tận cùng) chỉ làm nhiệm vụ dẫn khí.

+ Từ thế hệ 17-19 (tiểu phế quản hô hấp), thế hệ 20-22 (ống phế nang) và thế hệ

23 (phế nang), trên đường dẫn khí đã có phế nang nên làm thêm nhiệm vụ trao

đổi khí.

1.2. Mô học của niêm mạc và các tuyến đường hô hấp

1.2.1. Mô học của niêm mạc đường hô hấp

Niêm mạc nằm phía trong cùng của đường hô hấp, có nhiều nếp gấp làm cho

lòng ống hô hấp nhăn nhúm gồm hai lớp biểu mô và lớp đệm.

- Lớp đệm: là một mạng lưới các sợi mô liên kết thưa, có đủ các loại sợi của mô

liên kết, ít tế bào lympho.

- Biểu mô: biểu mô niêm mạc đường hô hấp tựa trên màng đáy có cấu trúc khác

nhau tùy theo từng vùng và chức năng của nó nhưng nhìn chung là loại biểu mô

trụ giả tầng có lông chuyển, vào đến tiểu phế quản tận là biểu mô vuông đơn.

Biểu mô của những xoang cạnh mũi nối thông với khoang mũi cũng là biểu mô

trụ có lông chuyển. Biểu mô ở phế quản dày khoảng 5µm. Tế bào của biểu mô

48

niêm mạc đường hô hấp có đời sống dài, sự thoái hóa tế bào tương đối ít vì vậy

tỷ lệ đổi mới ở đây chậm. Các loại tế bào biểu mô đường hô hấp gồm:

+ Tế bào có lông chuyển: là những tế bào hình trụ phủ suốt từ mũi đến các tiểu

phế quản, trung bình 5 lần nhiều hơn các tế bào đài. Bộ golgi và lưới nội bào

kém phát triển. Bề mặt tế bào có vi nhung mao, trên các vi nhung mao có các

lông chuyển. Mỗi tế bào có khoảng 200 lông là những nhánh bào tương dài từ

5-7µm, đường kính khoảng 0,25µm.

+ Tế bào tiết nhầy: là những tế bào hình đài, bào tương có lưới nội bào rất phát

triển và giàu hạt chế tiết. Tế bào hình đài bài tiết ra lớp dịch nhầy phủ lên bề

mặt tế bào biểu mô.

+ Tế bào tiết thanh dịch: là những tế bào hình dáng đa dạng, bào tương có lưới

nội bào và các hạt chế tiết phát triển. Sản phẩm của các tế bào này là thanh

dịch có độ quánh thấp, chủ yếu là nước, ion bao quanh các lông chuyển.

+ Tế bào mâm khía: là những tế bào ở mặt ngọn có các vi nhung mao cao

khoảng 2µm, hướng vào trong lòng ống hô hấp. Trong trục của các vi nhung

mao có các sợi actin chạy dài. Bào tương tế bào mâm khía không có hạt chế

tiết nhưng giàu lưới nội bào không hạt, glycogen và không bào. Chức năng

của các tế bào mâm khía chưa được xác định rõ, có lẽ là những thụ thể cảm

giác.

+ Tế bào trung gian: là loại tế bào đang biệt hóa thành tế bào có lông chuyển

hoặc tế bào chế tiết.

+ Tế bào đáy: là những tế bào hình tháp nhỏ, thường thấy ở khoảng cách giữa

chân các tế bào trụ, ngay trên màng đáy. Tế bào đáy ít bào quan và là những tế

bào nguồn có thể biệt hóa để thay thế cho các tế bào phía trên.

+ Tế bào Clara: là những tế bào không có lông chuyển, nhưng mặt ngọn tế bào

có những vi nhung mao ngắn hướng vào lòng ống hô hấp. Tế bào Clara nằm

rải rác trong lớp biểu mô, không tiết nhầy mà tiết ra chất surfactant. Các tế bào

này có khả năng tái tạo biểu mô của tiểu phế quản sau khi bị tổn thương.

+ Tế bào nội tiết (tế bào Kultschitzky): là những tế bào có hạt chế tiết nhỏ, đứng

thành từng đám và liên hệ với đầu tận cùng thần kinh. Chúng được coi là

49

những thụ thể hóa học. Có thể có nhiều loại tế bào bài tiết ra các nội tiết tố

khác nhau trong đó có catecholamin.

Hình 1. Niêm mạc đường hô hấp

1.2.2. Các tuyến đường hô hấp

Các tuyến của đường hô hấp là những tuyến ngoại tiết hỗn hợp nằm trong mô

liên kết của tầng dưới niêm mạc khí quản và phế quản gốc. Các tuyến gồm có hai

phần:

- Phần chế tiết: cấu tạo dạng nang, thành nang là các tế bào tiết dịch gồm cả tế bào

tiết nhầy và tế bào tiết thanh dịch. Phía ngoài tế bào chế tiết là các tế bào cơ biểu

mô.

- Phần ống dẫn: mỗi nang có một ống dẫn đổ dịch ra bên ngoài. Ở khí quản,

khoảng một chục ống dẫn mở chung vào một nhánh ống bài xuất, nhiều nhánh

ống bài xuất mở chung vào ống bài xuất lớn đổ lên bê mặt biểu mô hô hấp. Vào

đến phế quản, các ống dẫn mở thẳng vào lòng phế quản.

1.3. Chức năng của đường hô hấp

Đường hô hấp thực hiện nhiều chức năng quan trọng như:

- Làm đường dẫn và điều hoà lưu lượng khí ra vào phổi: để đảm bảo là đường dẫn

cho khí ra vào phổi trong các thì hô hấp đường dẫn khí phải luôn mở rộng không

bị xẹp. Chức năng này được thực hiện nhờ các vòng sụn ở khí quản, phế quản.

Các tiểu phế quản không có vòng sụn nhưng vẫn nở rộng là nhờ áp suất xuyên

phổi. Tuy nhiên đường hô hấp không làm chức năng dẫn khí một cách thụ động

mà nó còn điều hoà lưu lượng khí ra vào phổi là nhờ các tiểu phế quản có sợi cơ

50

Tế bào lông

Tế bào chế tiết

Lớp đệm

trơn (cơ Reissessen). Khi cơ co dãn có thể làm thay đổi thiết diện các tiểu phế

quản dẫn đến thay đổi lưu lượng khí.

- Làm ẩm khí vào phổi: nhờ các tế bào tiết dịch nhầy nằm trong lớp niêm mạc và

các tuyến nằm ở lớp dưới niêm mạc bài tiết dịch đảm bảo cho khí vào phổi được

bảo hòa hơi nước.

- Làm ấm khí vào phổi: nhờ hệ thống mao mạch dưới niêm mạc sưởi ấm không

khí, đảm bảo cho khí vào đến phế nang có nhiệt độ gần bằng nhiệt độ cơ thể.

- Thanh lọc khí bảo vệ cơ thể: phổi là cơ quan nội tạng mở thông với bên ngoài.

Hàng ngày, rất nhiều chất lạ xâm nhập đường dẫn khí, trong đó có không ít tác

nhân gây hại là chất vô cơ hoặc hữu cơ như: khí độc, khói, bụi, vi khuẩn, virus...

Các hạt có kích thước ≥ 10µm có thể vào đến mũi-hầu, các hạt có kích thước 2-

10µm có thể vào đến khí phế quản và các hạt có kích thước ≤ 2µm có thể vào

đến tận phế nang. Tuy nhiên, mô phổi bình thường hầu như vô khuẩn, đó là nhờ

cơ chế thanh lọc khí của đường hô hấp.

- Các chức năng ngoài hô hấp như: khứu giác, phát âm, điều nhiệt, nội tiết, xúc

cảm…

Trong số các chức năng trên của đường hô hấp, niêm mạc đường hô hấp đóng

vai trò chính trong việc đảm nhiệm chức năng quan trọng là thanh lọc khí. Hai cơ chế

thanh lọc khí bảo vệ cơ thể là cơ chế cơ học (hệ thống lông mũi, cơ chế xoáy lắng, hệ

thống nhầy lông, phản xạ ho, phản xạ hắt hơi) và cơ chế miễn dịch (đại thực bào phế

nang, kháng thể bề mặt IgA).

2. CƠ CHẾ CƠ HỌC THANH LỌC KHÍ

Cơ chế cơ học chủ yếu bảo vệ vùng ngoài của hô hấp bằng cách ngăn cản, bắt

giữ và đào thải các hạt có kích thước lớn và vừa ra khỏi hệ thống hô hấp.

2.1. Hệ thống lông mũi

Mũi là một cơ quan rỗng do xương, sụn, cơ và mô liên kết tạo thành. Da lợp

mặt ngoài mũi có những tuyến bã lớn và nhiều lông nhỏ.

Phần trước của lỗ mũi sát cạnh cửa mũi trước gọi là tiền đình mũi. Trong tiền

đình có các lông mũi và những tuyến tạo thành hàng rào đầu tiên ngăn các hạt bụi

không để chúng đi vào đường hô hấp.

2.2. Cơ chế xoáy lắng của mũi và đường hô hấp

51

Mũi có cấu trúc hình chóp với các cuốn mũi, như vậy không khí khi vào mũi

phải đi xoáy lên trên, các hạt có đường kính lớn hơn 5µm sẽ bị lắng đọng lại ở các

cuốn mũi. Các hạt nhỏ hơn xâm nhập vào sâu hơn trong đường hô hấp, do hiện tượng

vật lý vừa đi vừa xoáy đập vào thành phế quán sẽ bị niêm dịch giữ lại rồi được các

lông rung phế quản đẩy ra ngoài. Chỉ có những hạt có đường kính rất nhỏ mới tới được

phế nang.

2.3. Hệ thống nhầy lông đường hô hấp

2.3.1. Thành phần của hệ nhầy lông

Hệ thống nhầy lông đường hô hấp gồm hai phần: tế bào và chất nhầy.

2.3.1.1. Tế bào

Hai loại tế bào tham gia hệ thống nhầy lông: tế bào có lông chuyển và tế bào

chế tiết. Tế bào có lông chuyển chiếm khoảng 30% tổng số tế bào biểu mô, tế bào hình

đài tiết nhầy chiếm khoảng 28% tại khí quản. Càng vào sâu trong đường hô hấp, tỷ lệ

tế bào có lông chuyển tăng dần trong khi tỷ lệ tế bào hình đài giảm dần.

- Tế bào có lông chuyển: tế bào có lông chuyển hình trụ với bào tương chứa nhiều

ti lạp thể cung cấp năng lượng cần thiết cho việc chuyển động của lông. Bề mặt

tự do tế bào có các vi nhung mao, trên vi nhung mao là các lông chuyển mà thực

chất là những nhánh bào tương.

+ Siêu cấu trúc của lông: phần bào tương ở đáy mỗi lông chứa một cấu trúc

giống cấu trúc của tiểu thể trung tâm điển hình với 9 nhóm ống, mỗi nhóm có

3 ống. Hai trong số ống của mỗi nhóm kéo dài lên theo trục của lông đến tận

cùng lông gọi là tay, tạo thành hệ thống ống ngoại vi. Vì vậy, khi xẻ dọc lông

thấy có 9 nhóm ống, mỗi nhóm có 2,5 ống. Ngoài ra ở vùng trung tâm của

lông còn có 2 ống gọi là ống trung tâm. Giữa 2 ống trung tâm và 9 nhóm ống

ngoại vi là 9 sợi thứ cấp nhỏ. Hệ thống ống gắn lên hạt đáy, nằm ở cực ngọn tế

bào, ngay sát màng. Từ hạt đáy có những tơ nhỏ mọc ra gọi là rễ lông.

52

Màng bào tương

Dynein ngoàiDynein trong

NexinĐầu sợi thứ cấpSợi thứ cấp

Ống ngoại vi

Đáy lông

Mặt cắt đáy lông

Cầu nối trung tâmỐng trung tâm

Hình 2. Siêu cấu trúc của lông

+ Cấu tạo hóa học của lông: lông chứa 60% protein và 6% hydrat carbon. Trong

số protein có spermosin là một loại protein có tính co rút giống myosin của tơ

cơ.

- Tế bào chế tiết: là những tế bào tiết nhầy (tế bào hình đài) và tế bào tiết thanh

dịch nằm ở biểu mô niêm mạc hô hấp và tuyến dưới niêm mạc khí quản, phế

quản gốc. Màng bào tương tế bào nhầy có những vi nhung mao như ở tế bào

lông, bào tương tế bào chứa nhiều hạt chế tiết.

2.3.1.2. Chất nhầy

Chất nhầy đường hô hấp do các tế bào chế tiết của lớp biểu mô niêm mạc và

các tuyến dưới niêm mạc bài tiết. Chất nhầy phủ lên trên lông chuyển đường hô hấp

thành 2 pha, pha gel ở cực ngọn của lông với thành phần chủ yếu là chất nhầy và pha

sol ở chân lông với thành phần chủ yếu là nước.

* Thành phần sinh hóa của chất nhầy:

- Chất nhầy bình thường chứa 95-97% nước kết hợp 1% mucin (chất nhầy-

glycoprotein), 1% lipd và các ion.

- Ngoài ra trong chất nhầy còn có nhiều protein có vai trò diệt khuẩn tham gia bảo

vệ niêm mạc đường hô hấp cùng với cơ chế cơ học của hệ nhầy lông. Trong số

protein diệt khuẩn có những IgA của huyết thanh và IgA chế tiết, lysozym và

chất "transferin" phế quản.

- Một hệ quân bình protease-chống protease cũng có trong niêm dịch phế quản.

Chất ức chế protease do niêm mạc tổng hợp chính là chất ức chế phế quản.

* Tính chất vật lý của chất nhầy:

- Tính chất chuyển vận:

+ Độ nhớt-đàn hồi: chất nhầy hô hấp vừa có thể chảy được ( hiện tượng không

phục hồi) như một chất lỏng vừa có thể chuyển dạng được (hiện tượng hồi

phục) như một chất đặc. Tính chất đặc trưng phức tạp này tùy thuộc vào lực

tác động. Thí dụ: chuyển dạng trong chốc lát do tác động của ho hay chảy

được do lông đập. Lực chuyển từ lông sang nhầy càng cao nếu thời gian tiếp

xúc giữa lông và nhầy càng ngắn.

+ Độ loãng: chất nhầy hô hấp có đặc tính loãng. Độ loãng cao thường kết hợp

với tốc độ vận chuyển nhầy cũng cao.

53

- Tính chất bề mặt:

+ Tính chất bám dính: sự bám dính kém có thể làm nhầy đọng lại ở phế quản

sâu. Trái lại sự bám quá chặt là yếu tố hạn chế độ loãng của nhầy.

+ Tính chất gây ướt: đặc tính dễ ướt của chất nhầy hô hấp, nghĩa là khả năng lan

ra khắp niêm mạc, là đặc tính quan trọng trong việc bảo vệ niêm mạc và việc

vận chuyển chất nhầy do cơn ho. Sức bám kém và ướt cao rất thuận lợi cho sự

chuyển vận nhầy lông.

2.3.2. Hoạt động của hệ nhầy lông

- Cơ chế hoạt động của lông: lông hoạt động như cánh tay của một người bơi, nó

không đập trong không khí mà đập trong lớp chất nhầy. Các lông hoạt động đồng

thời, từ tư thế nghỉ gần như song song với bề mặt tế bào, nó bỗng dựng đứng lên

rồi trở lại vị trí nằm ngang lúc khởi phát. Các chuyển động mau lẹ này tạo thành

tiếng đập khoảng 10-20 chu kỳ/giây (10-20Hz) có tác dụng làm đẩy các vật lạ

dính trong chất nhầy theo một chiều ra ngoài với tốc độ khoảng 10mm/phút.

Hoạt động của lông được chia làm 3 giai đoạn:

+ Giai đoạn chủ động (khoảng 10ms): giai đoạn này ngắn, lông chuyển động ở

ngọn nơi chất nhầy có pha gel với độ nhớt-đàn hồi cao. Tại khí quản, tốc độ

chuyển động của ngọn lông lớn khoảng 800µm /giây, có tác dụng đẩy chất

nhầy đi với tốc độ 10-15mm/phút. Tại tiểu phế quản, phế quản chất nhầy di

chuyển theo chiều từ trong ra ngoài như những làn sóng với vận tốc 0,6-

0,8mm/giây.

+ Giai đoạn nghỉ (khoảng 20ms).

+ Giai đoạn hồi phục (khoảng 30ms): lông co lại trong pha sol nơi chất nhầy có

độ nhớt rất thấp nhờ chuyển động của chân lông khiến cho gần như toàn bộ

thân lông tắm mình trong chất nhầy.

Hình 3. Hoạt động của lông

54

Giai đoạn chủ động Giai đoạn hồi phục

Chuyển động của lông Lông chuyển động như cánh tay người bơi

- Các yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động của lông: tốc độ đập của lông và tốc độ vận

chuyển nhầy phụ thuộc vào nhiều yếu tố như số lượng lông đập được, tốc độ của

ngọn lông, chuyển động của lông, sự phối hợp của lông và tác động qua lại lông-

nhầy trong đó đặc tính về chuyển vận và bề mặt của nhầy đóng vai trò chủ yếu.

Hoạt động của lông phụ thuộc vào nhiều yếu tố:

+ Nhiệt độ: các sợi lông giao động mạnh nhất ở 370C, ngưng lại khi quá lạnh

hoặc quá nóng. Do vậy, khi mở khí quản, đặt nội khí quản hay cho bệnh nhân

thở máy ta phải làm ấm và ẩm không khí. Nếu không khí không đủ ấm thì

lông cũng ngừng chuyển động.

+ Các khí và khói độc gây kích thích như khói thuốc lá, khí CO, SiO2... có thể

kìm hãm hoạt động của lông hoặc thoái hóa niêm mạc tế bào lông. Hỗn hợp

khí bụi ví dụ khói thuốc lá có tác động kéo dài trên niêm mạc hô hấp vì các

khí có thể cố định, bám vào các hạt bụi và các hạt này dính vào niêm dịch phế

quản. Chính vì tác động kéo dài này hỗn hợp khí bụi trở thành một trong

những yếu tố thuận lợi để khói thuốc lá gây ung thư.

+ Tác động qua lại nhầy-lông: đặc điểm của chất nhầy sẽ ảnh hưởng trực tiếp

đến tốc độ vận chuyển nhầy lông do đó ảnh hưởng đến cơ chế thanh lọc khí

của đường hô hấp. Độ nhầy quá thấp hay quá cao đều khiến cho lông đập

chậm lại do đó giảm tốc độ vận chuyển nhầy. Bề dầy của chất nhầy phủ lên

biểu mô cũng là yếu tố quan trọng trong tác động qua lại nhầy-lông. Nếu chất

nhầy bao quanh lông quá ít, lông sẽ đập rất yếu hoặc không đập. Trái lại, nếu

lớp nhầy bao quanh lông tăng lên quá mức thì sẽ làm mất đi tính cơ động sánh

đôi lông-nhầy, làm trì trệ vận chuyển nhầy lông.

2.3.3. Điều hòa hoạt động hệ nhầy lông

Thần kinh giao cảm và phó giao cảm phân bố đến các tế bào chế tiết. Ngoài

những chất dẫn truyền thần kinh như noradrenalin và acetylcholin còn có các

neuropeptid khác như neuropeptid Y, VIP (vasoactive intestinal peptid), chất P và

CGRP (calcitonin gen related peptid).

Kích thích thụ thể β-adrenergic, cholinergic và chất P: bài tiết nhiều dịch lỏng.

Kích thích thụ thể α-adrenergic: bài tiết ít đi nhưng quánh.

55

Quá trình viêm nhiễm và dị ứng kích thích chế tiết qua đường phản xạ hoặc tác

dụng trực tiếp bởi histamin, prostaglandin và leucotrien lại làm cho sự vận chuyển

chậm đi do giảm hoạt động của lông.

2.4. Phản xạ ho

Phản xạ ho là một phản xạ tối cần thiết cho sự sống, để giữ sạch cho đường dẫn

khí.

Kích thích từ đường hô hấp và phế nang sẽ tác động lên các thụ thể ho thuộc

thần kinh tam thoa, thiệt hầu, thanh quản trên và phế vị. Xung động này được truyền

hướng tâm về trung tâm ở hành não. Sau đó gây chuỗi phản xạ ly tâm theo các dây

thần kinh đến các cơ hô hấp gây:

- Hít vào khoảng 2,5L.

- Nắp thanh quản đóng lại, hai dây thanh âm khép chặt.

- Cơ bụng co rất mạnh và những cơ thở ra phụ cũng co rất mạnh, nâng áp suất

trong phổi lên đến 100mmHg.

- Nắp thanh quản và dây thanh âm thình lình mở ra. Khí bị nén phóng ra ngoài với

vận tốc lên đến 1000km/giờ.

Điểm rất quan trọng là áp suất cao trong lồng ngực làm xẹp các đường dẫn khí,

nên luồng khí chà xát các mặt trong của chúng, đem đi mọi vật lạ.

2.5. Phản xạ hắt hơi

Phản xạ hắt hơi cũng như phản xạ ho nhưng dây hướng tâm là dây tam thoa và

lúc tống khí ra lưỡi gà hạ thấp nên phần lớn khí đi qua mũi, làm sạch đường dẫn khí ở

mũi.

3. CƠ CHẾ MIỄN DỊCH THANH LỌC KHÍ

Cơ chế miễn dịch chủ yếu bảo vệ các vùng sâu của phổi bằng cách tiêu hủy các

hạt có kích thước nhỏ.

3.1. Đại thực bào phế nang (tế bào bụi)

Đại thực bào phế nang đóng vai trò quan trọng nhất trong cơ chế miễn dịch

thanh lọc khí. Đại thực bào phế nang có trong mọi chỗ của bộ máy hô hấp nhưng đặc

biệt quan trọng ở tầng phế nang là tầng không có lông rung. Như vậy đại thực bào đảm

nhiệm chức năng bảo vệ các vùng sâu của phổi.

3.1.1. Nguồn gôc và cấu trúc của đại thực bào phế nang

56

- Nguồn gốc:

+ 70% là từ monocyte đến bằng tuần hoàn.

+ 30% là từ các tế bào biểu mô tại chỗ của phổi chuyển thành.

- Cấu trúc: đại thực bào phế nang là loại tế bào có bộ máy golgi phát triển, nhiều ti

lạp thể, đặc biệt rất nhiều lysosom có chứa các enzym như: protease, lipase,

esterase, ribonuclease, desoxy ribonuclease, β-glucuronidase, β-galactosidase,

phosphatase acid. Ngoài ra còn có ATPase, NADase, LDH, các monokin

(interleukin I, TNF, interferon, các gốc tự do của chuyển hóa H2O2…). Như vậy,

khác hẳn đại thực bào ở các nơi khác, các đại thực bào phế nang có hệ thống

enzym rất phong phú khiến nó tiêu hủy được hầu hết các thành phần chủ yếu của

vật sống.

3.1.2. Cơ chế miễn dịch của đại thực bào phế nang

Đại thực bào phế nang có 2 hoạt động miễn dịch quan trọng:

- Khả năng thực bào:

+ Trên bề mặt đại thực bào phế nang có nhiều receptor, nhất là các receptor đối

với mảnh Fc của các globin miễn dịch, bổ thể và các kháng nguyên HLA. Khi

một vi khuẩn lọt vào đường hô hấp, nhờ các globulin miễn dịch đã cố định

trên màng, đại thực bào phế nang dễ dàng bắt lấy vi khuẩn, tạo túi thực bào

bao quanh, sau đó tiết enzym lysosom vào và tiêu hủy vi khuẩn… Do chứa hệ

enzym rất phong phú, khả năng cơ động cao, đại thực bào có thể thực bào tiêu

hủy hầu hết các hạt trong không khí hít vào như các vi khuẩn, virus, các bụi vô

cơ, hữu cơ… bảo vệ đường hô hấp.

57

Đại thực bào

Lympho Receptor của lympho

Vi khuẩn

Hình 4. Đại thực bào thực bào Hình 5. Đại thực bào tiêu hóa

Vi khuẩn và trình diện kháng nguyên

+ Tuy nhiên, đại thực bào phế nang cũng chỉ có thể tiêu hủy các chất, các vi

khuẩn v.v. có cấu trúc phù hợp với hệ enzym của nó, nói cách khác khả năng

thực bào của đại thực bào phế nang thay đổi tùy theo từng chất mà nó đối

diện. Phế cầu có lớp vỏ mucopolysaccharid mà đại thực bào phế nang khó tiêu

hủy nên thường gây viêm phổi. Tụ cầu trắng bị thực bào nhanh hơn tụ cầu

vàng và proteus. Trong các loại nấm thì candida albicans dễ bị tiêu hủy hơn

aspergillus fumigatus và microspora v.v…. Một số loại tụ cầu có độc lực cao,

vi khuẩn lao có thể chống lại khả năng tiêu hủy của đại thực bào sau khi bị

thực bào, chúng nhân lên ngay trong lòng tế bào này, sau đó lan ra xung quanh

gây viêm phổi, lao phổi. Các hạt bụi có chứa tinh thể silic, bụi than, bụi

amiăng khi bị thực bào không tiêu hóa được, tích tụ lại gây bệnh bụi phổi.

Trong một số bệnh tim có sự ứ máu ở phổi, các đại thực bào chứa nhiều hạt

hemosiderin và sắc tố.

- Khả năng thông tin:

+ Các vật lạ vào đại thực bào sẽ được nó tiêu hủy, chuyển hóa và giải phóng ra

phần kháng nguyên đã gắn với ARN dưới dạng một siêu kháng nguyên. Chất

này mang đầy đủ tính chất lý hóa của kháng nguyên trong mật mã của nó.

Nhận được siêu kháng nguyên do đại thực bào trình diện, tế bào lympho B sẽ

sản xuất ra kháng thể, còn tế bào lympho T tiết ra các cytokin..

+ Số lượng đại thực bào phế nang làm nhiệm vụ thông tin để sản xuất kháng thể

rất ít so với số lượng đại thực bào phế nang làm nhiệm vụ thực bào, chỉ có

khoảng 10.000 đại thực bào phế nang làm nhiệm vụ này.

3.2. Các yếu tố miễn dịch tại chỗ của phổi

Trong cơ chế bảo vệ phổi, đại thực bào phế nang không hoạt động đơn độc mà

luôn quan hệ với quần thể lympho và các kháng thể thông qua hoạt động trình diện

kháng nguyên, giúp nhau hoạt hóa và tăng cường khả năng phát hiện, tiêu diệt vi

khuẩn. Các chất như transferin, kallikrein do tế bào niêm mạc phế quản tiết ra, các

globulin miễn dịch trong đó chủ yếu IgA v.v… góp phần vào việc bảo vệ đường hô

hấp.

58

3.2.1. IgA tiết (SIgA: Secretory-IgA)

Có hai loại IgA: IgA1 và IgA2. IgA1 có trong huyết tương và IgA2 có trong chất

tiết gọi là IgA tiết (SIgA). Trong đáp ứng miễn dịch ở niêm mạc hô hấp SIgA phản

ứng rất sớm và mạnh mẽ so với IgA trong huyết tương. Như vậy, SIgA đóng vai trò là

kháng thể tại chỗ bảo vệ đường hô hấp chủ yếu ở khu vực các phế quản, đối kháng rất

hiệu quả với các vi khuẩn, vius và độc tố. Các SIgA tồn tại chủ yếu dưới dạng nhị

trùng, một số ít dưới dạng đơn phân.

Hình 6. Cấu trúc của SIgA

- Cấu trúc SIgA nhị trùng gồm:

+ 2 phân tử IgA đơn phân.

+ Chuỗi J: là một oligosaccharid, có hai cầu nối disulfua nối với mỗi IgA đơn

phân, chuỗi J nằm ở trung tâm của IgA nhị trùng.

+ Mảnh chế tiết SC (secretory component): là một glycoprotein được các tế bào

biểu mô phế quản tổng hợp, độc lập với sự tạo thành các IgA và đặc hiệu của

các SIgA. Mảnh SC có vai trò như một receptor đặc hiệu để SIgA chọn lựa nơi

bám dính và làm cho SIgA có được sức đề kháng cao đối với các tác nhân khử

và các tác nhân tiêu đạm. Do đó SIgA hoạt động được trong cả môi trường có

mủ và đờm.

- Cơ chế hoạt động: SIgA làm dính các vi khuẩn lại, làm cho vi khuẩn không bám

được vào niêm mạc, do đó ngăn cản sự phát triển của vi khuẩn. Bên cạnh đó,

SIgA cũng đóng vai trò là opsonin đối với các đại thực bào phế nang và các bạch

cầu đa nhân trung tính; hoạt hóa bổ thể để có thể có tác dụng hiệp đồng với

lysozym. Đặc biệt, SIgA có vai trò ưu thế trong đề kháng chống Mycoplasma

pneumoniae là loại vi khuẩn tấn công các tế bào biểu mô có lông.

3.2.2. Các kháng thể khác-IgM và IgE

59

Chuỗi J

Mảnh chế tiết SC

IgAIgA

Niêm mạc hô hấp còn sản sinh IgM, IgE cũng giữ vai trò quan trọng trong cơ

chế bảo vệ miễn dịch đặc hiệu chống các nhiễm khuẩn phổi phế quản. Các kháng thể

nói trên hoạt động theo cơ chế trung hòa, kết dính, kết tủa và nhất là hoạt hóa các tế

bào có nhiệm vụ thực bào, hoạt hóa bổ thể, khiến cho các đáp ứng tiêu diệt dị chất

được tăng cường.

3.2.3. Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào B và T:

Lympho B và T có nguồn gốc khác nhau, tuyến hung đối với lympho T và tủy

xương hoặc túi Fabricius đối với lympho B. Khi được kích thích, lympho B sẽ sản sinh

ra kháng thể trong khi lympho T tiết ra lymphokin với rất nhiều tác dụng quan trọng có

khả năng hoạt hóa đại thực bào và là cở sở của tăng mẫn cảm muộn.

4. MỘT SỐ CƠ CHẾ BỆNH SINH LIÊN QUAN ĐẾN HOẠT ĐỘNG THANH

LỌC KHÍ

4.1. Sinh bệnh học của tổn thương hệ nhầy lông đường hô hấp

4.1.1. Cơ chế bệnh sinh

Đa số các bệnh lý hô hấp đều gây tổn thương hệ nhầy lông. Sinh bệnh học của

quá trình tổn thương diễn ra như sau:

- Các tác nhân tấn công hệ nhầy lông: tác nhân hữu cơ hoặc vô cơ như khí độc,

khói, bụi, vi khuẩn, vius… khi hít vào đều có thể công phá hệ nhầy lông. Đặc

biệt hỗn hợp khí bụi như khói thuốc lá có thể tích trữ lâu ngày làm kéo dài tác

dụng gây hại.

- Các tổn thương quy nạp: tổn thương đầu tiên là phì đại tế bào chế tiết, tăng tiết

chất nhầy, thay đổi tính chất lý hóa của chất nhầy như tăng tính bám dính, giảm

độ loãng đi kèm với giảm hoạt động của lông và hiện tượng viêm tại chỗ. Tiếp

theo là thoái hóa lông và cuối cùng là thoái hóa biểu mô còn trơ lại màng đáy và

những thụ thể thần kinh dưới biểu mô.

- Sự phục hồi biểu mô: các tế bào chế tiết và tế bào đáy có khả năng phát triển và

biệt hóa thành tế bào lông. Sau các tổn thương quy nạp gây thoái hóa biểu mô, có

hiện tượng dị sản malpighi và tăng sản tế bào hình đài trong tuyến dưới niêm

mạc, biệt hóa và tái tạo lại biểu mô nhầy lông bình thường của niêm mạc. Thời

gian cần thiết cho sự phục hồi hoàn toàn biểu mô từ nhiều tuần đến nhiều tháng

tùy thuộc vào tác nhân gây bệnh. Đặc biệt biểu mô phế quản có thể thích nghi với

tác nhân tấn công. Người ta đã chứng minh trên loài vượn cho tiếp xúc với ozon

60

một thời gian dài gây hoại tử tế bào lông, sau giai đoạn phục hồi, tiếp tục cho tiếp

xúc với ozon thì thấy biểu mô gần như bình thường. Tuy nhiên, nếu sự tái tạo

biểu mô diễn ra liên tục như trong trường hợp nghiện thuốc lá với những đám tế

bào mất hết lông, tăng sản tế bào đáy có thể dẫn đến ung thư tiên phát.

