Autoimmune leversykdommer. Kirsten Muri Boberg. Med.avd. OuS ...
Transcript of Autoimmune leversykdommer. Kirsten Muri Boberg. Med.avd. OuS ...
Autoimmune leversykdommer
Kirsten Muri Boberg
Medisinsk avd.
Oslo universitetssykehusOslo universitetssykehus
Rikshospitalet
06.11.09
Primær biliær cirrhose (PBC) og Primær skleroserende cholangitt (PSC) affiserer primært gallegangene
Autoimmun hepatitt (AIH) angriper primært levercellenelevercellene
Epidemiologi - PSC, PBC og AIH
Prevalenspr 100 000 i 1995
PSC 8.5
130 000 innbyggere i Norge:
PSC 8.5
PBC 14.6
AIH 16.9
Boberg KM et al, Scand J Gastroenterol 1998
Autoimmun hepatitt: Karakteristika
• Hyppigst kvinner
• Sirkulerende autoantistoffer
• Hypergammaglobulinemi
• Genetisk disposisjon - assosiasjon • Genetisk disposisjon - assosiasjon med HLA-type
• Respons på immunosuppressiv behandling
Autoimmun hepatitt: Patogenese
(Ukjent)
• Immunologisk mediert ødeleggelse av hepatocytter
• Tap av toleranse mot antigener som normalt uttrykkes på hepatocytter
• Utløsende faktorer: virus, bakterier, medikamenter etc.?
• HLA-assosiasjon: A1,B8,DR3 og DR4 (geografisk variasjon)
• Autoantistoffer har ukjent patogenetisk rolle
Autoimmun hepatitt: Klinikk• 65 - 75% kvinner• Alle aldersgrupper, men to topper
– 10 - 30 år– 40 - 50 år
• Sykdomsstart– ASYMPTOMATISK: oppdages tilfeldig. – ASYMPTOMATISK: oppdages tilfeldig.
Kan likevel ha alvorlig sykdom
– KRONISK HEPATITT: ”snikende” start
– AKUTT HEPATITT: 10-30% (evt. fulminant)
– Noen har cirrhose v/diagnose
Autoimmun hepatitt: Klinikk
SYMPTOMER• Asteni• Anorexi og vekttap• Ikterus (kan fluktuere)• (Kløe)• (Abdominalsmerter)
FUNN• Ikterus• Spider naevi• Hepatomegali• Splenomegali• Ascites, ødemer,
øsfagusvaricerANNET• Ofte annen autoimmun
sykdom (ledd, hud, nyrer, lunger, blod, thyreoidea etc)
• Familieanamnese på autoimmune sykdommer
øsfagusvaricer
Autoimmun hepatitt: Diagnostikk
LABORATORIEFUNN
• Transaminaser (ofte >x10; vanlig 200-1000 U/l)
• Bilirubin (moderat)
• ALP (moderat)
• Hypergammaglobulinemi– IgG, polyklonal > x 1.5 (kan bli 50-70 g/l)
• Autoantistoffer
Autoimmun hepatitt: Diagnostikk
AUTOANTISTOFFER
• Antinukleært antistoff (ANA)- usikkert hvilke kjerneantigener som er viktige
• Glatt muskelantistoff (SMA)– mot komponenter i cytoskjelettet (S-actin m.fl.)– mot komponenter i cytoskjelettet (S-actin m.fl.)
