Azatiopryna w dermatologii:

czy wszystko o niej wiemy?

Anita Hryncewicz-Gwóźdź

Uniwersytet Medyczny we

Wrocławiu

Azatiopryna (AZA)

• antymetabolit

• metylonitroimidazolowa pochodna

6-merkaptopuryny (ulega biotransformacji w

wątrobie i nerkach do 6-merkaptopuryny i

metylonitroimidazolu)

• lek o silnym działaniu

immunosupresyjnym i cytotoksycznym,

6-merkaptopuryna

• jest analogiem zasad purynowych

adeniny i hipoksantyny

• spełnia rolę antymetabolitu

• włącza się w szlak

biosyntezy nukleotydów purynowych

• hamuje replikację DNA.

TPMT

Predyspozycje

genetyczne

XO

Leki

(Allopurinol)

Zespół

Lesch-Nyhan HPRT

S-metylotransferaza tiopuryny

• Duży polimorfizm genetyczny

• Niedobór enzymu - wzmożona

toksyczność (szpik)

• Dziedziczenie kodominujące

• Aktywność enzymu:

• Normalna 80%

• Niska 10% (brak aktywności 0,5%)

• Wysoka 9%

Oksydaza ksantynowa

•Hamowana aktywność enzymu przez allopurinol –

wzmożona toksyczność (szpik)

•Objawy hematologiczne po 4-6 tygodniach terapii

dwoma lekami

Fosforybozylo transferaza hypoksantynowa

•Bierze udział w powstaniu aktywnych metabolitów (działanie terapeutyczne leku)

•Enzym kodowany przez gen związany z chromosomem X

•Mutacja genu u chorych z zespołem Lesch-Nychan

•Brak działania azatiopryny u tych chorych

Mechanizm działania

złożony i nie do końca poznany

Metabolity 6-tioguaniny

Analogi puryn

Główny efekt działania

•zaburzenie syntezy endogennych puryn (adenina i guanina)

•zaburzonie syntezy DNA, RNA

•pewna specyficzność działania w stosunku do limfocytów (synteza puryn

de novo w limfocytach)

•apoptoza limfocytów T (jako pierwsze komórki pamięci: CD45RO)

•zmniejszenie liczby :

monocytów

komórek Langerhansa

•ilości przeciwciał IgG, IgM

Mechanizm działania

Pochodna imidazolowa

metylnitroimidazol

•działanie immunosupresyjne

•zaburzenie tworzenia DNA, białek

i błon komórkowych

•zahamowanie funkcji komórek,

śmierć komórek

•działanie nie jest zahamowane

przez dostarczenie egzogennych

puryn

Mechanizm działania

Zahamowanie syntezy kw. nukleinowych i

powstawania nowych komórek

Opóźnieniu działania terapeutycznego

leku (1-2 miesiące terapii - początek

działania)

• Szybko i prawie w całości wchłaniany z

przewodu pokarmowego

• Nie przekracza bariery krew-mózg

• Najwyższy poziom leku we krwi 2 godz. po

podaniu doustnym

• Czas półtrwania 5 godz.

• Lek prawie w całości jest metabolizowany

Zastosowanie azatiopryny w

leczeniu • 1951 uzyskano syntetycznie 6-mercaptopurynę, a

następnie pochodne w tym azatioprynę (lepszy indeks terapeutyczny)

• 1960 (Roy Calne, Charles Zukoski) zastosowano 6-mercaptopurynę u psów po przeszczepie nerki

• 1962 zastosowano azatioprynę łącznie z kortykosteroidami u ludzi po przeszczepie nerki

• 1978 (Roy Calne) zastosowano cyklosporynę u ludzi po przeszczepach

• Lata 60-te XX w rozpoczęto stosowanie azatiopryny w chorobach autoimmunologicznych i innych

• Od ponad 40 lat aztiopryna jest stosowana w dermatologii.