4.1.2. Cơ sở sinh lý của một số biện pháp điều trị thải loại chất nhầy

- Các biện pháp không dùng thuốc:

+ Vỗ rung: là biện pháp quan trọng giúp vận chuyển chất nhầy tránh ứ đọng do

tăng cường hoạt động của lông và hạn chế tính bám dính của chất nhầy.

+ Khí dung: tạo ra những hạt rất nhỏ có thể vào sâu trong đường hô hấp làm

loãng chất nhầy tăng cường vận chuyển nhầy lông.

+ Hút đờm: là biện pháp quan trọng trong việc chăm sóc đường hô hấp đặc biệt

là trong thông khí nhân tạo (đặt nội khí quản, thở máy, mở khí quản).

Các biện pháp không dùng thuốc phải được thực hiện đúng kỹ thuật nếu không

có thể gây hậu quả ngược lại. Chẳng hạn, khi hút đờm, nếu sử dụng ống hút quá cứng,

to, áp lực hút quá mạnh, hút trong thì đưa ống vào, thao tác không nhẹ nhàng, thời

gian mỗi lần hút quá lâu (trên 15 giây) có thể làm tổn thương hệ nhầy lông. Hơn thế

khi hút đờm người ta thường nhỏ nước muối sinh lý vào để làm loãng đờm. Nếu nhỏ

quá nhiều có thể làm tăng thể dịch gây tắc nghẽn thêm đường hô hấp. Nhỏ nước muối

sinh lý chỉ có ích đối với những bệnh nhân bị đờm bám dai dẳng, không nên dùng như

một thủ thuật thườn qui.

- Các biện pháp dùng thuốc:

+ Thuốc tác động lên hệ thần kinh thực vật: các thuốc giống giao cảm làm tăng

vận chuyển nhầy lông. Atropin làm giảm tốc độ vận chuyển chất nhầy do làm

tăng độ quánh.

+ Theophylin: làm tăng vận chuyển nhầy lông, tuy nhiên tác động của nó chỉ

khu trú tại khí quản (tăng 50%) và phế quản gốc (tăng 27%). Theophylin sẽ

có tác dụng tốt nếu được dùng kéo dài trên 8 ngày.

+ Corticoid: làm thay đổi độ nhớt-đàn hồi của chất nhầy theo hướng tích cực.

+ Các thuốc long đờm: N-acetylcystein thuộc nhóm thiol tự do có tác dụng làm

đứt gãy mucin giúp tăng vận chuyển nhầy lông. Carbocystein là một dẫn xuất

61

của cystein có tác dụng điều hòa chất nhầy bằng cách hoạt hóa

sialyltransferase cần cho việc tổng hợp mucin chứa nhiều acid sialic tạo thế

quân bình giữa những mucin trung tính và mucin acid giúp tăng vận chuyển

chất nhầy. Ngoài ra, carbocystein hình như cũng có tác dụng kháng viêm tại

chỗ do vậy làm giảm độ quánh của chất nhầy. Bromhexin là một dẫn xuất của

alkaloid được xếp vào loại điều hòa chất nhầy tuy có tác động sinh hóa chưa

rõ rệt. Quan sát vi thể cho thấy, khi dùng bromhexin, xuất hiện các thể tiêu

bào trong tế bào chế tiết, hoạt động của các thể này có thể gián tiếp làm giảm

glycoprotein và gây đứt gãy mucin. Ambroxol là một dẫn xuất từ bromhexin

giúp điều hòa chất nhầy và làm tăng tổng hợp surfactant giúp hóa lỏng đờm

khi dùng liều cao.

4.2. Sinh bệnh học của tổn thương hệ miễn dịch đường hô hấp

4.2.1. Suy giảm miễn dịch bẩm sinh hoặc mắc phải

- Suy giảm khả năng đáp ứng miễn dịch có thể xảy ra trong toàn thân hoặc tại chỗ

niêm mạc hô hấp như giảm sản xuất SIgA thường thấy ở bệnh nhân viêm phế

quản mạn. Suy giảm khả năng đáp ứng miễn dịch gặp ở nhiều lứa tuổi khác nhau.

- Có 3 thể: suy giảm đáp ứng miễn dịch dịch thể, suy giảm đáp ứng miễn dịch qua

trung gian tế bào và suy giảm cả hai loại đáp ứng trên gây hậu quả nhiễm khuẩn

hô hấp tái phát cả ở phế quản và nhu mô phổi.

4.2.2. Cơ chế miễn dịch của hen phế quản

- Dị nguyên khi xâm nhập vào cơ thể sẽ bị đại thực bào tiêu hóa và trình diện

kháng nguyên cho các tế bào lympho mà chủ yếu là lympho B. Lympho B sản

sinh kháng thể IgE.

- Khi dị nguyên xâm nhập lần sau hình thành phản ứng kháng nguyên-kháng thể,

dưỡng bào bị tác động bởi IgE sẽ bài tiết các hoá chất trung gian. Ngoài ra, các tế

bào lympho, đại thực bào phế nang, bạch cầu eosin và cả tiểu cầu cũng có thể

tham gia đáp ứng trên vì bề mặt chúng cũng có receptor với IgE.

- Các hóa chất trung gian chia làm 2 loại: loại có sẵn bao gồm các amin, histamin,

glucosidase, protease, proteoglycan và loại mới hình thành là leucotrien,

prostaglandin… Các hóa chất trung gian làm phế quản bị kích thích và co thắt sẽ

xuất hiện.

4.2.3. Hội chứng Goodpaster

62

- Đây là loại bệnh phổi-phế quản tiêu biểu cho phản ứng quá mẫn typ II, kiểu độc

tế bào và tiêu tế bào. Nguyên nhân gây bệnh chưa rõ có thể là do khói độc hoặc

virus.

- Đặc điểm chủ yếu của bệnh là xuất huyết phế nang kèm viêm tiểu cầu thận do

phản ứng kháng nguyên-kháng thể gây tổn thương vách phế nang và tiểu cầu

thận.

4.2.4. Bệnh bụi phổi silic

- Nguyên nhân là do hít phải bụi có chứa tinh thể silic tự do trong một thời gian

dài 5-10 năm. Những nghề có nguy cơ cao là khai thác mỏ than, mỏ đá sa thạch,

công nhân xưởng đúc, tiếp xúc với bụi cát, mài đánh bóng kim loại.

- Cơ chế: các hạt bụi có chứa tinh thể silic khi vào sâu trong đường hô hấp sẽ bị

thực bào bởi tế bào bụi. Sau đó đại thực bào di chuyển đến các hạch bạch huyết

và nhu mô phổi gần đó. SiO2 tự do sẽ làm thay đổi tính thấm màng tiêu thể gây

thoát men nội bào vào bào tương. Các đại thực bào chết hình thành yếu tố tự

kháng nguyên. Cơ thể hình thành kháng thể chống lại dị nguyên đó gây bệnh tự

miễn. Phức hợp kháng nguyên-kháng thể kích thích quá trình xơ hóa. Đại thực

bào sau khi chết sẽ giải phóng SiO2, SiO2 tự do bị thực bào trở lại bởi đại thực

bào khác, quá trình trên lại diễn ra cho đến khi các tổ chức xơ bọc các ổ đọng

bụi.

63

SINH LÝ TIẾT NIỆU

Chức năng chính của thận là tạo nước tiểu giúp đào thải phần lớn các sản phẩm

chuyển hóa cuối cùng trong cơ thể và duy trì sự hằng định nội môi. Mỗi ngày có

khoảng 180 lít dịch được lọc ở cả hai thận nhưng chỉ có khoảng 1,5 lít nước tiểu được

bài xuất ra ngoài. Điều đó cho thấy có một lượng dịch lọc đã được thận tái hấp thu,

ngoài ra thận cũng bài tiết một số chất vào dịch lọc. Như vậy, nước tiểu được hình

thành là kết quả của 3 quá trình: Nước tiểu = dịch lọc - dịch tái hấp thu + dịch bài tiết

1. QUÁ TRÌNH LỌC Ở CẦU THẬN

1.1. Màng lọc cầu thận

- Cấu tạo màng lọc cầu thận: gồm 3 lớp.

+ Tế bào nội mô mao mạch cầu thận: không xếp sát nhau mà tạo những khe hở

đường kính 160Å.

+ Màng đáy: mạng lưới các sợi collagen và proteoglycan (tích điện âm mạnh)

đan chéo nhau tạo các khe hở đường kính 110Å.

+ Tế bào biểu mô nang Bowman: tế bào có chân bám vào màng đáy tạo các khe

hở đường kính 70Å.

- Tính chất của màng lọc cầu thận: thấm có chọn lọc phụ thuộc vào:

+ Kích thước các lỗ của màng lọc: chỉ cho qua các chất có đường kính nhỏ hơn

70Å.

+ Lực tĩnh điện của thành lỗ lọc: tích điện âm mạnh nên:

. Các chất tích điện âm được lọc kém hơn các chất tích điện dương cùng kích

thước.

. Các chất tích điện dương được lọc nhiều hơn các chất không mang điện có

cùng kích thước.

Trong viêm cầu thận, tính tích điện (-) của màng lọc cầu thận bị giảm. Do đó

Albumin có thể xuất hiện trong nước tiểu

1.2. Mức lọc cầu thận và thành phần dịch lọc cầu thận

1.2.1. Mức lọc cầu thận (GFR = Glomerular Filtration Rate)

- Định nghĩa: GFR là thể tích dịch lọc được lọc qua cầu thận của 2 thận trong 1

phút.

- GFR = 125mL/phút = 180 lít/24 giờ (tăng theo diện tích bề mặt cơ thể).

64

- Cách đo GFR: chưa có phương pháp đo trực tiếp, người ta dùng phương pháp

thanh trừ xuất Clearance (C) để đo GFR (Phương pháp gián tiếp của Van Slyke).

* Khái niệm về thanh trừ xuất

- Định nghĩa: thanh trừ xuất Clearance (C) của một chất là thể tích huyết tương

được thận thải sạch chất đó trong 1 phút.

Trong đó:

+ P: là nồng độ chất đó trong plasma (mg/mL)

+ U: nồng độ chất đó trong nước tiểu (mg/mlL)

+ V: là thể tích nước tiểu được bài xuất/1 phút (mL/phút)

- Tiêu chuẩn của chất dùng đo lọc cầu thận:

+ Được lọc tự do qua cầu thận.

+ Không được tái hấp thu.

+ Không bài tiết ở ống thận.

+ Không chuyển hóa, không dự trữ

+ Không gắn với protein trong huyết tương.

+ Không làm tăng, giảm chức năng của thận.

+ Không độc với cơ thể.

+ Định lượng một cách chính xác và dễ dàng.

Do đó: Lượng thải ra trong nước tiểu = lượng lọc qua cầu thận

- Chất dùng để đo GFR: Inulin (I)

PI = 0,24 mg/ ml

UI = 30 mg/ ml Vậy CI = 125 ml/ phút

VI = 1 ml/ phút

1.2.2. Thành phần dịch lọc cầu thận

Giống thành phần huyết tương nhưng:

- Không có huyết cầu.

- Lượng protein rất thấp (khoảng 0,03% protein huyết tương).

- Một vài chất có TLPT nhỏ như Ca++, acid béo không được lọc tự do ở cầu thận vì

chúng kết hợp với protein huyết tương.

65

phmlP

VUC /

.=

- Cl- và HCO3- cao hơn huyết tương khoảng 5%.

- Na+ và K+ thấp hơn trong huyết tương khoảng 5%.

1.3. Cơ chế lọc và các yếu tố ảnh hưởng đến mức lọc cầu thận

1.3.1. Cơ chế lọc

Cơ chế lọc là cơ chế thụ động phụ thuộc sự chênh lệch áp suất giữa hai bên

màng lọc

Áp suất lọc = Áp suất máu – Áp suất keo – Áp suất Bowman

10 mmHg = 60 mmHg – 32 mmHg – 18 mmHg

- Áp suất thủy tĩnh mao mạch cầu thận (60mmHg): đẩy nước và các chất hòa tan

từ trong lòng mạch vào nang Bowman.

- Áp suất keo mao mạch cầu thận (32mmHg): giữ nước và các chất hòa tan ở lại

lòng mạch.

- Áp suất thủy tĩnh nang Bowman (18mmHg): ngăn cản sự lọc.

Như vậy quá trình lọc chỉ xảy ra khi áp suất lọc > 0.

1.3.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến mức lọc cầu thận

- Áp suất thủy tĩnh nang Bowman

+ Bình thường áp suất nang Bowman có trị số thấp và dịch lọc vào nang

Bowman sẽ di chuyển ngay xuống ống thận nên ít ảnh hưởng đến áp suất lọc.

+ Khi áp suất nang Bowman tăng (sỏi niệu quản, phì đại tiền liệt tuyến, nghẽn

niệu đạo) sẽ làm giảm GFR.

- Áp suất keo mao mạch cầu thận

+ Bình thường ít thay đổi nên ít ảnh hưởng đến áp suất lọc.

+ Khi áp suất keo giảm thì GFR tăng và ngược lại (uống nhiều nước → áp suất

keo giảm). Áp suất keo chỉ giảm 2-3 mmHg cũng làm lưu lượng lọc tăng lên

15-20%.

- Áp suất thủy tĩnh mao mạch cầu thận: lưu lượng máu qua thận phụ thuộc vào

huyết áp và trạng thái của tiểu động mạch cầu thận.

+ Huyết áp tối đa:

. Huyết áp tối đa = 80-180mmHg: thận sẽ tự điều chỉnh lưu lượng lọc nên

GFR ít thay đổi. Cơ chế: khi huyết áp tối đa tăng trong khoảng từ 80-

180mmHg thì tiểu động mạch đến sẽ co lại dần làm áp suất trong mao mạch

cầu thận không tăng cao.

66

. Huyết áp tối đa > 180mmHg sẽ có hiện tượng “lợi niệu do huyết áp” làm

tăng lượng nước tiểu. Cơ chế: khi huyết áp tối đa > 180mmHg sẽ làm áp

suất thủy tĩnh trong mao mạch cầu thận tăng gây tăng GFR.

. Huyết áp tối đa < 80mmHg sẽ gây thiểu niệu, huyết áp tối đa < 40-

50mmHg sẽ gây vô niệu. Cơ chế: khi huyết áp tối đa giảm < 80mmHg sẽ

làm áp suất thủy tĩnh mao mạch cầu thận giảm gây giảm GFR.

- Trạng thái của tiểu động mạch cầu thận:

. Co tiểu động mạch đến: giảm lượng máu đến cầu thận làm giảm áp suất

thủy tĩnh mao mạch cầu thận gây giảm GFR.

. Co tiểu động mạch đi: cản trở máu ra khỏi cầu thận làm tăng áp suất thủy

tĩnh mạo mạch cầu thận gây tăng GFR.

1.4. Điều hòa quá trình lọc cầu thận

1.4.1. Cơ chế tự điều hòa (điều hòa ngược ống thận-cầu thận)

Khi lưu lượng lọc cầu thận giảm thấp sẽ có hai cơ chế điều hòa kết hợp nhau để

đưa GFR trở lại bình thường:

- Điều hòa ngược dãn tiểu động mạch đến: các tế bào mascula densa phát tín hiệu

gây giãn tiểu động mạch đến làm tăng lượng máu vào cầu thận và tăng GFR trở

lại.

- Điều hòa ngược co tiểu động mạch ra: các tế bào cạnh cầu thận tiết ra renin, dẫn

đến việc tạo thành angiotensin II. Angiotensin II gây co tiểu động mạch ra làm

tăng GFR.

1.4.2. ANP (antrial natriuretic peptid)

- Nguồn gốc: tâm nhĩ khi bị căng cơ học (tăng thể tích dịch ngoại bào).

- Tác dụng trên cầu thận: làm tăng GFR.

1.4.3. Hệ thống renin-angiotensin

- Nguồn gốc:

+ Renin do phức hợp cận cầu thận bài tiết ra khi dòng máu đến thận giảm.

+ Angiotensinogen do gan tổng hợp và bài tiết vào máu.

Renin Men chuyển

Angiotensinogen Angitensin I

Angitensin II

(men chuyển: coverting enzymcó ở mao mạch phổi)

67

- Tác dụng trên cầu thận: co tiểu động mạch đi và giãn tiểu động mạch đến gây

tăng GFR.

1.4.4. Thần kinh giao cảm

Kích thích thần kinh giao cảm gây co tiểu động mạch đến nhiều hơn tiểu động

mạch ra làm giảm GFR. Kích thích mạnh có thể dẫn đến ngừng lọc tạm thời, vô niệu.

2. QUÁ TRÌNH TÁI HẤP THU VÀ BÀI TIẾT MỘT SỐ CHẤT Ở ỐNG THẬN

2.1. Tái hấp thu nước

- Vị trí: ống lượn gần, quai Henle, ống lượn xa, ống góp.

- Lượng tái hấp thu:

+ Ống lượn gần: 65%.

+ Ngành xuống quai Henle: 15%.

+ Ống lượn xa và ống góp: lượng tái hấp thu thay đổi tùy theo lượng nước trong

cơ thể và được kiểm soát bởi hormon ADH. Bình thường tái hấp thu 10% ở

ống lượn xa và 9,3% ở ống góp. Như vậy lượng nước còn lại trở thành nước

tiểu bài xuất ra ngoài là 0,7%.

- Cơ chế tái hấp thu: khuếch tán thụ động nhờ áp suất thẩm thấu cao trong dịch kẽ.

- Đặc điểm:

+ Ngành xuống quai Henle chỉ tái hấp thu nước không tái hấp thu muối nên dịch

càng đi đến đỉnh quai Henle sẽ càng ưu trương dần tạo điều kiện cho việc thực

hiện cơ chế cô đặc nước tiểu của thận.

+ Sự tái hấp thu nước ở ống lượn xa và ống góp được kiểm soát bởi ADH. Như

vậy ADH điều hòa lượng nước trong cơ thể. ADH làm mở rộng các lỗ trên tế

bào biểu mô gây tăng tính thấm đối với nước.

+ Ngoài ra: Aldosteron gây tái hấp thu muối ở ống lượn xa và ống góp kéo theo

nước, ANP ức chế tái hấp thu muối ở ống lượn xa và ống góp làm giảm tái

hấp thu nước.

2.2. Tái hấp thu Na+



+ Ống lượn gần: 65%.

+ Ngành lên quai Henle: 25%.

68

+ Ống lượn xa và ống góp: lượng tái hấp thu thay đổi tùy theo nồng độ Na+

trong cơ thể và được kiểm soát bởi hormon aldosteron. Bình thường tái hấp

thu hết số còn lại (10%).

- Cơ chế tái hấp thu:

+ Ống lượn gần: vận chuyển tích cực

. Bơm Na+-K+-ATPase ở bờ bên và bờ đáy bơm Na+ từ tế bào biểu mô ống

thận ra dịch kẽ.

. Nồng độ Na+ trong tế bào biểu mô thấp nên Na+ sẽ khuếch tán từ dịch lọc

vào tế bào biểu mô. Sự khuếch tán này sẽ tiến hành cặp đôi với 1 chất khác

nhờ cùng một chất mang tạo nên cơ chế vận chuyển tích cực thứ phát: đồng

vận chuyển thuận với glucose, acid amin, phosphat; đồng vận chuyển

nghịch với H+.

Dịch kẽ Tế bào biểu mô Lòng ống thận Na+ Na+ Na+

ATPase

K+ K+ Glucose, aa Glucose, aa

Glucose, aa Cơ chế tái hấp thu Na+ ở ống lượn gần

+ Ngành lên quai Henle:

. Phần đầu ngành lên quai Henle (đỉnh quai Henle): khuếch tán thụ động.

. Phần cuối ngành lên quai Henle (phần dày quai Henle): vận chuyển tích cực

theo cơ chế giống ở ống lượn gần nhưng đồng vận chuyển thuận với K+ và

Cl- (cặp 3: 1Na+/1K+/2Cl-).

+ Ống lượn xa và ống góp: vận chuyển tích cực theo cơ chế giống ở ống lượn

gần có trao đổi với K+ hoặc H+.

- Đặc điểm:

+ Ngành lên quai Henle chỉ tái hấp thu Na+ không tái hấp thu nước nên dịch ra

khỏi quai Henle sẽ nhược trương dần tạo điều kiện cho việc thực hiện cơ chế

cô đặc nước tiểu của thận.

69

+ Sự tái hấp thu Na+ ở ống lượn xa và ống góp được kiểm soát bởi aldosteron.

Như vậy aldosteron điều hòa nồng độ Na+ trong cơ thể. Aldosteron gây kích

thích tổng hợp protein mang để vận chuyển Na+.

+ ANP gây ức chế tái hấp thu muối và nước ở ống lượn xa và ống góp khi thể

tích dịch ngoại bào tăng.

2.3. Tái hấp thu Ca++, Phosphat

- Vị trí: ống lượn gần, phần dày nhánh lên Henle, ống lượn xa.


+ Ống lượn gần: tái hấp thu 50-60% Ca++, tái hấp thu phosphat theo yêu cầu

dưới sự kiểm soát của hormon PTH.

+ Đoạn cuối phần dày nhánh lên quai Henlé: tái hấp thu một lượng nhỏ Ca++

+ Ống lượn xa: tái hấp thu Ca++ theo yêu cầu dưới sự kiểm soát của PTH.

- Cơ chế tái hấp thu: vận chuyển chủ động.

Đặc điểm: PTH của tuyến cận giáp kiểm soát sự tái hấp thu

2.4. Tái hấp thu glucose

- Vị trí: ống lượn gần.

- Lượng tái hấp thu: ngưỡng đường của thận là 180mg/dL.

+ Khi nồng độ glucose trong máu bình thường (80-120mg/dL) hoặc giảm thấp

hoặc tăng lên nhưng dưới ngưỡng đường của thận sẽ được lọc vào nang

Bowman với lượng tương đương và được tái hấp thu 100%. Do vậy không có

glucose trong nước tiểu.

+ Khi nồng độ glucose trong máu lớn hơn ngưỡng đường của thận thì ống lượn

gần vẫn có khả năng tái hấp thu thêm 1 lượng glucose nữa (không đạt 100%)

và khả năng này cũng chỉ giới hạn đến một mức nào đó. Lượng glucose được

tái hấp thu thêm gọi là mức vận chuyển glucose tối đa (TmG = Tubular

transport maximum for glucose). TmG ở nam là 375mg/phút và ở nữ là

300mg/phút.

- Cơ chế tái hấp thu: vận chuyển tích cực thứ phát

+ Đồng vận chuyển thuận với Na+ ở bờ bàn chải vào tế bào biểu mô.

+ Khuếch tán có gia tốc qua bờ đáy và bờ bên vào dịch kẽ.

- Đặc điểm: do khả năng hấp thu có giới hạn nên có sự cạnh tranh nếu xuất hiện

một loại đường khác trong ống thận như fructose, galactose, xyclose.

70

2.5. Tái hấp thu và bài tiết K+


- Lượng tái hấp thu và bài tiết:

+ Ống lượn gần: tái hấp thu gần 100%.

+ Ngành lên quai Henle: tái hấp thu một lượng nhỏ.

+ Ống lượn xa và ống góp: lượng bài tiết thay đổi tùy theo tổng lượng K+ trong

cơ thể và được kiểm soát bởi hormon aldosteron.

- Cơ chế tái hấp thu và bài tiết:

+ Ống lượn gần: hấp thu theo cơ chế vận chuyển tích cực

. Bơm K+ ở bờ bàn chải bơm K+ từ dịch ống thận vào tế bào biểu mô.

. Nồng độ K+ trong tế bào biểu mô cao nên K+ sẽ khuếch tán từ tế bào biểu

mô ra dịch kẽ qua bờ bên và bờ đáy.

+ Ngành lên quai Henle: hấp thu theo cơ chế vận chuyển tích cực theo cơ chế

đồng vận chuyển thuận cặp 3: 1Na+/1K+/2Cl-.

+ Ống lượn xa và ống góp: bài tiết theo cơ chế:

. Bơm Na+-K+-ATPase ở bờ bên và bờ đáy bơm K+ từ dịch kẽ vào tế bào biểu

mô ống thận.

. Nồng độ K+ trong tế bào biểu mô cao nên K+ sẽ khuếch tán từ tế bào biểu

mô ra dịch ống thận. Sự bài tiết này có cạnh tranh với H+.

- Đặc điểm: thận là nơi chủ yếu điều hòa nồng độ K+ của cơ thể. K+ được tái hấp

thu chủ động gần như hoàn toàn ở ống lượn gần; trường hợp thiếu K+ thì K+ sẽ

được tiếp tục tái hấp thu dọc theo ống thận; trường hợp thừa K+ thì K+ sẽ được

bài tiết chủ động ở ống lượn xa và ống góp với sự kiểm soát của aldosteron. Như

vậy aldosteron điều hòa nồng độ K+ trong cơ thể.

2.6. Tái hấp thu HCO3- và bài tiết H+

- Vị trí: ống lượn gần, ống lượn xa, ống góp và một phần quai Henle.

- Lượng tái hấp thu và bài tiết: thay đổi tùy theo tình trạng kiềm toan của cơ thể để

thực hiện chức năng điều hòa thăng bằng kiềm toan của cơ thể.

+ Khi pH dịch ngoại bào bình thường (pH = 7,4): cứ 1 H+ được bài tiết thì có 1

HCO3- được hấp thu. Bình thường lượng HCO3

- tái hấp thu theo phương thức

này chiếm 90% ở ống lượn gần, 5% ở quai Henle, 3% ở ống lượn xa và 2% ở

ống góp.

71

+ Khi cơ thể bị nhiễm toan: lượng HCO3- được lọc ít hơn lượng H+ bài tiết bằng

một cơ chế đặc biệt ở ống lượn xa và ống góp dưới sự kiểm soát của hormon

aldosteron. H+ thừa trong lòng ống sẽ kết hợp với các chất đệm của hệ đệm

phosphat hoặc hệ đệm amoniac ở ống thận để đào thải ra ngoài theo nước tiểu.

+ Khi cơ thể bị nhiễm kiềm: lượng HCO3- được lọc nhiều hơn lượng H+ bài tiết

do đó HCO3- không được tái hấp thu hết. HCO3

- thừa sẽ kết hợp với Na+ và các

ion dương khác ở ống thận để đào thải ra ngoài theo nước tiểu.

- Cơ chế tái hấp thu và bài tiết:

+ Tái hấp thu HCO3- và bài tiết H+ ở ống lượn gần, quai Henle, ống lượn xa và

ống góp: HCO3- được tái hấp thu gián tiếp nhờ vào hoạt động của men CA

(carbonic anhydrase). Quá trình này diễn ra cùng với sự bài tiết H+ hoán đổi

Na+.

Dịch kẽ Tế bào biểu mô Lòng ống thận Na+ Na+ Na+ HCO3

-

ATPase

K+ K+ H+ H+

H2O H2CO3

HCO3- HCO3

- H2CO3 CO2 CO2 CA

CA

H2OCơ chế tái hấp thu HCO3

- và bài tiết H+ ở ống thận

+ Bài tiết H+ ở ống lượn xa và ống góp: vận chuyển tích cực nhờ bơm H+-

ATPase ở bờ bàn chải bơm H+ từ tế bào biểu mô ống thận ra dịch lòng ống.

- Đặc điểm: các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình tái hấp thu HCO3- và bài tiết H+:

+ PaCO2 trong máu tỷ lệ thuận với sự hấp thu và bài tiết.

+ Tổng lượng K+ trong cơ thể tỷ lệ nghịch với sự hấp thu và bài tiết.

+ Nồng độ Cl- trong máu tỷ lệ nghịch với sự hấp thu và bài tiết.

+ Aldosteron làm tăng sự bài tiết H+ do tác dụng trên bơm H+-ATPase ở ống

lượn xa và ống góp.

2.7. Bài tiết NH3

- Vị trí: ống lượn gần, ống lượn xa, quai Henle và ống góp.72

- Lượng tái bài tiết: thay đổi.

- Cơ chế bài tiết: vận chuyển thụ động do NH3 không mang điện, tan trong lipid.

- Đặc điểm: tế bào biểu mô của ống thận liên tục sản xuất ra NH3 từ glutamin. NH3

sẽ được khuếch tán vào ống thận hoặc vào máu phụ thuộc vào:

+ pH của nước tiểu: càng acid thì NH3 bài tiết vào ống thận càng nhiều và ngược

lại. Trong dịch lọc NH3 sẽ kết hợp với H+ tồn tạo dưới dạng các muối trung

tính như NH4Cl, (NH4)2SO4 và theo nước tiểu ra ngoài.

+ Tốc độ tương đối giữa dòng chảy của máu và của dịch lọc trong lòng ống

thận.

+ Trữ lượng K+ trong cơ thể: thiếu hụt K+ sẽ kích thích sinh NH3 và ngược lại,

cơ chế chưa rõ.

2.8. Tái hấp thu và bài tiết ure

- Vị trí: ống lượn gần, đỉnh quai Henle, ống góp phần tủy.

- Lượng tái hấp thu và bài tiết:

+ Ống lượn gần: tái hấp thu 50% là do khi nước được tái hấp thu ở đây làm cho

lượng ure trong lòng dịch trở nên cô đặc hơn và vì tế bào biểu mô ống lượn

gần có khả năng thấm urea, urea sẽ khuếch tán vào máu xung quang ống thận.

+ Đỉnh quai Henle: bài tiết 50%.

+ Ống góp phần tủy: tái hấp thu 60%. Vì phần dày của nhánh lên quai Henle,

ống xa và ống góp phần vỏ không có tính thấm đối với ure, nhưng lại tái hấp

thu nước ở ống xa và ống góp, nên độ tập trung của ure trong dịch lọc tăng

lên. Đến phần còn lại của ống góp nằm trong vùng tủy thận ure được tái hấp

thu 60% vào dịch kẽ tủy thận, trong đó 10% vào mạch thẳng, 50% được bài

tiết trở lại trong dịch lọc nơi đỉnh quai Henlé. Với cách này ure có thể tái tuần

hoàn vào ống thận nhiều lần trước khi nó được bài tiết. Ure đóng vai trò quan

trọng trong việc hình thành tính ưu trương trong tủy thận. Cuối cùng 40% ure

được bài xuất theo nước tiểu.

- Cơ chế tái hấp thu và bài tiết: vận chuyển thụ động

- Đặc điểm: chịu ảnh hưởng

+ Sự tái hấp thu nước: nếu sự tái hấp thu nước bị giảm sẽ dẫn đến giảm tái hấp

thu ure.

73

+ Tốc độ dòng chảy của ure trong dịch lọc: tốc độ nhanh làm cho sự tái hấp thu

ure bị giảm. Do đó, lượng urea bài tiết sẽ tăng.

+ Lượng protein ăn vào: lượng ure trong dịch kẽ (cũng như lượng ure trong

nước tiểu) thay đổi tùy theo lượng ure lọc vào cầu thận, mà lượng này tùy

thuộc vào chế độ ăn chứa nhiều hay ít protein. Nếu bữa ăn có nhiều protein sẽ

tăng khả năng làm cô đặc nước tiểu.

2.9. Tái hấp thu và bài tiết các chất khác

- Vitamin: được tái hấp thu theo nhu cầu của của cơ thể ở ống lượn gần bằng

phương thức vận chuyển tích cực.

- Uric acid: uric acid là sản phẩm cuối cùng của chuyển hoá purine, được sản xuất

một cách liên tục trong cơ thể và được bài tiết bởi thận. Số lượng bài tiết khoảng

10% số lượng được lọc. Tế bào ống lượn gần tái hấp uric acid và cũng bài tiết

acid uric nhưng thường tái hấp thu trội hơn.

- Magnesium: 70% Mg++ không kết hợp với protein trong huyết tương được lọc ở

cầu thận đến ống lượn gần sẽ tái hấp thu khoảng 20-30%. Khi đến đỉnh ống góp

tiếp tục tái hấp thu 50-60% và chỉ còn khoảng 5% Mg++ được bài xuất ra nước

tiểu trong điều kiện bình thường.

