Avaliação genética do homem infértil
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Esteves, 1
Sandro Esteves
Diretor, ANDROFERT
Campinas, SP
Congresso Brasileiro de Urologia – Florianópolis – 2011
Curso de Pós-graduação – Avaliação em Infertilidade Masculina
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Conteúdo da Aula
Base Genética Fertilidade Masculina
Infertilidade de Causa Genética
Avaliação Genética do Homem Infértil:
Para quem e como?
Esteves, 2
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Base Genética Fertilidade Masculina
Hamada, Esteves, Agarwal: Genetics and Male Infertility. In: Dubey A [ed]. Infertility:
Management and Treatment, Jaypee Med. Pub., In press
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Base Genética Fertilidade Masculina
Hamada, Esteves, Agarwal: Genetics and Male Infertility. In: Dubey A [ed]. Infertility:
Management and Treatment, Jaypee Med. Pub., In press
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Base Genética
Fertilidade
Masculina
Hamada, Esteves, Agarwal: Genetics and Male Infertility. In: Dubey A [ed]. Infertility:
Management and Treatment, Jaypee Med. Pub., In press
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Base Genética Fertilidade Masculina
Adaptado de: Esteves & Agarwal. Novel concepts in male infertility. Int Braz J Urol 2011;37:5-15.
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Genótipo Céls. Somáticas Anormal
• Hipogonadismo Hipogonadotrófico: ex.: S. Kallman
• Aberração Cromossômica (aneuploidias/translocações): ex. S. Klinefelter
• Mutações Gênicas: ex. gene CFTR (CBAVD)
• Deleção Cromossômica Parcial: ex. Microdeleção Y
• Alts. Gênicas c/Repercussão Funcional: ex. S. Kartagener
Genótipo Céls. Somáticas Normal
• Anormalidades cromossômicas nos espermatozóides
• Alteração integridade DNA espermático
• Defeitos mitocondriais
• Alterações epigenéticas (ex. S. Angelman, Beckwith-Wiedemann)
Infertilidade Causa
Genética
Hamada, Esteves, Agarwal: Genetics and Male Infertility. In: Dubey A [ed]. Infertility:
Management and Treatment, Jaypee Med. Pub., In press
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Infertilidade Causa Genética
Aberrações Cromossômicas & Concentração
Espermática
10,4%
4,6%
1,0%
0
2
4
6
8
10
12
0 >0-19 >19
Frequência de alterações cromossômicas
Chandley et al. , 1972; De Kretser et al, 1972; Matsuda et al, 1992
Esteves, 8
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1. Aberrações Cromossômicas
Síndrome Klinefelter
Prevalência:
1:600-1.000 nascidos sexo masculino
~5% casos oligozoospermia grave
~11% casos azoospermia não-obstrutiva
Cariótipo (Aneuploidia):
Clássico: 47,XXY; Mosaico: 47,XXY/46,XY
Clínica:
Testículos hipotróficos
FSH elevado, hipogonadismo, ginecomastia (1/3 casos)
Azoospermia (92% casos)
Oligozoospermia grave (~0.1 milhão/mL)
Esteves, 9
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1. Aberrações Cromossômicas
Síndrome Klinefelter
Azoospermia:
Focos células germinativas: 40-50% casos
Histologia: SCO (espermatogênese focal 8-24% túbulos)
Importância: captação Sptz para ICSI
Espermatogônia 47,XXY:
Gametas aneuplóides e haplóides
Impacto:
Chance paternidade biológica via ICSI
Risco Genético:
- Abortamento
- Saúde prole (Klinefelter, Turner)
- Diagnóstico genético pré-implantacional (PGD)Esteves, 10
Sciurano et al., Hum
Reprod. 2009
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2. Mutações Gênicas
Agenesia Congênita Canais Deferentes
Prevalência:
Homens inférteis: 1,3%; Azoospermia Obstrutiva: 6%
Característica:
Mutação gene fibrose cística (7q:190kb e 27 exons)
CFTR: cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
Clínica:Azoospermia + Hipospermia (pH ácido)
FSH normal
Epidídimos engurgitados (ausência parcial)
Deferentes ausentes
Vesículas seminais hipoplásicas ou ausentes
Esteves, 11
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2. Mutações Gênicas
Agenesia Congênita Canais Deferentes
Mutação gene CFTR detectada 80% CBAVD
∆F508, polimorfismos 5T/7T, R117H (+1,500 mutações)
Agenesia unilateral canal deferente
pode estar associada à mutação CFTR;
agenesia renal ipsilateral pode coexistir
Obstrução idiopática e S. Young (sinusite
crônica, bronquiectasia e azoospermia obstrutiva)
pode estar associada à mutação CFTR
Esteves, Miyaoka & Agarwal. An update on the initial assessment of the
infertile male. CLINICS 2011; 66:1-10. Esteves, 12
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100%95.3%
100%
CBAVD (N=30) Vasectomia (N=64) Pós-infecção (N=48)
SUCESSO CAPTAÇÃO ESPERMATOZÓIDES NA AZOOSPERMIA OBSTRUTIVA
Esteves SC et al. Success of percutaneous sperm retrieval and
intracytoplasmic sperm injection (ICSI) in obstructive azoospermic (OA) men
according to the cause of obstruction. Fertil Steril. 2010;94 (Suppl):S233.Esteves, 13
2. Mutações Gênicas
Agenesia Congênita Canais Deferentes
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2. Mutações Gênicas
Agenesia Congênita Canais Deferentes
CBAVD:
- Espermatogênese preservada
- Aspiração espermatozóides & ICSI
Risco Genético :
Mulheres caucasianas tem 4% chance de serem
portadoras mutações gene CFTR
- Risco fibrose cística prole:
25% chance
FC: doença autossômica recessiva letal
Diagnóstico genético pré-implantacional (PGD)
Esteves, 14
Esteves, Miyaoka & Agarwal. An update on the initial assessment of the
infertile male. CLINICS 2011; 66:1-10.