Wskazaniami do stosowania azatiopryny

charakterystyka produktu leczniczego (ChPL)

• Stan po przeszczepieniach narządów

• Choroby o etiologii autoimmunologicznej: – ciężki toczeń rumieniowaty układowy

– ciężkie reumatoidalne zapalenie stawów

– zapalenie skórno-mięśniowe

– zapalenie wielomięśniowe

– guzkowe zapalenie tętnic

– pęcherzyca zwyczajna

– piodermia zgorzelinowa

– autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna

– przewlekła oporna plamica małopłytkowa

– autoimmunologiczne przewlekłe zapalenie wątroby

Refundacja Azatiopryna znajduje się w wykazie

refundowanych leków na dzień 1 listopada

2016r i podlega refundacji we wszystkich

zarejestrowanych wskazaniach a także w

choroby autoimmunizacyjnych innych niż

określone w ChPL i w sarkoidozie.

Azatiopryna w dermatologii

• zgodnie ze wskazaniami ChPL – pęcherzyca zwyczajna

– piodermia zgorzelinowa

– zapalenie skórno-mięśniowe

– guzkowe zapalenie tętnic

• off-label – ciężkie postacie atopowego zapalenia skóry

– wyprysk kontaktowy

– fotodermatozy

– inne

Azatiopryna w dermatologii

w ciężkich przypadkach, nie poddających się leczeniu

– off-label • łuszczyca

• łupież czerwony mieszkowy

• łysienie plackowate

• liszaj płaski

• zespół Behçeta

• zespół Reitera

• rumień wielopostaciowy

• zapalenie naczyń

• acne fulminans

• świerzbiączka guzkowa

Azatiopryna w dermatologii

• Liczne badania publikowane w przeszłości wskazują na skuteczność leku w wielu schorzeniach

• Lek używany od wielu lat – brak nowych prac klinicznych – Evidence-based medicine standards

• Poziom dowodów wskazujących na skuteczność azatiopryny nie jest tak wysoki jak nowych leków

• Liczne prace dotyczące skuteczności nowych leków

Azatiopryna w

leczeniu chorób

pęcherzowych

• zgodnie ze wskazaniami

ChPL: Pęcherzyca zwykła

– Możliwość obniżenia dawki

kortykosteroidów

• Korzystny efekt w leczeniu

pemphigoidu (odpowiednie

dawki)

Leczenie I rzutu (PV bł. śluz i

skóry)

• glikokortykosteroidy prednizon 1,0-1,5 mg/kg

w przypadku ciężkiej pęcherzycy lub zwiększonego ryzyka działań

niepożądanych kortykosteroidów

• w skojarzeniu z azatiopryną 1-3mg/kg;

początek leczenia 50 mg/dobę (zwiększanie

dawki po tygodniu pod kontrolą)

Leczenie II rzutu (PV bł. śluz i skóry)

• glikokortykosteroidy prednizon 1,0-1,5 mg/kg

• w skojarzeniu z lekami immunosupresyjnymi:

– Mykofenolan mofetylu

– Rytuksymab

– Dożylne immunoglobuliny

– Cyklofosfamid

– Dapson

PV Aktywność choroby

• Faza konsolidacji (minimum 2 tygodnie) 80%

zmian wygojonych, nowe nie powstają –

redukcja leczenia immunosupresyjnego

• Remisja całkowita podtrzymywana leczeniem –

brak zmian skórnych przy minimalnej dawce

immunosupresyjnej prednizon <=10mg/dobę

(minimum 2 miesiące)

• Remisja bez leczenia brak zmian skórnych co

najmniej 2 miesiące po odstawieniu leczenia

PV Nawroty

• u osoby leczonej wyłącznie prednizonem

dołączyć lek immunosupresyjny

• u osoby leczonej prednizonem w

połączeniu z lekiem immunosupresyjnym

zmienić lek immunosupresyjny (jeżeli jest

to możliwe: IVIG lub rytuksymab)

Azatiopryna w leczeniu łuszczycy i

chorób wypryskowych

• Doniesienia o

dobrym efekcie

leczenia

• Ostatnio mniejsze

zainteresowanie

leczeniem łuszczycy

Azatiopryny 300mg 1 x w tygodniu

przez 24 tygodnie

AZS konsensus

2015r

Trzecia linia terapeutyczna: leczenie systemowe

U pacjentów z AZS, u których miejscowa terapia przeciwzapalna nie przynosi

poprawy, należy rozważyć dołączenie cyklosporyny A (CsA), metotreksatu

(MTX), azatiopryny (AZA), mykofenolanu mofetylu (MMF), kortykosteroidów

systemowych (GKS) lub fototerapii

AZS konsensus 2015r

• ciężkich postaci AZS opornych na inne metody terapii.