- Amino acid: amino acid của huyết tương được lọc bởi cầu thận và được tái hấp

thu hoàn toàn ở ống lượn gần. Cơ chế tái hấp thu giống glucose. Sự chuyên chở

này cũng có mức vận chuyển tối đa (Tm) và không có nhóm cạnh tranh.

- Protein: một lượng rất ít protein có trọng lượng phân tử thấp < 80.000 chủ yếu

Albumin trong huyết tương được lọc ở quản cầu (≤ 1,8g/ngày) và sau đó được tái

hấp thu phần lớn ở ống lượn gần bằng phương thức ẩm bào. Do đó chỉ còn 0,03g

protein trong nước tiểu /ngày. Khi có bệnh cầu thận sẽ xuất hiện protein trong

nước tiểu.

3. CHỨC NĂNG PHA LOÃNG VÀ CÔ ĐẶC NƯỚC TIỂU CỦA THẬN

Chức năng pha loãng và cô đặc nước tiểu của thận giúp điều hòa nồng

độ thẩm thấu của dịch ngoại bào và thực hiện dưới sự kiểm soát của ADH

3.1. Cơ chế pha loãng nước tiểu

- Xảy ra khi nồng độ thẩm thấu dịch ngoại bào giảm

- Cơ chế: giảm bài tiêt ADH làm giảm tái hấp thu nước ở ống lượn xa và ống góp.

74

3.2. Cơ chế cô đặc nước tiểu

- Xảy ra khi nồng độ thẩm thấu dịch ngoại bào tăng

- Cơ chế: đây là một cơ chế rất đặc biệt và phức tạp dựa trên sự sắp xếp giải phẫu

của quai Henle và quai mạch thẳng ở vùng tủy thận và sự tăng bài tiêt ADH làm

tăng tái hấp thu nước ở ống lượn xa và ống góp. Bậc thang thẩm thấu: từ vùng vỏ

vào vùng tủy thận nồng độ thẩm thấu tăng dần. Bậc thang này được duy trì nhờ

hoạt động của quai Henle như một hệ thống nhân ngược dòng và hoạt động của

mạch thẳng như một hệ thống trao đổi ngược dòng.

Quai Henle và mạch thẳng

+ Quai Henle: nhánh xuống không thấm các chất hòa tan nhưng thấm nước, đỉnh

quai Henle có hiện tượng bài tiết ure vào dịch lọc, nhánh lên hấp thu chất hòa

tan nhưng không thấm nước. Như vậy ở đỉnh quai Henle, nồng độ thẩm thấu

của dịch lọc cao nhất đạt đến 1200mOsmol/L. Khi dịch đến ống lượn xa và

ống góp, nước được tái hấp thu dưới ảnh hưởng của ADH, ống góp vùng tủy

cũng tái hấp thu ure để duy trì nồng độ thẩm thấu cao ở tháp tủy. Kết quả là

nước tiểu được cô đặc.

75

+ Quai mạch thẳng: bậc thang thẩm thấu trong tháp tủy sẽ không tồn tại lâu nếu

Na+, ure và các ion khác bị dòng máu cuốn đi, bình thường các chất này được

giữa lại là nhờ:

o Lưu lượng máu vùng tủy thận rất thấp chỉ bằng 1-2% lưu lượng máu

thận.

o Các mạch thẳng hoạt động như hệ thống trao đổi ngược dòng: nhánh

xuống hấp thu Na+, ure và bài tiết nước do vậy nồng độ thẩm thấu ở chóp

mạch thẳng tăng lên đến mức tối đa 1200mOsmol/L. Nhánh lên hấp thu

nước và bài tiết Na+, ure do vậy máu chảy qua mạch thẳng chỉ mang một

lượng rất nhỏ các chất hòa tan ra khỏi vùng tủy

Hoạt động của quai Henle và quai mạch thẳng

4. CHỨC NĂNG ĐIỀU HÒA CÂN BẰNG ACID-BASE CỦA THẬN

Thận điều hòa cân bằng acid-base thông qua cơ chế tái hấp thu HCO3- và bài

tiết H+. Nếu ta gây ra sự mất cân bằng của hệ đệm bằng cách cho acid hoặc base vào

thì thận sẽ làm cho cân bằng acid base trở lại bình thường sau 1 đến 3 ngày. Tuy chậm

nhưng cơ chế này hoạt động liên tục cho đến khi pH trở về giá trị bình thường. Trong

những điều kiện bình thường, thận có thể đào thải tới 500 mmol acid hoặc base mỗi

ngày. Nếu sự rối loạn vượt quá mức độ này cơ thể sẽ bị acidose hoặc alcalose nặng.

76

4.1. Vai trò của thận khi cơ thể bị nhiễm toan

Khi cơ thể bị nhiễm toan (pH giảm) thì nồng độ HCO3- giảm và nồng độ CO2

tăng trong dịch ngoại bào. Kết quả là ở thận lượng HCO3- được lọc giảm đi và lượng

ion H+ được bài tiết tăng lên rất nhiều. Lượng ion H+ thừa ra sẽ kết hợp với các chất

đệm của hệ đệm phosphat hoặc hệ đệm amoniac ở ống thận.

- Hệ thống đệm phosphat (HPO4-/H2PO4

-): lượng ion H+ thừa ra sẽ kết hợp với

HPO4- để tạo ra H2PO4

- rồi bài xuất theo nước tiểu, ion Na+ được tái hấp thu vào

tế bào rồi vào dịch kẽ thay thế cho ion H+ vừa được tiêu thụ trong phản ứng.

Đồng thời từ trong tế bào một ion bicarbonat được tạo ra trong quá trình bài tiết

ion H+ sẽ khuếch tán vào dịch kẽ tế bào làm tăng lượng ion HCO3- trong dịch kẽ

và làm cho pH tăng lên.

- Hệ thống đệm amoniac (NH3/NH4+): tế bào biểu mô của ống thận liên tục sản

xuất ra NH3 từ glutamin. NH3 được khuếch tán vào ống thận. Ion H+ thừa ra sẽ

kết hợp với NH3 để tạo ra NH4+. NH4+ sẽ kết hợp với Cl- hoặc các ion (-) khác và

bài xuất ra nước tiểu. Đồng thời một ion Na+ được tái hấp thu vào tế bào rồi vào

dịch kẽ cùng với ion HCO3-. Kết quả là lượng HCO3- của dịch kẽ tăng lên và pH

tăng lên. Hệ thống đệm ammoniac có ưu điểm ở chỗ: trong số các ion (-), ion Cl -

chiếm tỷ lệ lớn nhất. Khi lượng H+ được bài tiết quá nhiều vào dịch ống, nếu ion

H+ kết hợp với ion Cl- sẽ tạo ra HCl là một acid mạnh và làm cho pH của dịch

ống trở thành rất acid làm ngăn cản quá trình bài tiết H+ của tế bào ống thận. Nếu

có mặt NH3 thì H+ sẽ kết hợp với NH3 thành NH4+ rồi NH4+ mới kết hợp với Cl-

tạo ra NH4Cl bài xuất theo nước tiểu. NH4Cl không làm thay đổi pH của dịch ống

vì nó là acid yếu. Nếu tình trạng nhiễm toan kéo dài, sự tổng hợp ammoniac có

thể tăng lên 10 lần trong 2 đến 3 ngày để thực hiện vai trò đệm của mình.

77

4.2. Vai trò của thận khi cơ thể nhiễm kiềm

Khi cơ thể nhiễm kiềm (pH tăng) nồng độ HCO3- trong dịch kẽ tăng lên và nồng

độ CO2 giảm đi. Kết quả là ở thận lượng HCO3- được lọc nhiều hơn lượng ion H+ được

bài tiết. Các ion HCO3- không được “trung hòa” sẽ kết hợp với ion Na+ và các ion (+)

khác ở ống thận và đào thải theo nước tiểu. Ion HCO3- không được tái hấp thu có nghĩa

là thận đã làm giảm lượng HCO3- trong dịch ngoại bào và do đó là giảm pH.

• Tài liệu tham khảo:

1. Bài giảng Sinh lý học, Bộ môn Sinh lý, Trường Đại học Y Hà Nội.

2. Bài giảng Sinh lý học, Bộ môn Sinh lý, Đại học Y Dược Tp. HCM.

3. Textbook of medical physiology, Guyston and Hall.

4. Human physiology, Rhoades and Pflanzer.

5. Rieview of medical physiology, Ganong.

78

CA

Khoảng kẽ Tế bào ống thận Lòng ống

Hệ đệm amoniac

HCO mới

CHUYỂN HÓA XƯƠNG

Quá trình hình thành và phát triển xương bao giờ cũng có hai việc tiến hành

song song là xây dựng và phá hủy xương được gọi là chuyển hóa xương.

1. ĐẠI CƯƠNG VỀ HỆ XƯƠNG

1.1. Chức năng của hệ xương

- Nâng đỡ: hệ xương phải đủ vững để nâng đỡ toàn cơ thể đặc biệt là ở tư thế

đứng đồng thời tạo cho con người có hình dáng nhất định trong không gian. -

Bảo vệ: hộp sọ và cột sống bao bọc hệ thần kinh; lồng ngực che chở tim phổi và các

mạch máu lớn; khung chậu che chở một số tạng thuộc hệ niệu dục.

- Vận động: xương là nơi cơ bám do vậy đóng vai trò thụ động như một hệ

đòn bẩy mà điểm tựa là các khớp trong bộ máy vận động.

- Tạo máu và trao đổi chất: xương là nơi tạo ra các tế bào máu, đồng thời dự trữ

mỡ, các muối khoáng mà đặc biệt là calci và phospho.

1.2. Phân loại xương

1.2.1. Phân loại theo mô học

- Xương lưới (xương nguyên phát): đặc điểm là các sợi collagen trong chất căn

bản chạy theo nhiều hướng khác nhau, không hình thành các lá xương. Thành phần

chất khoáng thấp và giàu tế bào xương hơn so với xương lá. Xương lưới bền chắc

trước lực kéo và lực uốn. Ở người trưởng thành xương lưới còn ở vài nơi: phần đá của

xương đá, lằn ghép giữa các xương sọ, nơi bám của gân…

- Xương lá (xương thứ phát): là kiểu xương chủ yếu ở người trưởng thành, gồm

các lá xương ghép lại với nhau. Đặc điểm là các sợi collagen trong mỗi lá xương chạy

song song với nhau theo hướng xoắn ốc và tạo góc với hướng của sợi collagen ở lá

xương cạnh bên. Lá xương có chiều dày trung bình 3-7µm.

Trong sự phát triển xương và trong quá trình liền xương gãy bao giờ xương lưới

cũng hình thành trước, sau đó xương lá sẽ thay thế xương lưới.

1.2.2. Phân loại xương theo nguồn gốc sinh xương

- Xương cốt mạc hay xương màng: do lớp tạo xương của màng xương sinh ra.

Đây là loại xương đặc, được tạo bởi những lá xương đồng tâm nằm sát nhau.

- Xương Havers hay xương sụn: do tủy xương tạo ra chia thành 2 loại theo cách

sắp xếp các lá xương:79

+ Xương Havers đặc: là loại xương rất cứng. Đơn vị cấu tạo là những hệ thống

Havers. Mỗi hệ thống Havers là một khối xương hình trụ tạo thành bởi những lá

xương đồng tâm (khoảng 10-15 lá) quây quanh một ống nhỏ gọi là ống Havers. Trong

các lá xương hay xen vào giữa các lá xương có những ổ xương chứa thân tế bào xương

(osteocyte) và những vi quản xương chứa các nhánh của tế bào xương. Các ống

Havers của hệ thống cạnh nhau thông với nhau bởi ống nối xiên. Ống Havers là đường

đi của mạch máu trong xương.

+ Xương Havers xốp: là xương có những hốc tủy lớn thông với nhau bởi những

vách ngăn không hoàn toàn. Các vách xương được tạo thành bởi những lá xương.

Trong các hốc tủy có chứa tủy tạo huyết. Xương Havers xốp có ở đầu các xương dài,

các xương dẹt và trung tâm các xương ngắn.

1.3. Cấu tạo của hệ xương

1.3.1 Cấu trúc đại thể của xương dài

- Thân xương:

+ Màng xương dày không quá 2mm, có lỗ cho mạch máu đi qua.

+ Chất xương đặc gồm: hệ thống cơ bản ngoài là những lá xương cốt mạc đồng

tâm bao bọc bên ngoài, lớp giữa cấu tạo chủ yếu bởi xương Havers và trong cùng là hệ

thống cơ bản trong cũng gồm một ít lá xương đồng tâm.

+ Buồng tủy chứa tủy xương gồm tủy đỏ và tủy vàng.

- Đầu xương có phần trung tâm rất dày là xương Havers xốp, phần ngoại vi

mỏng là xương cốt mạc. Tại diện khớp, xương cốt mạc được thay bằng sụn khớp. Đầu

xương cũng được bọc trong màng xương trừ ở diện khớp.

Hình 1. Cấu trúc đại thể thân xương

80

Hệ thống trung gian Hệ thống Havers Hệ thống cơ bản trong Hệ thống cơ bản ngoài

Buồng

tủy

Ống Havers Màng xương

1.3.2. Cấu trúc vi thể

Mô xương thuộc loại mô liên kết có nguồn gốc từ trung mô. Cũng như các loại

mô liên kết khác, mô xương được cấu tạo gồm ba phần: chất căn bản, các sợi và các tế

bào. Tuy nhiên khác với các mô liên kết khác, các thành phần ngoài tế bào của mô

xương bị calci hóa làm cho chất căn bản trở nên rất cứng rắn.

* Chất căn bản: mịn, không có cấu trúc, ưa acid, gồm hai thành phần chính:

- Khuôn hữu cơ: chiếm 30% trọng lượng xương khô do tạo cốt bào tổng hợp

bao gồm: 90% collagen typ I; 5% proteoglycan, các phân tử kết dính và các γ-

carboxylat (gla) protein; 3% yếu tố tăng trưởng dự trữ; 2% osteonectin.

- Muối vô cơ: chiếm khoảng 70% trọng lượng xương khô, trong đó chủ yếu là

muối calci dưới dạng tinh thể hydroxyapatit tricalcic và hydrat-calci.

* Các sợi: các sợi của mô xương vùi trong chất căn bản. Những sợi này giống như sợi

collagen của mô liên kết thông thường. Các sợi trong mô xương có tác dụng làm giảm

các lực cơ học tác động vào xương.

* Các tế bào: Trong mô xương có 4 loại tế bào hoạt động:

- Tiền tạo cốt bào (Preosteoblast): là những tế bào có nhân hình bầu dục hoặc

dài. Tiền tạo cốt bào thường thấy trên mặt xương ở lớp trong màng xương, lớp mặt

trong ống Havers. Các tế bào này tích cực hoạt động trong quá trình phát triển bình

thường của xương, tham gia sửa sang lại xương, hàn gắn các xương gãy hoặc bị tổn

thương. Khi thực hiện các việc nêu trên, các tiền tạo cốt bào tăng nhanh về số lượng

bằng cách gián phân rồi biệt hóa thành những tạo cốt bào.

- Tạo cốt bào (Osteoblast): là những tế bào đa diện, nhân lớn hình cầu hay bầu

dục. Tạo cốt bào thường xếp thành một hàng trên mặt các bè xương đang hình thành ở

lớp trong màng xương, mặt trong ống Harvers. Tạo cốt bào tạo ra khuôn hữu cơ và

gián tiếp làm lắng đọng muối khoáng lên đó. Như vậy chất căn bản xương được hình

thành. Trong quá trình tạo xương mới, khoảng 15% tạo cốt bào tự vùi mình trong chất

căn bản do chúng tạo ra và trở thành tế bào xương. Số còn lại, khi quá trình tạo xương

dừng, sẽ chuyển lại thành tiền tạo cốt bào nằm trên bề mặt xương nên còn gọi là tế bào

lót (lining cell).

- Tế bào xương (Osteocyte): là những tế bào có nhiều nhánh mảnh, dài. Tế bào

xương nằm trong các ổ xương, mỗi ổ xương chỉ có một tế bào. Các nhánh của tế bào

xương đi trong các tiểu quản xương đến tiếp xúc với tế bào xương bên cạnh. Ở tế bào

81

xương đã già, người ta thấy lysosom chứa nhiều enzym. Những enzym này có tác

dụng tiêu hủy protein của khuôn hữu cơ giải phóng calci vào máu. Tế bào xương

không có khả năng sinh sản. Chúng sẽ bị thực bào và bị tiêu hóa cùng các thành phần

khác của xương trong quá trình tiêu xương.

Hình 2. Các tế bào trong xương

- Hủy cốt bào (Osteoclast): là những tế bào lớn, nhiều nhân, lysosom và không

bào. Phía tiếp xúc với chất căn bản xương, mặt hủy cốt bào có một diềm bàn chải. Hủy

cốt bào thường xuất hiện ở những vùng sụn, xương đang bị phá hủy, ở trên mặt xương

của các khoảng trống Howship. Chúng khử muối khoáng và làm tiêu hủy khuôn hữu

cơ của chất căn bản. Sau khi hoàn thành nhiệm vụ, hủy cốt bào sẽ chết theo chương

trình (apoptotic degeneration).

2. QUÁ TRÌNH TẠO XƯƠNG VÀ TIÊU XƯƠNG

Chuyển hóa xương được đặc trưng bởi hai quá trình đối lập nhau là tạo xương

và tiêu xương. Quá trình chuyển hóa xương luôn tạo ra sự thay đổi của một số thành

phần trong nội môi. Những thành phần này được sử dụng như là những chỉ số sinh học

để đánh giá hoạt động chuyển hóa xương.

2.1. Quá trình tạo xương

2.1.1. Tế bào thực hiện và quá trình biệt hóa

Dòng tạo cốt bào thực hiện tạo xương qua các giai đoạn biệt hóa.

82

Tạo cốt bào

Hủy cốt bào

Tế bào xương

Bảng 1. Sự biệt hóa của dòng tế bào tạo xương

Giai đoạn Sản phẩm bài tiết Chức năngTế bào gốc trung mô

chưa biệt hóa

Chưa biết Biệt hóa tạo ra mô liên

kết, xương, sụn, cơ, mỡ Tế bào gốc commit Chưa biết Biệt hóa tạo ra xươngTiền tạo cốt bào I Collagen typ I và III, versican Tổng hợp khuôn hữu cơ;

có khả năng tái tạoTiền tạo cốt bào II Phosphatase kiềm, collagen typ I và

III, thrombospondin, bone gla-

protein, decorin, các yếu tố tăng

trưởng

Tích tụ ion dương và ion

âm cho việc tạo khoáng;

có khả năng tự tái tạo

Tạo cốt bào Phosphatase kiềm, yếu tố tăng

trưởng, fibronectin, osteonectin,

bone sialoprotein, collagen typ I,

biglycan,osteocalcin, osteopontin

Điều hòa sự tạo khoáng

chất và tiêu hủy; không

có khả năng tái tạo

Tế bào xương Osteocalcin, fibronectin, biglycan,

prostaglandin (?)

Chịu lực cơ học, không

có khả năng tái tạo2.1.2. Cơ chế tạo xương

Hai giai đoạn chính: hình thành mô dạng xương và khoáng hóa.

2.1.2.1. Giai đoạn hình thành mô dạng xương (osteoid tissue)

Là giai đoạn tạo cốt bào tổng hợp và bài tiết collagen typ I, gồm hai bước:

* Bước nội bào:

Tiền collagen được tổng hợp trong tạo cốt bào giống như các protein khác. Tiền

collagen gồm 3 chuỗi polypeptid xoắn lại với nhau. Trong mỗi chuỗi, glycin chiếm

khoảng 30% và prolin chiếm khoảng 12% tạo thành những đơn vị cấu trúc bộ ba lặp đi

lặp lại glycin-X-Y (X thường là prolin). Đồng thời có sự hydroxyl hóa các gốc prolin

và lysin thành hydroxyprolin và hydroxylysin; glycosyl hóa các gốc glucose và

galactose thành glucosyl và galactosyl. Sau đó tiền collagen được bài tiết ra ngoài.

* Bước ngoại bào:

- Tạo sợi collagen: enzym tiền collagen peptidase sẽ cắt hai đầu tận cùng có

nhóm amino (-NH2) và carboxyl (-COOH) của tiền collagen tạo thành phân tử

tropocollagen. Những phân tử tropocollagen trùng hợp lại thành tơ collagen. Các tơ

collagen họp lại tự nhiên tạo thành sợi collagen.

83

- Tạo mô dạng xương: các sợi collagen phối hợp cùng với các protein không

phải collagen hình thành mô dạng xương. Các protein không phải collagen có nhiều

nguồn gốc khác nhau và được chia thành 4 nhóm:

+ Nhóm protein gắn với tế bào: có bốn loại là fibronectin, thrombospontin,

osteopontin và bone sialoprotein. Vai trò của nhóm này là giúp các tế bào gắn vào mô

xương và thực hiện chức năng.

+ Nhóm proteoglycan: có hai loại là heparan sulfat và chondroitin sulfat

proteoglycan. Heparan sulfat proteoglycan bám trên màng tạo cốt bào giúp nó kết nối

với các protein gắn tế bào hoặc tương tác với những yếu tố tăng trưởng. Chondroitin

sulfat proteoglycan bám vào sợi collagen có vai trò điều hòa tổng hợp collagen và tạo

hàng rào ngăn sự xâm nhập của tác nhân lạ. Chondroitin sulfat proteoglycan gồm

proteoglycan I (biglycan) thường gặp ở xương đang phát triển và proteoglycan II

(decorin) thường gặp ở xương đã trưởng thành.

+ Nhóm gama-carboxylated (gla) protein: có hai loại là osteocalcin (bone gla

protein) và matrix gla protein. Matrix gla protein có chức năng chưa rõ trong khi

osteocalcin được cho rằng có vai trò ngăn cản không cho sự khoáng hóa mô dạng

xương xảy ra quá sớm. Osteocalcin do tạo cốt bào tổng hợp phụ thuộc vitamin D, K, C

và bị ức chế bởi PTH, glucocorticoid, coumarin.

+ Nhóm các yếu tố tăng trưởng: có nhiều loại như TGFβ, IGF-1 tác động đến

chu kỳ sống và chức năng của tạo cốt bào.

2.1.2.2. Giai đoạn khoáng hóa

- Có hai cơ chế khoáng hóa:

+ Khoáng hóa trên mô hình sụn và xương lưới: xảy ra thông qua các túi chứa

khuôn hữu cơ gọi là những nhân hydroxyapatit. Các muối khoáng sẽ lắng đọng trên

các nhân ấy tạo thành những tinh thể hình cầu Ca10(PO4)6(OH)2.

+ Khoáng hóa xương lá: xảy ra trực tiếp do các ion lắng đọng trong các cấu trúc

dạng “lỗ” (“hole” zone) của sợi collagen hoặc giữa các sợi collagen.

- Điều hòa sự khoáng hóa:

+ Pyrophosphat: ức chế mạnh quá trình khoáng hóa khi ở nồng độ thấp.

+ Phosphatase kiềm: xúc tác phản ứng thủy phân pyrophosphat do đó kiểm soát

được nồng độ pyrophosphat.

84

+ Osteonectin: có ái lực cao với ion calci và hydroxyapatit đồng thời nó cũng

có khả năng gắn với collagen và thrombospondin.

2.1.3. Các chất chỉ dẫn (markers) của quá trình tạo xương

Sự tạo xương được đánh giá bằng cách đo các sản phẩm bài tiết điển hình của

tạo cốt bào trong máu.

* Phosphatase kiềm:

Phosphatase kiềm có ở nhiều mô. Trong máu người trưởng thành bình thường,

một nửa phosphatse kiềm có nguồn gốc từ xương phần còn lại do gan tổng hợp và một

phần nhỏ từ ruột và các mô khác. Trong trường hợp không có bệnh lý gan mật, nồng

độ phosphatase kiềm huyết thanh liên quan chặt chẽ với hoạt động tạo xương của tạo

cốt bào.

Hoạt tính của phosphatase kiềm thay đổi phụ thuộc chính vào tuổi, giới và

hormon. Ở người trưởng thành bình thường, nồng độ phosphatase kiềm huyết thanh có

giá trị giới hạn đến 100 IU/L. Trong khoảng tuổi 20-50, hoạt tính phosphatase kiềm ở

nam cao hơn nữ, đến tuổi mãn kinh nồng độ phosphatase kiềm sẽ tăng lên bởi hoạt

động của cả gan và xương ở phụ nữ.

* Osteocalcin:

Osteocalcin khá đặc hiệu cho quá trình tạo xương. Tuy nhiên, những mảnh

osteocalcin của khuôn hữu cơ còn có thể vào máu khi xảy ra quá trình tiêu xương; mặt

khác osteocalcin cũng hiện diện trong mẫu tiểu cầu và tiểu cầu. Các mảnh osteocalcin

được đào thải bởi thận nên sự gia tăng nồng độ osteocalcin máu còn có thể do giảm

chức năng thận.

Một phần nhỏ osteocalcin mới tổng hợp sẽ vào máu. Ở người trẻ, nồng độ

osteocalcin huyết thanh dao động 2-12 ng/mL. Nồng độ osteocalcin tăng theo tuổi và ở nữ

cao hơn nam đặc biệt là phụ nữ sau 50 tuổi trong 15 năm đầu mãn kinh.

* Các đoạn peptid ở hai đầu tận cùng có nhóm carboxyl và amino của tiền

collagen:

Đây là sản phẩm của sự phân cắt dây nối peptid ở hai đầu tận cùng có nhóm

carboxyl và amino của tiền collagen ở ngoài tế bào. Tuy vậy, collagen typ I còn được

tổng hợp ở da nên các dây nối peptid ở hai đầu tận cùng của tiền collagen không phải

là chỉ số đặc hiệu cho sự tạo xương của tạo cốt bào.

2.2. Quá trình tiêu xương

85

2.2.1. Tế bào thực hiện và quá trình biệt hóa

Hủy cốt bào thực hiện tiêu xương. Hiện nay người ta cho rằng bạch cầu đơn

nhân lớn, đại thực bào và hủy cốt bào có chung tế bào nguồn ở tủy xương, đó là tế bào

tiền thân định hướng dòng bạch cầu hạt-đại thực bào. Sau một số giai đoạn phát triển,

tế bào tiền thân của hủy cốt bào được sinh ra và biệt hóa theo hướng riêng, theo dòng

máu tới mô xương trở thành hủy cốt bào.

Bảng 2. Sự biệt hóa của dòng tế bào hủy xương

Các giai đoạn biệt hóa Đặc điểm Vị tríTế bào gốc đa năng CD34+ Tủy xươngTế bào gốc của đại thực

bào và bạch cầu hạt (CFU-

GM)

CD14+, CD11a và HLA-DR- Tủy xương

Tế bào định hướng hủy cốt

bào đơn nhân

Các receptor vitronectin,

receptor calcitonin,

phosphatase acid kháng tartrat

Máu ngoại vi, hợp bào

lại thành hủy cốt bào đa

nhân có khả năng tiêu

xươngHủy cốt bào đa nhân Receptor calcitonin, receptor

vitronectin, phosphatase acid

kháng tartrat, H+-ATPase,

carboanhydrase typ II

Mô xương

Chết theo chương trình2.2.2. Cơ chế tiêu xương

Hủy cốt bào có khả năng di động dọc theo những khoảng trống Howship. Khi

tác nhân gây tiêu xương xuất hiện, các tế bào lót sẽ co lại bộc lộ bề mặt xương. Hủy

cốt bào tiến vào chỗ đó, hình thành bờ bàn chải bám dính vào các thành phần của chất

căn bản xương như osteopontin nhờ một cấu trúc đặc biệt là αVβ3 và bắt đầu tạo ra ổ

tiêu xương hình đáy chén. Hủy cốt bào bài tiết hai loại chất qua bờ bàn chải để gây

tiêu xương:

- Các enzym của lysosom như phosphatase acid kháng tartrat, cystein protease,

β glycerolphosphatase, β glucuronidase, collagenase có tác dụng tiêu hủy khuôn hữu

cơ của xương.

- Nhiều acid như acid citric và acid lactic được tạo thành trong ổ tiêu xương

nhờ hoạt động của bơm proton Na+/H+, Na+/K+-ATPase, HCO3-/Cl-, Ca2+ ATPase và

86

kênh K+. Bờ đáy bên của hủy cốt bào có rất nhiều bơm Na+/K+-ATPase và có sự trao

đổi của HCO3- và Cl-. Trong tế bào, ion hydrogen được tạo ra bởi H2O và CO2 dưới sự

xúc tác của enzym carbonic anhydrase typ II. Sau đó ion hydrogen được bơm qua bờ

bàn chải bởi một bơm proton, giống như bơm proton ở thận. Các acid này tạo ra môi

trường toan chuyên biệt trong các ổ tiêu xương gây hòa tan các muối khoáng của

xương.

Ngay khi ổ tiêu xương đạt đến độ sâu 50µm, hủy cốt bào dời khỏi bề mặt

xương và kết thúc hoạt động tiêu xương. Sau đó hủy cốt bào sẽ chết theo chương trình

dưới tác dụng kích thích của estrogen, TGFβ và bisphosphonat.

2.2.3. Các chất chỉ dẫn (markers) của quá trình tiêu xương

2.2.4.1. Các sản phẩm thoái hóa của collagen typ I trong nước tiểu

Khi hủy cốt bào hoạt động, collagen typ I bị thoái hóa, các sản phẩm được đào

thải qua nước tiểu. Do vậy, đây là những chỉ số giúp đánh giá sự hủy xương.

* Hydroxyprolin niệu

Khi xương bị tiêu hủy, hydroxyprolin được giải phóng từ sự thoái hóa collagen

và được đào thải nguyên dạng tự do qua thận vì acid amin này không bị chuyển hóa.

Hydroxyprolin cũng được phóng thích ra trong quá trình chuyển hóa của da, mô

liên kết và yếu tố bổ thể C1q. Do đó, hydroxyprolin niệu không phải là chỉ số đặc hiệu

cho sự tiêu xương. Hơn thế, nồng độ hydroxyprolin niệu bị ảnh hưởng bởi thành phần

hydroxyprolin có trong thức ăn (gelatin, thịt). Dùng hydroxyprolin niệu để đánh giá sự

tiêu xương chỉ có giá trị khi không dùng những thức ăn có hydroxyprolin trước đó 2

ngày. Lượng hydroxyprolin bài tiết trong một ngày ở người trưởng thành khoảng 15-

45mg.

* Hydroxylysin glycosid niệu

Hydroxylysin là một acid amin được giải phóng ra trong quá trình thoái hóa

collagen. Dạng bài tiết qua thận của hydroxylysin là glucosyl-galactosyl-hydroxylysin

hoặc glucosyl-hydroxylysin. Sự thoái hóa collagen không phải là nguồn gốc duy nhất

của hydroxylysin, trên 50% hydroxylysin glycosid bài xuất qua thận được tạo thành từ

sự chuyển hóa C1q.

* Các hợp chất hydroxypyridinium niệu

87

Các sợi collagen typ I và cả typ II, III, IX liên kết nhau bằng những liên kết

ngang (cross-links) đặc hiệu là các gốc hydroxypyridinium. Dẫn xuất của

hydroxypyridinium là pyridinolin (PYD) có ở lưới collagen của khớp, xương, gân

cũng như quanh mạch máu, trong khi dẫn xuất deoxypyridinolin (DPD) thì chỉ tham

gia cấu tạo lưới collagen của xương và ngà răng. PYD và DPD không có mặt trong

mạng lưới collagen của da nên nồng độ PYD và đặc biệt là DPD trong nước tiểu có thể

được xem như là đặc hiệu của quá trình tiêu xương.

Phụ nữ trước mãn kinh khỏe mạnh có nồng độ PYD và DPD là 17-60µmol/mol

creatinin và 1,8-9,0µmol/mol creatinin. Trong 3 năm đầu mãn kinh nồng độ PYD tăng

31% và DPD tăng 50%; những năm tiếp theo mức tăng này là 33% và 63%; nếu dùng

liệu pháp hormon thay thế mức tăng sẽ giảm.