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Yp: região SRY associada ao desenvolvimento testicular
Yq: AZF associada à espermatogênese
3. Deleção Gênica
Microdeleções Cromossomo Y
Hamada, Esteves, Agarwal: Genetics and Male Infertility. In: Dubey A. In press
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3. Deleção Gênica
Microdeleções Cromossomo Y
Prevalência:1:2.000-3.000 meninos nascidos
Homens inférteis: 5-12%
Característica:Deleções do tipo de novo
Clínica:Testículos normais ou hipotróficos
FSH normal ou elevado
Azoospermia ou Oligozoospermia grave
Pode coexistir com varicocele e/ou criptorquidia
Esteves, 16Esteves, Miyaoka & Agarwal. An update on the initial assessment of the
infertile male. CLINICS 2011; 66:1-10.
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Microdeleções Cromossomo Y e
Concentração Espermática
10,4%
4,6%
1,0%
00
1
2
3
4
5
6
7
8
9
0 0-1 1-5 >5
Frequência de microdeleções Yq
Girardi et al, Hum Reprod 1997
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Transmissão microdeleções AZFc para a prole via
concepção natural ou assistida (ICSI)
Vogt, 1996; Pryor, 1997; Chang, 1999; Saut, 2000
Portadores microdeleções Y são inférteis e pode
ocorrer diminuição concentração espermática com o
tempo
Chang, 1999; Girardi, 1997; Simoni, 1997; Saut, 2000
Microdeleções Cromossomo Y e
Riscos Genéticos
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Esteves, 19
Avaliação Genética do Homem Infértil
Importância
1) Determinação causa genética infertilidade
2) Prognóstico:
chance captação Sptz (azoospermia)
impacto nas chances de gravidez
3) Aconselhamento genético:
transmissão infertilidade
risco malformações, retardo mental, etc.
risco abortamento
Esteves, Miyaoka & Agarwal. An update on the initial assessment of the
infertile male. CLINICS 2011; 66:1-10.
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Avaliação Genética do Homem Infértil
Para quem e como?
Dada, Esteves, Agarwal. Genetic testing in male infertility. Open Reprod Sci J 2011;3:42-53.
Ind
ica
çõ
es Oligozoospermia
grave (≤5 milhões/mL)
Azoospermia Não-obstrutiva
Te
ste
s Cariótipo Bandas G
PesquisaMicrodeleçõesCromossomo Y
Mé
tod
o Cariótipo: cultura linfócitossangueperiférico, extraçãocromossomos e coloraçãoGiemsa
MDCY: PCR linfócitossangue periférico(amplificação sítio AZF do Yq e identificação genes marcadores)
Azoospermia Obstrutiva (agenesiacanais deferentes)
Azoospermia obstrutiva idiopática
Candidatos às TRA
Pesquisa mutaçõesgene CFTR
Casal (mínimoesposa)
PCR linfócitossangue periférico(amplificação gene CFTR 3q e pesquisamutações)
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Avaliação Genética do Homem Infértil
Impacto
68%11%
15%
6%
Azoospermia
![Page 24: Avaliação genética do homem infértil](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020717/55a727871a28ab8d5e8b4624/html5/thumbnails/24.jpg)
Avaliação Genética do Homem Infértil
Como interpretar resultados anormais?
Klin
efe
lter Cariótipo:
47,XXY
47,XXY/46,XY
Espermograma:
Azoospermia
Oligozoospermia
Op
çõ
es Oligozoospermia:
Concepção natural??
TRA: ICSI
Azoospermia:
TESE ou micro-TESE
Man
ejo Aconselhamento
genético
Discutir PGD (ICSI)
Tratamentomedicamentoso
Esteves, Miyaoka & Agarwal. Surgical treatment of male infertility in the era of
ICSI – new insights. CLINICS 2011; 66:1463-77.