• mechanizm działania – prawdopodobnie supresyjny i

toksyczny wpływ na komórki Langerhansa

• podkreśla się, że AZA jest bardzo skuteczna w leczeniu

AZS

• efekt terapeutyczny może się pojawić z opóźnieniem

(nawet po 12 tygodniach i później)

• zaleca się stosowanie AZA w dawce 1–3 mg/kg

m.c./dobę

• pojedynczy autorzy stosowali lek w ciężkich przypadkach

AZS u dzieci i wykazali, że jest on skuteczny. Nie

obserwowano toksycznego działania na szpik

Siła zalecenia poziom wiarygodności

Wyprysk kontaktowy

Wyprysk kontaktowy

Wyprysk kontaktowy

terapia wg konsensusu amerykańskiego

Unikanie kontaktu z czynnikami alergizującymi lub drażniącymi i

wywołującymi reakcje krzyżowe. Ochrona skóry

Zastosowanie dodatkowo leczenia

• Kortykosteroidy miejscowo

• Inhibitory kalcyneuryny miejscowo

• Fototerapia

• Retinoidy doustnie

• Leki immunosupresyjne w ciężkich przypadkach opornych na

leczenie kortykosteroidami (należy uzyskać zgodę pacjenta):

– Cyklosporyna

– Azatiopryna

– PUVA

Wyprysk kontaktowy

terapia wg konsensusu niemieckiego

Leczenie ogólne jeżeli brak poprawy po leczeniu miejscowym

• Kortykosteroidy ogólnie – krótka terapia (3dni – 2tygodnie) szczególnie przy zmianach rozsianych (krwiopochodnych)

• Alitretinoina w wyprysku rąk

• Podobnie jak w ciężkiej postaci AZS leki immunosupresyjne

– Cyklosporyna jako lek 1 rzutu ale również (jeżeli cyklosporyna jest przeciwwskazana lub brak efektu): azatipryna, mycophenolan mofetilu, metotreksat

Azatiopryna w leczeniu fotodermatoz • Przetrwała nadwrażliwość na

światło

• Actinic reticuloid

• Wyprysk z nadwrażliwością na

światło

• Przewlekłe zapalenie skóry z

nadwrażliwością na światło

• Polimorficzne osutki swietlne

Dobre efekty terapeutyczne

Niektórzy wskazują na aza jako

lek pierwszego rzutu do

długotrwałej immunosupresji w

fotodermatozach

Azatiopryna w innych chorobach

Zespół Behceta

Rumień

wielopostaciowy

Toczeń skórna

postać

Liszaj płaski

Zapalenie

naczyń

Różne postacie

Działanie niepożądane

Działanie niepożądane produktu leczniczego to: każde niekorzystne i niezamierzone działanie produktu leczniczego, występujące podczas stosowania dawek zalecanych

• związane z mechanizmem działania leku

• inne – reakcje alergiczne,

– idiosynkrazje (zwiększona wrażliwość osobnicza)

– interakcje pomiędzy różnymi lekami lub pożywieniem

Indeks terapeutyczny

Azatiopryna ma niski indeks terapeutyczny

Indeks terapeutyczny - stosunek dawki leku wywołującej objawy toksyczne do dawki wywołującej efekt terapeutyczny. Im większy IT tym bezpieczniejszy lek Na przykład leki cytostatyczne, ze względu na fakt, że ich zadaniem jest niszczenie żywych komórek organizmu mają bardzo wąski (wynoszący ok. 0,25) zakres. W badaniach klinicznych leków IT określa się badając stosunek LD50 (stężenia leku, które jest śmiertelne dla połowy badanej populacji) do DE50 (stężenia leku, które wywołuje pożądany efekt terapeutyczny u połowy badanej populacji). Wykorzystuje się też stosunek LD25 do DE75.