* Các telopeptid của collagen typ I

Hai đầu tận cùng của chuỗi peptid (telopeptid) không có cấu trúc xoắn ba và

được liên kết bởi các hợp chất hydroxypyridinium với những vùng xoắn ốc của sợi

collagen liền kề. Trong quá trình thoái hóa collagen typ I, những đầu tận này được giải

phóng khỏi tình trạng liên kết của chúng và có thể đo lường trong huyết thanh bằng

phương pháp miễn dịch. Ngoài ra, các telopeptid cũng được giải phóng ra từ quá trình

chuyển hóa da.

2.2.4.2. Phosphatase acid kháng acid tartric trong máu

Đây là một sản phẩm của hủy cốt bào, nồng độ của nó trong máu phản ánh hoạt

động tiêu xương.

2.2.4.3. Sialoprotein xương

Protein này là một thành phần của xương, ngà răng và khớp bị vôi hóa. Nồng

độ sialoprotein xương trong huyết thanh tăng khi quá trình tiêu xương xảy ra. Tiểu cầu

cũng có chứa sialoprotein do đó sự thay đổi về số lượng tiểu cầu cũng ảnh hưởng đến

nồng độ sialoprotein huyết thanh.

2.2.4.4. Calci niệu

Với chức năng thận bình thường và một chế độ ăn cân đối, sự bài tiết calci trong

mẫu nước tiểu 24 giờ có thể được dùng như là một chất chỉ dẫn của sự tiêu xương.

Calci được bài tiết qua thận thấp nhất từ 9 giờ tối đến 6 giờ sáng và cao nhất vào trước

buổi trưa. Do đó, việc đo nồng độ calci, creatinin niệu vào buổi sáng lúc đói khoảng từ

88

8-10 giờ và việc sử dụng tỷ số calci/creatinin niệu đã được thừa nhận như là một chỉ số

có ý nghĩa chẩn đoán đối với những trường hợp có quá trình chuyển hóa xương nhanh.

Ở phụ nữ trưởng thành bình thường, lượng bài tiết hàng ngày qua nước tiểu của

calci là 1,0-6,25mmol/ngày và tỷ số calci/creatinin niệu là ≤0,57mmol/mmol.

2.3. Liên quan giữa quá trình tiêu xương và tạo xương

2.3.1. Sự tái tạo xương

Quá trình tiêu xương và tạo xương luôn luôn gắn liền nhau trong tiến trình tái

tạo hay đổi mới xương (remodeling, turnover bone). Tiến trình này xảy ra trong suốt

cuộc đời người và gồm các hiện tượng:

- Sự tạo thành khoảng trống Howship: các mạch máu từ buồng tủy mang theo

các tế bào dòng hủy cốt bào tiến vào thành xương đặc. Hủy cốt bào sẽ đào đường hầm

gọi là khoảng trống Howship hình ống dọc, ngang hay xiên nối thông với nhau.

- Sự tạo thành hệ thống Havers: trong khi hủy cốt bào tiến hành công việc của

nó thì tạo cốt bào đi kèm theo sau sẽ đắp vào thành khoảng trống Howship những lá

xương đồng tâm. Một số tạo cốt bào tự vùi mình vào giữa những lá xương trở thành tế

bào xương. Khoảng trống Howship ngày càng nhỏ lại thành một cái ống hẹp, đó là ống

Havers. Ống Havers cùng các lá xương đồng tâm tạo thành hệ thống Havers. Trong

ống Havers có mạch máu và các sợi thần kinh.

89

Tái tạo xương

Bề mặt xương

Mạch máu

Tạo cốt bào

Hủy cốt bào

Hình 3. Khoảng trống Howship

Hình 4. Hệ thống Havers

Màng xương

Buồng tủy

Hệ thốngHavers

Lá xương

Tế bào xương

ỐngHavers

Lá xương

Ống Harvers Mạch máu

Hủy cốt bào tiêu xương nhanh hơn tạo cốt bào tạo xương gấp năm lần, do đó

cần có một khoảng nghỉ dài giữa hai giai đoạn của chu kỳ tái tạo xương và đây chính

là điều kiện cần thiết cho việc duy trì sự cân bằng giữa tạo xương và tiêu xương. Nếu

tốc độ tái tạo xương tăng nhanh, tạo cốt bào sẽ không bù đắp kịp chỗ tiêu xương do

hủy cốt bào tạo ra và như vậy sẽ có hiện tượng mất xương.

2.3.2. Sự trao đổi thông tin giữa hủy cốt bào và tạo cốt bào

Sự trao đổi thông tin giữa hủy cốt bào và tạo cốt bào trong tiến trình tái tạo

xương được thực hiện bằng những tín hiệu địa phương theo cơ chế cận tiết. Trước khi

hủy cốt bào thực hiện quá trình tiêu xương, các tạo cốt bào tiết ra enzym collagenase

và những enzym khác như yếu tố hoạt hóa plasminogen tổ chức gây hoạt hóa từ từ

collagenase. Sự có mặt của collagenase được xem là tiền đề chuẩn bị bề mặt xương

cho tác động của hủy cốt bào.

Yêu cầu của quá trình tái tạo xương là phải giữ cân bằng giữa tiêu xương và tạo

xương để duy trì khối lượng xương. Bất kỳ sự mất xương xảy ra ở vị trí nào cũng phải

được bù đắp bằng sự tạo xương tương xứng chính xác tại vị trí đó. Khả năng này có

được là nhờ:

- Sự tiêu xương làm giải phóng ra các yếu tố tăng trưởng như: TGFβ1-3,

BMP1-7, IGF-1, IGF-2, bFGF, PDGF. Trước đó, các chất này đã được gắn chặt vào

chất căn bản của xương trong quá trình tạo xương.

- Môi trường acid ở các ổ tiêu xương dưới tác dụng của hủy cốt bào làm thủy

phân các yếu tố tăng trưởng (như TGFβ) thành dạng hoạt động.

- Các yếu tố tăng trưởng được vận chuyển vào trong bào tương hủy cốt bào qua

bờ bàn chải, sau đó đưa đến bờ đáy bên của hủy cốt bào và được bài tiết ra ngoài.

- Các yếu tố tăng trưởng sẽ kích thích sự tăng sinh và biệt hóa của các tiền tạo

cốt bào thành tạo cốt bào.

Kết quả là một lượng tương ứng các tạo cốt bào được tạo ra để bù đắp lại chỗ

tiêu xương sau khi hủy cốt bào đã thoái hóa.

3. KHỐI LƯỢNG XƯƠNG VÀ CHẤT LƯỢNG XƯƠNG

3.1. Khái niệm

Sức mạnh của xương bao gồm sự toàn vẹn cả về khối lượng và chất lượng của

xương. Khối lượng xương được biểu hiện bằng mật độ xương (BMD-Bone mineral

density) là mật độ khoáng hóa khuôn hữu cơ của xương và khối lượng xương (BMC-

90

Bone mass content) là trọng lượng xương. Chất lượng xương phụ thuộc vào thể tích

xương (xương đặc, xương xốp), vi cấu trúc xương (thành phần khuôn hữu cơ và chất

khoáng), chu chuyển xương (quá trình xây dựng và quá trình tái tạo xương).

3.2. Các thời kỳ của xương

Khối lượng và chất lượng xương thay đổi qua các thời kỳ phát triển của cơ thể.

Quá trình xây dựng xương (modelling bone) xảy ra ở trẻ em với biểu hiện tạo xương

mạnh hơn hủy xương và chủ yếu diễn ra ở gần đầu xương làm xương tăng trưởng. Sự

tăng trưởng được thực hiện dưới sự điều hòa của hormon như GH, hormon sinh dục…

Quá trình tái tạo xương xảy ra ở người lớn với tốc độ 2-10% xương hàng năm.

Đây là quá trình xương được đổi mới, sửa chữa nhưng không thay đổi kích thước do

có sự cân bằng giữa tạo xương và tiêu xương và sau đó tiêu xương mạnh hơn tạo

xương. Lượng chất khoáng trong xương đạt 90% vào tuổi 18 và đạt tới đỉnh ở tuổi 30.

Sau khi đạt đến giá trị tối đa khối xương bắt đầu giảm dần theo tuổi. Như vậy, mất

xương được xem là một hiện tượng sinh lý bình thường của cơ thể.

Riggs đã chia sự thay đổi khối lượng xương trong quá trình phát triển cơ thể ra

3 giai đoạn:

- Giai đoạn 1: khối lượng xương tăng dần để đạt tới giá trị tối đa.

- Giai đoạn 2: mất xương chậm theo tuổi, bắt đầu sau 40 tuổi với các xương

đặc, ở các xương xốp có lẽ sớm hơn 5-10 năm.

- Giai đoạn 3: mất xương nhanh, chỉ xuất hiện ở phụ nữ mãn kinh.

Sự mất xương sinh lý một cách rõ ràng xảy ra ở cả nam và nữ khi quá 50 tuổi,

tuy nhiên phụ nữ mất xương với tốc độ nhanh hơn. Tiêu xương là hiện tượng tất yếu

xảy ra ở tất cả phụ nữ mãn.

3.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến hệ xương

- Tuổi: thời gian sống càng lâu, khối xương mất càng lớn, đồng thời sự hấp thu

calci cũng giảm do vậy dễ có khả năng bị loãng xương.

- Giới: phụ nữ có khối xương thấp hơn nam giới. Theo Riggs, trong toàn bộ

cuộc đời, một phụ nữ sẽ mất khoảng 35% xương đặc và khoảng 50% xương xốp, trong

khi nam giới chỉ mất 2/3 số lượng này.

- Tuổi mãn kinh: những phụ nữ mãn kinh sớm, tự nhiên hay do phẫu thuật cắt

bỏ buồng trứng, có nguy cơ mất xương lớn hơn so với phụ nữ mãn kinh tự nhiên, vì sự

thiếu estrogen sớm.

91

- Chủng tộc: loãng xương rất hiếm gặp ở các nước châu Phi nhưng lại rất phổ

biến ở châu Âu và Bắc Mỹ. Tại Mỹ, phụ nữ da trắng và da vàng có tỷ lệ loãng xương

cao hơn phụ nữ da đen do phụ nữ da đen có khối xương lớn hơn.

- Yếu tố di truyền và gia đình: trong gia đình có bà, mẹ hoặc một người nào

khác bị loãng xương thì con cháu họ cũng có nguy cơ bị loãng xương. Có nhiều gen

đặc hiệu kiểm soát đỉnh khối xương cũng như sự mất xương đang được nghiên cứu.

Một số nghiên cứu đã ghi nhận mối liên quan giữa gen Sp1 COLIA1 (Sp1 collagen I

anpha 1) và tốc độ mất xương, những người có allele lặn (ss và Ss) có mật độ xương

thấp hơn người có kiểu gen đồng hợp tử trội SS.

- Sự cung cấp calci và vitamin D: ăn không đủ calci, sống thiếu ánh sáng đặc

biệt trong thời kỳ tạo xương sẽ có ảnh hưởng xấu đến việc xây dựng đỉnh khối lượng

xương. Calci có thể ngăn ngừa sự mất xương nhanh sau khi khối xương đã đạt đến

đỉnh. Vitamin D cần cho sự hấp thu calci. Ngoài ra, chế độ dinh dưỡng nhiều muối,

đạm động vật cũng là yếu tố nguy cơ của loãng xương.

- Vóc người: những người có thể tạng bé nhỏ dễ xuất hiện loãng xương hơn

những người to lớn vì họ có khối xương thấp hơn.

- Tập luyện: hoạt động thể lực và tập luyện rất quan trọng đối với việc xây dựng

và duy trì khối xương, ít hoạt động thể lực sẽ thúc đẩy sự mất xương.

- Hút thuốc: những nghiện thuốc lá có nguy cơ bị loãng xương cao hơn những

người khác.

- Nghiện rượu và cà phê: uống rượu nhiều, nghiện cà phê làm tăng nguy cơ

loãng xương do chúng có tác động làm tăng thải calci qua nước tiểu.

- Sử dụng thuốc: một số thuốc khi dùng kéo dài có thể làm tăng nguy cơ mất

xương như corticoid, T3-T4, thuốc lợi tiểu, thuốc chống đông, tetracyclin.

4. ĐIỀU HÒA CHUYỂN HÓA XƯƠNG

4.1. Các yếu tố điều hòa tại chỗ

Xương là một trong những mô có nhiều yếu tố tăng trưởng nhất, chúng đóng

vai trò điều hòa chuyển hóa của xương, liên kết tạo xương và hủy xương.

4.1.1. Các yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ các tế bào của xương

4.1.1.1. Insulin like growth factor (IGF)

IGF hay somatomedin gồm IGFI (somatomedin C) và IGFII là một yếu tố phụ

thuộc hormon tăng trưởng (GH). Bản chất hóa học là polypeptid.

92

IGF làm tăng tổng hợp và giảm thoái hóa collagen của xương, kích thích biệt

hóa tế bào dòng tạo cốt bào.

4.1.1.2. β2 microglobulin

β2 microglobulin là một polypeptid.

β2 microglobulin có tác dụng tương tự IGFI do nó điều hòa sự gắn kết của IGFI

vào receptor.

4.1.1.3. Transforming growth factors (TGF)

TGF là một polypeptid, có hai loại: TGFα và TGFβ. TGFα không phải là yếu

tố tăng trưởng tại chỗ của mô xương. TGFβ được tổng hợp bởi nhiều mô trong đó có

xương và gồm hai dạng: TGFβ1 và TGFβ2.

TGFβ kích thích sự biệt hóa của các tế bào dòng tạo cốt bào đồng thời cũng

trực tiếp làm tăng tổng hợp collagen của xương. Bên cạnh đó, nó ức chế sự biệt hóa

dòng hủy cốt bào và làm giảm hoạt tính của hủy cốt.

4.1.1.3. Fibroblast growth factors (FGF)

FGF là một polypeptid gồm: aFGF (acidic FGF) và bFGF (basic FGF).

FGF kích thích sự biệt hóa của các tế bào dòng tạo cốt bào dẫn đến làm tăng

tổng hợp collagen của xương.

4.1.1.4. Platelet-derived growth factor (PDGF)

PDGF là một polypeptid.

PDGF kích thích sự tiêu xương và tăng sinh các tế bào của xương.

4.1.2. Các yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ các mô liên quan đến xương

Hai yếu tố được nghiên cứu nhiều nhất là interleukin 1 và TNFα.

4.1.2.1. Interleukin 1 (IL-1)

IL-1 là một polypeptid có nguồn gốc từ monocyte. IL-1 có hai dạng: α, β.

IL-1 kích thích sự tiêu xương, tăng sinh và biệt hóa tế bào dòng hủy cốt bào dẫn

đến tăng tái tạo xương. Giống như PTH, IL-1 ảnh hưởng lên hủy cốt bào gián tiếp qua

tạo cốt bào. Người ta nhận thấy ở nồng độ thấp, IL-1 gây tổng hợp collagen xương.

Trái lại, ở nồng độ cao hoặc khi điều trị với IL-1 kéo dài sẽ làm giảm tổng hợp và tăng

thoái hóa collagen.

4.1.2.2. Tumor necrosis factor α (TNF α)

TNF α hay cachectin có nguồn gốc từ đại thực bào.

93

TNF α gây biệt hóa dòng hủy cốt bào gián tiếp qua tạo cốt bào dẫn đến kích

thích sự tiêu xương. Từ đó lại dẫn đến tăng sinh các tế bào dòng tạo cốt bào gây tổng

hợp collagen. Như vậy quá trình tái tạo xương tăng lên.

4.1.2.3. Gamma interferon

γ-Interferon là một lymphokin được sản xuất bởi lympho T. γ-Interferon ức chế

sự tiêu xương do ức chế sự biệt hóa của dòng hủy cốt bào.

4.2. Điều hòa bằng hormon

4.2.1. Các hormon polypeptid

4.2.1.1. Parathormon (PTH)

PTH được bài tiết từ tuyến cận giáp. Bản chất hóa học là một polypeptid.

PTH có tác dụng làm tăng nồng độ calci và giảm nồng độ phosphat trong máu.

Trên xương, PTH có hai tác dụng:

- Pha nhanh: PTH gắn lên receptor của tạo cốt bào và tế bào xương trên bề mặt

xương làm tăng tính thấm Ca++ của màng tế bào, calci khuếch tán từ dịch xương vào

trong tế bào. Sau đó bơm calci ở phía bên kia màng tế bào sẽ vận chuyển calci từ bào

tương ra dịch ngoại bào.

- Pha chậm: hủy cốt bào không có receptor với PTH, thay vào đó, tạo cốt bào và

tế bào xương được hoạt hóa bởi PTH sẽ phát tín hiệu tới hủy cốt bào gây hoạt hóa trực

tiếp hủy cốt bào có sẵn và tạo thành những hủy cốt bào mới. Tác dụng này thường

chậm và kéo dài.

4.2.1.2. Calcitonin

Calcitonin được bài tiết từ tuyến giáp. Bản chất hóa học là một polypeptid.

Calcitonin có tác dụng ngược với PTH, nó làm giảm nồng độ Ca++ trong máu.

Trên xương calcitonin có tác dụng:

- Tác dụng trực tiếp làm giảm hoạt tính của hủy cốt bào vì hủy cốt bào có

receptor với calcitonin và giảm hoạt động tiêu xương của tế bào xương dẫn đến giảm

huy động calci và phosphat từ xương ra dịch ngoại bào. Tác dụng này đặc biệt quan

trọng ở trẻ em vì nó làm tăng lắng đọng calci ở xương. Cơ chế là do calcitonin gây co

thắt màng hủy cốt bào đồng thời làm thoái hóa hủy cốt bào trưởng thành thành những

tế bào đơn nhân dẫn đến ức chế sự tiêu xương. Tuy nhiên tác dụng này chỉ là tác dụng

ngắn, tạm thời sau đó sẽ nhanh chóng mất đi.

94

- Tác dụng thứ hai chậm và kéo dài hơn là làm giảm sự tạo thành hủy cốt bào

mới do ức chế sự phân bào và biệt hóa của các tế bào tiền thân. Vì sự sinh hủy cốt bào

thường dẫn đến tác dụng thứ phát là kích thích sinh tạo cốt bào và tạo xương, do đó số

lượng hủy cốt bào giảm cũng sẽ dẫn đến số lượng tạo cốt bào giảm.

4.2.1.3. Growth hormon (GH)

GH được bài tiết từ thùy trước tuyến yên. Bản chất hóa học là một protein.

Các tế bào thuộc dòng tạo cốt bào và hủy cốt bào đều có receptor với GH. Như

vậy, ở khung xương người trưởng thành, GH duy trì cả hai tiến trình tạo và tiêu xương

gây sự tái tạo mô xương. GH có tác dụng làm tăng tổng hợp khuôn hữu cơ của xương,

làm phát triển sụn liên hợp, làm tăng chiều dài của xương.

Ở thời kỳ niên thiếu, GH làm phát triển khung xương bằng cách tác dụng trực

tiếp lên tế bào sụn trưởng thành ở đầu xương làm các tế bào này tăng bài tiết ra IGFI.

IGFI cùng với TGFβ gây phân bào trên tế bào tạo sụn và kích thích tế bào tạo sụn biệt

hóa làm phát triển lớp sụn ở đầu xương.

4.2.1.4. Insulin

Insulin được bài tiết từ tuyến tụy nội tiết. Bản chất hóa học là polypeptid.

Insulin cần cho sự tổng hợp khuôn hữu cơ của xương, tổng hợp sụn và sự

khoáng hóa bình thường của xương cũng như điều hòa quá trình tiêu xương. Có thể

nói insulin là một trong những hormon quan trọng nhất ảnh hưởng lên sự phát triển

bình thường của xương. Insulin có thể tác động trực tiếp lên mô xương hoặc gián tiếp

thông qua việc kích thích gan sản xuất IGFI, tuy nhiên khác với IGFI, insulin không

làm tăng số lượng tạo cốt bào.

4.2.2. Các hormon steroid

4.2.2.1. Vitamin D

Vitamin D được hình thành ở da dưới dạng cholecalciferol do tác dụng của tia

cực tím. Tại gan, cholecalciferol được chuyển thành 25-hydroxy-cholecalciferol. Tại

thận, 25-hydroxy-cholecalciferol lại được chuyển thành 1,25-dihydroxy-

cholecalciferol (calcitriol). Vitamin D là một steroid.

Trên xương, 1,25-dihydroxy cholecalciferol có tác dụng trên hủy cốt bào giống

như PTH do đó PTH và 1,25-dihydroxy cholecalciferol kết hợp thành một hệ thống

làm tăng nhanh nồng độ calci máu. Ngoài ra 1,25-dihydroxy cholecalciferol còn có

những ảnh hưởng khác gián tiếp trên sự tiêu xương. Nó ức chế sự phân bào của tế bào

95

lympho T và sự sản sinh ra IL-2. Dưới một số điều kiện, nó có thể làm tăng IL-1 từ

những bạch cầu mono. 1,25-dihydroxy cholecalciferol còn có tác dụng kích thích sự

tổng hợp osteocalcin của xương. Người ta cũng nhận thấy vai trò của nó trong sự

khoáng hóa và phát triển bình thường của xương. Do vậy thật ra ảnh hưởng của 1,25-

dihydroxy cholecalciferol trên xương là một ảnh hưởng tổ hợp phức tạp.

4.2.2.2. Estrogen

Estrogen được bài tiết từ noãn nang và hoàng thể của buồng trứng. Ngoài ra rau

thai, tuyến vỏ thượng thận cũng bài tiết estrogen. Estrogen là một steroid.

Giống như PTH và 1,25-dihydroxy-cholecalciferol, estrogen không liên quan

với việc điều hòa nhanh chuyển hóa calci mà thay vào đó chúng duy trì sự tồn tại của

khối xương ở một mức nhất định. Tác dụng của estrogen trên xương bao gồm:

- Trên tạo cốt bào có receptor tiếp nhận estrogen do đó chúng kích thích trực

tiếp làm tăng hoạt tính các tạo cốt bào. Tác dụng này làm xương phát triển cả về chiều

dài và độ dày. Đồng thời kích thích sự phát triển sụn liên hợp và sự cốt hóa sụn liên

hợp.

- Estrogen có tác dụng ức chế hủy cốt bào làm giảm sự tiêu xương do ngăn cản

sự phát triển của các tế bào tiền thân thành hủy cốt bào trưởng thành và kích thích sự

thoái hóa của các hủy cốt bào.

4.2.2.3. Androgen

Testosteron là loại androgen chính và được bài tiết từ tế bào Leydig của tinh

hoàn. Ngoài ra tuyến vỏ thượng thận cũng bài tiết testosteron. Testosteron là một

steroid có 19C.

Cũng như estrogen, receptor tiếp nhận testosteron có trên tạo cốt bào và sẽ gây

những tác dụng tương tự như estrogen đó là làm phát triển xương về cả chiều dài và độ

dày. Testosteron làm phát triển xương chậu theo chiều dài. Tác dụng cốt hóa sụn liên

hợp ở các đầu xương của testosteron yếu hơn nhiều so với tác dụng của estrogen do

vậy nam giới thường ngừng cao muộn hơn nữ giới.

Androgen ức chế sự tiêu xương bằng cách ngăn cản sự bài tiết các cytokin gây

tiêu xương như IL-1, IL-6.

4.2.2.4. Glucocorticoid

Glucocorticoid được bài tiết từ vỏ thượng thận. Cortisol là hormon chính của

glucocorticoid. Bản chất hóa học là một steroid.

96

Nồng độ sinh lý của glucocorticoid trong huyết tương có lẽ làm tăng tác dụng

của IGF đồng thời ức chế sự biệt hóa dòng tạo cốt bào. Nếu nồng độ cortisol tăng cao

và kéo dài sẽ dẫn đến thoái hóa khuôn hữu cơ của xương và ảnh hưởng đến quá trình

khoáng hóa gây loãng xương.

4.2.3. Hormon T3-T4

Hormon T3 và T4 được bài tiết từ tuyến giáp. Hai hormon này được tổng hợp

thừ tyrosin và iod.

T3 và T4 có tác dụng làm tăng biệt hóa tế bào, tăng chuyển mô sụn thành mô

xương. Ở nồng độ sinh lý, T3-T4 kích thích sự tái tạo xương. Cơ chế là do hormon này

có receptor trên tạo cốt bào sẽ kích thích các tạo cốt bào tăng hoạt tính. Tiếp theo, tạo

cốt bào phát tín hiệu gây biệt hóa dòng hủy cốt bào làm tăng tiêu xương.

Trường hợp tăng T3-T4 kéo dài sẽ ức chế tăng sinh tạo cốt bào, hoạt tính của

hủy cốt bào trở nên mạnh hơn và sự mất xương có thể xảy ra.

5. RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA XƯƠNG

Bệnh xương do nội tiết và chuyển hóa gồm: nhuyễn xương (osteomalacia) và

còi xương (ricket), loãng xương (osteoporosis), cường cận giáp nguyên phát (primary

hyperparathyroidism), loạn dưỡng xương do bệnh thận (renal osteodystrophy).

5.1. Còi xương (rickets) và nhuyễn xương (osteomalacia)

Còi xương và nhuyễn xương được đặc trưng bởi tình trạng xương không được

khoáng hóa, chất căn bản chỉ có thành phần hữu cơ làm cho xương trở nên mềm dễ bị

biến dạng.

Nguyên nhân của còi xương và nhuyễn xương là do thiếu vitamin D.

- Còi xương: xảy ra ở trẻ em chủ yếu do thiếu tiếp xúc với ánh sáng mặt trời

làm giảm tổng hợp vitamin D. Lượng Calci trong máu giảm khiến xương không được

khoáng hóa, biến dạng, trẻ không phát triển được đồng thời tuyến cận giáp tăng cường

hoạt động gây phá hủy xương càng làm cho xương yếu hơn.

- Nhuyễn xương: xảy ra ở người lớn do rối loạn hấp thu mỡ làm giảm hấp thu

vitamin D hoặc tổn thương thận là giảm tổng hợp 1,25-dihydroxy-cholecalciferol.

Xương sẽ trở nên yếu đi.

5.2. Loãng xương (osteoporosis)

Tháng 10/1990, Hội nghị Châu Âu về loãng xương đã thống nhất định nghĩa

loãng xương là một bệnh được đặc trưng bởi khối lượng xương thấp tới mức làm cho

97

xương trở nên xốp, giòn và dễ gãy. Nguyên nhân là do xương bị mất chất căn bản cả

thành phần hữu cơ và vô cơ gây ra đau vùng xương chịu tải, biến dạng xương, gãy

xương khi có chấn thương nhẹ.

Loãng xương thường gặp ở người lớn tuổi.

- Loãng xương nguyên phát: là giai đoạn cuối của tiến trình mất xương sinh lý

phụ thuộc vào đỉnh khối xương đạt được ở thời kỳ trưởng thành và tốc độ mất xương

hàng năm. Việc điều trị dự phòng phải bắt đầu từ nhỏ bằng chế độ dinh dưỡng và sinh

hoạt thích hợp cho việc xây dựng đỉnh khối xương tốt nhất. Loãng xương nguyên phát

gồm 2 loại:

+ Loãng xương mãn kinh (loãng xương nguyên phát typ I): là dạng loãng phần

bè xương có liên quan với sự thiếu estrogen ở thời kỳ đầu mãn kinh. Tổn thương điển

hình thường xảy ra ở những nơi có nhiều bè xương như cột sống, đầu dưới xương

quay, xương chày. Mật độ xương giảm thấp khi mất tác dụng của estrogen trên xương

vào thời kỳ mãn kinh sẽ được nhân lên nhiều lần dẫn đến loãng xương nếu kết hợp

thêm các yếu tố nguy cơ nội sinh, ngoại sinh.

+ Loãng xương tuổi già (loãng xương nguyên phát typ II): đây là dạng loãng

phần vỏ xương thường gặp ở cả hai giới sau 75 tuổi với tỷ lệ nữ so với nam là 2/1.

Loãng xương typ II là hậu quả của sự mất xương chậm trong vòng vài chục năm có

liên quan tới hai yếu tố quan trọng là giảm hấp thu calci, giảm chức năng tạo cốt bào

dẫn tới cường cận giáp thứ phát. Tổn thương điển hình là gãy cổ xương đùi, gãy lún

các đốt sống.

- Loãng xương thứ phát: xảy ra do bất động kéo dài và sau chấn thương; bệnh

nội tiết như hội chứng Cushing, cường aldosteron, suy tuyến sinh dục, bệnh Basedow,

to đầu ngón…; bệnh ống tiêu hóa, thiếu dinh dưỡng như hội chứng kém hấp thu, cắt

đoạn dạ dày, thức ăn thiếu calci, bệnh Scorbut, nghiện rượu; các nguyên nhân khác

như ung thư, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, bệnh gan, thận mạn tính, đái đường, viêm

khớp mạn, lạm dụng một số loại thuốc…

Tóm lại, chuyển hóa xương với sự gắn kết của hai quá trình tạo xương và tiêu

xương xảy ra trong suốt cuộc đời mỗi người. Việc xây dựng đỉnh khối xương tốt nhất

đồng thời với việc duy trì cân bằng giữa hai quá trình tạo xương và tiêu xương đảm

bảo cho bộ xương luôn được đổi mới song vẫn giữ sự vững chắc. Hoạt động của các

98

dòng tế bào tạo xương và hủy xương diễn ra theo những cơ chế phức tạp nhưng đồng

thời lại chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố trong đó có vấn đề dinh dưỡng và lối sống.

Do vậy, để đảm bảo cho bộ xương có thể thực hiện tốt vai trò của mình mỗi người cần

duy trì một chế độ sinh hoạt và tập luyện thích hợp ngay từ khi còn trẻ, đặc biệt là đối

với phụ nữ.

99

SINH LÝ ĐƯỜNG HUYẾT

1. SƠ LƯỢC VỀ GLUCID

1.1. Hóa học glucid

- Khái niệm: glucid là các dẫn xuất aldehyd hoặc ceton của các polyalcol hoặc là

các chất tạo ra các dẫn xuất này khi bị thủy phân.

- Phân loại: glucid có thể được phân thành 3 loại chính

+ Monosaccharid: là các đường đơn như glucose, fructose, galactose...

+ Oligosaccharid: là các đường tạo từ 2-6 phân tử đường đơn như saccarose

(sucrose), lactose, maltose...

+ Polysaccharid: là các hợp chất tạo từ một số lớn các monosaccharid. Loại này

chia thành 2 nhóm:

Polysaccharid thuần: gồm nhiều monosaccharid cùng loại nối với nhau

bằng liên kết glucozid như tinh bột, glycogen, cellulose.

Polysaccharid tạp: gồm nhiều monosaccharid khác loại liên kết với một số

chất khác (acid acetic, acid sulfuric) như mucopolysacarid,

glucopolysaccarid.

1.2. Chức năng chính của glucid

- Tạo năng: glucid là chất sinh năng lượng chủ yếu cho cơ thể.

- Tạo hình: glucid tham gia thành phần cấu tạo acid nucleic, glycoprotein,

glycolipid... là những cấu tử quan trọng của tế bào và mô.

- Tham gia các hoạt động chức năng của cơ thể: bảo vệ, miễn dịch, sinh sản, tạo

hồng cầu, hoạt động thần kinh, lưu trữ và thông tin di truyền…

1.3. Nguồn gốc

Glucid trong cơ thể có hai nguồn gốc: nội sinh và ngoại sinh, trong đó nguồn

gốc ngoại sinh quan trọng hơn.

- Ngoại sinh: các loại thức ăn có chứa glucid như hạt, củ, mô thực vật...

- Nội sinh: tạo thành từ sự tân tạo đường, chu trình Cori hoặc thủy phân glycogen.

100

2. CHUYỂN HÓA ĐƯỜNG HUYẾT

Hình 1. Sơ đồ chuyển hóa đường huyết

2.1. Tiêu hóa và hấp thu glucid

2.1.1. Tiêu hóa glucid

- Thức ăn chứa glucid:

+ Các hạt, củ: tinh bột (C6H10O5)n.

+ Các mô động vật: glycogen, mucopolysaccharid.

+ Các mô thực vật: cellulose, glucopolysaccharid.

