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Auswirkungen eines zwölfmonatigen kontrollierten Trainingsprogramms
auf die Leptin-, Adiponectin- und Progranulin-Serumkonzentrationen
sowie Parameter des Lipidstoffwechsels bei Patienten mit Typ 2 Diabetes
Dissertation
zur Erlangung des akademischen Grades
Dr. med.
an der Medizinischen Fakultät
der Universität Leipzig
eingereicht von:
Wiebke Schaarschmidt
geb. am 22.06.1983 in Rodewisch
angefertigt an:
Universität Leipzig
Medizinische Fakultät
Department für Medizin, Klinik für Endokrinologie und Nephrologie
Liebigstr. 20
04103 Leipzig
Betreuer: Prof. Dr. med. Matthias Blüher
Beschluss über die Verleihung des Doktorgrades vom: 27.09.2011
2
Bibliographische Beschreibung
Schaarschmidt, Wiebke
Auswirkungen eines zwölfmonatigen kontrollierten Trainingsprogramms auf die
Leptin-, Adiponectin- und Progranulin-Serumkonzentrationen sowie Parameter des
Lipidstoffwechsels bei Patienten mit Typ 2 Diabetes
Universität Leipzig, Dissertation 2010
102 S., 189 Lit., 19 Abb., 10 Tab.
Referat
Die Prävalenz des Typ 2 Diabetes ist in den letzten Jahren deutlich angestiegen. Neben einer
gesunden Ernährungsweise ist die Erhöhung der körperlichen Aktivität ein wichtiger
Bestandteil in der Basistherapie des Typ 2 Diabetes. Körperliches Training führt zu einer
Reihe metabolischer Veränderungen wie zur Reduktion der Fettmasse, zur Verbesserung der
Glukosehomöostase, des Lipidprofils und zur Normalisierung zirkulierender Adipokine aus
dem Fettgewebe.
Ziel dieser Arbeit war es, die Auswirkungen eines zwölfmonatigen, kontrollierten,
praxisnahen, kombinierten Kraft-Ausdauer-Trainingsprogramms auf das Körpergewicht,
Parameter des Lipidstoffwechsels (Gesamt-, LDL-, HDL-Cholesterin- und Triglyzerid-
Serumkonzentrationen) sowie die Serumkonzentrationen der Adipokine Leptin, Adiponectin
und Progranulin bei Patienten mit Typ 2 Diabetes zu untersuchen.
Für die prospektive offene Interventionsstudie wurden initial 710 Patienten mit Typ 2
Diabetes untersucht, von denen 156 die Ein- und Ausschlusskriterien für die Studie erfüllten.
Es wurden die Daten von 120 Patienten (77 Frauen, 43 Männer) analysiert, von denen nach
Abschluss des zwölfmonatigen Trainingsprogramms vollständige Datensätze vorlagen. Die
Patienten trainierten zweimal pro Woche für jeweils 60 + 15 Minuten bei 50-70% ihrer
individuellen maximalen Leistungsfähigkeit, die zu Beginn der Studie mittels Spiroergometrie
ermittelt wurde. Das Training umfasste jeweils 20 Minuten Aufwärm- und Abkühlphase, 20
Minuten Fahrradergometer-Training, 20 Minuten Training am Rudergerät und 20 Minuten
Krafttraining an Krafttrainingsgeräten. Die Messung der Zielparameter erfolgte vor Beginn
der Intervention sowie nach drei, sechs und zwölf Monaten körperlichen Trainings.
3
Das zwölfmonatige Trainingsprogramm führte zu einer signifikanten Reduktion der Gesamt-
und LDL-Cholesterin-, Triglyzerid- sowie der Progranulin-Serumkonzentrationen, während
sich die zirkulierenden Leptinspiegel nicht veränderten. Die HDL-Cholesterin und
Adiponectin-Serumkonzentrationen waren in Folge des Trainingsprogramms signifikant
erhöht. Diese Veränderungen waren weitgehend unabhängig von der Entwicklung des
Körpergewichts, das sich im Verlauf der Studie nicht signifikant veränderte.