Działanie niepożądane azatiopryny

Poważne działania niepożądane

• Hematologiczne

• Ze strony przewodu pokarmowego

A także

• Zwiększone ryzyko – infekcji

– rozwoju nowotworu

Częstość wystąpienia i nasilenie działania niepożądanego zależy od dawki leku, czasu trwania terapii, schorzenia podstawowego, leczenia stosowanego w tym samym czasie, aktywności TPMT metylotransferazy tiopuryny

Działania niepożądane azatiopryny

Hematologiczne

• Bardzo częste (10% lub więcej) supresja szpiku kostnego, leukopenia

• Częste (1-10%) anemia, trombocytopenia

Zwiększone ryzyko wystąpienia supresji szpiku kostnego dotyczy pacjentów z niską lub brakiem aktywności TPMT (metylotransferazy tiopuryny)

Śmierć z powodu pancytopenii dotknęła pacjentów z całkowitym brakiem aktywności TPMT

TPMT metylotransferaza tiopurynowa

metylotransferaza tiopuryny

• Duży polimorfizm genetyczny

• Niedobór enzymu - wzmożona toksyczność (szpik)

• Dziedziczenie kodominujące

• Aktywność enzymu:

• Normalna 80%

• Niska 10% (brak aktywności 0,5%)

• Wysoka 9%

Oznaczenie aktywność TPMT przed rozpoczęciem leczenia

• dostosowanie indywidualnej dawki dla pacjenta

• zmniejsza ryzyko uszkodzenia szpiku

Działania niepożądane azatiopryny

z przewodu pokarmowego

• Bardzo częste (10% lub więcej) nudności,

wymioty

• Rzadkie (0,1 – 1%) biegunka, zapalenie

trzustki

Działania niepożądane azatiopryny

onkologiczne

Pacjenci po przeszczepach

• rak szyjki macicy,

• mięsak Kaposiego,

• non-Hodgkin lymphoma,

• rak kolczystokomórkowy

Funkcja wątroby

Pacjenci po przeszczepach częściej niż

leczeni z innych powodów

• Cholestaza

• ↑ bilirubina

• ↑ transaminazy

• Nekroza hepatocytów

objawy dermatologiczne

Ekspozycja na słońce, jasna skóra, czas

trwania kuracji, terapia po przeszczepie

narządów mają wpływ na wystąpienie

objawów skórnych

• Częste (1-10%) Łysienie. Przerzedzenie

rzadko całkowita utrata włosów. (prawdopodobnie jako skutek działania cytoststycznego)

Nadwrażliwość

• Rzadkie (0,1-1%) zesp Stivens-Johnson,

TEN

2005 r

• 48 letnia pacjentka, pracująca w kwiaciarni

• Dgn: wyprysk kontaktowy rąk

• W badaniach testowych (zastaw podstawowy testów płatkowych, dodatkowo preparaty używane w pracy zawodowej, testy

punktowe) nie wykazano alergicznej nadwrażliwości kontaktowej i natychmiastowej

• Leczona wcześniej jedynie z niewieką poprawą – miejscowo: kortykosteroidy, mocznik, dziegcie;

– ogólnie: leki p/histaminowe, krótka terapia kortykosteroidami

• Do terapii włączono azatioprynę w dawce 150mg/dobę

• Przed terapią badania: – morfologia, funkcja wątroby i nerek prawidłowe. Brak możliwości

wykonania badania aktywności TPMT metylotransferazy tiopuryny

• 7 dzień terapii badania: – morfologia, biochemia krwi bez odchyleń od normy

• 17dzień terapii – obserwacja chorej – wzmożona utrata włosów

• 21 dzień terapii – leukopenia (700/mm3) agranulocytoza (35/mm3), osłabienie,

temp 37,2

Odstawienie azatiopryny

• Po kolejnych 10 dniach utrata wszystkich włosów

Terapia G-CSF (czynnik wzrostu

granulocytów), kortykosteroidy, antybiotyk,

lek p/grzybiczy

– Po 10 dniach leczenia – powolna odbudowa

układu granulocytarnego

– Po 21 dniach parametry morfotyczne krwi w

normie

– Początek odrostu włosów po 3 miesiącach od

zaprzestania podawania azatiopryny

Interakcje lekowe

• Allopurinol stosowany w dnie moczanowej

- inhibitor oksydazy ksantynowej

XO

Oksydaza ksantynowa

•Hamowana aktywność enzymu przez allopurinol –

wzmożona toksyczność (szpik)