+ Các loại khác: saccarose (mía, củ cải đường), lactose (sữa), maltose (mầm lúa,

kẹo mạch nha).

- Các men tiêu hóa glucid:

+ -Amylase:

• Nguồn gốc: nước bọt, dịch tụy, dịch ruột.

• Điều kiện hoạt động: pH tối thuận = 7,1.

• Tác dụng: phân giải tinh bột chín và sống thành mantose do cắt liên kết 1-4

glucozid của tinh bột.

+ Maltase:

• Nguồn gốc: dịch tụy, dịch ruột.

• Điều kiện hoạt động: pH tối thuận = 5,8-6,2.

101

Tiết niệu (lọc và tái hấp

thu)

Tiêu hóa(tiêu hóa và hấp

thu)Đường huyết

Gan(tổng hợp và dự

trữ)

Mô(thoái hóa)

• Tác dụng: phân giải maltose thành glucose.

+ Saccarase:

• Nguồn gốc: dịch ruột.

• Điều kiện hoạt động: pH tối thuận = 5,7.

• Tác dụng: phân giải saccarose thành glucose và fructose.

+ Lactase:

• Nguồn gốc: dịch ruột.

• Điều kiện hoạt động: pH tối thuận = 5,4-6.

• Tác dụng: phân giải lactose thành thành glucose và galactose

2.1.2. Hấp thu glucid

- Đường được hấp thu từ ruột vào máu qua tế bào biểu mô niêm mạc ruột:

+ Bờ bàn chải: hấp thu các monosaccharid (glucose, galactose, fructose)

• Glucose và galactose đồng vận chuyển thuận với Na+.

• Fructose khuếch tán có gia tốc vào tế bào rồi chuyển thành glucose.

+ Bờ đáy: glucose sẽ đi vào dịch kẽ theo cơ chế khuếch tán có gia tốc.

- Sau đó đường theo tĩnh mạch cửa về gan. Phân phối glucose sau khi ăn: 5% biến

thành glycogen ở gan, 30-40% biến thành lipid và 55% biến dưỡng ở cơ và các

mô khác.

2.2. Tổng hợp và dự trữ glucose

2.2.1. Tổng hợp glucose

Quá trình này xảy ra chủ yếu ở gan. Hai cách tổng hợp glucose:

- Từ các loại monosaccharid khác như fructose, galactose, mannose.

- Từ các sản phẩm chuyển hóa trung gian của glucid, lipid, protid... (sự tân tạo

glucose) như lactat và các acid amin thông qua pyruvat.

2.2.2. Dự trữ glucose

Dạng dự trữ của glucose trong cơ thể là glycogen.

- Tổng hợp và dự trữ glycogen: glycogen được tạo thành từ glucose trong mọi tổ

chức mà chủ yếu là gan và cơ.

+ Gan có khả năng tự tổng hợp glucose trong khi phần lớn các mô khác như cơ

phải lấy glucose từ máu. Như vậy dự trữ glycogen ở gan là dự trữ cho toàn cơ

102

thể, còn các mô khác chỉ dự trữ cho nhu cầu riêng.

+ Lượng glycogen ở gan đạt tới 10% trọng lượng tươi. Gan dự trữ khoảng 100g

glycogen, dự trữ này sẽ hết sau 24-36 giờ nhịn ăn hoàn toàn. Có nhiều yếu tố

ảnh hưởng xấu lên dự trữ glycogen của gan như thiếu enzym tổng hợp

glycogen di truyên, rượu …

- Thoái hóa glycogen: glycogen được thoái hóa để tạo thành glucose cung cấp cho

tế bào sử dụng, đặc biệt ở gan sự thoái hóa này còn để đưa glucose vào máu cung

cấp cho các tế bào trong cơ thể hoạt động. Hệ thống enzym thủy phân glycogen

là phosphorylase.

2.3. Lọc và tái hấp thu glucose

Glucose từ máu lọc vào nang Bowman và được tái hấp thu trở lại:

- Vị trí: ống lượn gần.

- Lượng tái hấp thu: ngưỡng đường của thận là 180mg/dL.

+ Khi nồng độ glucose trong máu bình thường (75-110mg/dL) hoặc giảm thấp

hoặc tăng lên nhưng dưới ngưỡng đường của thận sẽ được tái hấp thu 100%.

Do vậy không có glucose trong nước tiểu.

+ Khi nồng độ glucose trong máu lớn hơn ngưỡng đường của thận thì ống lượn

gần vẫn có khả năng tái hấp thu thêm 1 lượng glucose nữa (không đạt 100%)

và khả năng này cũng chỉ giới hạn đến một mức nào đó. Lượng glucose được

tái hấp thu thêm gọi là mức vận chuyển glucose tối đa (TmG = Tubular

transport maximum for glucose). TmG ở nam là 375mg/phút và ở nữ là

300mg/phút.

- Cơ chế tái hấp thu: vận chuyển tích cực thứ phát

+ Đồng vận chuyển thuận với Na+ ở bờ bàn chải vào tế bào biểu mô.

+ Khuếch tán có gia tốc qua bờ đáy và bờ bên vào dịch kẽ.

- Đặc điểm: do khả năng hấp thu có giới hạn nên có sự cạnh tranh nếu xuất hiện

một loại đường khác như fructose, galactose, xyclose.

- Xét nghiệm glucose niệu: bình thường khoảng 0,5mmol/24 giờ. Với nồng độ này

các xét nghiệm thông thường không phát hiện được. Glucose niệu gọi là dương

tính khi vượt quá 200-250mmol/24 giờ.

2.4. Thoái hóa glucose

Trong các tế bào, glucose tự do có nguồn gốc từ sự thủy phân glycogen chiếm 103

một phần rất ít, phần chủ yếu là do tế bào lấy từ máu. Thoái hóa glucose trong tế bào

với mục đích chính là cung cấp năng lượng cho tế bào hoạt động dưới dạng ATP và

cung cấp các sản phẩm trung gian cho nhiều quá trình chuyển hóa khác của cơ thể.

- Hấp thu glucose vào tế bào: khuếch tán có gia tốc, khi có insulin lượng glucose

vào tế bào tăng lên gấp 10 lần. Khi không có insulin, lượng glucose khuếch tán

vào tế bào không đủ cung ứng cho nhu cầu của tế bào. Ở một số mô như não, ống

thận, biểu mô ruột, hồng cầu, cơ vân khi hoạt động, gan sự hấp thu glucose

không cần sự có mặt insulin.

- Các con đường thoái hóa glucose: có 3 con đường chính:

+ Con đường “đường phân” (glycolysis) hay con đường Embden-Meyerhof tạo

ra pyruvat:

• Điều kiện hiếu khí: đi vào chu trình acid citric tạo ra CO2 và H2O.

• Điều kiện yếm khí: tạo ra lactat. Một số tế bào như võng mạc, não, hồng

cầu cũng sản sinh lactat trong điều kiện hiếu khí. Lactat được vận chuyển

ngược về gan để tái tạo lại glucose theo chu trình Cori.

+ Theo con đường hexose monophosphat hay chu trình pentose phosphat.

+ Theo con đường tạo acid glucuroic và acid ascorbic (vitamin C).

2.4.1. Chuyển hóa glucid trong hồng cầu

- Hồng cầu hấp thu glucose không cần insulin.

- Hồng cầu là một tế bào lưu thông trong máu nên các protein của hồng cầu như

hemoglobin và các enzym dễ bị glycosyl hóa.

2.4.2. Chuyển hóa glucid trong não

- Mô não hầu như chỉ sử dụng glucose để tạo năng lượng mà không sử dụng các

dạng sinh năng khác: lượng glucose này chủ yếu do máu cung cấp vì lượng

glycogen dự trữ trong mô não rất thấp.

- Mô não chỉ chuyển hóa glucose theo con đường hiếu khí: lượng O2 dự trữ trong

mô não rất ít vì vậy hoạt tính của nơron hoàn toàn phụ thuộc vào sự cung cấp O2

từ máu. Do vậy chỉ cần máu không lên não hoặc thiếu O2 trong máu từ 5-10 giây

cũng có thể gây bất tỉnh.

- Mô não hấp thu glucose không cần insulin: ở bệnh nhân tiểu đường do thiếu

insulin, glucose vẫn vào trong tế bào não được nên hoạt động tâm thần không bị

104

rối loạn.

- Cơ thể tiêu thụ glucose với tốc độ 2mg/Kg/phút, một nửa số này được chuyển

hóa ở hệ thần kinh trung ương.

2.4.3. Chuyển hóa glucid ở cơ

- Bình thường màng tế bào cơ chỉ cho glucose khuếch tán qua rất ít trừ phi có tác

dụng của insulin. Tuy nhiên khi lao động nặng hoặc luyện tập thì tế bào cơ có thể

sử dụng một lượng lớn glucose mà không cần một lượng insulin tương ứng. Cơ

chế màng tế bào cơ đang vận động tăng tính thấm đối với glucose chưa rõ.

- 4 nguồn năng lượng cho co cơ:

+ ATP dự trữ sẵn: đủ để co cơ 1-2 giây.

+ Phosphocreatinin: tái tạo ATP từ ADP, đủ để co cơ 7-8 giây.

+ Phân giải glycogen dự trữ trong tế bào cơ (đường phân): giải phóng ra năng

lượng để chuyển ADP thành ATP và tái tạo phosphocreatinin, quá trình này có

thể xảy ra theo con đường hiếu khí hoặc yếm khí và đủ để cơ co khoảng 1

phút.

+ Oxy hóa các chất sinh năng glucid, lipid, protid giải phóng ra ATP giúp cơ co

kéo dài.

3. XET NGHIÊM GLUCOSE MAU VA ANH HƯƠNG CUA ĐƯƠNG HUYÊT

3.1. Xét nghiệm glucose máu

- Glucose máu bình thường:

+ Trong máu tĩnh mạch là 4,3-6mmol/dL (75-110mg/dL).

+ Trong máu động mạch là 85-140mg/dL.

- 3 xét nghiệm quan trọng để đánh giá glucose máu:

+ Nồng độ glucose trong huyết tương ngẫu nhiên (RPG=random plasma

glucose): mẫu máu xét nghiệm được lấy một cách ngẫu nhiên.

+ Nồng độ glucose trong huyết tương khi đói (FPG=fasting plasma glucose):

mẫu máu xét nghiệm được lấy khi đói, bệnh nhận cần nhịn ăn, nhịn uống (trừ

nước) từ 10-16 giờ trước khi lấy mẫu.

+ Nghiệm pháp gây tăng glucose máu bằng đường uống (OGTT=oral glucose

tolerance test):

105

• Chuẩn bị: bệnh nhân ăn uống bình thường 3 ngày trước khi làm nghiệm

pháp. Không làm nghiệm pháp ở những bệnh nhân đang mắc bệnh cấp tính,

dùng các thuốc nhóm glucocorticoid, thuốc lợi tiểu, thuốc chẹn giao cảm

ít nhất 3 ngày trước khi làm nghiệm pháp. Nghỉ ngơi ít nhất 30 phút trước

khi làm xét nghiệm.

• Tiến hành nghiệm pháp: bệnh nhân uống 75g glucose, định lượng glucose

máu ở các thời điểm sau khi uống 30-60-90 va 120 phút.

Hình 2. Các bước tiến hành chẩn đoán tiểu đường (mmol/L)

3.2. Các ảnh hưởng của đường huyết

* Đường huyết và áp suất thẩm thấu:

- Áp suất thẩm thấu là áp suất có ảnh hưởng đến sự khuếch tán của nước, nước sẽ

di chuyển từ nơi có áp suất thẩm thấu thấp sang nơi có áp suất thẩm thấu cao

hơn.

- Áp suất thẩm thấu huyết tương tỷ lệ với nồng độ các chất điện giải và các phần tử

không phân ly hòa tan trong huyết tương. Đường huyết là một thành phần góp

phần tạo ra áp suất thẩm thấu của máu. Cl- và Na+ có trọng lượng phân tử khoảng

60, được chia làm 2 phần tử, tác động gấp 6 lần glucose có trọng lượng phân tử

lớn hơn nhiều với cùng một nồng độ trên áp suất thẩm thấu.

- Ở người bình thường áp suất thẩm thấu huyết tương bằng 310mOsmol. Có thể

ước tính áp suất thẩm thấu huyết tương theo công thức:

ASTT = 2 Na+ (mmol/L) + Glucose (mmol/L) + Ure (mmol/L)

106

Nghi ngờ tiểu đường

Xác định FPG hoặc

RPG

FPG<5,5RPG<7,8

FPG=5,5-7,7RPG=7,8-

11,0

FPG≥7,8RPG≥11,1

FPG<7,8 vàsau 2h <7,8

FPG<7,8 vàsau 2h=7,8-11,0

FPG≥7,8 vàsau 2h≥11,1

Bình thường Tiểu đườngGiảm dung nạp glucose

* Hiện tượng glycosyl hóa:

- Hiện tượng glycosyl hóa là hiện tượng các phân tử protein trong máu hoặc trong

tổ chức gắn với phân tử glucose và các dẫn xuất của glucose. Phản ứng kết hợp

này không cần enzym mà chỉ phụ thuộc vào nồng độ glucose trong máu, nồng độ

glucose máu càng cao thì sự glycosyl hóa càng lớn.

- Xét nghiệm định lượng các dạng glycosyl hóa giúp đánh giá hồi cứu nồng độ

glucose trong máu một khoảng thời gian trước đó tùy thuộc vào thời gian bán

hủy của chất bị glycosyl hóa.

- Một số dạng glycosyl hóa:

+ Glycosyl hóa albumin trong huyết thanh:

• Hiện tượng: albumin khi bị glycosyl hóa sẽ tạo ra các fructosamin.

• Ý nghĩa thời gian: thời gian bán hủy của phân tử albumin là 2-3 tuần nên

việc định lượng fructosamin có thể đánh giá mức đường huyết trong khoảng

2-3 tuần trước đó.

• Giá trị: ở người bình thường nồng độ fructosamin trong huyết thanh nhỏ

hơn 285mol/L.

• Hậu quả: các protein được glycosyl hóa còn có thể liên kết chéo lẫn nhau

tạo thành các "sản phẩm tận của quá trình glycosyl hóa" (AGEs=advanced

glycation end product). Các AGEs này đẩy nhanh các tổn thương ở mạch

máu của bệnh nhân tiểu đường.

+ Glycosyl hóa hemoglobin trong hồng cầu:

• Hiện tượng: trong hồng cầu người trưởng thành chủ yếu là hemoglobin A

(HbA), một lượng nhỏ HbA sẽ bị glycosyl hóa. Danh từ GHb-b để chỉ toàn

bộ các glycosyl Hb, danh từ HbA1 để chỉ các HbA bị glycosyl hóa gồm:

HbA gắn với fructose 1-6 diphosphat tạo thành HbA1a, với fructose 6

phosphat tạo thành HbA1b và với glucose tạo thành HbA1c.

• Ý nghĩa thời gian: hồng cầu tồn tại 120 ngày, vì vậy việc xác định tỷ lệ

HbA1c giúp kiểm tra nồng độ glucose khoảng 2 tháng trước đó.

• Giá trị: ở người bình thường tỷ lệ HbA1 khoảng 6-8%, HbA1c khoảng 4-6%,

GHb-b khoảng 4-6,5%. Ở bệnh nhân tiểu đường HbA1c thường >9%.

• Hậu quả: sự glycosyl hóa Hb có thể làm thay đổi hình dạng của phân tử Hb

107

và làm giảm ái lực của Hb với 2-3 DPG sẽ dẫn tới làm giảm khả năng tách

oxy khỏi Hb, hậu quả là tổ chức bị thiếu oxy.

+ Glycosyl hóa enzym trong hồng cầu:

• Hiện tượng: trong hồng cầu có nhiều enzym chịu sự glycosyl hóa khi đường

huyết tăng, trong số đó có nucleosid diphosphokinase, purin nucleosid

phosphorylase, aminolevulinat dehydratase, Na+-K+-ATPase, Cu-Zn-

superoxid dismutase (Cu-Zn SOD).

• Hậu quả: sự glycosyl hóa enzym gây ra sự thay đổi tính chất hóa lý và chức

năng sinh học của enzym, thường làm giảm hoạt tính enzym. Glycosyl hóa

Cu-Zn SOD làm bất hoạt enzym này dẫn đến mất tác dụng chống oxy hóa

và dập các gốc tự do; Glycosyl hóa diphosphoglycerat mutase (gồm: 2,3

diphosphoglycerat synthetase, phosphoglycerat mutase và 2,3

phosphoglycerat phosphatase) làm ảnh hưởng đến nồng độ 2,3 DPG trong

hồng cầu vì enzym này xúc tác cả hai quá trình tổng hợp và thoái hóa 2,3

DPG.

* Quá trình Gluco-oxy hóa:

- Quá trình Gluco-oxy hóa sinh ra các gốc tự do: trong quá trình glycosyl hóa,

phân tử glucose mở vòng tạo thành glucose dạng hydroxyaldehyd. Glucose dạng

này sẽ dẫn đến sự oxy hóa của 3-deoxyglucoson thành glucose dạng dicarbonyl

sản sinh ra các gốc tự do: anion superoxid O-, hydroxy superoxid H2O2, gốc tự do

hydroxyl OH-. Các gốc tự do này sẽ mở đầu một dây truyền sản sinh các gốc tự

do khác.

- Trong các tế bào có hàng loạt enzym chống oxy hóa để dập tắt các phản ứng sinh

gốc tự do bảo vệ tế bào như SOD (superoxid dismutase), CAT (catalase), GSHPx

(glutathion-peroxidase), GR (glutathion reductase). Khi đường huyết tăng cao,

hiện tượng glycosyl hóa, gluco-oxy hóa cung gia tăng vừa làm tăng các gốc tự

do, vừa làm giảm hoạt tính các enzym chống oxy hóa. Hậu quả tạo ra nhiều tổn

thương ở tế bào, đây là cơ chế bệnh sinh quan trọng trong bệnh tiểu đường.

4. ĐIÊU HOA ĐƯƠNG HUYÊT

4.1. Vai trò của gan

Gan đóng vai trò là kho dự trữ glucose của cơ thể:

- Thu nhận glucose và tổng hợp glycogen: sau khi ăn, glucose hấp thu từ đường

108

tiêu hóa sẽ theo tĩnh mạch cửa về gan. Gan thu nhận glucose và tổng hợp thành

glycogen dự trữ dưới tác dụng của insulin. Glucose trong tế bào gan tăng cũng có

tác dụng làm biến đổi cấu hình của men phosphorylase a kinase (dạng hoạt động)

thành men phosphorylase b (dạng không hoạt động) ngăn cản sự phân giải

glycogen.

- Giải phóng glucose vào máu: khi nồng độ glucose trong máu giảm, glycogen sẽ

được phân giải thành glucose giải phóng vào máu dưới tác dụng của glucagon.

Quá trình phân giải glycogen thành glucose có sự tham gia của men glucose-6-

phosphatase là một men chỉ có ở gan. Các mô khác không có men này nên không

tạo được glucose đưa ngược vào máu mà chỉ phân giải glycogen cho chính nhu

cầu sử dụng của mình.

4.2. Vai trò của hormon

4.2.1. Hormon làm tăng đường huyết

* GH:

- Bản chất: protein.

- Nguồn gốc: tế bào ưa acid thùy trước tuyến yên.

- Tác dụng có ảnh hưởng đến đường huyết:

+ Giảm thoái hóa glucose tạo năng lượng: cơ chế do GH tăng huy động và sử

dụng acid béo để tạo năng lượng dẫn đến làm tăng nồng độ acetyl-CoA trong

tế bào. Acetyl-CoA có tác dụng feedback làm giảm thoái hóa glucose.

+ Tăng dự trữ glycogen trong tế bào: do glucose không được sử dụng để tạo

năng lượng nên sẽ trùng hợp thành glycogen dự trữ.

+ Giảm vận chuyển glucose vào tế bào: lúc đầu glucose vẫn vào tế bào nhưng

sau đó do tế bào khó sử dụng glucose nên nồng độ glucose trong tế bào cao đã

ức chế vận chuyển glucose vào tế bào. Hậu quả làm glucose trong máu cao có

thể gây bệnh tiểu đường do tuyến yên.

+ Tăng bài tiết insulin: nồng độ glucose trong máu cao dưới tác dụng của GH và

chính bản thân GH cũng kích thích tế bào của tuyến tụy bài tiết insulin. Đôi

khi 2 tác dụng này gây kích thích quá mạnh làm tế bào bị tổn thương dẫn

đến bệnh tiểu đường do tụy.

- Điều hòa bài tiết có liên quan đến đường huyết: nhiễm lạnh hoặc stress sẽ gây

kích thích bài tiết GH. 109

* T3-T4:

- Bản chất: iod hóa acid amin tyrosin.

- Nguồn gốc: tế bào nang tuyến giáp.

- Tác dụng có ảnh hưởng đến đường huyết: T3-T4 tác dụng lên hầu như tất cả các

giai đoạn cua chuyển hóa glucid làm tăng nồng độ glucose trong máu nhẹ dân

đên tăng bài tiết insulin. Các tác dụng của T3-T4 bao gồm:

+ Tăng thoái hóa glucose tạo năng lượng.

+ Tăng phân giải glycogen.

+ Tăng tân tạo đường.

+ Tăng hấp thu glucose ở ruột.

- Điều hòa bài tiết có liên quan đến đường huyết: giảm đường huyết sẽ gây kích

thích bài tiết T3-T4.

* Glucagon:

- Bản chất: polypeptid.

- Nguồn gốc: tế bào tiểu đảo Langerhans của tuyến tụy.


+ Tăng phân giải glycogen ở gan: cơ chế do glucagon hoạt hóa adenylcyclase ở

màng tế bào gan để tạo thành AMPc. Dưới tác dụng của AMPc một chuỗi các

phản ứng xảy ra trong bào tương gây hoạt hóa các protein kinase. Dưới tác

dụng của protein kinase, phosphorylase b kinase (dạng không hoạt động) sẽ

được chuyển thành phosphorylase a kinase (dạng hoạt động). Glycogen dưới

tác dụng xúc tác của men phosphorylase phân ly thành glucose-1-phosphat

(G1P), dưới tác dụng của phosphogluco mutase, G1P chuyển thành glucose-6-

phosphat, sau đó dưới tác dụng của glucose-6-phosphatase, G6P chuyển thành

glucose tự do đi vào máu.

+ Tăng tân tạo đường ở gan: glucagon làm tăng vận chuyển acid amin vào tế bào

gan. Sau đó glucagon làm tăng chuyển acid amin thành glucose do hoạt hóa

cac enzym tham gia vào quá trình tân tạo đường như hệ thống enzym chuyển

pyruvat thành phosphoenolpyruvat.

- Điều hòa bài tiết có liên quan đến đường huyết: nồng độ glucose trong máu

xuống dưới 70mg/dL sẽ kích thích tế bào của tiểu đảo Langerhans tăng bài tiết

110

glucagon lên gấp nhiều lần so với bình thường. Ngược lại nồng độ glucose tăng

sẽ làm giảm bài tiết glucagon.

* Cortisol:

- Bản chất: steroid.

- Nguồn gốc: lớp bó va lớp lưới của vỏ thượng thận.

- Tác dụng có ảnh hưởng đến đường huyết: cortisol có tác dụng làm tăng đường

huyết và có thể gây ra tiểu đường. Tiểu đường do tuyến thượng thận nhạy cảm

với insulin hơn tiểu đường do tuyến yên. Tác dụng làm tăng đường huyết của

cortisol gồm:

+ Tăng tân tạo đường ở gan: cortisol làm tăng tất cả các men tham gia vao

quá trình chuyển acid amin thành glucose ở gan đồng thời cũng làm tăng

huy động acid amin từ các mô ngoài gan mà chủ yếu từ mô cơ về gan.

+ Giảm thoái hóa glucose tạo năng lượng ở tế bào: cortisol làm giảm nhẹ mức

tiêu thụ glucose của tế bào khắp mọi nơi trong cơ thể. Cơ chế có lẽ do

cortisol làm giảm oxy hóa NADP thành NAD+ mà sự thoái hóa glucose chỉ

xảy ra khi NADP được oxy hóa.

- Điều hòa bài tiết: tùy thuộc nồng độ ACTH của tuyến yên.

* Catecholamin (adrenalin và noradrenalin):

- Bản chất: dẫn xuất của acid amin tyrosin.

- Nguồn gốc: tủy thượng thận.

- Tác dụng có ảnh hưởng đến đường huyết: catecholamin là tăng phân giải

glycogen thành glucose ở gan và cơ do đó tăng giải phóng glucose vào máu (cơ

chế giống như glucagon). Adrenalin có tác dụng mạnh hơn noradrenalin.

- Điều hòa bài tiết có liên quan đến đường huyết: nồng độ glucose trong máu giảm

sẽ kích thích tủy thượng thận tăng bài tiết catecholamin.

4.2.2. Hormon làm giảm đường huyết

* Insulin:

- Bản chất: polypeptid, 2 chuỗi (51 acid amin) nôi nhau bằng cầu disulfur.

- Nguồn gốc: tế bào tiểu đảo Langerhans của tuyến tụy.

- Cơ chế tác dụng: insulin đến tế bào đích sẽ gắn vào phần thò ra phía ngoài của

receptor trên màng (tiểu đơn vị ). Chính việc gắn của hormon với receptor sẽ

111

làm thay đổi cấu trúc phân tử của receptor và làm cho phần phân tử thò vào bên

trong tế bào (tiểu đơn vị ) trở thành kinase hoạt hóa. Tiếp đó, kinase này sẽ

thúc đẩy sự phosphoryl hóa nhiều chất khác nhau ở trong tế bào. Hầu hết các tác

dụng của insulin trên mô đích đều là kết quả của các quá trình phosphoryl hóa

này.


+ Tăng hấp thu glucose vào tế bào: màng tế bào bình thường cho glucose

khuếch tán qua rất ít trừ phi có tác dụng của insulin. Sau khi ăn, nồng độ

glucose trong máu tăng cao làm tuyến tụy tiết một lượng lớn insulin dẫn đến

tăng vận chuyển glucose vào tế bào. Cơ chế như sau: insulin đến gắn lên

receptor sẽ làm phát ra một tín hiệu đến những nang mang protein vận chuyển

trong tế bào. Các nang này sẽ di chuyển đến và hòa màng vào màng tế bào,

các protein vận chuyển sẽ tích cực tham gia vận chuyển glucose vào tế bào. Sự

tăng nồng độ glucose trong tế bào thúc đẩy insulin rời khỏi receptor, đồng thời

các nang mang protein vận chuyển cũng được thu hồi vào trong tế bào.

+ Tăng dự trữ glycogen ở cơ: sau bữa ăn mà cơ không vận động thì glucose vẫn

được vận chuyển vào tế bào cơ. Lượng glucose không được sử dụng sẽ tích trữ

dưới dạng glycogen và được dùng khi cần.

+ Tăng dự trữ glycogen ở gan:

• Insulin làm bất hoạt men phosphorylase của gan dẫn đến ức chế phân giải

glycogen.

• Insulin làm tăng hoạt tính glucokinase là enzym phát động sự phosphoryl

hóa glucose ở tế bào gan. Khi glucose đã phosphoryl hóa thì không thể

khuếch tán qua màng tế bào để trở lại máu được. Do vậy insulin làm tăng

thu nhập glucose vào tế bào gan.

• Insulin làm tăng hoạt tính của các enzym tham gia vào quá trình sinh tổng

hợp glycogen như glycogen synthetase là enzym xúc tác phản ứng trùng

hợp các monosaccharid thành phân tử glycogen.

+ Chuyển glucose thừa thành acid béo ở gan: khi glucose vào tế bào gan quá

nhiều thì ngoài việc tạo thành glycogen, phần glucose thừa sẽ được chuyển

thành acid béo rôi vận chuyển đến mô mỡ để dự trữ.

112

+ Giảm tân tạo đường ở gan:

• Insulin làm giảm số lượng và hoạt tính của các enzym tham gia vào quá

trình tân tạo đường.

• Insulin làm giảm giải phóng acid amin từ các cơ và từ các mô khác vào gan

do đó làm giảm nguyên liệu của quá trình tạo đường mới.

- Điều hòa bài tiết: tùy thuộc nồng độ glucose máu, khi nồng độ glucose trong máu

tăng, insulin được bài tiết và ngược lại.

4.3. Vai trò của hệ thần kinh thực vật

- Thần kinh giao cảm: tăng phân giải glycogen ở gan và cơ làm tăng glucose máu

do hóa chất trung gian của hệ giao cảm là noradrenalin tác động lên receptor 2.

- Thần kinh phó giao cảm: tăng nhẹ tổng hợp glycogen ở gan.

5. CƠ CHÊ BÊNH SINH CUA MÔT SÔ BÊNH LY LIÊN QUAN

5.1. Hạ đường huyết

- Khái niệm: hạ đường huyết là một rối loạn xảy ra khi nồng độ glucose máu giảm

dưới 70mg%, tuy nhiên triệu chứng lâm sàng thường chỉ xuất hiện khi nồng độ

glucose máu dưới 45-50mg/dL và tùy thuộc vào nhiều yếu tố như nguyên nhân

bệnh, tuổi tác, giới tính, cơ địa của bệnh nhân

- Cơ chế bệnh sinh và triệu chứng:

+ Hạ đường huyết nhanh (rối loạn thần kinh thực vật): hạ đường huyết làm kích

thích hệ thần kinh giao cảm và làm tăng bài tiết catecholamin dẫn đến bệnh

nhân bị đổ mồ hôi, lo lắng, hồi hộp, tim đập nhanh, run và yếu cơ.

+ Hạ đường huyết từ từ và nặng (rối loạn hệ thần kinh trung ương): khi đường

huyết hạ xuống, hầu hết các tế bào đều có thể dùng ceton và/hoặc acid béo tự

do tao năng lượng, nhưng tế bào não và hồng cầu không thích ứng được như

các mô khác. Do vậy khi đường huyết giảm thấp, mô não sẽ bị tổn thương đầu

tiên và triệu chứng của hạ đường huyết về cơ bản giống thiếu oxy não. Bệnh

nhân bị thay đổi tri giác diễn tiến từ ngủ gà, đến lú lẫn rồi hôn mê không có

dấu thần kinh định vị, da ẩm, lạnh. Ngoài ra có thể có các triệu chứng nhức

đầu, co giật gồng cứng.

5.2. Tăng đường huyết

5.2.1. Tiểu đường

113

5.2.1.1. Phân loại

- Bệnh tiểu đường phụ thuộc insulin (IDDM): do tổn thương tế bào tiểu đảo

Langerhans của tuyến tụy làm giảm sản xuất và bài tiết insulin. Bênh thường gặp

ở người còn trẻ với các triệu chứng điển hình ăn nhiều, uống nhiều, tiểu nhiều và

gầy nhanh. Gây các biến chứng vi mạch. Điều trị đáp ứng với insulin.

- Bệnh tiểu đường không phụ thuộc insulin (NIDDM): có biểu hiện giảm đáp ứng

của cơ quan đích đối với insulin. Các yếu tố nguy cơ của bệnh là yếu tố di truyền,

gia đình, môi trường, hoạt động thể lực, chế độ ăn, stress, thuốc và hormon, béo

phì. Bênh thường gặp ở người >40 tuổi, béo phì. Gây các biến chứng mạch máu

lớn. Điều trị ít nhạy cảm với insulin.

5.2.1.2. Cơ chế bệnh sinh của một số biểu hiện trong tiểu đường

* Cơ chế bệnh sinh của các triệu chứng kinh điển trong tiểu đường typ I:

4 triệu chứng kinh điển: ăn nhiều, uống nhiều, tiểu nhiều, gầy nhiều

- Ăn nhiều: glucose không vào tế bào được làm thiếu năng lượng gây đói.

- Uống nhiều: glucose trong máu tăng gây tăng áp suất thẩm thấu, đồng thời tiểu

nhiều gây mất nước dẫn đến khát.

- Tiểu nhiều: glucose trong máu tăng cao vượt ngưỡng đường của thận làm xuất

hiện đường trong nước tiểu. Từ đó dẫn đến tăng áp suất thẩm thấu của nước tiểu

kéo theo nước ra ngoài.