Zusammengefasst zeigt die Untersuchung, dass ein zwölfmonatiges, moderates und
praxistaugliches Trainingsprogramm signifikant und unabhängig von Verbesserungen des
Körpergewichts die Serumkonzentrationen der Adipokine Adiponectin und Progranulin sowie
von Parametern des Lipidstoffwechsels verbessert.
4
Inhaltsverzeichnis
1. Abkürzungen 7
2. Einleitung 8
2.1. Typ 2 Diabetes und Sport 8
2.2 Allgemeine Auswirkungen von Muskelarbeit und Sport 10
2.3 Metabolische Auswirkungen von Muskelarbeit und Sport 12
2.3.1. Reduktion der viszeralen Fettmasse durch Sport 12
2.3.2. Verbesserung der Lipidstoffwechselstörung durch Sport 12
2.4. Verbesserung der Lipidstoffwechselstörung durch Sport 16
2.4.1. Leptin 17
2.4.2. Adiponectin 17
2.4.3. Progranulin 18
2.4.4. Normalisierung des Adipokinmusters durch Sport 19
2.5. Training und Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen 20
2.6. Aktuelle Empfehlungen zur körperlichen Aktivität bei Typ 2 Diabetes 20
3. Fragestellung 22
4. Material und Methoden
4.1. Klinische Methoden 23
4.1.1. Patientenselektion und Studiendesign 23
4.1.2. Trainingsprogramm 25
4.1.3. Anthropometrische Messwerte 26
4.1.4. Ergospirometrie 26
4.2. Labormethoden 27
4.2.1. Routinelaborparameter und Lipidprofil 27
4.2.2. Messung der Leptin, Adiponectin und Progranulin
Serumkonzentrationen 28
4.3. Statistische Auswertung der Daten 29
5. Ergebnisse 30
5.1. Charakterisierung des Patientenkollektivs 30
5
5.2. Auswirkungen des zwölfmonatigen, moderaten Trainingsprogramms
auf die Zielparameter der Studie 32
5.2.1. Körpergewicht und Body Mass Index (BMI) 32
5.2.2. Körperliche Leistungsfähigkeit 32
5.2.3. Gesamtcholesterin 34
5.2.4. LDL-Cholesterin 35
5.2.5. HDL-Cholesterin 35
5.2.6. Triglyceride 37
5.2.7. Leptin 38
5.2.8. Adiponectin 39
5.2.9. Progranulin 40
5.3. Veränderungen der Zielparameter in Abhängigkeit von der
Begleitmedikation 40
5.4. Univariate Korrelationsanalysen zu Studienbeginn 43
5.4.1. Korrelationsanalysen zu Serumkonzentrationen der Parameter
des Lipidstoffwechsels 43
5.4.2. Korrelationsanalysen zu Adipokin-Serumkonzentrationen 44
5.5. Bedeutung der Änderung des BMI und der Leistungsfähigkeit bei der
Veränderung von Zielparametern der Studie 45
5.5.1. Einfluss der Änderung des BMI und der Leistung auf
Veränderungen von Parametern des Lipidstoffwechsels 45
5.5.1.1. Gesamtcholesterin 45
5.5.1.2. LDL-Cholesterin 46
5.5.1.3. HDL-Cholesterin 47
5.5.1.4. Triglyceride 48
5.5.2. Einfluss der Änderung des BMI und der Leistung auf
Veränderungen der Adipokin-Serumkonzentrationen 49
5.5.2.1. Leptin 49
5.5.2.2. Adiponectin 50
5.5.2.3. Progranulin 51
6. Diskussion 52
6.1. Wesentliche Ergebnisse 54
6.2. Diskussion des Studiendesigns 56