•Objawy hematologiczne po 4-6 tygodniach terapii

dwoma lekami

Interakcje lekowe

• Zwiększa oporność na warfarynę (pacjenci

wymagają wyższej dawki warfaryny w trakcie leczenie

azatiopryną – obserwowano krwawienia po zaprzestaniu

podawania azatiopryny i utrzymaniu dawki warfaryny)

• Sulfasalazyna – zaburzenia hematologiczna

Azatiopryna w ciąży

• Kategoria D – istnieje ewidentne ryzyko uszkodzenia płodu, lecz

korzyści wynikające ze stosowania tego leku u kobiet w ciąży mogą usprawiedliwiać

podanie leku; stany zagrażające życiu, poważne choroby w których inne

bezpieczniejsze leki nie są skuteczne Lek podaje się jedynie wówczas gdy korzyść

wynikająca z jego zastosowania usprawiedliwia ryzyko względem płodu.

Ale w niedojrzałej wątrobie płodu brak enzymu biorącego

udział w przemianie 6-MP do aktywnych metabolitów

(pewna ochrona płodu we wczesnej ciąży) • Liczne obserwacje u pacjentek po przeszczepach nerek, wątroby SLE

leczonych azatiopryną bez uszkodzeń płodu

• Obserwowano porody przedwczesne oraz niską wagę urodzeniową

• Wskazywano na zależne od dawki azatiopryny wrodzone malformacje u

3-9% noworodków ( 3% w całej populacji)

AZA nie powinna być stosowana w czasie laktacji

Azatiopryna

stosowanie u dzieci

• Opisywano dobry efekt terapeutyczny u dzieci

• Wydaje się być lekiem dobrze tolerowanym u dzieci, działania niepożądane są takie same jak u dorosłych

• Ze względu na działanie immunosupresyjne, zwiększone zagrożenie infekcjami i rozwojem nowotworów, terapia powinna być stosowana tylko w przypadkach nie reagujących na inne terapie, oraz ograniczona do kilku miesięcy lub roku.

Azatipryna dawkowanie leku i monitorowanie leczenia

Azatiopryna dostępna w tabletkach 50mg

• Przed leczeniem wskazane oznaczenie aktywności

TPMT (metylotransferazy tiupuryn)

– Ustalenie odpowiedniej dawki

– Odstąpienie od leczenia przy całkowitym braku aktywności enzymu

• Przed leczeniem: TPMT, test ciążowy, morfologia, bad. biechemii krwi (funkcja wątroby i nerek)

• W trakcie leczenia – przez 2 m-ce

• morfologia co 14 dni, biochemia co 1 m-c

• morfologia co 7 dni jeżeli nie oznaczono aktywności TPMT

– Nastepnie kilka miesiecy • Badania 1x w miesiacu

– Nastepnie • Badania 1x na 3 miesiace

Azatipryna dawkowanie leku i monitorowanie leczenia

Dawka terapeutyczna u dorosłych i dzieci 1-3mg/kg mc

Efekt terapeutyczny obserwowany jest po kilku tygodniach lub miesiącach od rozpoczęcia leczenia

Jeżeli nie oznaczono aktywności TPMT (metylotransferazy tiupuryn)

• Rozpoczynacie terapii od niskiej dawki 50mg/dobę

• Kontrola morfologii krwi 1 x wygodniu lub czesciej przez pierwsze 2 misiące terapii

• Badanie aktywności TPMT można

wykonać w laboratoriach ALAB met. HPLC

(wykonuje się w Niemczech – materiał

przesyła laboratorium ALAB)

• Cena badania 109 zł

Dziękuje za uwagę