- Gầy nhiều: glucose không vào tế bào được làm thiếu năng lượng, cơ thể phải huy

động acid amin từ sự thoái hóa protein ở cơ để tạo năng lượng dẫn đến gầy.

* Cơ chế bệnh sinh của tổn thương các cơ quan trong bệnh tiểu đường:

Trong bệnh tiểu đường thường gặp các tổn thương ở rất nhiều cơ quan như

mạch máu, mắt, thần kinh, thận. Cơ chế chủ yếu gây ra các tổn thương này là tình

trạng tăng đường huyết đã dẫn đến tăng các gốc tự do trong cơ thể gây ra các stress

oxy hóa.

114

Hình 3. Mối liên quan giữa tăng đường huyết và các tổn thương cơ quan

* Cơ chế bệnh sinh của một số biến chứng gây hôn mê:

- Nhiễm toan ceton:

+ Nhiễm toan ceton được đặc trưng bởi glucose va các thể ceton (acid

hydroxybutyric, acid acetoacetic và aceton) trong máu tăng cao.

+ Cơ chế bệnh sinh: do thiếu hụt insulin, thoái hóa glucose trong tổ chức bị hạn

chế, không tạo ra nhiều acid pyruvic và acid oxaloacetic đồng thời tế bào bị

thiếu năng lượng. Phân hủy lipid tăng để cung cấp năng lượng thay thế đã tạo

ra nhiều acetyl CoA, các acetyl CoA không có đủ acid oxaloacetic để đưa vào

chu trình citric. Các acetyl CoA sẽ tổng hợp thành các thể ceton. Các chất này

gây toan máu.

- Nhiễm acid lactic:

+ Nhiễm acid lactic là rối loạn chuyển hóa nặng thường gặp ở bệnh nhân có suy

hô hấp hoặc giảm thông khí nặng gây nguy cơ tử vong cao.

+ Cơ chế bệnh sinh: acid lactic là sản phẩm cuối cùng của sự phân hủy glucose

yếm khí. Các nguyên nhân gây thiếu oxy sẽ dẫn đến sự tăng sinh acid lactic.

115

TĂNG ĐƯỜNG HUYẾT

Con đường polyol ↑ Gluco-oxy hóa ↑ Glycosyl hóa ↑

Chống oxy hóa ↓STRESS OXY HÓA

↑ O2

-/NO ↓ Các yếu tố oxy hóa ↑

-Yếu tố giãn mạch phụ thuộc NO↓-Ca2+ ↑-Tế bào cơ trơn tăng sinh ↑

-Hoạt hóa quá trình đông máu-Biến đổi huyết động-Thiếu oxy

Oxy hóa LDL

-Tốc độ dẫn truyền thần kinh↓-Dòng máu mô kẽ thần kinh↓

Heparan sulphat↓

Bệnh mạch máu Bệnh mắt Bệnh thần kinh Bệnh thận

Kèm theo đó sự tăng các hormon như catecholamin, glucagon để thúc đẩy sự

quá trình thoái hóa glucose tạo năng lượng càng tạo ra nhiều pyruvat đi vào

con đường yếm khí sinh acid lactic.

- Tăng áp lực thẩm thấu:

+ Hôn mê do tăng áp lực thẩm thấu là một hôn mê chuyển hóa, áp suất thẩm

thấu huyết tương tăng bằng hoặc trên 340mOmol/Kg nước.

+ Cơ chế bệnh sinh: thiếu insulin làm tăng glucose máu, giảm bài tiết Na+ theo

nước tiểu gây tăng Na+ máu làm tăng áp suất thẩm thấu máu. Các nguyên nhân

gây mất nước sẽ làm trầm trọng thêm bệnh.

- Hạ đường huyết:

+ Hạ đường huyết là biến chứng thường gặp trên bệnh nhân tiểu đường.

+ Cơ chế bệnh sinh: ăn ít, tập luyện quá sức, uống bia rượu, dùng insulin không

đúng liều, dùng thuốc phối hợp hoặc bệnh lý về hấp thu dễ dấn đến hạ đường

huyết làm mô não thiếu năng lượng.

5.2.2. Hội chứng chuyển hóa

* Giới thiệu về hội chứng chuyển hóa:

- Các đặc điểm của NIDDM nằm trong bối cảnh của một hội chứng được nhắc đến

rất nhiều hiện này là hội chứng chuyển hóa (hội chứng rối loạn chuyển hóa, hội

chứng X, hội chứng kháng insulin). Hội chứng này bao gồm tình trạng béo bụng,

tiểu đường không phụ thuộc insulin hoặc sớm hơn là tình trạng không dung nạp

glucose, tăng huyết áp và rối loạn lipid máu gồm tăng triglycerid và giảm HDL-

cholesterol. Đặc trưng của hội chứng này là tình trạng kháng insulin và các dấu

hiệu xơ vữa động mạch.

- Lưu ý: thuật ngữ kháng insulin để chỉ tình trạng các mô kém đáp ứng đối với

insulin có thể là số lượng hoặc ái lực của receptor insulin giảm hoặc đáp ứng hậu

receptor insulin không bình thường.

* Cơ chế bệnh sinh của hội chứng chuyển hóa:

- Béo phì mà đặc biệt là béo phì trung tâm là nguyên nhân gây kháng insulin, cơ

chế chưa được biết đầy đủ, có thể do:

+ Tăng nồng độ acid béo không este hóa trong máu.

+ Sự tiết các chất protein và cytokin như leptin, yếu tố hoại tử khối u.

116

- Theo Heinz Rupp cơ chế bệnh sinh có vai trò của thần kinh giao cảm và lối sống

như sau: chế độ ăn giàu chất béo (47%) và đường (>13%) sẽ làm tăng cân, lượng

mỡ thừa tích lũy trên toàn thân mà đặc biệt là ở dưới da bụng, quanh các tạng sẽ

làm gia tăng hoạt động của hệ thần kinh giao cảm; insulin cũng gây kích hoạt hệ

thần kinh giao cảm đồng thời lại làm gan tăng phóng thích triglycerid dẫn đến

tăng lipid máu; tình trạng tăng hoạt động hệ thần kinh giao cảm kéo dài sẽ dẫn

đến tăng huyết áp, nhất là khi có kèm theo các stress tâm thần.

- Mối liên quan giữa kháng insulin và bệnh lý mạch máu ngoài cơ chế insulin kích

hoạt hệ thần kinh giao cảm và chất co mạch còn có cơ chế tăng tái hấp thu Na+,

rối loạn vận chuyển qua màng tế bào cơ trơn hoặc tăng tái hấp thu của tế bào ống

thận, tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu, rối loạn chức năng tế bào nội mô do

thiếu hụt NO (chất gây giãn mạch).

117

- John và CS đã thiết lập sơ đồ hội chứng chuyển hóa:

Thu nhận calo Yếu tố di truyền

Béo bụng

Đề kháng insulin

Tăng insulin máu Rối loạn dung nạp glucose

Tăng huyết áp Xơ vữa động mạch Rối loạn lipid máu Tiểu đường typ II

Hình 4. Sơ đồ hội chứng chuyển hóa

5.2.3. Tăng glucose máu do stress (tăng glucose máu phản ứng)

* Khái niệm: Tăng glucose máu do stress và suy tuyến thượng thận là những rối loạn

nội tiết rất thường gặp ở những bệnh nhân nguy kịch có thể gây ảnh hưởng đến tính

mạng bệnh nhân. Tăng glucose máu do stress nên được nghĩ đến ở bất kỳ bệnh nhân

nguy kịch nào khi nồng độ glucose máu vượt quá 110mg/dL.

* Cơ chế tăng glucose máu ở bệnh nhân nguy kịch

- Stress ở bệnh nhân nguy kịch gây hoạt hóa trục hypothalamus-tuyến yên-tuyến

thượng thận làm phóng thích cortisol từ tuyến thượng thận theo cơ chế feedback

dương. Đồng thời cơ thể cũng tăng đáp ứng với stress bằng cách tăng phóng

thích catecholamin, glucagon và GH.

- Các cytokin như là interleukin 1 (IL-1), interleukin 6 (IL-6) và yếu tố hoại tử u

(TNF: tumor necrosis factor) gây đề kháng insulin và ức chế giải phóng insulin

bằng cách tăng hoạt hóa receptor của tuyến tụy. Kết quả, nồng độ insulin trong

máu thường bình thường hoặc giảm.

- Những tác nhân ngoại sinh như thuốc (catecholamin, dextrose), các chất dinh

dưỡng dùng cho bệnh nhân cũng đóng vai trò làm tăng glucose máu ở bệnh nhân

nguy kịch.

118

Hình 5. Cơ chế tăng glucose máu ở bệnh nhân nguy kịch

* Những ảnh hưởng xâu của tăng glucose máu do stress

Những ảnh hưởng có hại của tăng glucose máu do stress ở bệnh nhân nguy kịch

cũng giống như bệnh tiểu đường và gây dự hậu xấu cho bệnh nhân đặc biệt là bệnh

nhân nhồi máu cơ tim và đột quỵ như làm giảm sự hồi phục chức năng và làm tăng tỷ

lệ tử vong. Kiểm soát được nồng độ glucose máu sẽ cải thiện được dự hậu cho bệnh

nhân. Cơ chế như sau:

- Tăng glucose máu đã được biết như là một yếu tố gây viêm mạnh. Glucose cũng

gây ra huyết khối và làm tăng các stress oxy hóa do tăng peroxide hóa các lipid.

- Tăng glucose máu gây ra những những tổn thương ty thể trong tế bào: ty thể phì

đại bất thường, giảm đậm độ chất keo. Ảnh hưởng trên cấu trúc siêu vi này làm

giảm khả năng hoạt động của chuỗi hô hấp tế bào dẫn đến suy giảm năng lượng

nội bào.

119

LIPID MÁU VÀ CHUYỂN HÓA LIPOPROTEIN

1. SƠ LƯỢC VỀ LIPID

1.1. Hóa học lipid

- Khái niệm: lipid là những este của acid béo với alcol.

+ Acid béo là những acid carboxylic gồm: acid béo bão hòa, acid béo không bão

hòa (có nối đôi), acid béo mang chức alcol, acid béo có vòng.

+ Alcol trong phân tử lipid bao gồm: glycerol, các alcol cao phân tử, aminoalcol,

sterol với chất tiêu biểu là cholesterol.

- Phân loại: lipid có thể được phân thành 2 loại chính

+ Lipid thuần là este của acid béo với alcol, bao gồm: glycerid là este của acid béo

với glycerol, steroid là este của acid béo với sterol, cerid hay sáp là este của acid

béo chuỗi dài với alcol có trọng lượng phân tử cao.

+ Lipid tạp bao gồm acid béo, alcol và những chất khác, được chia thành hai nhóm:

glycerophospholipid và sphingolipid.

1.2. Chức năng của lipid

- Tạo năng: lipid là nguồn dự trữ năng lượng lớn nhất cơ thể chủ yếu là triglycerid,

tồn tại trong các tổ chức mỡ dưới da, các hố đệm, màng ruột... Khi đói, cơ thể sẽ

sử dụng mỡ dự trữ.

- Tạo hình: lipid tham gia cấu trúc tế bào chủ yếu là phospholipid và cholesterol

cấu tạo lên màng tế.

- Tham gia các hoạt động chức năng của cơ thể: quá trình đông máu, dẫn truyền

xung động thần kinh, hoạt động nội tiết và sinh sản, làm dung môi hòa tan nhóm

vitamin tan trong dầu (vitamin A, D, E, K) và những chất không phân cực khác,

hoạt động tiêu hóa, ngăn sự thấm nước qua da…

1.3. Nguồn gốc của lipid máu

Lipid trong cơ thể có hai nguồn gốc: ngoại sinh và nội sinh

- Ngoại sinh: các loại thức ăn có lipid như mỡ động vật, dầu thực vật.

- Nội sinh: tổng hợp trong cơ thể, đặc biệt là gan.

120

2. CHUYỂN HÓA LIPID MÁU

Hình 1. Sơ đồ chuyển hóa lipd máu

2.1. Tiêu hóa và hấp thu lipid

2.1.1. Tiêu hóa lipid

- Thức ăn chứa lipid: mỡ động vật, dầu thực vật. Lipid động và thực vật cung cấp

qua thức ăn hầu hết là triglycerid. Đặc biệt cholesterol là một loại chất béo chỉ có

trong mỡ động vật mà không có trong dầu thực vật.

- Quá trình tiêu hóa: sự tiêu hóa lipid bắt đầu thực sự ở hành tá tràng

+ Nhũ tương hóa: muối mật và lecithin gây nhũ tương hóa làm giảm sức căng bề

mặt của các hạt cầu lipid. Khi sức căng bề mặt đã giảm thì co bóp của dạ dày,

ruột sẽ làm vỡ hạt cầu thành nhiều hạt có kích thước rất nhỏ làm tăng diện tích

tiếp xúc với các enzym lên một ngàn lần.

+ Lipase:

Nguồn gốc: dịch dạ dày, dịch tụy, dịch ruột.

Điều kiện hoạt động: pH tối thuận = 6,8.

Tác dụng: cắt liên kết este phân giải triglycerid thành monoglycerid và acid

béo.

+ Phospholipase-A2:

Nguồn gốc: dịch tụy, dịch ruột.

Điều kiện hoạt động: pH tối thuận = 8.

121

Mô(thoái hóa)

Tiêu hóa(tiêu hóa và hấp

thu)Lipid máu

Mô(tổng hợp và dự

trữ)

Tác dụng: phân giải phospholipid giải phóng acid béo, đặc biệt là phân giải

lecithin thành lysolecithin và acid béo.

+ Cholesterol esterase:

Nguồn gốc: dịch tụy, dịch ruột.

Tác dụng: thủy phân liên kết este phân giải cholesterol este thành

cholesterol và acid béo.

2.1.2. Hấp thu lipid

- Tạo các hạt mixen: muối mật cùng các sản phẩm tiêu hóa lipid không hoàn toàn

tạo thành các hạt mixen. Các hạt mixen có thể hòa tan trong nước nhờ các nhóm

ưa nước của muối mật. Hạt mixen vận chuyển các sản phẩm tiêu hóa lipid đến

diềm bàn chải của niêm mạc ruột.

- Quá trình hấp thu:

+ Tại bờ bàn chải, các hạt mixen giải phóng lipid. Do có độ hòa tan trong mỡ

cao nên các acid béo, monoglycerid, cholesterol và các lipid khác dễ dàng

khuếch tán qua lớp lipid kép của màng tế bào vào bên trong tế bào biểu mô

niêm mạc ruột.

+ Trong tế bào biểu mô, acid béo và monoglycerid tái tạo lại triglycerid.

Triglycerid, cholesterol và phospholipid kết tụ lại thành những hạt cầu, xuất

bào vào khoảng kẽ rồi đi vào ống bạch huyết trung tâm của nhung mao, theo

hệ bạch mạch qua ống ngực đổ vào tĩnh mạch lớn ở cổ hình thành

chylomicron. Ngoài ra, một số acid béo mạch ngắn dưới 10 C được hấp thu

trực tiếp vào tĩnh mạch cửa về gan.

2.2. Tổng hợp và dự trữ lipid

2.2.1. Tổng hợp một số loại lipid

- Sinh tổng hợp các acid béo: xảy ra ở tất cả các tổ chức nhưng đặc biệt rất mạnh

trong gan, các mô mỡ, ruột và tuyến vú. Nguyên liệu tổng hợp có thể là lipid

hoặc không phải là lipid. Glucose có thể chuyển hóa dễ dàng thành acid béo khi

lượng glucid đưa vào cơ thể quá thừa so với nhu cầu và khả năng dự trữ.

- Sinh tổng hợp triglycerid: xảy ra ở tất cả các tế bào mà đặc biệt là trong tế bào

niêm mạc ruột, tế bào gan và tế bào mỡ. Tổng hợp triglycerid ở tế bào niêm mạc

ruột là khởi đầu của con đường chuyển hóa lipoprotein ngoại sinh với sự hình

thành chylomicron, tổng hợp triglycerid ở tế bào gan là khởi đầu của con đường

122

chuyển hóa lipoprotein nội sinh với sự hình thành VLDL, trong khi đó tổng hợp

triglycerid ở tế bào mỡ mang ý nghĩa dự trữ lipid cho cơ thể. Nguyên liệu tổng

hợp triglycerid là glycerol và acid béo.

Hình 2. Công thức hóa học của triglycerid

- Sinh tổng hợp cholesterol: cholesterol được tổng hợp chủ yếu ở gan, ruột, ngoài

ra còn hình thành ở tuyến thượng thận, tinh hoàn, buồng trứng, da và hệ thần

kinh. Cholesterol là tiền chất quan trọng để tổng hợp acid mật, các hormon

steroid và tham gia thành phần cấu tạo màng tế bào. Cholesterol có thể tồn tại ở

dạng tự do hoặc este hóa với acid béo - gọi là cholesterid. Cholesterol este được

tổng hợp theo 2 con đường:

+ Con đường thứ nhất xảy ra chủ yếu ở gan, ruột và thượng thận với sự xúc tác

của men acyl CoA-cholesterol acyl transferase (ACAT).

+ Con dường thứ hai xảy ra trong huyết tương với sự xúc tác của men lecithin

cholesterol acyl transferase (LCAT). Phản ứng este này có ý nghĩa quan trọng

nhằm đưa cholesterol “an toàn” trở về gan ngăn ngừa việc cholesterol khuếch

tán tới các tổ chức.

Hình 3. Công thức hóa học của cholesterol

2.2.2. Dự trữ lipid

Dạng dự trữ lipid trong cơ thể là triglycerid (mỡ trung tính). Lượng mỡ dự trữ

thay đổi, ở người không béo phì nó chiếm khoảng 15% trọng lượng cơ thể nam giới và

123

Phần glycerol

Phần acid béo

(3 acid béo)

o

20% trọng lượng cơ thể nữ giới. Lượng mỡ dự trữ luôn được thoái hóa và tái tạo theo

nhu cầu của cơ thể.

- Mỡ trắng: là nguồn dự trữ năng lượng lớn nhất cơ thể tồn tại trong các tổ chức

mỡ dưới da, các hố đệm, màng ruột. Mỡ trắng tập trung thành một hạt mỡ lớn

trong tế bào mỡ, không chịu sự chi phối của thần kinh giao cảm. Khi cơ thể cần

năng lượng, triglycerid sẽ giải phóng acid béo đưa đến các tế bào oxy hóa tạo

năng lượng.

- Mỡ nâu: chiếm một lượng rất nhỏ trong cơ thể, lượng mỡ nâu ở trẻ em nhiều

hơn người lớn. Mỡ nâu tập trung chủ yếu giữa hai xương bả vai, ngấn cổ và dọc

theo các mạch máu lớn ở ngực, bụng. Tế bào mỡ nâu chứa nhiều ty thể và nhiều

hạt mỡ nâu nhỏ, tế bào nhận sự chi phối của thần kinh giao cảm. Khi kích thích

thần kinh giao cảm, noradrenalin được giải phóng thông qua receptor β3 làm ly

giải mỡ, tăng oxy hóa acid béo trong ty thể giải phóng nhiệt. Đây là nguồn sinh

nhiệt quan trọng cho cơ thể khi bị nhiễm lạnh và cũng là nguồn sinh nhiệt chậm

sau khi ăn.

2.3. Thoái hóa lipid

- Thoái hóa acid béo: xảy ra thông qua quá trình oxy hóa để tạo năng lượng ở các

tế bào trong cơ thể.

- Tạo thành thể ceton: acetyl CoA được hình thành ở gan trong quá trình oxy hóa

các acid béo có thể đi vào chu trình acid citric hoặc có thể tạo ra thể ceton gồm

acid β-hydroxybutyric, acid acetoacetic và aceton. Ở người khỏe mạnh bình

thường, thể ceton được hình thành với số lượng rất ít, khuếch tán vào máu và

được vận chuyển đến các tổ chức ngoài gan như cơ vân, cơ tim và vỏ thượng

thận tạo năng lượng. Khi cơ thể đói glucid, cơ thể phải oxy hóa lipid dự trữ để bù

đắp nhu cầu năng lượng dẫn đến nồng độ thể ceton tăng cao trở thành bệnh lý.

Đôi khi, thể ceton tăng rất cao làm cho hơi thở có mùi ceton.

- Phân giải cholesterol: khác những sản phẩm khác, cholesterol không được oxy

hóa thành CO2 và H2O, con đường chính để phân giải cholesterol là biến đổi

thành acid mật sau đó sẽ đào thải một phần nhỏ qua phân. Như vậy, việc chuyển

hóa cholesterol thành acid mật sẽ tránh cho cơ thể bị ứ đọng cholesterol.

3. LIPOPROTEIN VÀ CHUYỂN HÓA LIPOPROTEIN

124

Do đặc tính không tan trong nước nên lipid không lưu hành tự do trong máu mà

gắn với protein tạo thành lipoprotein. Nói cách khác, lipoprotein là dạng vận chuyển

lipid từ nơi này đến nơi khác trong cơ thể nhờ sự chuyển động của dòng máu.

3.1. Thành phần hóa học và cấu trúc lipoprotein

Lipoprotein có dạng hình cầu, đường kính khoảng 100-500Å gồm:

- Phần vỏ: có chiều dày khoảng 1nm gồm apolipoprotein và phospholipid, phân

cực, đảm bảo tính hòa tan của phân tử lipoprotein trong huyết tương.

- Phần trung tâm: chứa những phân tử không phân cực, kỵ nước gồm triglycerid và

cholesterol este hóa.

Giữa hai phần là cholesterol tự do.

Hình 4. Mẫu cấu trúc chung của lipoprotein

3.1.1. Thành phần lipid của lipoprotein

Lipid trong thành phần lipoprotein có thể có nguồn gốc ngoại sinh từ thức ăn

hoặc nội sinh từ sự tổng hợp ở gan, mô mỡ và các mô khác.

- Cholesterol: thường hình thành dưới dạng tự do ở ruột (ngoại sinh) và gan (nội

sinh) để vận chuyển đến những mô có nhu cầu. Phần cholesterol thừa sẽ được

vận chuyển ngược về gan dưới dạng este hóa.

- Triglycerid: hình thành ở ruột (ngoại sinh) hoặc gan (nội sinh) để vận chuyển đến

các mô tiêu thụ hoặc dự trữ.

- Phospholipid: là những loại lipid tạp mà trong thành phần của nó có chứa acid

phosphoric. Phospholipid phân cực tạo thành phần vỏ của lipoprotein có chức

năng hòa tan.

3.1.2. Thành phần protein của lipoprotein

125

Phospholipid CholesterolProtein

Cholesterol estevà/hoặc

triglycerid

3.1.2.1. Chức năng của apoprotein

Trong cấu trúc của lipoprotein có các phân tử protein đặc hiệu - gọi là

apolipoprotein hay apoprotein, viết tắt là apo. Các chức năng của apoprotein:

- Chức năng hòa tan: nhờ sự có mặt của apoprotein mà lipoprotein hòa tan được

trong nước giúp lipid lưu thông trong hệ tuần hoàn. Như vậy apoprotein vừa có

vai trò cấu trúc, vừa có vai trò vận chuyển.

- Chức năng nhận diện: apoprotein có chức năng nhận diện các receptor đặc hiệu ở

màng tế bào.

- Chức năng điều hòa: apoprotein có chức năng điều hòa hoạt tính các enzym tham

gia chuyển hóa lipoprotein.

3.1.2.2. Phân loại apoprotein

Có ít nhất 9 loại apoprotein khác nhau:

* ApoA: được xem là yếu tố bảo vệ chống xơ vữa động mạch, gồm 4 loại:

- ApoAI: được tổng hợp ở gan, ruột dưới tác dụng kích thích của hormon estrogen.

ApoAI lại được phân ra thành 4 loại: 1, 2, 3, 4, trong đó apoAI4 là quan trọng

nhất. Các apoAI đóng vai trò là cofactor của enzym LCAT xúc tác phản ứng tạo

cholesterol este (cholesterid) làm giảm hàm lượng cholesterol tự do trong máu.

Nồng độ apoAI trong huyết thanh lớn hơn 1,2g/L (1,1g/L1,6g/L).

- Apo AII: được tế bào gan và ruột tổng hợp như apoAI. ApoAII có vai trò hoạt

hóa enzym lipase của gan.

- ApoAIII: có khả năng kích thích hoạt động của enzym LCAT và đóng vai trò

đáng kể trong việc chuyển cholesterol tự do thành cholesterol este.

- ApoAIV: Trọng lượng phân tử 44.000.

* ApoB: hàm lượng trong huyết thanh bình thường <1,3g/L. ApoB tăng phản ánh sự

bài xuất kém cholesterol trong máu và sự ứ đọng cholesterol trong các mô, bởi vậy

hàm lượng apoB trong máu tăng được xem là yếu tố nguy cơ của xơ vữa động mạch.

Apo B có các phân lớp khác nhau:

- ApoB100: do gan tổng hợp và là chất nhận diện receptor B của màng tế bào.

- ApoB48: do ruột tổng hợp.

* ApoC: là một nhóm các protein không đồng nhất và có thể tách ra thành các loại

khác nhau nhờ các phương pháp điện di sắc ký. Tất cả các apoC đều do tế bào gan

tổng hợp. Một số loại apoC đã biết:

126

- ApoCI: có thể là cofactor của LCAT (?).

- ApoCII: là chất hoạt hóa lipoprotein lipase-enzym thủy phân các lipoprotein giàu

triglycerid.

- ApoCIII: có vai trò ức chế lipoprotein lipase.

* ApoD: là một loại glycoprotein, trong đó glucid chiếm 18%. Cùng với apoAIII,

apoD có khả năng làm tăng hoạt động của LCAT, đẩy nhanh quá trình este hóa

cholesterol.

* ApoE: là một polypeptid. ApoE không phải là một phân tử đồng nhất, người ta tách

ra được các loại ApoE2, E3, E4 bằng điện di. ApoE có vai trò nhận diện các receptor E

ở màng tế bào.

3.2. Phân loại các lipoprotein

Các apoprotein do cấu trúc peptid có thể quyết định bản chất và sự liên kết khác

nhau giữa phần lipid và phần protein, dẫn đến sự hình thành những mẫu hình tỷ trọng

khác nhau của lipoprotein.

Bảng 1. Các loại lipoprotein chính trong huyết tương người

Lipo-

protein

Thành phần hóa học (% trọng lượng)

Protein PhospholipidCholesterol

tự do

Cholesterol

esteTriglycerid

CM 2 9 1 3 85VLDL 10 18 7 12 50LDL 23 20 8 37 50HDL 55 24 2 15 4

3.2.1. Chylomicron (CM)

- Tổng hợp: CM tổng hợp ở tế bào niêm mạc ruột, là lipoprotein có kích thước lớn

nhất (100-1.000nm), tỷ trọng <0,96.

- Thành phần: CM rất giàu triglycerid (85%). Phần apoprotein của CM là apoB-48,

apoE và apoC-II.

- Chức năng: CM có vai trò vận chuyển triglycerid và một phần rất nhỏ cholesterol

ngoại sinh từ ruột đến các mô khác (con đường ngoại sinh).

3.2.2. Lipoprotein có tỷ trọng rất thấp (VLDL: very low density lipoprotein)

- Tổng hợp: VLDL tổng hợp ở gan , có kích thước 30-90nm, tỷ trọng 0,96-1,006.

- Thành phần: VLDL giàu triglycerid ngoài ra còn chứa cholesterol. Phần

apoprotein của VLDL là apoB100, apoCI, apoCII, apoCIII và apoE.

127

- Chức năng: VLDL có vai trò vận chuyển triglycerid và một phần nhỏ cholesterol

nội sinh từ gan đến các mô khác (con đường nội sinh).

3.2.3. Lipoprotein có tỷ trọng thấp (LDL: low density lipoprotein)

- Hình thành: LDL được coi như một dạng thoái hóa của VLDL sau khi bị mất đi

triglycerid. LDL có kích thước 20nm, tỷ trọng 1,020-1,063.

- Thành phần: LDL rất giàu cholesterol. 90% apoprotein của LDL là apoB100.

- Chức năng: LDL có vai trò vận chuyển cholesterol nội sinh từ gan đến các mô

khác (con đường nội sinh).

3.2.4. Lipoprotein có tỷ trọng cao (HDL: high density lipoprotein)

- Hình thành: HDL tổng hợp ban đầu ở gan, một phần nhỏ từ ruột non dưới dạng

những phân tử tiền chất, trong máu ngoại vi HDL được hình thành chính thức.

HDL là lipoprotein có kích thước nhỏ nhất (7-10nm), tỷ trọng 1,063-1,210.

- Thành phần: HDL chứa một lượng nhỏ cholesterol. HDL giàu protein, phần

apoprotein của HDL là apoA, apoC, apoD và apoE, trong đó apoAI chiếm 65-

75% protein toàn phần.

- Chức năng: HDL có vai trò vận chuyển cholesterol nội và ngoại sinh và một

phần triglycerid từ các mô về gan tổng hợp acid mật. Như vậy HDL có vai trò

thanh lọc cholesterol.

2.2.5. Lipoprotein (a): Lp(a)

- Tổng hợp: Lp(a) là loại lipoprotein được phát hiện sau này và chưa được xếp

loại. Nó được tổng hợp tại gan có kích thước như VLDL và tỷ trọng như HDL

trong siêu ly tâm.

- Thành phần: Lp(a) chứa 42% cholesterol este, 8% cholesterol tự do, mang apo(a)

có cấu trúc giống như plasminogen. Lp(a) cũng có khả năng gây xơ vữa động

mạch do nó cạnh tranh với plasminogen trong việc gắn lên receptor của tế bào

nội mạc mạch máu. Hậu quả là giảm chuyển đổi plasminogen thành plasmin,

ngăn cản sự ly giải fibrin, khởi đầu cho quá trình tạo mảng xơ vữa từ fibrin lắng

đọng tại các vị trí tổn thương của mạch máu.

128

3.3. Chuyển hóa lipoprotein

3.3.1. Một số enzym và protein tham gia chuyển hóa lipoprotein

- Các enzym thủy phân triglycerid giải phóng glycerol và acid béo:

+ Lipoprotein lipase (LPL): do tế bào mỡ và cơ tổng hợp rồi vận chuyển đến gắn

trên bề mặt mao mạch, enzym này thủy phân triglycerid trong lipoprotein

(CM, VLDL…) ở các mô.

+ Hepatic triglycerid lipase (HTGL): do tế bào gan tổng hợp có vai trò thủy

phân triglycerid trong các lipoprotein tàn dư ở gan.

- Các enzym tạo cholesterol este bằng cách chuyển gốc acyl đến cholesterol tự do:

+ Lecithin cholesterol acyl transferase (LCAT): do gan tổng hợp rồi đưa đến

HDL, enzym này có tác dụng chuyển gốc acyl từ lecithin sang cholesterol tự

do, tạo cholesterol este hóa ngay trong máu. Hoạt động của enzym này tạo

nên 75-95% cholesterol este huyết thanh.

+ Acyl CoA-cholesterol acyl transferase (ACAT): enzym này gây este hóa

cholesterol trong tế bào, sau đó một phần nhỏ của cholesterol este sẽ vào

máu.

- Các protein vận chuyển giúp trao đổi các thành phần của lipoprotein:

+ Adenosin triphosphat binding cassette protein (ABC1): hiện diện trên màng

đại thực bào và các tế bào ngoại vi. ABC1 có vai trò chuyển cholesterol dư

thừa trong tế bào ra ngoài tới HDL mới sinh.

+ Phospholipid transfer protein (PLTP): PLTL có vai trò chuyển phospholipid

từ vỏ bề mặt của CM và VLDL tàn dư tới HDL. Trong số phospholipid có

lecithin sẽ cung cấp gốc acyl cho sự este hóa cholesterol.

+ Cholesterol este transfer protein (CETP): được tổng hợp ở gan và gắn với

HDL lưu hành trong máu. CETP có vai trò chuyển cholesterol este của HDL

tới CM và VLDL tàn dư bằng cách trao đổi với triglycerid.