6
6.3. Einfluss des Trainingsprogramms auf anthropometrische Parameter 57
6.4. Einfluss des Trainingsprogramms auf die Leistungsfähigkeit 60
6.5. Einfluss des Trainingsprogramms auf Parameter des Lipidstoffwechsels 62
6.5.1. Kurzzeiteffekte 62
6.5.2. Langzeiteffekte 64
6.6. Einfluss des Trainingsprogramms auf Adipokin-Serumkonzentrationen 67
6.7. Langfristige Ziele der Bewegungstherapie – Ausblick 70
7. Zusammenfassung der Arbeit 72
8. Literaturverzeichnis 75
9. Anhang 99
Patienteninformation
Eigenständigkeitserklärung
Lebenslauf
Danksagung
7
1. Abkürzungsverzeichnis
Abb. Abbildung
ADA American Diabetes Association
BMI Body mass index
BZ Blutzucker
FFA freie Fettsäuren
hsCrP hochsensitiv gemessenes C-reaktives Protein
ELISA Enzyme-linked Immunsorbent Assay
HbA1c Hämoglobin A1c
HDL-Cholesterin High density lipoprotein-Cholesterin
IDL-Cholesterin intermediate density lipoprotein-Cholesterin
IGT gestörte Glukosetoleranz
IL Interleukin
KHK Koronare Herzkrankheit
LDL-Cholesterin Low density lipoprotein-Cholesterin
LPL Lipoproteinlipase
MET metabolisches Äquivalent
NBZ Nüchtern-Blutzucker
OAD orale Antidiabetika
OGTT oraler Glukose-Toleranz-Test
SD Standardabweichung
Tab. Tabelle
TG Triglyceride
T2D Typ 2 Diabetiker
VLDL Very low density lipoprotein
VO2max maximale Sauerstoffaufnahme
WHO World Health Organisation
WHR waist to hip ratio
8
2. Einleitung
2.1 Typ 2 Diabetes und Sport
Die Prävalenz des Typ 2 Diabetes ist in den letzten Jahren deutlich angestiegen. Weltweit
sind mehr als 170 Millionen Menschen betroffen. Globale Schätzungen für das Jahr 2010
sagen einen weiteren Anstieg um nahezu 50% voraus (King et al. 1998, Zimmet et al., 2001).
Die höchsten Wachstumsraten werden dabei in den Entwicklungsländern Afrika, Asien und
Südamerika erwartet (Stumvoll et al. 2008). In Deutschland beträgt die Prävalenz der
Erkrankung bereits ca. 8% (Palitzsch et al. 2000). Mit etwa 90% Anteil aller Diabetesfälle ist
der Typ-2-Diabetes die weltweit häufigste Diabetesform, dessen Ätiologie in hohem Maße
multifaktoriell ist (Stumvoll et al. 2008). Das metabolische Syndrom ist ein wesentlicher
Risikofaktor für die Entstehung eines Typ 2 Diabetes und kann als dessen Vorstufe angesehen
werden (Eckel 2005). Das Konzept für das metabolische Syndrom existiert bereits seit 1923,
als der schwedische Arzt Kylin einen Symptomkomplex aus Hypertonie, Hyperglykämie und
Gicht beschrieb. 1956 erkannt Vague, dass auch Adipositas mit diesen Symptomen assoziiert
ist. Aktuell gibt es wenigstens fünf gültige Definitionen des metabolischen Syndroms (Blüher
et Stumvoll 2006). Eine der neueren Definitionen stammt von der International Diabetes
Federation (IDF 2005) (Abb. 1).