• Anti-LKM - mot cyt P450– anti-LKM 1 mot CYP2D6– regionale forskjeller i forekomst (sjeldnere i
USA enn Vest-Europa)
• Anti-SLA/LP, ANCA
Autoimmun hepatitt: Diagnostikk
AUTOANTISTOFFER
• Type 1 AIH (70 - 80%)– ANA og/eller SMA med titer 1 : 40 eller mer
• Type 2 AIH – anti-LKM-1, ikke ANA– anti-LKM-1, ikke ANA– ofte yngre med akutt start og alvorligere forløp
• NB! 20% har verken ANA, SMA eller anti-LKM-1
• Type 3 AIH– anti-SLA/LP (hos 10 - 30%) (anti-SLA/LP eneste
autoantistoff hos ca. 10% av AIH)
• Portalområde med interfasehepatitt• Lymfocyttinfiltrater, plasmaceller• Ingen patognomoniske tegn
Autoimmun hepatitt: Histologi
• Portal inflammasjonog brodannende fibrose
Diff. diagnoser:• Virushepatitt• Toksisk skade• PBC/PSC• Hemokromatose• Mb. Wilson� αααα-1-antitrypsinmangel
Autoimmun hepatitt: Scoringssystem • Kvinne
• “Hepatittisk” biokjemisk profil uten cholestase
• Hypergammaglobulinemi
• Autoantistoffer
• Negative markører for viral hepatitt• Negative markører for viral hepatitt
• Ikke medikamenter eller alkohol
• Histologi
• Autoimmune tilstander hos pasienten/familien
• HLA-DR3 eller -DR4
• Respons på behandling Alvarez F et al, J Hepatol 1999
Autoimmune leversykdommer
PBCAIH/PBC
• ”Overlap”-tilstander er ikke definert• Noen pasienter (ca. 10%) med PBC eller PSC
oppfyller diagnostiske kriterier for AIH• Noen av disse kan svare på behandling for AIH
PBC
PSC
AIH
AIH/PSC
Autoimmun hepatitt: Behandling
• Prednisolon 30 - 45 mg. Reduseres med 5 mg/uke• Transaminasene følges• Vanlig vedlikeholdsdose 7.5 - 10 mg
• Hvis nødvendig med vedlikeholdsdose >10 mg, suppler med azathioprin (50 – 100 mg)suppler med azathioprin (50 – 100 mg)
• Tillegg: Kalk, vitamin D, mosjon
• 2/3 av pasientene responderer initialt• Ved manglende respons (1 – 2 års beh.):
cyclofosfamid, metotrexat, CyA, tacrolimus, sirolimus, mycofenolat mofetil, budesonid
• Levertransplantasjon
AIH: Indikasjon for behandlingIndikasjon:• Transaminaser > x 10• Transaminaser > x 5 og IgG x 2• Uttalte biopsiforandringer• Uttalte symptomer
Ikke indikasjon:Ikke indikasjon:• Normale transaminaser, normal IgG, liten/ingen
inflammasjon i leverbiopsi• Vær oppmerksom på bivirkninger
Seponere behandling ved remisjon?• Kreve normal biopsi?• Risiko for tilbakefall vs bivirkn. av vedlikeholdsbeh.• Tilbakefall kan være vanskeligere å behandle
Autoimmun hepatitt: Prognose
AIH: 128 pasienter 10-års overlevelse m/behandling 93%(uten behandling:
Kontrollpopulasjon
Roberts SK et al, Gastroenterology 1996
(uten behandling: 10%)
• Inntil 10% opplever forverrelse av sykdommen• Tilsvarende antall har inkomplett respons• En del har betydelige bivirkninger• Noen utvikler cirrhose
PBC: Etiologi og patogeneseGenetiske faktorer
• HLA-ass. ikke så sterk. DR3, DR8 og
DR4 blant hvite; DR2 og DR8 i Japan
• Familiær forekomst: 1.3 – 6% hos
førstegradsslektninger, spesielt mødre
og døtre
Gallegangsskade
Eksogene faktorer:
flere hypoteser, men
ingen sikre
Immunologiske
faktorer
Autoimmunitet?
Mitochondrieantigener og antistoffer
• AMA hos > 95%
• Ukjent patogenetisk betydning
• Rettet mot bl.a. E2 antigen i pyruvat dehydrogenasedehydrogenase
• Mitochondriene ligger beskyttet mot sirkulerende antistoffer
• Molekyl på celleoverflaten som kryssreagerer med PDC-E2?