3.3.2. Các con đường chuyển hóa lipoprotein

Có hai con đường chuyển hóa lipoprotein: ngoại sinh và nội sinh. 2 con đường

này vận chuyển triglycerid và cholesterol đến các mô trong cơ thể. Trong khi đó HDL

liên quan đến cả 2 con đường, có vai trò “dọn dẹp” cholesterol và một phần triglycerid

vận chuyển ngược trở về gan.

129

3.3.2.1. Đường ngoại sinh

Là con đường vận chuyển triglycerid và cholesterol ngoại sinh đến các mô khác

nhau của cơ thể xảy ra sau bữa ăn. Gồm các bước sau:

- Quá trình hình thành CM: sự tiêu hóa lipid ở ruột tạo ra acid béo, monoglycerid.

Sau khi hấp thu các sản phẩm này, tế bào niêm mạc ruột sẽ tái tổng hợp

triglycerid, đồng thời tổng hợp apoprotein để tạo CM. CM được hấp thu qua

màng đáy vào mạch bạch huyết, qua ống ngực vào hệ tuần hoàn, rồi theo dòng

máu đến các mô khác nhau. CM tạo thành những hạt nhũ tương hóa lơ lửng một

thời gian ngắn trong huyết tương sau bữa ăn giàu mỡ và làm cho huyết tương có

màu đục trắng như sữa.

- Quá trình thanh lọc CM: CM được loại khỏi máu qua nhiều giai đoạn:

+ Giai đoạn thủy phân: LPL - có ở bề mặt các tế bào nội mô mao mạch của mô

mỡ, cơ xương, cơ tim, tuyến vú được hoạt hóa bởi apoCII của CM - sẽ thủy

phân triglycerid, giải phóng acid béo tự do cho những tổ chức này. Acid béo

được sử dụng để sinh năng lượng hoặc lại được este hóa thành triglycerid dự

trữ. Trong khi đó CM bị rút dần triglycerid trở thành CM tàn dư.

+ Giai đoạn trao đổi: thành phần bề mặt của CM tàn dư có chứa phospholipid,

apoCII và cả cholesterol tự do sẽ được chuyển giao cho HDL nhờ PLTP, đồng

thời CM tàn dư nhận lại cholesterol este từ HDL nhờ CETP và vận chuyển

chúng về gan.

+ Giai đoạn thoái hóa: ở gan, apoE của CM tàn dư sẽ gắn vào receptor E của tế

bào gan và phân tử tàn dư này được vận chuyển vào trong tế bào đến tiêu thụ

ở lysosom. Một phần cholesterol được sử dụng để tổng hợp acid mật, một

phần cùng với triglycerid tạo thành VLDL.

3.3.2.2. Đường nội sinh

Là con đường vận chuyển triglycerid và cholesterol nội sinh từ gan đến các mô

khác của cơ thể. Gồm các bước sau:

- Quá trình hình thành VLDL: VLDL giàu triglycerid được tạo thành ở gan rồi bài

tiết vào máu. Triglycerid này được tổng hợp ngay tại gan (90%) và một phần nhỏ

từ ruột (10%) do CM tàn dư mang về.

130

- Quá trình thanh lọc VLDL: VLDL có số phận giống như CM

+ Giai đoạn thủy phân: LPL - có ở bề mặt các tế bào nội mô mao mạch của tổ

chức được hoạt hóa bởi apoCII của VLDL - sẽ thủy phân triglycerid, giải

phóng acid béo tự do cho những tổ chức này. Acid béo được sử dụng để sinh

năng lượng hoặc lại được este hóa thành triglycerid dự trữ.

+ Giai đoạn trao đổi: thành phần bề mặt còn lại của VLDL có chứa

phospholipid, apoC, một phần apoE và cả cholesterol tự do sẽ được chuyển

giao cho HDL nhờ PLTP, VLDL trở nên nhỏ hơn tạo thành VLDL tàn dư

(IDL: intermediate density lipoprotein - lipoprotein có tỷ trọng trung gian).

Cholesterol tự do được chuyển giao cho HDL sẽ được este hóa và được đưa

ngược trở lại IDL bằng cách trao đổi với triglycerid của IDL nhờ CETP. IDL

sẽ trở lại gan.

+ Giai đoạn thoái hóa: ở gan, một phần nhỏ IDL gắn vào receptor B và E của tế

bào gan, sau đó được hấp thu vào tế bào gan đến tiêu thụ ở lysosom. Trong

khi đó, một phần lớn IDL bị lấy đi triglycerid do tác dụng của HTGL sẽ

chuyển thành LDL. LDL với thành phần chủ yếu là cholesterol este và

apoB100 tạo thành ở gan sẽ tiếp tục tuần hoàn trong máu.

- Quá trình thanh lọc LDL: LDL giữ vai trò chính trong sự vận chuyển cholesterol

đến các mô ngoại vi. Tại đây, apoB100 sẽ nhận diện receptor B đặc hiệu ở màng

tế bào và gắn vào tế bào. Sau đó, LDL được đưa vào trong tế bào bằng hiện

tượng thực bào rồi bị thoái hóa ở lysosom, giải phóng cholesterol tự do.

Choletsreol tự do trong tế bào có vai trò điều hòa số lượng receptor của LDL

theo cơ chế feedback âm, đồng thời gây ức chế enzym HMG-CoA ngăn cản quá

trình tổng hợp cholesterol ở các mô ngoại vi, ngoài ra nó cũng kích thích enzym

ACAT gây este hóa chính bản thân nó.

3.3.2.3. Hoạt động của HDL

- Quá trình hình thành HDL tiền chất: HDL được tổng hợp ban đầu ở gan và một

phần nhỏ ở ruột dưới dạng những phân tử tiền chất. HDL mới sinh (nascent

HDL) có dạng hình đĩa chứa đựng phospholipid, apoA, apo C, apoD, apoE (chủ

yếu apoAI) và một lượng nhỏ cholesterol.

- Quá trình hình thành và số phận của HDL3: trong máu, HDL mới sinh trao đổi

với CM tàn dư và VLDL bằng cách chuyển giao cholesterol este và nhận lại

131

thành phần bề mặt có chứa phospholipid, apoC và cholesterol tự do của chúng

nhờ PLTP và CETP. HDL cũng tiếp nhận cholesterol tự do dư thừa từ các đại

thực bào, tế bào ngoài gan và thành mạch nhờ ABC1. Như vậy, HDL mới sinh

được làm giàu thêm bởi apoC và cholesterol tự do trở thành HDL3. Trong HDL3,

cholesterol tự do sẽ được este hóa nhờ tác dụng LCAT mà apoAI là cofactor chủ

yếu. Cholesterol este thâm nhập sâu vào bên trong HDL làm cho HDL lúc này có

dạng hình cầu với cấu trúc là một nhân giàu cholesterol este được bao bên ngoài

bởi một lớp vỏ chứa phospholipid có cực và các apoprotein. HDL3 vận chuyển

cholesterol “trở về” gan tạo acid mật.

- Quá trình hình thành và số phận của HDL2: HDL3 cũng trao đổi với CM tàn dư

và IDL bằng cách chuyển giao cholesterol este và nhận lại triglycerid của chúng

trở thành HDL2. Do vậy nồng độ HDL-cholesterol sẽ bị giảm thứ phát khi

triglycerid máu tăng cao, điều này cần được lưu ý khi biện luận kết quả xét

nghiệm HDL-cholesterol. HDL2 bị dị hóa bằng 2 cách, cách thứ nhất là

triglycerid của HDL2 bị enzym LPL hoặc HTGL thủy phân làm cho HDL2 trở lại

thành HDL3, cách thứ hai là HDL2 bị loại bỏ khỏi huyết tương (chưa rõ nơi nào

loại trừ chúng có lẽ là tại thận).

- Quá trình hình thành và số phận của HDL1: trong một số trường hợp hiếm,

HDL2 tiếp tục nhận thêm cholesterol và apoE để trở thành HDL1. HDL1 sẽ được

gan hoặc các tế bào tổng hợp steroid thu nhận qua các receptor E.

* Như vậy, HDL có những vai trò rất quan trọng:

1. Chuyển cholesterol từ các tế bào dư thừa cholesterol hoặc thu nhặt cholesterol

trên thành mạch đưa về gan để tổng hợp acid mật hoặc đưa đến các tế bào cần

cholesterol để tổng hợp steroid.

2. Phụ giúp việc chuyên chở triglycerid về gan hoặc các mô khác.

3. HDL là kho phân phát các apoCII, apoE cho chylomicron và VLDL mới sinh.

132

Hình 2. Các con đường chuyển hóa lipoprotein

4. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG VÀ ĐIỀU HÒA LIPID MÁU

Bảng 2. Các yếu tố ảnh hưởng trên lipoprotein huyết tương

Các yếu tố HDL-C LDL-C TriglyceridGiới tính Nữ>Nam Nữ=Nam Nữ<NamTuổi nhẹ ở nữ Chế độ ăn: tỷ lệ

lipid không bão hòa/bão hòa

- hoặc - hoặc

Thể dục Béo phì - Nghiện rượu - Estrogen nội sinh

- Cholesterol thức ăn (ngoại sinh) không ức chế sự tổng hợp cholesterol ở ruột,

nhưng lại ức chế sự tổng hợp cholesterol nội sinh ở gan thông qua việc làm giảm

tổng hợp HMG-CoA reductase - enzym đầu tiên của quá trình tổng hợp

cholesterol. Ngoài ra, nồng độ của cholesterol trong tế bào cao cũng hoạt hoá

enzym reductase có tác dụng hạ nồng độ cholesterol máu.

133

Đường ngoại sinh Đường nội sinh Ruột Gan Máu Mô ngoại vi Lipid thức ăn VLDL

Acetyl-CoA Tế bào Biểu mô LPL

Mao mạch TG CM

IDL Mô mỡ

Receptor Receptor tàn dư LDL

Lysosom LDL HDL

Mao mạch Lipoprotein Tế bào gan tàn dư Đại thực bào Receptor LDL

TG Lipid bị oxy hóa Lysosom

Mô mỡ

Mảng xơ vữa Steroid Màng tế bào

Tế bào ngoại vi

- Nhịn đói làm giảm tổng hợp cholesterol ở gan do giảm lượng acetyl CoA, ATP

và NADPH, ngược lại khi ăn một chế độ ăn nhiều mỡ thì quá trình tổng hợp

cholesterol sẽ tăng.

- Acid mật có tác dụng ức chế trực tiếp đến sự tổng hợp cholesterol ở niêm mạc

ruột.

- Nồng độ natri cao ức chế sự huy động acid béo tự do từ mô mỡ ngoại vi do đó

giảm sự tổng hợp VLDL tại gan.

- Glucagon và insulin ảnh hưởng lên hoạt động của enzym HMG-CoA reductase.

Enzym này tồn tại dưới hai dạng: dạng được phosphoryl hóa (dạng không hoạt

động) và dạng khử phosphoryl (dạng hoạt động). Glucagon kích thích quá trình

phosphoryl hóa của enzym ngược lại insulin tăng cường quá trình khử

phosphoryl của enzym này.

- Estrogen ức chế enzym HMG-CoA reductase dẫn đến giảm tổng hợp cholesterol,

đồng thời estrogen còn có tác dụng chống oxy hóa LDL-C, tăng HDL, điều hòa

hoạt động của các gen sản xuất apoprotein A, B, D, E và Lp(a), tăng số lượng

receptor LDL tại gan.

- Hormon tuyến giáp làm tăng số lượng receptor LDL, tăng hoạt tính enzym

HTGL tại gan.

5. ĐỊNH LƯỢNG LIPID MÁU

Các xét nghiệm định lượng lipid máu với mẫu bệnh phẩm là huyết thanh hoặc

huyết tương thường được sử dụng để phát hiện sớm nguy cơ xơ vữa động mạch cũng

như theo dõi điều trị với thuốc giảm lipid máu.

5.1. Cholesterol toàn phần

- Trị số bình thường: 5,2mmol/L.

- Ý nghĩa: nồng độ cholesterol toàn phần có giá trị gợi ý việc thực hiện các xét

nghiệm chuyển hóa lipoprotein sâu hơn tiếp theo.

+ <4,1mmol/L: bệnh lý mạch vành rất hiếm xảy ra.

+ >5,2mmol/L: yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch, đặc biệt là khi vượt quá

5,4mmol/L.

5.2. HDL-cholesterol

- Trị số bình thường: >0,9mmol/L.

134

- Ý nghĩa: nồng độ HDL-C huyết thanh giảm thấp dưới ngưỡng bình thường là

một yếu tố nguy cơ quan trọng của bệnh mạch vành không phụ thuộc vào nồng

độ cholesterol toàn phần.

5.3. LDL-cholesterol

- Trị số bình thường: <3,12mmol/L.

- Ý nghĩa: nồng độ LDL-C huyết thanh tăng cao là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất

của bệnh xơ vữa động mạch.

+ 4,0-4,9mmol/L: mức nguy cơ vừa.

+ 4,9mmol/L: mức nguy cơ cao.

5.4. Triglycerid

- Trị số bình thường: <2,30mmol/L

- Ý nghĩa: nồng độ triglycerid máu cao là một yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch

đặc biệt khi nó kết hợp với tăng LDL-C.

+ Tăng triglycerid máu rất cao trên 11,4mmol/L xảy ra chủ yếu trong tăng

triglycerid của CM thuộc phân loại rối loạn lipid máu Fredrickson typ I và V

(tăng triglycerid đơn thuần).

+ Tăng triglycerid máu typ IV (2,3mmol/L-5,7mmol/L) xảy ra ở người trưởng

thành có liên quan với bệnh đái tháo đường, tình trạng kháng insulin và béo

phì.

5.5. Lipoprotein (a)

- Trị số bình thường: <300mg/L.

- Ý nghĩa: Lp(a) là một yếu tố nguy cơ của bệnh mạch vành không phụ thuộc vào

tất cả những thông số lipid khác. Nó có giá trị tiên lượng cao đặc biệt là khi Lp(a)

và LDL đều gia tăng.

6. RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA LIPID VÀ LIPOPROTEIN

6.1. Phân loại rối loạn chuyển hóa lipid và lipoprotein

6.1.1. Rối loạn nguyên phát

* Tăng lipid máu theo phân loại quốc tế Fredrickson

- Typ I-Tăng CM: bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường gây rối loạn hoạt

tính LPL làm chậm quá trình thoái hóa CM.

- Typ II-Tăng LDL:

135

+ Typ IIa-Tăng cholesterol đơn thuần: bệnh di truyền có hai thể là thể đa gen

gây khuyết tật receptor LDL và thể gia đình do di truyền trội trên nhiễm sắ

thể thường gây rối loạn apoB100.

+ Typ IIb-Tăng cholesterol kết hợp tăng nhẹ triglycerid trong LDL và VLDL,

quá sản apoB100.

- Typ III-Tăng IDL: do rối loạn apoE làm chậm thoái hóa IDL kèm với tăng tổng

hợp apoB. Nguyên nhân do bất thường về gen, có thể kèm theo béo phì hoặ chế

độ ăn không hợp lý.

- Typ IV-Tăng VLDL: bệnh di truyền đơn gen trội hoặc thiểu gen kèm với béo

phì, ngộ độ rượu, ăn nhiều glucid, không dung nạp glucose, tiểu đường. Bệnh

gây tăng vừa và nhẹ triglycerid nội sinh, cholesterol bình thường hoặc tăng do

liên quan tới VLDL, HDL-C thấp tương ứng với mức tăng triglycerid máu.

- Typ V-Tăng VLDL và CM (tăng triglycerid đơn thuần): tăng vừa và nặng

triglycerid máu. Trong typ I, cholesterol máu bình thường hoặc thấp còn typ V có

nồng độ cholesterol máu tăng nhẹ do sự có mặt của các VLDL có chứa

cholesterol.

Bảng 3. Phân loại các rối loạn lipid máu theo Fredrickson

Typ I IIa IIb III IV VCholesterol ↑ ↑↑ ↑↑ ↑ Bình

thường/↑

↑

Triglycerid ↑↑↑ Bình

thường

↑↑ ↑↑ ↑↑ ↑↑↑

Lipoprotei

n

↑ CM ↑↑LDL ↑LDL

↑VLDL

↑IDL ↑VLDL ↑VLDL

↑CM* Một số rối loạn lipid máu không thuộc vào xếp loại Fredrickson

- Tăng HDL: một số trường hợp tăng HDL-C máu nhiều vẫn đi kèm với xơ vữa

động mạch.

- Hạ HDL-C: bệnh di truyền do khuyết tật chuyển hóa như giảm tổng hợp apoAI,

giảm hoạt tính của enzym LCAT.

- Tăng lipid máu phối hợp có tính gia đình: là loại tăng lipid máu thường gặp nhất,

bệnh di truyền trội đơn gen nhiễm sắc thể thường. Cơ chế bệnh sinh là do gan sản

xuất qua mức apoB100 kèm theo tăng VLDL. Bệnh được đặc trưng bởi sự biểu

hiện ở một nửa số thành viên trong cùng một gia đình bị tăng cholesterol đơn 136

độc, tăng triglycerid hoặc phối hợp cả hai. Ngoài ra còn gặp các biểu hiện như

tăng huyết áp, rối loạn chuyển hóa glucose và béo phì.

6.1.2. Rối loạn thứ phát

- Tiểu đường: giảm hoạt tính của các men lipase do đề kháng ínulin, biến đổi cấu

trúc lipoprotein gây rối loạn lipoprotein máu.

- Suy tuyến yên, suy tuyến giáp: thiếu GH làm giảm sự oxy hóa acid béo do đó

tăng tổng hợp triglycerid; thiếu T3-T4 làm giảm receptor B, E trên màng tế bào,

giảm hoạt tính men HTGL gây rối loạn lipoprotein.

- Hội chứng Cushing: đề kháng insulin, giảm hoạt tính men LPL.

- Nghiện rượu: rượu chuyển hóa thành acetat, cản trở sự oxy hóa acid béo, acid

béo sẽ chuyển thành triglycerid gây tính trạng gan nhiễm mỡ và tăng sản xuất

VLDL.

- Hội chứng thận hư: giảm albumin kích thích gan tăng tổng hợp protein dẫn đến

tăng VLDL, LDL. Bên cạnh đó, acid béo tự do không kết hợp được với albumin

sẽ gắn vào lipoprotein làm biến đổi cấu trúc của nó cản trở sự thủy phân

triglycerid.

- Tắc mật: tắc mật trong và ngoài gan đều làm tăng lipoprotein huyết thanh

6.2. Cơ chế bệnh sinh của tăng lipid máu

6.2.1. Cơ chế bệnh sinh của xơ vữa động mạch

Trong cơ chế bệnh sinh của xơ vữa động mạch, cholesterol đóng một vai trò

quan trọng.

- Khi có tổn thương nội mạc thành động mạch, lớp nội mạc tại chỗ mất khả năng

bảo vệ thành mạch, tiểu cầu lập tức tách ra khỏi dòng máu tập trung vào chỗ tổn

thương, đồng thời giải phóng ra nhiều chất trong đó có PDGF (platelet derived

growth factor).

- LDL mà đặc biệt là những loại LDL nhỏ đặc có khả năng thấm nhuận vào thành

mạch qua tế bào nội mạc còn nguyên vẹn hoặc qua chỗ lớp nội mạc tổn thương.

Tiếp sau đó LDL bị oxy hóa và biến đổi về cấu trúc.

- Các monocyte cũng đến chỗ tổn thương và chuyển thành đại thực bào khởi đầu

một chuỗi hiện tượng gây giải phóng nhiều yếu tố tăng trưởng và cytokin. Đại

thực bào cũng bắt giữ các LDL bị biến đổi thông qua các receptor đặc hiệu. Do

không có khả năng tự điều chỉnh cholesterol như các tế bào khác nên khi đã tích

137

đầy cholesterol este chúng trở thành những tế bào bọt, tiếp sau đó tế bào vỡ và đổ

cholesterol ra các tổ chức xung quanh

- PDGF và các yếu tố tăng trưởng kích thích sự tăng sinh của các tế bào cơ trơn là

làm các tế bào này di chuyển từ lớp trung mạc ra lớp nội mạc.

- Mô liên kết phát triển, xâm nhập vào vùng tổn thương hình thành nên mảng xơ

vữa. Mảng xơ vữa ngày càng phát triển rộng ra, có thể nhiễm thêm calci gây hẹp

lòng mạch hoặc bong tróc trôi đi nơi khác.

Hình 3. Cơ chế bệnh sinh của xơ vữa động mạch

6.2.2. Các biểu hiện khác của tăng lipid máu

- U vàng.

- Xanthelasma (u vàng dạng phẳng).

- Vòng giác mạc.

- Viêm tụy cấp

…

138

Tế bào nội mạc

Tế bào bọt

Tế bào cơ trơn

Đại thực bào

Cholesterol

Mảng xơ vữa

SINH LÝ SYNAP

1. SYNAP

Synap là khớp thần kinh nơi tiếp xúc giữa hai nơron với nhau hoặc giữa nơron

với tế bào cơ quan mà nơron chi phối. Toàn bộ hệ thần kinh có khoảng 1015 synap.

1.1. Cấu tạo nơron

Nơron là đơn vị cấu trúc và chức năng của hệ thần kinh, gồm 3 phần:

- Thân nơron: hình dáng và kích thước khác nhau, chứa nhiều thể Nissl (RNA) làm

cho thân có màu xám.

- Đuôi gai: là những tua bào tương ngắn, phân nhánh. Nơron thường có nhiều đuôi

gai ngoại trừ nơron hạch gai chỉ có 1 đuôi gai.

- Sợi trục: là tua bào tương dài, đầu tận cùng phân nhánh gọi là nhánh tận cùng kết

thúc bằng các cúc tận cùng. Trong cúc tận cùng có nhiều túi synap nhỏ chứa chất

truyền đạt thần kinh. 2 loại sợi trục: sợi có myelin, sợi không có myelin.

1.2. Phân loại synap

1.2.1. Phân loại theo cấu trúc

- Synap thần kinh-thần kinh: khớp giữa hai nơron với nhau.

- Synap thần kinh-cơ quan: khớp giữa noron với tế bào cơ quan.

1.2.2. Phân loại theo cơ chế dẫn truyền

- Synap điện: synap điện tương tự như mối liên kết khe của các tế bào biểu mô

hoặc của các tế bào cơ trơn, cơ tim. Sự dẫn truyền xung động qua synap điện

không đòi hỏi chất trung gian hóa học mà nhờ sự chuyển dịch của dòng ion qua

kênh protein nối giữa tế bào trước và sau synap gọi là connexon. Trong cơ thể

synap điện ít gặp, thường tập trung ở thân não, võng mạc, vỏ não và là synap của

tế bào thần kinh đệm hơn là nơron. Hướng đi của xung động có thể là cả hai

chiều tùy thời điểm, nhưng cũng có thể chỉ là một chiều nhất định do vị trí liên hệ

giữa các tế bào.

- Synap hóa: loại này phổ biến trong hệ thần kinh và cần có sự tham gia của chất

trung gian hóa học. Hướng đi của xung động là một chiều từ màng trước synap

đến màng sau synap. Cấu trúc synap gồm 3 phần:

+ Màng trước synap: màng của cúc tận cùng.

+ Khe synap: khoảng gian bào giữa hai màng, trung bình khoảng 20nm.139

+ Màng sau synap: màng của đuôi gai hoặc thân nơron tiếp theo hay màng của tế

bào đáp ứng.

Hình 1. Cấu trúc synap hóa học

1.3. Cơ chế dẫn truyên xung động thần kinh qua synap hoá học

4 giai đoạn: tổng hợp chất truyền đạt thần kinh, dự trữ và phóng thích chất

truyền đạt thần kinh, phản ứng giữa chất truyền đạt thần kinh và receptor màng sau

synap, chấm dứt truyền qua synap.

1.3.1. Cơ chế trước synap

- Tổng hợp và dự trữ sẵn chất truyền đạt thần kinh trong các túi synap.

- Khi điện thế hoạt động lan đến cúc tận cùng sẽ làm thay đổi điện thế màng kích

hoạt kênh Ca++ nhạy cảm với điện thế làm mở kênh Ca++ và Ca++ vào cúc tận

cùng.

- Ca++ làm các túi synap chứa chất truyền đạt thần kinh di chuyển đến hoà màng

với màng trước synap và giải phóng chất truyền đạt thần kinh vào khe synap

bằng hiện tượng xuất bào. Sau đó màng của các túi synap sẽ được tái sử dụng để

chứa đựng chất truyền đạt thần kinh mới. Nồng độ Ca++ trong cúc càng cao, càng

nhiều túi phóng thích chất truyền đạt thần kinh vào khe synap.

1.3.2. Cơ chế sau synap

- Màng sau synap có nhiều receptor, các receptor này có hai phần:

140

Receptor Chất truyền Màng sau synap đạt thần kinh

Khe synap

Túi synap

Ty thể

Cúc tận cùng

Sợi trục

+ Phần gắn: thò ra ngoài màng về phía synap là phần gắn với chất truyền đạt

thần kinh, mỗi receptor chỉ gắn với một loại chất truyền đạt thần kinh nhất

định.

+ Phần xuyên màng: có thể là một loại kênh được hoạt hóa hóa học (3 loại kênh:

kênh Na+, kênh K+ hoặc kênh Cl-) hoặc có thể là một enzym làm thay đổi

chuyển hóa tế bào (2 hiệu ứng: kích thích tạo AMPc hoặc hoạt hóa hệ gen tế

bào).

- Đáp ứng sau synap: có thể là kích thích hoặc ức chế

+ Chất truyền đạt kích thích: là những chất làm mở kênh Na+ (tăng Na+ từ ngoài

vào trong tế bào), đóng kênh K+ hoặc Cl- (giảm K+ từ trong ra ngoài hoặc giảm

Cl- từ ngoài vào trong tế bào) do vậy làm điện thế màng tăng lên đến ngưỡng

kích thích. Chất truyền đạt thần kinh kích thích cũng có thể là những chất gây

hoạt hóa các chức năng tế bào qua AMPc hoặc hoạt hóa gen làm tăng tổng hợp

receptor kích thích.

+ Chất truyền đạt ức chế: là những chất làm đóng kênh Na+, mở kênh K+ hoặc

Cl- do vậy làm điện thế màng giảm, tăng phân cực tế bào. Chất truyền đạt thần

kinh kích thích cũng có thể là những chất gây ức chế chuyển hóa tế bào hoặc

giảm tổng hợp receptor kích thích.

1.3.3. Chấm dứt truyền qua synap

Sau khi tác dụng, chất truyền đạt thần kinh sẽ bị phá huỷ hoặc lấy đi khỏi synap

để tránh việc kéo dài mãi tác dụng về sau. Có 3 cách để chấm dứt tác dụng của chất

truyền đạt thần kinh: khuếch tán ra khỏi khe synap, bị men phá hủy hoặc được vận

chuyển tích cực trở lại cúc tận cùng để tái sử dụng.

1.4. Một số đặc điểm của dẫn truyền xung động qua synap

1.4.1. Tương quan giữa cường độ kích thích và tần số xung động

Cường độ kích thích càng mạnh thì tần số xung động càng cao dẫn đến tần số

giải phóng chất truyền đạt thần kinh tăng.

1.4.2. Hiện tượng cộng kích thích sau synap

- Cộng kích thích trong không gian: nhiều cúc tận cùng cùng giải phóng chất

truyền đạt thần kinh thì điện thế sau synap sẽ là tổng đại số của các điện thế tác

động lên nó cùng lúc.

141

+ Cộng đồng thời các điện thế kích thích: nếu một cúc tận cùng giải phóng chất

truyền đạt thần kinh thì chỉ đủ tạo ra điện thế kích thích sau synap là 0,5-1mV,

trong khi cần 10-20mV mới đạt tới ngưỡng kích thích. Do vậy thường cần

nhiều cúc tận cùng giải phóng chất truyền đạt cùng lúc và tác dụng của chúng

là tác dụng cộng gộp.

+ Cộng đồng thời điện thế kích thích và điện thế ức chế: tác dụng của chúng sẽ

triệt tiêu lẫn nhau một phần hay hoàn tòan tùy theo cường độ.

- Cộng kích thích theo thời gian: cúc tận cùng giải phóng chất truyền đạt thần kinh

liên tiếp nhau và đủ nhanh thì điện thế sau synap sẽ là tổng đại số của các điện

thế tác động lên nó theo thời gian.

1.4.3. Hiện tượng mỏi synap

Tần số xung động ở màng sau synap sẽ giảm dần khi màng sau synap bị kích

thích với tần số cao. Cơ chế:

- Cạn dự trữ chất truyền đạt ở cúc tận cùng. Ở phần lớn các nơron, các cúc tận

cùng chỉ chứa một lượng chất truyền đạt cho 10.000 lần truyền.

- Bất hoạt dần các receptor ở màng sau synap.

- Điện thế hoạt động làm chậm tái hấp thu Ca++ vào màng sau synap dẫn đến mở

kênh K+, K+ đi ra ngoài gây hiệu ứng ức chế.

1.4.4. Hiện tượng chậm synap

Thời gian để xung động được dẫn truyền qua synap là thời gian chậm synap, tối

thiểu khoảng 0,5 giây. Thời gian này bao gồm:

- Thời gian giải phóng chất truyền đạt thần kinh ở màng trước synap.

- Thời gian khuếch tán chất truyền đạt thần kinh qua khe synap.

- Thời gian chất truyền đạt thần kinh gây tác động lên màng sau synap.

1.5. Dẫn truyền xung động trong một tập hợp nơron

1.5.1. Dẫn truyền theo lối phân kỳ

Hiện tượng phân kỳ là khi tín hiệu thần kinh vào một tập hợp nơron gây hưng

phấn một lượng lớn hơn rất nhiều các sợi ra khỏi tập hợp.

- Phân kỳ khuếch đại: trên đường dẫn truyền, cứ qua mỗi chặng thì số nơron bị

kích kích lại nhiều lên. Ví dụ: một tế bào tháp trên vỏ não có thể kích thích

10.000 sợi cơ vân.

142

- Phân kỳ thành nhiều đường hơn: từ một tập hợp nơron xung động được dẫn

truyền ra theo nhiều hướng khác nhau. Ví dụ: đường dẫn truyền cảm giác đi lên

nhiều vùng của não như đồi thị, cấu tạo lưới, tiểu não...

1.5.2. Dẫn truyền theo lối hội tụ

Hiện tượng hội tụ là khi tín hiệu thần kinh từ nhiều nhánh tận cùng tới chỉ kích

thích một nơron. Đây là cơ sở của hiện tượng cộng kích thích.

- Hội tụ nhiều nhánh tận cùng của một nơron: nhiều cúc tận cùng của một nơron

cùng tạo synap với một nơron khác.

- Hội tụ nhiều nhánh tận cùng của nhiều nơron: nhiều cúc tận cùng của nhiều

nơron khác nhau cùng tạo synap với một nơron. Ví dụ: nơron trung gian nhận tín

hiệu từ các sợi ngoại vi, sợi liên đốt tủy, sợi từ não; sau đó nhiều nơron trung

gian lại hội tụ trên nơron vận động của sừng trước tủy sống.