• Abdominelle Adipositas
- Taillenumfang > 94 cm (Männer) bzw. > 80 cm (Frauen) bei Europäern
• plus 2 der folgenden Kriterien:
- Triglyceride > 1,7 mmol/l (>150 mg/dl) *
- HDL-Cholesterin < 1,29 mmol/l (< 50 mg/dl) Frauen *
< 1,03 mmol/l (< 40 mg/dl) Männer *
- Blutdruck > 130/85 mmHg
- Nüchtern-Plasmaglukose > 5,6 mmol/l (> 100 mg/dl) oder Typ 2-Diabetes
* oder vorausgegangene Therapie einer dieser Störungen
Abbildung 1. Definition des metabolischen Syndroms nach der IDF 2005
9
Wahrscheinlich liegen der Entstehung eines metabolischen Syndroms und des Typ 2 Diabetes
gemeinsame Pathomechanismen zugrunde. Die Pathogenese des Typ-2-Diabetes ist durch ein
Wechselspiel zwischen der Insulinresistenz peripherer Gewebe, wie Leber, Muskulatur und
Fettgewebe, und einem Insulinsekretionsdefekt der β-Zellen gekennzeichnet (Matthaei et al.
2000). Diese beiden fundamentalen Defekte in der Pathogenese des Typ-2-Diabetes werden
durch eine Kombination genetischer Faktoren mit Umwelteinflüssen und Verhaltensweisen
verursacht, die zu einer zunehmenden Verschlechterung von der normalen Glukosetoleranz
über die gestörte Glukosetoleranz zum manifesten Typ-2-Diabetes führen (Matthaei et al.
2000). Bewegungsmangel und niedrige Muskelaktivität sind neben der hyperkalorischen
Ernährung wesentliche Verhaltensmuster, die zur Entstehung des Typ 2 Diabetes beitragen
(La Monte et al. 2005). Deshalb gehört zur Basistherapie des Typ 2 Diabetes neben der
Ernährungstherapie und Schulung auch die Erhöhung der körperlichen Aktivität entsprechend
der individuellen Möglichkeiten (Manson et al. 1992).
Der Begriff "körperliche Aktivität" beschreibt ein Verhalten, in dem durch Bewegung
(Muskelaktivität) ein Energieverbrauch erzielt wird, der über dem Ruhegrundumsatz liegt (La
Monte et al. 2005). Körperliches Training und Sport sind dabei spezifische Formen
körperlicher Aktivität, die zielgerichtet ausgeübt werden, um die körperliche
Leistungsfähigkeit (Fitness) zu verbessern. Die individuelle körperliche Aktivität und
Leistungsfähigkeit, die auch als kardiorespiratorische Fitness bezeichnet werden kann, spielt
eine wichtige Rolle bei der Beurteilung des Risikos für die Entstehung des Typ 2 Diabetes.
Die niedrige kardiorespiratorische Fitness ist neben einem hohen Körpergewicht der
wichtigste Prädiktor kardiovaskulärer Mortalität bei Patienten mit Typ 2 Diabetes (Church et
al. 2005, Lyerly et al. 2008). Bei Patienten mit Diabetes ist eine höhere kardiorespiratorische
Fitness zusätzlich mit einem verminderten Krebsrisiko verbunden (Thompson et al. 2008).
Eine bewusste Erhöhung der körperlichen Aktivität durch Sport ist ein wichtiges Instrument
in der Prävention des Typ 2 Diabetes (Helmrich et al. 1991, Manson et al. 1991 und 1992,
Treuth et al. 1995, La Monte et al. 2005). Auch für die Therapie des Typ 2 Diabetes wurde
bereits in der 1935er Ausgabe von Joslins Lehrbuch "The Treatment of Diabetes Mellitus"
(Joslin et al. 1935) Sport in der alltäglichen Behandlung des Diabetes empfohlen. Seitdem
wurden die positiven Auswirkungen körperlicher Aktivität in der Behandlung von Patienten
mit Typ 2 Diabetes vielfach bestätigt (Boule et al. 2001, La Monte et al. 2005, Lampman und
Schteingart 1991). Allerdings ist bisher noch nicht in prospektiven Studien untersucht
worden, ob Sport unabhängig von Ernährungsinterventionen Typ 2 Diabetes verhindern kann
und ob durch zusätzliche körperliche Aktivität in der Diabetestherapie eine Senkung der
10
Exzessmortalität bei Patienten mit Typ 2 Diabetes erreicht werden kann (La Monte et al.