PBC: Klinikk• 90% kvinner• Alder: median 50 år (20 - 80 år)
– Ikke hos barn
• Asymptomatiske pasienter (de fleste)– Rutineblodprøver (forhøyet ALP)– Utredning av assosierte sykdomstilstander– Utredning av assosierte sykdomstilstander– De fleste vil utvikle symptomer med tiden
• Symptomatiske pasienter– ”Snikende” utvikling– Asteni og kløe er vanligste symptomer– Et fåtall debuterer med avansert leversykdom
PBC: Klinikk• Ikterus• Hepatosplenomegali• Xantelasmer• Evt. tegn på avansert leversykdom• Assosierte tilstander
– Sjøgrens syndrom– Sjøgrens syndrom– Artritt/artropati– Thyreoiditt– Raynauds fenomen– CREST syndrom
• calcinosis cutis, Raynaud, sklerodaktily
• øsofagusdysmotilitet, teleangiectasier
– Renal tubulær acidose– Sklerodermi
PBC: Diagnostikk• Kolestatiske leverprøver
– Økt ALP i minst 6 mndr, uten annen forklaring
• Mitokondrieantistoff (AMA, anti-M2)– Hos 95%
• ANA – Uspesifikk hos 30%– Spesifikk ANA som anti-Sp100 og anti-gp210 – Spesifikk ANA som anti-Sp100 og anti-gp210
har spesifisitet > 95% for PBC. Kan brukes som markør v/neg AMA, men lav sensitivitet
• Forhøyet IgM
• Leverbiopsi– Typiske funn i leverbiopsi bekrefter diagnosen,
men biopsi er ikke krav hvis PBC-spesifikke antistoffer tilstede
PBC: Histologi
Granulom ved sentralvene
Portalfelt med lymfoid infiltrat rundt gallegang med epitelcelleskade
• Portal-portal brodannende fibrose• ”Florid duct lesion”:
gangobliterasjon med granulom i det ene portalfeltet
PSC og PBC: Differensialdiagnostikk
PSC PBC
Alder < 40 år > 40 årKjønn Menn KvinnerAMA _ +AMA _ +IgM N ØktIBD + _
Leverbiopsi Ikke diagnostisk DiagnostiskERC Diagnostisk N
PBC: Differensialdiagnoser
Autoimmunhepatitt
Medikamentindusertcholestase
PBCBRIC
Intrahepatiskcholestase i graviditet
PSC
Sekundærbiliær cirrhose
PBC: Behandling
• Behandling for å forsinke sykdomsprogresjon
• Behandling av symptomer og • Behandling av symptomer og komplikasjoner ved kolestase
• Levertransplantasjon
• URSODEOXYCHOLSYRE (13 – 15mg/kg/dag)– Beskytter cholangiocyttene mot toxisk effekt av
hydrofobe gallesyrer
– Stimulerer hepatobiliær sekresjon ved å øke kapasiteten i transportmolekyler i kanalikulærmembranen
PBC: Sykdomsprogresjon?
– Beskytter hepatocyttene mot gallesyreindusert apoptose
– Gunstige langtidseffekter av UDCA ses hos pasienter med tidlig sykdom og god biokjemisk respons (fall i ALP ≥ 40% etter 1 år)
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 2009;51:237
PBC: Symptomatisk behandling
• Cholestyramin– (evt andre resiner)– 4 g inntil x 4
• Rifampicin– Pregnane X
• Opiatantagonister– Naltrekson (Revia)
• Antihistamin?
• Sertralin
KLØE
– Pregnane X receptor agonist
– Start med 150 mg– Kan økes til 600
mg– Obs. leverprøver!
• Lysbehandling?
• Plasmaferese?
• Leverdialyse (MARS)?
• Levertransplantasjon
PBC: Symptomatisk behandling
• Patogenese uklar
• Risiko spesielt v/end-stage sykdom og/el.