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Síndrome Klinefelter
inibidores aromatase & chance sucesso
captação espermatozóides micro-TESE
0
50
100
150
200
250
300
350
Testosterona Basal T pós-IA
Resposta pos
Resposta neg
Ramasamy et al., J Urol 2009
72%
55%
![Page 26: Avaliação genética do homem infértil](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020717/55a727871a28ab8d5e8b4624/html5/thumbnails/26.jpg)
Avaliação Genética do Homem Infértil
Como interpretar resultados anormais?
CB
AV
D PCR gene CFTR esposa:
Mutação presente(Mt+)
Mutação ausente(Mt-) não excluirisco (máx. 95% gene mapeado)
Espermograma:
Azoospermia
Opçõe
s TRA:
PESA/TESA/MESA & ICSI
Ma
ne
jo Aconselhamentogenético:
Mt+: Risco FC (ICSI c/PGD)
Mt-: RiscoCBAVD menino
(ICSI c/PGD & sexagem
embrionária)
Esteves, Miyaoka & Agarwal. Surgical treatment of male infertility in the era of
ICSI – new insights. CLINICS 2011; 66:1463-77.
![Page 27: Avaliação genética do homem infértil](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020717/55a727871a28ab8d5e8b4624/html5/thumbnails/27.jpg)
Avaliação Genética do Homem Infértil
Como interpretar resultados anormais?
MD
CY PCR AZF:
Deleção isoladaregião AZFa
(5%), AZFb (16%) ou AZFc (60%)
Deleçõescombinadas (14%)
Espermograma:
Oligozoospermiagrave
Azoospermia
Op
çõe
s TRA:
Oligozoospermia:
ICSI
Azoospermia Não-obstrutiva:
TESE/micro-TESE & ICSI
Manejo
Indicação ExtraçãoEspermatozóides
depende regiãoAZF acometida
Aconselhamentogenético:
Transmissãoinfertilidade prolemasculina (ICSI
c/PGD & sexagemembrionária)
Esteves, Miyaoka & Agarwal. Surgical treatment of male infertility in the era of
ICSI – new insights. CLINICS 2011; 66:1463-77.
![Page 28: Avaliação genética do homem infértil](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020717/55a727871a28ab8d5e8b4624/html5/thumbnails/28.jpg)
Sucesso Extração
Espermatozóides de acordo com a
região AZF deletada
DeleçãoAZFb
Não há chance de extrair Sptz testiculares
Esteves SC & Agarwal A: Novel concepts in male infertility. Int Braz J Urol 2011; 37:5-15;
Foresta C, Moro E, Ferlin A: Y chromosome microdeletions and alterations of spermatogenesis. Endocr
Rev. 2001; 22: 226-39
.
![Page 29: Avaliação genética do homem infértil](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020717/55a727871a28ab8d5e8b4624/html5/thumbnails/29.jpg)
Avaliação Genética do Homem Infértil
Potencial Reprodutivo ICSI homens azoospérmicos
Sucesso Captação Espermatozóides Taxa Nascidos Vivos
97.9%
38.2%55.2%
25.0%
Obstrutiva (N=142) Não-obstrutiva (N=172)
Odds-ratio 43.0 1.86
IC 95% 10.3 – 179.5 1.03 – 2.89
p <0.01 0.03
Prudencio C, Seoul B, Esteves SC. Reproductive potential of azoospermic men
undergoing intracytoplasmic sperm injection is dependent on the type of azoospermia.
Fertil Steril 2010; 94(4):S232-3; Frontiers in Bioscience, in press.
![Page 30: Avaliação genética do homem infértil](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020717/55a727871a28ab8d5e8b4624/html5/thumbnails/30.jpg)
Mensagens Finais
Base Genética Fertilidade Masculina
~2.000 genes implicados
Infertilidade de Causa Genética
15% homens inférteis; 30% azoospérmicos
Klinefelter, MDCY e CBAVD mais comuns
Avaliação Genética do Homem Infértil
Cariótipo, pesquisa MDCY, mutação gene CFTR
Indentifica causa infertilidade
Prognóstico chances paternidade e sucesso extração Sptz
Aconselhamento genéticoEsteves, 30
![Page 31: Avaliação genética do homem infértil](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022020717/55a727871a28ab8d5e8b4624/html5/thumbnails/31.jpg)
Leitura Complementar
1) Esteves SC, Miyaoka R & Agarwal A. An update on the
initial assessment of the infertile male. CLINICS 2011;
66:1-10.
2) Dada R, Esteves SC, Agarwal A. Genetic testing in male
infertility. Open Reprod Sci J 2011; 3:42-53.
3) Esteves SC, Miyaoka R & Agarwal A. Surgical treatment
of male infertility in the era of ICSI – new insights.
CLINICS 2011; 66:1463-77.
4) Esteves SC & Agarwal A. Novel concepts in male
infertility. Int Braz J Urol 2011; 37: 5-15.