2005, Kemmer et al. 2009). Daten aus der Framingham-Studie zeigen allerdings, dass eine
regelmäßige moderate körperliche Aktivität die Lebenserwartung um 1 1/2 Jahre erhöhen
kann (Franco et al. 2005).
2.2 Allgemeine Auswirkungen von Muskelarbeit und Sport
Die Bedeutung von regelmäßiger Muskelarbeit und Sport lässt sich daran ermessen, dass
körperliche Inaktivität einen unabhängigen Risikofaktor für mindestens 25 Krankheiten beim
Menschen darstellt, zu denen auch metabolische und kardiovaskuläre Erkrankungen zählen
(O'Gorman und Krook 2008). Erhöhte Muskelaktivität und Sport haben vielfältige
gesundheitsfördernde Auswirkungen auf der Ebene des gesamten Organismus wie auf
einzelne Organsysteme und Organe (Abb. 2). So kann Sport die Lebensqualität, das
Selbstwertgefühl sowie die allgemeine und kardiorespiratorische Leistungsfähigkeit
verbessern, zu einer Stressreduktion und verbesserten Stresstoleranz führen und das Risiko für
chronische Erkrankungen wie Adipositas, Typ 2 Diabetes, kardiovaskuläre Erkrankungen,
Alzheimer Demenz und andere deutlich senken. Sport hat wesentliche positive Effekte auf
den Stütz- und Bewegungsapparat im Hinblick auf eine Erhöhung der Knochenstabilität, der
Muskelmasse und Verbesserungen in Beweglichkeit und Koordination (Abb. 2). Wesentliche
Sporteffekte auf das Herz-Kreislaufsystem bestehen in einer langfristigen Normalisierung
erhöhter Blutdruckwerte und einer Verbesserung der Endothelfunktion, zu der auch die
Reduktion zirkulierender proinflammatorischer und prokoagulatorischer Parameter beitragen.
Erhöhte körperliche Aktivität hat zudem positive metabolische Effekte wie eine Reduktion
der (viszeralen) Fettmasse, eine verbesserte Glukoseaufnahme in die Muskulatur, eine
Verbesserung der Insulinsensitivität, Reduktion erhöhter Triglyzerid- und Blutglukosespiegel,
eine Erhöhung von HDL-Cholesterin und die Normalisierung veränderter Adipokinspiegel.
Diesen positiven Langzeitwirkungen von Sport müssen bei individuellen Empfehlungen zum
körperlichen Training mögliche akute Risiken durch Sport wie erhöhtes Risiko für
Verletzungen, Hypoglykämien, hypertensive Entgleisungen, Herzrhythmusstörungen oder
koronare Durchblutungsstörungen gegenübergestellt werden. Im Folgenden soll auf die
metabolischen und kardiovaskulären Auswirkungen von regelmäßiger Muskelarbeit und Sport
näher eingegangen werden. Gesteigerte Muskelaktivität und Sport haben komplexe
11
gesundheitsfördernde Auswirkungen auf den gesamten Organismus, den Stütz- und
Bewegungsapparat, die Psyche, den Stoffwechsel und das Herz-Kreislaufsystem.
Abbildung 2. Auswirkungen von Muskelarbeit, körperlicher Aktivität und sportlichem
Training auf verschiedenen Ebenen (O'Gorman und Krook 2008)
12
2.3 Metabolische Auswirkungen von Muskelarbeit und Sport
Körperliches Training führt zu einer Reihe metabolischer Veränderungen wie zur Reduktion
der Ganzkörperfettmasse und ektoper Fettspeicherung (viszerales Fett, Steatosis hepatis), zur
Verbesserung der Glukosehomöostase sowie des Lipidprofils und zur Verminderung
zirkulierender Adipokine aus dem Fettgewebe (Abb. 2).
2.3.1 Reduktion der viszeralen Fettmasse durch Sport
Prinzipiell kann erhöhte körperliche Aktivität zu einer Reduktion der Fettmasse beitragen.