OSTEOPOROSE
• Calcium (1000 mg/d)
• Vit D (400-800 IU/d)
• Fysisk aktivitet
• Østrogen til uttalt cholestase
• Obs. andre risikofaktorer
• Benmineraltetthet
• Østrogen til postmenopausale kvinner
• Bisfosfonater (alendronat) ved osteoporose
PBC: SykdomsprogresjonAndel av pasienter som er symptomfrie i løpet av 20 års oppfølging
n = 708
Prince M et al, Gastroenterology 2002 (Newcastle)
PBC: PrognoseKaplan-Meier estimat for overlevelse fra diagnose
Median overlevelse 9.3 år(9 – 15 år i forskj. studier)
Prince M. Gastroenterology 2002 (Newcastle)
PSC• Betennelse
• Skade av gallegangsepitel
• Fibrose• Fibrose
• Utvikling til levercirrhose og leversvikt
• Menn/kvinner = 2/1• Gj.sn. alder v/diagnose: 30–40 år• Median overlevelse 12–17 år
Etiologi og patogenese ved PSC
Genetisk disposisjon(HLA-gener, andre gener)
Faktorer i omgivelsene
Immunologiske faktorer
Gallegangsskade
omgivelsenefaktorer
PSC
• Diagnose ved cholangiografi
• ERCP, MRCP, PTC
• Intra- og ekstrahepatiske ekstrahepatiske gallegangsforandringer
• Utelukke sekundær skleroserende cholangitt
PSC
ERCP: IH PSC MRCP: IH PSC
Symptomer ved diagnose hos 57%
European Study Group of PSC (n = 394)
•Ikterus
•Kløe
•Asteni
•Smerter
22
24
27
Oppfølging(median 4.7 år)
0 10 20 30%
•Smerter•Vekttap
•Feber•Cholangitt
•Varice-blødning
84%
21
13
9
5
2
Boberg KM et al, Scand J Gastroenterol 2002
PSC: Biokjemiske funnEuropean Study Group of PSC (n = 394)
Median (range)
ALP (80 - 275 IU/l) 720 (114 - 7990)Bilirubin (3 - 25 µµµµmol/l) 17 (4 - 612)
ALAT (< 50 IU/l) 126 (13 - 2416)
Albumin (40 - 51 g/l) 39 (18 - 56)
• ALP kan også være normal• ANA, SMA, ANCA kan være positive• IgG ofte lett forhøyet
• UC: ~5% har PSC
• PSC: ~80% har IBD• ~80% UC• ~10% Crohn (coliitt)• ~10% Indeterminate
• Geografisk variasjon
PSC
IBD ved PSC
• Geografisk variasjon• Syd-Europa: ~50% • Japan: ~20%
• Økt risiko for coloncancer
• Annen autoimmun sykdom hos opptil 25%
ULCERATIVE COLITIS (UC)
IBD ved PSC
• Ukjent patogenetisk sammenheng
• Oftest totalcolitt
• Utvikles ”uavhengig” av leversykdommen
• Ofte fredelig klinisk forløp
604 PSC pasienter: Andel som er i live uten lever- og gallegangskreft
Insidensrate 1.5% pr år
37% påvisesinnen 1 år fra diagnose av PSC
Gallegangskreft ved PSC: hos 6-15%
Bergquist A et al, J Hepatol 2002
Insidensrate 1.5% pr år
Gallegangskreftved PSC
• Vanskelig å diagnostisere– CT, MR– CA19-9
• Børstecytologisk prøve fra gallegangene kan
Malign
gallegangene kan identifisere dysplasi/cancer
• Ved diagnose i tidlig stadium kan pasientene helbredes ved levertx
Benign
Utvikling av cholangiocarcinom
DysplastiskNormal Cancer
Fleming K et al, J Hepatol 2001;34:360Bergquist A et al, Hepatology 1998;27:311
PSC: Overlevelse fra diagnose
1,0
,8
,6
Ikke CC (n = 346)Median overl.:11.4 år(95% CI 9.8 - 12.5)
Tid (år)
20151050
Cu
mu
lati
ve s
urv
iva
l
,4
,2
0,0
CC (n = 48)Alle pasienter(n = 394)
Boberg KM et al, Scand J Gastroenterol 2002
PSC: Behandling• Medikamentell?
– Ursodeoxycholsyre?– Immunsuppresjon?
• Symptomatisk• Endoskopisk
Gallegangsstriktur Ballongdilatasjon Gallegangsstent
PSC: Behandling• Levertransplantasjon
Indikasjoner for levertx Oslo, 2007(n = 72) (1. gangs tx)
Indikasjon %
PSC 24.6
Akutt leversvikt 12.3
Hepatitt C cirrhose 7.7
Nordic Liver Transplant Registry
Hepatitt C cirrhose 7.7
HCC 7.7
Autoimmun cirrhose 6.2
PBC 3.1
Andre 39
Liver transplantation in AIH, PBC, and PSC
0,6
0,8
1,0
San
nsy
nlig
het
for
ove
rleve
lse
PSC
AIHPBC
Overlevelse etter tx, 2000-2004Survival after transplantation, 2000 - 2004
0,00 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00
År etter tx
0,0
0,2
0,4
San
nsy
nlig
het
for
ove
rleve
lse
The Nordic Liver Transplantation Registry
Year after tx