2. CÁC CHẤT TRUYỀN ĐẠT THẦN KINH

2.1. Phân loại các chất truyền đạt thần kinh

Toàn hệ thần kinh có khoảng 40 chất truyền đạt và được chia hai nhóm:

143

Bảng 1. Phân loại chất truyền đạt thần kinh

Nhóm có phân tử nhỏ Nhóm có phân tử lớn (peptid não)Acetylcholin

Các amin:

Dopamin

Norepinephrin

Epinephrin

Histamin

Serotonin

Các acid amin:

Glutamat

Aspartat

Glycin

GABA

Các purin:

Adenosin

ATP

Chất P

Vasopressin

Oxytocin

CRH

TRH

GRH

Somatostatin

GnRH

Endothelin

Encephalin

Endorphin

Cholecystokinin

Neurotensin

Gastrin

Glucagon

Motilin

Secretin

Neuropeptid Y

Activin

Inhibin

Angiotensin II

FMRF amide

ANP (antrial natriuretic peptid)

Galanin

BNP (brain natriuretic peptid)

CGRPα (calcitonin gene releasing peptid α)

VIP (vasoactive intestinal polypeptid)

GRP (gastrin releasing peptid)

2.2. Đặc điểm chung của các chất truyền đạt thần kinh144

Bảng 2. Đặc điểm của các chất truyền đạt thần kinh

Nhóm có phân tử nhỏ Nhóm có phân tử lớnĐược tổng hợp ngay tại cúc tận cùng Được tổng hợp ở thân nơronMỗi nơron chỉ tổng hợp và bài tiết một

loại chất có phân tử nhỏ

Mỗi nơron có thể tổng hợp và bài tiết

một hay nhiều peptid nãoTác dụng nhanh nhưng ngắn Tác dụng chậm nhưng kéo dàiCác túi synap chứa chất truyền đạt thần

kinh được tái sử dụng

Các túi synap chứa chất truyền đạt thần

kinh không được tái sử dụngBị khử nhanh chóng bằng 3 cách:

khuếch tán ra khỏi khe synap, bị enzym

phân hủy hoặc tái hấp thu lại cúc tận

cùng

Bị loại bỏ chậm bằng cách khuếch tán ra

mô xung quanh rồi phân hủy bởi enzym

3. CÁC HỆ THỐNG DẪN TRUYỀN QUA SYNAP TRONG CƠ THỂ

Ba hệ thống dẫn truyền qua synap ở hệ thần kinh ngoại biên (PNS: peripheral

nervous system) và hệ thần kinh trung ương (CNS: central nervous system) là: hệ

thống dẫn truyền qua synap thần kinh cơ, hệ thống dẫn truyền qua synap thần kinh

thực vật (ngoại biên) và hệ thống dẫn truyền qua synap thần kinh trung ương.

3.1. Dẫn truyền qua synap thần kinh-cơ (Neuromuscular transmission)

Là sự dẫn truyền qua synap giữa nơron vận động alpha và một sợi cơ vân ở

khớp thần kinh cơ.

3.1.1. Giải phẫu chức năng synap thần kinh-cơ

3.1.1.1. Quan sát dưới kính hiển vi thường

- Nơron vận động alpha phân nhánh đến các sợi cơ mà nó chi phối. Một nơron vận

động alpha có thể phân bố rộng đến hàng trăm, hàng ngàn sợi cơ kiểm soát

trương lực tạo ra tư thế nhưng chỉ phân bố đến vài sợi cơ kiểm soát những cử

động chính xác. Ngược lại, mỗi sợi cơ vân chỉ nhận một cúc tận cùng.

- Cúc tận cùng nằm trong một rãnh do sự lõm vào của sợi cơ gọi là máng synap

(synaptic trough).

- Sự dẫn truyền qua synap xảy ra ở vùng đĩa tận cùng (end-plate region) của sợi cơ

(màng sau synap).

145

Nơron vận động alpha

Máng synap

Sợi cơ vân

Cúc tận cùng

Khe synap

Màng trước synap Túi synap chứa ACh

Màng sau synap

Nếp nối

Vị trí gắnVùng hoạt hóa

Đĩa tận cùng

ACh receptor

Sarcome

AChEase

Hình 2. Cấu trúc giải phẫu của khớp thần kinh cơ

3.1.1.2. Quan sát dưới kính hiển vi điện tử

- Các túi synap có đường kính khoảng 50nm chứa chất truyền đạt thần kinh

acetylcholin (ACh) nằm trong cúc tận cùng. Chúng tập trung xung quanh những

cấu trúc đặc biệt của màng trước synap gọi là vùng hoạt hoá (active zone).

- Khe synap rộng khoảng 60nm là một mạng mô liên kết không định hình gọi là

lớp cơ bản trong đó có men acetylcholinesterase (AChEase). AChEase phân huỷ

ACh sau khi nó tác dụng lên màng sau synap.

- Màng sau synap chứa nhiều nếp nối (junctional fold) là chỗ lõm vào của màng

sau synap đối diện với vùng hoạt hoá. Receptor của ACh nằm gần các nếp đó.

3.1.2. Sự dẫn truyền qua synap thần kinh-cơ

3.1.2.1. Cơ chế trước synap

- Tổng hợp và dự trữ ACh:

+ ACh được tổng hợp từ cholin và acetyl coenzyme A dưới sự xúc tác của

enzym cholin acetyltransferase ở cúc tận cùng.

146

+ Sau khi tổng hợp, ACh được đưa vào dự trữ trong các túi synap. Có khoảng

5.000-10.000 phân tử trong mỗi túi. Các túi synap ở cúc tận cùng bị ức chế bởi

một protein gắn trên túi gọi là synapsin I.

- Giải phóng ACh:

+ Khi điện thế hoạt động lan truyền đến cúc tận cùng sẽ gây khử cực màng trước

synap. Sự khử cực làm mở các kênh Ca++ ở vùng hoạt hoá. Ca++ khuếch tán

vào trong cúc tận cùng.

+ Khi Ca++ vào trong cúc tận cùng nó sẽ khởi động sự phosphoryl hóa synapsin I

làm tách synapsin I ra khỏi túi synap. Khoảng 200-300 túi synap được hoạt

hóa sẽ đến gắn vào màng trước synap ở điểm gắn để giải phóng ACh vào khe

synap bằng hiện tượng xuất bào.

- Tái tạo túi synap: màng trước synap lõm vào tạo thành một cái túi sau đó tách ra

khỏi màng. Túi mới lại được chứa đầy ACh và để tiếp tục giải phóng ACh vào

khe synap sau đó.

3.1.2.2. Cơ chế sau synap

- Receptor ACh nằm ở vùng đĩa tận cùng của cơ vân gọi là nicotinic bởi vì nó

được kích thích bởi nicotin và ức chế bởi curare. Receptor ACh là một protein

xuyên màng gồm 5 tiểu đơn vị (2α, β, γ, δ) tạo thành một kênh trong lớp lipid

kép. Khi 2 tiểu đơn vị α được gắn bởi 2 phân tử ACh, protein thay đổi cấu hình

làm mở cổng kênh.

- Kênh cho thấm cả Na+ và K+ nhưng không giống như kênh Na+ và K+ trong cơ

chế tạo ra điện thế màng được hoạt hoá bởi điện thế, kênh này được hoạt hoá bởi

sự gắn kết của ACh vì thế nó là kênh hoá học. Khi kênh mở, Na+ đi vào và K+ đi

ra theo bậc thang gradient. Do gradient điện hóa của Na+ lớn hơn K+ nên số lượng

Na+ vào trong tế bào lớn hơn số lượng K+ đi ra khỏi tế bào làm tế bào cơ vân

được khử cực.

- Mức độ khử cực màng sau synap phụ thuộc với số lượng kênh ACh mở. 2 phân

tử ACh sẽ làm mở một kênh ACh tạo điện thế thấp vài microvolt. Một túi synap

hòa màng sẽ giải phóng được 5.000-10.000 phân tử ACh làm màng tế bào khử

cực xấp xỉ 1mV. Điện thế này gọi là điện thế đĩa tận cùng tối thiểu (MEPP:

miniature end-plate potential). Bình thường sự giải phóng luôn xảy ra với tốc độ

1 túi/giây, MEPP cũng được duy trì liên tục tạo ra trạng thái co cơ cơ sở (trương 147

lục cơ). MEPP có vai trò quan trọng trong việc duy trì sự liên kết giữa các sợi cơ,

nếu phá bỏ sự liên kết đó các sợi cơ sẽ teo lại.

- Khi có 200-300 túi synap cùng giải phóng ACh sẽ tạo một điện thế xấp xỉ 50mV.

Điện thế này gọi là EPP - điện thế đĩa tận cùng (end-plate potential). EPP sẽ làm

điện thế màng tế bào cơ vân tăng lên đến ngưỡng và xuất hiện điện thế hoạt động

(action potential) gây co cơ thật sự. Khi khử cực tối đa điện thế màng tế bào cơ

có thể đạt đến -15mV.

3.1.2.3. Chấm dứt dẫn truyền qua synap

Sau khi gắn vào receptor gây khử cực màng sau synap, ACh nhanh chóng tách

ra khỏi receptor và bị phân hủy bởi AchEase có ở khe synap thành acetat và cholin.

Đây là cách loại bỏ chất truyền đạt thần kinh khá đặc hiệu cho ACh, các chất

truyền đạt thần kinh khác hầu như đều được loại bỏ bằng cách khuếch tán ra khỏi khe

synap hoặc được vận chuyển tích cực trở lại cúc tận cùng để tái sử dụng chứ không bị

phân hủy trực tiếp bởi enzym.

3.2. Dẫn truyền qua synap ở hệ thần kinh thực vật (Autonomic synaptic

transmission)

Hệ thần kinh thực vật gồm hai phần: giao cảm (∑) và phó giao cảm (p∑=∑’),

nhìn chung có tác dụng ngược nhau trong điều hoà hoạt động các tạng vì vậy bình

thường giúp cân bằng được hoạt động của tạng.

3.2.1. Tổ chức của hệ thần kinh thực vật

3.2.1.1 Hệ giao cảm

- Trung tâm: sừng bên chất xám tuỷ sống đoạn D1-L2.

- Đường dẫn truyền: đường dẫn truyền từ trung tâm đến mô có hai nơron là nơron

tiền hạch và nơron hậu hạch.

- Hạch giao cảm: là khớp nối giữa nơron tiền hạch và hậu hạch, nơi tập trung thân

nơron hậu hạch. Hạch giao cảm nằm gần trung tâm, xa tạng mà nó chi phối.

+ Chuỗi hạch giao cảm cạnh sống: gồm các hạch giao cảm nằm dọc hai bên

cạnh cột sống.

+ Nhóm hạch trước cột sống: hạch tạng (từ dây các sợi hậu hạch đi ra tạo thành

đám rối dương vùng thượng vị), hạch mạc treo, hạch hạ vị nằm trong ổ bụng.

148

Đặc biệt: sợi giao cảm đến chi phối tuỷ thượng thận chỉ có một sợi và tạo synap

với tế bào tuỷ thượng thận (do tế bào thần kinh biệt hoá tạo thành) gây bài tiết hormon

catecholamin (adrenalin và noradrenalin) có tác dụng giống hiệu ứng giao cảm.

3.2.1.2. Hệ phó giao cảm

- Trung tâm:

+ Trung não, hành não.

+ Chất xám tuỷ sống S2-S4.

- Đường dẫn truyền: đường dẫn truyền từ trung tâm đến mô có hai nơron là nơron

tiền hạch và nơron hậu hạch. Đặc biệt các sợi phó giao cảm xuất phát từ trung

não, hành não sẽ đi theo dây thần kinh III, VII, IX, X. 75% các sợi phó giao cảm

nằm trong dây thần kinh X.

- Hạch phó giao cảm: là khớp nối giữa nơron tiền hạch và hậu hạch, nơi tập trung

thân nơron hậu hạch. Hạch phó giao cảm nằm gần tạng mà nó chi phối, xa trung

tâm

+ Hạch mi: thuộc dây thần kinh III.

+ Hạch tai: thuộc dây thần kinh IX.

+ Hạch dưới hàm, dưới lưỡi: thuộc dây thần kinh VII’.

+ Hạch bướm khẩu cái: thuộc dây thần kinh VII.

+ Các hạch nằm ngay trong thành các tạng ở cổ, ngực, bụng: thuộc dây thần

kinh X và phần xuất phát từ S2-S4.

149

Phó giao cảm

Giao cảm

Tuyến lệĐồng tử Đồng tử

Tuyến lệĐộng mạch cảnh

Các tuyến nước bọt

Hạch cổTim

Tim

Tuyến mang tai

Tuyến dưới hàm Tuyến dưới lưỡi

Hạch mi

Hạch bướm khẩu cáiHạch dưới hàm

Hạch tai

Phổi

Phổi

Dạ dày

Dạ dày

Tụy

TụyRuột non

Ruột non

Hạch tạng

Gan

Gan

Đại tràng

Đại tràng

Tuyến thượng thậnHạch mạc treo

Hạch hạ vị

Bàng quang

Bàng quang

Tuyến sinh dụcTuyến sinh dục

Chuỗi hạchgiao cảmcạnh sống

Góc đại tràng

Thần kinh tạng

Hình 3. Sơ đồ hệ thần kinh thực vật

3.2.2. Sự dẫn truyền qua synap ở hệ thần kinh thực vật

Các sợi thần kinh giao cảm và phó giao cảm bài tiết một trong hai chất truyền

đạt thần kinh là noradrenalin (norepinephrin) và acetylcholin. Các sợi bài tiết

noradrenalin được gọi là adrenergic, các sợi bài tiết acetylcholin được gọi là sợi

cholinergic.

3.2.2.1. Dẫn truyền qua synap ở hạch giao cảm và phó giao cảm

- Hạch giao cảm và phó giao cảm là vùng synap giữa nơron tiền hạch và nơron hậu

hạch. Hóa chất trung gian ở cúc tận cùng của nơron tiền hạch là acetylcholin nên

vùng này thuộc hệ cholinergic. Receptor ở màng sau synap (nơron hậu hạch) là

nicotinic.

150

- Cơ chế dẫn truyền qua synap: nhìn chung giống với cơ chế dẫn truyền qua synap

thần kinh-cơ. Tuy nhiên sự dẫn truyền có hai điểm khác:

+ Một sợi tiền hạch không thể giải phóng đủ lượng ACh cần thiết để làm hoạt

hóa màng sau synap như sự dẫn truyền qua synap thần kinh-cơ. Do đó cần

phải có cơ chế cộng synap với sự tham gia của nhiều sợi tiền hạch.

+ Receptor nicotinic không hoàn toàn giống với receptor ở đĩa tận cùng của cơ

vân. Nicotin gây kích thích các receptor nicotinic nhưng ở nồng độ cao nó chỉ

tác dụng lên receptor nicotinic của hệ thần kinh thực vật gây nôn, tiêu chảy, vã

mồ hôi chứ không tác dụng lên receptor nicotinic ở cơ vân. Hexamethonium

gây ức chế receptor nicotinic ở hệ thần kinh thực vật trong khi curare gây ức

chế receptor nicotinic ở cơ vân.

3.2.2.2. Dẫn truyền qua synap của sợi hậu hạch phó giao cảm

- Nơron hậu hạch phó giao cảm tạo synap với cơ quan mà nó chi phối. Hóa chất

trung gian ở cúc tận cùng của nơron hậu hạch là acetylcholin nên vùng này thuộc

hệ cholinergic. Receptor ở màng sau synap là muscarinic. Receptor này bị ức chế

bởi atropin.

- ACh có thể gây tác dụng kích thích hoặc ức chế tùy thuộc vào loại receptor

muscarinic ở màng sau synap

+ ACh có tác dụng kích thích trên các sợi cơ trơn (dạ dày, ruột, túi mật, phế

quản) và các tuyến do nhiều cơ chế khác nhau:

⋅ ACh có thể gắn lên receptor gây khử cực màng tế bào giống như cơ chế ở

đĩa tận cùng cơ vân.

⋅ ACh có thể gắn lên receptor làm mở các kênh Ca++, Ca++ đi vào trong tế bào

góp phần tạo ra điện thế hoạt động gây co cơ trơn.

⋅ ACh có thể gắn vào receptor gây hoạt hóa protein G (guanosine triphosphat

binding protein) - một loại protein gắn trên màng tế bào. Khi protein G

được hoạt hóa sẽ kích hoạt phospholipase C. phospholipase C kích thích sự

tạo thành IP3 (inositol triphosphat) và diacylglycerol từ PIP2

(phosphatidylinositol di phosphat). IP3 vào trong bào tương làm tăng giải

phóng Ca++ từ các kho dự trữ nội bào dẫn đến co cơ. Diacylglycerol ở lại

màng tế bào và hoạt hóa protein kinase C gây phosphoryl hóa nhiều protein

nội bào.151

+ ACh có tác dụng ức chế trên tim mà chủ yếu là ức chế nút xoang làm giảm tần

số tim, ức chế nút nhĩ thất làm giảm dẫn truyền từ nhĩ xuống thất theo các cơ

chế:

⋅ Ưu phân cực màng tế bào: ACh làm mở các kênh K+. K+ thoát ra ngoài tế

bào theo gradient điện hóa làm tăng phân cực màng tế bào.

⋅ Ức chế trực tiếp: ACh ức chế trực tiếp các kênh gây khử cực tự động của tế

bào tạo nhịp.

3.2.2.3. Dẫn truyền qua synap của sợi hậu hạch giao cảm

- Nơron hậu hạch giao cảm tạo synap với cơ quan mà nó chi phối. Hóa chất trung

gian ở cúc tận cùng của nơron hậu hạch là noradrenalin nên vùng này thuộc hệ

adrenergic. Receptor ở màng sau synap là α và β. Receptor α được hoạt hóa bởi

adrenalin và bị ức chế bởi phenoxybenzamin, receptor β được hoạt hóa bởi

isoproterenol và bị ức chế bởi propranolol.

- Noradrenalin được tổng hợp ở cúc tận cùng sợi adrenergic theo các bước:

Tyrosin → DOPA → Dopamin → Noradrenalin. Ở tủy thượng thận 80%

noradrenalin được chuyển thành adrenalin. Noradrenalin có thể gây tác dụng kích

thích hoặc ức chế tùy thuộc vào loại và vị trí receptor ở màng sau synap

+ Receptor β: khi noradrenalin gắn lên receptor β sẽ gây hoạt hóa protein Gs

giống như cơ chế hoạt hóa của ACh. Protein Gs hoạt hóa sẽ kích hoạt adenyl

cyclase. Adenyl cyclase kích thích sự tạo thành AMPc từ ATP. Đến lượt mình

AMPc sẽ hoạt hóa hệ thống enzym nội bào là protein kinase A dẫn đến sự

phosphoryl hóa acid amin serin và threonin của các protein nội bào, từ đó gây

đáp ứng sinh lý:

⋅ Tim: sự phosphoryl hóa protein kênh Ca++ ở tế bào cơ tâm thất làm tăng

lượng Ca++ vào tế bào gây tăng lực co. Đồng thời cũng phosphoryl hóa

phospholamban ở màng mạng nội bào tương gây hoạt hóa bơm Ca++, bơm

này sẽ bơm Ca++ từ bào tương vào trong mạng nội bào tương tế bào cơ tâm

thất dẫn đến giảm thời gian co cơ. Ngoài ra sự phosphoryl hóa còn xảy ra ở

các kênh protein của màng tế bào tạo nhịp làm tăng tần số khử cực và rút

ngắn thời gian của điện thế hoạt động dẫn đến tăng tần số tim.

152

⋅ Phổi: phosphoryl hóa phospholamban ở màng mạng nội bào tương tế bào

cơ trơn phế quản gây hoạt hóa bơm Ca++, bơm này sẽ bơm Ca++ từ bào

tương vào trong mạng nội bào tương dẫn đến giảm co thắt cơ trơn làm giãn

phế quản.

+ Receptor α:

⋅ Receptor α2: khi noradrenalin gắn lên receptor α2 sẽ hoạt hóa protein Gi.

Protein Gi hoạt hóa sẽ ức chế adenyl cyclase làm giảm AMPc trong tế bào.

⋅ Receptor α1: khi noradrenalin gắn lên receptor α1 sẽ hoạt hóa protein G

giống như cơ chế hoạt hóa của ACh trên receptor muscarinic ở tế bào cơ

trơn. Kết quả là tạo thành IP3 và diacylglycerol gây co các tế bào cơ trơn

thành mạch.

- Noradrenalin và adrenalin bị bất hoạt theo 3 đường:

⋅ Tái nhập trở lại cúc tận cùng của sợi hậu hạch giao cảm.

⋅ Khuếch tán vào dịch kẽ bao quanh.

⋅ Bị các enzym phân giải như enzym Catechol-O-methyltranferase (cơ chế

này không quan trọng).

3.2.3. Tác dụng của hệ thần kinh thực vật

Hệ thần kinh thực vật tác dụng thông qua các phản xạ thực vật để điều hòa hoạt

động các cơ quan.

153

Bảng 3. Tóm tắt tác dụng của hệ thần kinh thực vật lên các cơ quan

Cơ quan đáp ứng Adrenergic CholinergicReceptor Đáp ứng Đáp ứng

Mắt:

- Đồng tử

- Cơ thể mi

α

β

- Giãn (++)

- Dãn

- Co (+++)

- Co

Tim:

- Nút xoang

- Tâm nhĩ

- Nút nhĩ thất

- Bó his-Purkinje

- Tâm thất

β1

β1

β1

β1

β1

- ↑ nhịp tim

- ↑ co thắt và dẫn truyền

(++)

- ↑ tính tự động (++)

- ↑ dẫn truyền (+++)

- Tăng co thắt, vận tốc

dẫn truyền, tính tự động

(+++)

- ↓ nhịp tim (+++)

- ↓ co thắt và dẫn

truyền (++)

- ↓ dẫn truyền (+++)

- Ít ảnh hưởng

- Ít ảnh hưởng

Tiểu động mạch:

- Vành

- Da và niêm

- Cơ xương

- Não

- Phổi

- Tạng ở bụng

- Tuyến nước bọt

α, β2

α

α, β2

α

α, β2

α, β2

- Co (+), dãn (++)

- Co (+++)

- Co (++), dãn (++)

- Co ít

- Co (+), dãn

- Co (+++), dãn (+)

- Co (+++)

- Dãn (+/-)

- Dãn

- Dãn (+)

- Dãn

- Dãn

- Dãn (++)

Tĩnh mạch α, β2 Co (++), dãn (++)Phổi:

- Cơ phế quản

- Tuyến phế quản

β2 - Dãn (+)

- Ức chế

- Co (++)

- Kích thích (+++)Tuyến mũi hầu Bài tiết (++)Dạ dày:

- Co bóp, trương lực

- Cơ vòng

- Bài tiết

α2, β2

α

- Giảm (+)

- Co (+)

- Ức chế (?)

- Tăng (+++)

- Dãn (+)

- Kích thích (+++)Ruột:

154

- Co bóp, trương lực

- Cơ vòng

- Bài tiết

α2, β2

α

- Giảm (+)

- Co (+)

- Ức chế (?)

- Tăng (+++)

- Dãn (+)

- Kích thích Ống mật, túi mật Dãn (+) Co (+)Gan α, β2 - Thủy phân glucogen,

tân tạo đường (+++)

- Tổng hợp glycogen

(+)Tụy:

- Nang

- Tế bào β

α

α, β2

- Giảm bài tiết (+)

- Giảm bài tiết (+++),

tăng bài tiết (+)

- Bài tiết (++)

Vỏ lách α, β2 - Co (+++), dãn (+)Thận β2 Bài tiết ReninTủy thượng thận Tăng tiết catecholaminBàng quang:

- Cơ bàng quang

- Cơ vòng

β

α

- Dãn (+)

- Co (++)

- Co (+++)

- Dãn (++)

Niệu quản:

Cử động, trương lực α, β2 - Tăng - Tăng (?)Dương vật α Phóng tinh (+++) Cương (+++)Da:

- Cơ dựng lông

- Tuyến mồ hôi

α

α

- Co (++)

- Tiết tại chỗ (+) - Tiết chung (+++)

Tuyến nước bọt β - Bài tiết nước và K+ (+) - Bài tiết nước và K+

(+++)Tế bào mỡ α, β1 Thủy phân mỡ (+++)Cơ vân Tăng phân giải glycogenChuyển hóa cơ sở Tăng 100%Hoạt động tâm thần Tăng3.3. Dẫn truyền qua synap ở hệ thần kinh trung ương (CNS: synaptic

transmission)

Có rất nhiều hệ thống dẫn truyền qua synap ở hệ thần kinh trung ương trong đó

hệ thống dẫn truyền của các nhân nền não đóng vai trò quan trọng.

3.3.1. Giới thiệu các nhân nền não

Các nhân nền não gồm có nhân đuôi, nhân bèo sẫm, nhân cầu nhạt, chất đen và

nhân hạ đồi nằm ngoài đồi thị, sâu trong não. Hai nhân chính là nhân đuôi và nhân bèo

sẫm có các đường liên hệ với các cấu trúc khác của não rất phức tạp gọi là vòng nhân

155

bèo sẫm và vòng của nhân đuôi. Giữa hai nhân này là bao trong nơi tập hợp hầu hết

các sợi cảm giác và vận động liên hệ giữa vỏ não và tủy sống.

3.3.1.1. Vòng nhân bèo sẫm

- Cấu trúc của vòng nhân bèo sẫm:

+ Vòng nhân bèo sẫm chính: sợi thần kinh khởi đầu từ vỏ não (vùng tiền vận

động, vùng vận động bổ sung, vùng cảm giác I) đi tới nhân bèo sẫm. Sau đó đi

đến nhân cầu nhạt, kế tiếp là nhân bụng trước và nhân bụng bên của đồi thị.

Từ hai nhân này, các sợi thần kinh đi đến vùng vận động sơ cấp và một phần

của vùng tiền vận động và vùng vận động bổ sung.

+ Vòng nhân bèo sẫm phụ: 3 vòng

⋅ Từ nhân bèo sẫm tới phần ngoài nhân cầu nhạt, sau đó đến nhân hạ đồi rồi

tới nhân tiêp hợp ở đồi thị, cuối cùng trở lên vỏ não vận động.

⋅ Từ nhân bèo sẫm tới phần trong của nhân cầu nhạt, sau đó tới chất đen, tiếp

tới nhân tiếp hợp ở đồi thị và cuối cùng trở lại vỏ não vận động.

⋅ Một vòng phản hồi từ phần ngoài của nhân cầu nhạt tới nhân hạ đồi và quay

trở về phần ngoài của nhân cầu nhạt

- Chức năng của vòng của nhân bèo sẫm: giúp vỏ não trong việc thực hiện các kiểu

vận động đã được học tập và trở thành vô thức. Ví dụ như điều hòa các cử động

phức tạp: viết, dùng kéo cắt giấy, ném bóng vào rổ, phủi vết bẩn, nói… . Tổn

thương một bộ phận của vòng này dẫn đến các rối loạn về vận động như tổn

thương nhân cầu nhạt gây chứng athetose (múa vờn), tổn thương nhân bèo sẫm

gây chứng chorea (múa giật), tổn thương chất đen gây chứng liệt run (bệnh

Parkinson).

3.3.1.2. Vòng nhân đuôi

- Cấu trúc của vòng nhân đuôi: tín hiệu thần kinh từ vỏ não đến nhân đuôi, sau đó

tới phần trong của nhân cầu nhạt, rồi tới nhân bụng trước và nhân bụng bên của

đồi thị. Cuối cùng tín hiệu trở về vùng vỏ não trước trán (vùng tiền vận động,

vùng vận động bổ sung). Đặc biệt hầu như không có tín hiệu nào trở lại đi trực

tiếp vào vùng vận động sơ cấp.

156

- Chức năng của vòng nhân đuôi: lập kế hoạch cho nhiều hình thức vận động đồng

thời và kế tiếp nhau để vỏ não có thể lựa chọn và sắp xếp lại nhằm thực hiện một

mục đích nhất định. Tổn thương vòng này sẽ mất những tri thức bản năng.

3.3.2. Các chất truyền đạt thần kinh đặc hiệu của hệ thống nhân nền não

Các chất truyền đạt thần kinh kích thích là những chất gây khử cực màng sau

synap tạo điện thế kích thích sau synap (EPSP: excitatory postsynaptic potential), phần

lớn chất truyền đạt thần kinh kích thích ở thần kinh trung ương là glutamat. Trái lại,

chất truyền đạt thần kinh ức chế là những chất gây ưu phân cực màng sau synap tạo

điện thế ức chế sau synap (IPSP: inhibitory postsynaptic potential), phần lớn chất

truyền đạt thần kinh ức chế ở thần kinh trung ương là glycin và GABA. Một số chất

truyền đạt thần kinh quan trọng của các nhân nền não là:

- Dopamin: do chất đen tạo ra, tới tác dụng ở nhân đuôi và nhân bèo sẫm.

- GABA: do nhân đuôi và nhân bèo sẫm tạo ra, tới tác dụng ở nhân cầu nhạt và

chất đen. GABA và dopamin đóng vai trò là chất ức chế ở phần lớn các vùng của

não bộ. Như vậy vòng điều hoà ngược từ nhân nền trở lại vỏ não thường là vòng

điều hòa ngược dương tính góp phần làm ổn định hệ thống điều khiển vận động.

- Acetylcholin: do vỏ não tạo ra, tới tác dung ở nhân đuôi và nhân bèo sẫm.

- Norepinephrin, serotonin, enkephalin và vài chất truyền đạt thần kinh khác: do

nhiều hệ thống từ thân não tiết ra, tới tác dụng ở nhân nền não và những phần

khác của đại não.

- Glutamat: do nhiều đường thần kinh tiết ra có tác dụng kích thích để cân bằng

với phần lớn chất ức chế (đặc biệt là dopamin, GABA, serotonin).

4. CƠ CHẾ BỆNH SINH MỘT SỐ BỆNH LIÊN QUAN ĐẾN CÁC HỆ THỐNG

DẪN TRUYỀN

4.1. Dẫn truyền thần kinh-cơ: bệnh nhược cơ

- Bệnh nhược cơ là một bệnh tự miễn.

- Cơ chế bệnh sinh: cơ thể hình thành tự kháng thể kháng receptor acetylcholin ở

cơ vân. Ngoài ra cấu trúc của tấm động thần kinh cơ cũng có những thay đổi như

khoảng cách giữa màng trước và màng sau synap lớn hơn bình thường.

157

- Triệu chứng:

+ Thể nhẹ có thể gây sụp mi và liệt các cơ vận nhãn.

+ Thể nặng có thể gây liệt cơ toàn thân.

4.2. Dẫn truyền qua synap ở hệ thần kinh thực vật: ngộ độc thuốc trừ sâu nhóm

kháng men cholinesterase

- Bệnh nhân ngộ độc thuốc trừ sâu có phospho hữu cơ.

- Cơ chế bệnh sinh: men thủy phân acetylcholin là cholinesterase bị phospho hữu

cơ gắn kết làm bất hoạt. Hậu quả là tích tụ acetylcholin tại các vùng synap của hệ

cholinergic gây ra những xung động thừa liên tục.

- Triệu chứng:

+ Hội chứng Muscarinic: đồng tử co nhỏ, giảm nhịp tim, co thắt khí phế quản,

co thắt đường tiêu hóa, tăng tiết dịch.

+ Hội chứng nicotinic: run giật cơ, yếu cơ, liệt cơ.

+ Hội chứng thần kinh trung ương: nhức đầu, co giật, hôn mê.

4.3. Dẫn truyền qua synap ở hệ thần kinh trung ương

4.3.1. Bệnh Parkinson

- Bệnh Parkinson thường xảy ra ở người già.

- Cơ chế bệnh sinh:

+ Cổ điển: thoái hóa các nơron ở liềm đen, thể vân làm giảm tổng hợp dopamin

trong não.

+ Cơ chế bổ sung: có sự xuất hiện tự kháng thể kháng thần kinh trong máu bệnh

nhân (cơ chế tự miễn).

- Triệu chứng: đặc trưng là run, chủ yếu là run ở chi trên và run ngọn chi, run khi

nghỉ ngơi.

4.3.2. Bệnh Huntington

- Bệnh Huntington là bệnh có tính di truyền, bắt đầu triệu chứng vào khoảng 40-50

tuổi.

- Cơ chế bệnh sinh: đột biến gen làm mã bộ ba CAG lập đi lập lại nhiều lần, gây

mã hoá nhiều acid amin glutamin tạo những protein bất thường trong các tế bào

thần kinh. Hậu quả:

158

+ Mất các tế bào tiết GABA ở nhân đuôi và nhân bèo sẫm dẫn đến mất tác dụng

ức chế của GABA trên nhân cầu nhạt và chất đen. Hậu quả là nhân cầu nhạt và

chất đen bộc phát hoạt động gây những cử động vặn vẹo.

+ Mất các tế bào tiết acetylcholin ở nhiều phần của não, đặc biệt là vùng nghĩ

của vỏ não gây chứng mất trí nhớ.

- Triệu chứng:

+ Lúc đầu có những cử động múa giật ở những khớp đơn lẻ sau đó tiến triển tới

những cử động vặn vẹo trầm trọng của toàn cơ thể.

+ Mất trí nặng.

159

Bài Giảng Sinh lý (sau đại hoc)

Health & Medicine

Transcript of Bài Giảng Sinh lý (sau đại hoc)