Allerdings sind reine Trainingsinterventionen deutlich weniger effektiv in Bezug auf die
Gewichtsreduktion als kombinierte Programme, die neben dem Sport eine hypokalorische
Diät einbeziehen (Nicklas et al. 2009). Regelmäßige Muskelarbeit durch körperliches
Training ist eine effektive Methode zur Verringerung der viszeralen Fettmasse (Okura et al.
2005, O’Leary et al. 2006), auch weitgehend unabhängig von der Trainingsintensität (Nicklas
et al., 2009). Da viszerale Fettakkumulation als Grundlage des Metabolischen Syndroms und
von dessen Folgeerkrankungen angesehen werden kann (Blüher und Stumvoll 2006),
scheinen die positiven metabolischen Effekte von Sport zumindest zum Teil über eine
Reduktion der viszeralen Fettmasse vermittelt zu sein. In diesem Zusammenhang wurde die
Verminderung der viszeralen Fettmasse als unabhängiger Prädiktor für die Verbesserung der
Insulinsensitivität nach langfristigen Sportprogrammen identifiziert (O’Leary et al. 2006).
Ausdauertraining wurde in einigen Studien als besonders günstig bei der Reduktion der
viszeralen Fettmasse beschrieben (Irving et al. 2008, Irwin et al. 2003), während andere
Studien zeigen, dass auch reines Krafttraining die viszerale Fettmasse signifikant reduzieren
kann (Cauza et al. 2005, Treuth et al. 1995). Bisher fehlen prospektive Langzeitstudien, die
den Effekt von Ausdauertraining und Krafttraining auf die Fettverteilung vergleichen.
2.3.2 Verbesserung der Lipidstoffwechselstörung durch Sport
Hypertriglyzeridämie und niedriges HDL-Cholesterin sind die wichtigsten Manifestationen
des gestörten Lipidstoffwechsels bei Metabolischem Syndrom und Typ 2 Diabetes (Grundy et
al. 1998, Blüher und Stumvoll 2006, Eckel et al.2005). Dabei spielen bei der Entwicklung der
Dyslipidämie im Rahmen des Metabolischen Syndroms die Hyperglykämie und
Insulinresistenz eine kausale Rolle; so sind hohe Triglyzerid- und niedrige HDL-Cholesterin-
13
Werte eng mit der Dauer und einer schlechten Einstellung des Typ 2 Diabetes assoziiert
(Malik et al. 2004). Lipide wie Triacylglyceride, Phosphoglyceride, Cholesterin und
nichtveresterte Fettsäuren kommen in unterschiedlichen Konzentrationen in Chylomikronen,
VLDL, LDL und HDL vor (Biggerstaff und Wooten 2004) (Abb. 3). Die triglyzeridreichen
Chylomikronen sind Lipoproteinpartikel, die postprandial vom Dünndarm in die Blutbahn
sezerniert werden und dort den Transport der durch die Nahrung aufgenommenen Fette zur
Leber übernehmen (Biggerstaff und Wooten 2004). VLDL-Partikel, deren Hauptkomponente
ebenfalls die Triglyzeride darstellen, werden in der Leber gebildet und transportieren die
gebundenen Lipide zu den peripheren Geweben. Auf diesem Wege werden sie durch die
Lipoproteinlipase (LPL) über die Zwischenstufe der IDL zu LDL-Partikeln delipidiert (Halle
und Berg 2002). LDL ist Haupttransportvehikel für Cholesterin von der Leber zu peripheren
Geweben, wo dieses für den Aufbau von Zellmembranen und als Vorstufe für die
Steroidhormon- sowie die Vitamin-D-Synthese benötigt wird (Krentz 2003). Bei erhöhtem
Cholesterinester-Triglyceridaustausch zwischen VLDL und LDL kommt es zu
triglyceridreichen LDL, die über die LPL und die hepatische Lipase zu kleinen, dichten LDL-
Partikeln konvertiert werden. Diese werden entweder von der Leber über LDL-Rezeptoren
aufgenommen oder gelangen in die Arterienwand, wo sie von Makrophagen phagozytiert
werden und eine Schlüsselrolle in der Arterioskleroseentstehung spielen (Halle und Berg
2002, Krauss 2004). HDL-Partikel werden sowohl in der Leber als auch im Dünndarm
gebildet und übernehmen den Cholesterol-Rücktransport zur Leber, wo dieses über die Galle
ausgeschieden werden kann (Glomset 1968).
14
Abbildung 3. Schematische Darstellung des Lipidstoffwechsels (Halle und Berg 2002)
Beim metabolischen Syndrom und bei Typ 2 Diabetes ist der Lipidstoffwechsel gestört.
Insulin, eines der wichtigsten anabolen Hormone des Körpers, inhibiert die Lipolyse im
Fettgewebe und fördert den Transfer freier Fettsäuren von den zirkulierenden Lipoproteinen
in die Gewebe (Fulop et al. 2006). Das erklärt, dass bei Insulinresistenz durch erhöhte
Lipolyse vermehrt freie Fettsäuren in die Zirkulation gelangen (Kissebah et al. 1989) und
damit auch die Konzentration der Triglyceride ansteigt (Golay et al. 1987). In den peripheren
Geweben konkurrieren die freien Fettsäuren mit der Glukoseaufnahme und deren Verwertung
in der Zelle, was zu erhöhten Blutglukosekonzentrationen führt (Ferrannini et al. 1983). In der
Leber bilden freie Fettsäuren den Grundbaustein für Glukoneogenese und exzessive
Triglyzeridproduktion (Taskinen 2005). Daraus resultiert eine gesteigerte Cholesterinester-
Synthese und eine vermehrte Produktion triglyzeridreicher VLDL, die letztendilch zu
vermehrter LDL-Entstehung führen (Cummings et al. 1995, Eckel et al. 2005). Das
entstandene LDL-Cholesterin wird nachfolgend mit kleinen, dichten und stark antherogenen
LDL-Partikeln angereichert (Ginsberg 2002), die den Grundbaustein für die
Arterioskleroseentstehung legen. Des Weiteren werden mittels Cholesterol-Ester-Transfer-
Protein (CETP) Triglyceride von den VLDL auf die HDL-Partikel übertragen (Taskinen
2003). Durch die nachfolgende Aktivität der hepatische Lipase werden lipidangereicherte
HDL schneller abgebaut, wodurch deren Serumkonzentration abfällt (Ginsberg 2000).
Tatsächlich konnten Howard und Howard (1994) einen erhöhten HDL-Turnover bei Typ 2
15
Diabetikern nachweisen. Letztendlich führt die Überproduktion triglyceridreicher
Lipoproteine und deren beeinträchtigter Abbau durch die Lipoproteinlipase zur
Hypertriglyceridämie, die typischerweise bei Typ 2 Diabetes auftritt (Sniderman et al. 2001)
und zu einer erhöhten Mortalität durch kardiovaskuläre Erkrankungen führt (Uusitupa et al.
1993).
Körperliches Training gehört neben einer gesundheitsfördernden Ernährung zur Basistherapie
der Fettstoffwechselstörungen. Mit Reduktion des Körpergewichts und Modifizierung der
Fettverteilung stellen sich klinisch relevante Veränderungen des Lipidprofils ein (Houston et
al. 2009, Halle et al. 2008, Sigal et al. 2004). Während Senkungen des Triglyzeridspiegels
bereits nach akutem körperlichen Training nachweisbar sind, ist die Verbesserung der
Cholesterin-Serumkonzentration eher ein chronischer Trainingseffekt (Haskell 1984). Dabei
werden die akuten Effekte hauptsächlich durch eine erhöhte LPL-Aktivität vermittelt,
während die chronischen Effekte durch eine reduzierte VLDL-Triglyzerid-Synthese und
verbesserte Insulinsensitivität bedingt sind. Die daraus resultierende Verbesserung der HDL-
Cholesterinwerte dürfte ein wichtiger Faktor für das reduzierte Risiko kardiovaskulärer
Erkrankungen sein (Haskell 1984, Kraus et al. 2002). Eine Erhöhung von HDL-Cholesterin
um 1% bewirkte in der Framingham – Studie eine Senkung der kardiovaskulären Mortalität
von 3% (Boden 2000). Der positive Effekt von körperlichem Training auf den gestörten
Lipidstoffwechsel wurde durch zahlreiche Studien gut belegt (Leon und Sanchez 2001,
Varady und Jones 2005). Kraus et al. (2002) zeigten, dass der Trainingseffekt auf den
Lipidstoffwechsel stärker von der Menge als von der Intensität der Sportintervention abhängt.
Im Vergleich von vier Gruppen (große Menge/hohe Intensität, kleine Menge/hohe Intensität,
kleine Menge/kleine Intensität und Kontrollgruppe) konnte in allen drei Interventionsgruppen
eine Reduktion der Triglyzerid-Konzentrationen erreicht werden, aber nur in der
trainingsintensivsten Gruppe gelang zusätzlich eine signifikante Reduktion der LDL-
Cholesterinwerte und ein Anstieg des HDL-Cholesterins. Gleiches zeigte sich auch in der
Studie von Di Loreto et al. (2005), wobei Patienten von 0-10 MET*h/Woche (MET =
metabolisches Äquivalent) keine signifikanten Veränderungen der Blutfette nach zwei Jahren
erreichten, von 11-20 MET*h/Woche konnten Gesamtcholesterin und Triglyzeride signifikant
gesenkt werden und ab 21 MET*h/Woche konnten zusätzlich LDL-Cholesterin reduziert und
HDL-Cholesterin gesteigert werden. Ein Optimum an Verbesserungen bei gleichzeitiger
Zumutbarkeit der Belastung ergab sich nach dieser Studie bei 27 MET*h/Woche, was bereits
mit einem täglichen zügigen Spaziergang von fünf Kilometern erreicht werden kann.
16
Einige Studien erfüllten diese Zielsetzung durch eine Kombination aus körperlichem Training
und Diät (Leon und Sanchez 2001, Varady et al. 2005). Eine Reduktion von LDL-Cholesterin
und Triglyceriden sowie ein Anstieg des HDL-Cholesterins zeigte sich bei Patienten mit
gestörter Glukosetoleranz und Typ 2 Diabetikern nach vier Wochen Training (Oberbach et al.
2006) und bei übergewichtigen bzw. geringfügig adipösen (BMI 25-35 kg/m²) Patienten mit
Dyslipidämie nach acht Monaten eines intensiven Trainingsprogramms (Kraus et al. 2002).
Balducci et al. (2004) erreichten durch die Kombination von Aerobic und Krafttraining über
einen Zeitraum von zwölf Monaten eine signifikante Reduktion des Gesamtcholesterins, des
LDL-Cholesterins und der Triglyceride sowie eine Steigerung des HDL-Cholesterins bei Typ
2 Diabetikern. Die klinische Relevanz der Bewegungstherapie bei Fettstoffwechselstörungen
ergibt sich aus der Tatsache, dass kardiovaskuläre Erkrankungen die Haupttodesursache von
Typ 2 Diabetikern darstellen und körperliches Training einen guten Beitrag zur
Risikoreduktion dieser leisten kann.
2.4 Rolle von Adipokinen bei der Entstehung des Typ 2 Diabetes
Adipositas und viszerale Fettakkumulation sind unabhängige Risikofaktoren für die
Entstehung des Typ 2 Diabetes. Das genaue Verständnis der molekularen Mechanismen, die
dem Zusammenhang zwischen Adipositas, Insulinresistenz und dem Metabolischen Syndrom
zugrunde liegen, ist die Voraussetzung für die Entwicklung neuer Strategien in der Prävention
und Therapie dieser Erkrankungen. Bisher sind die Mechanismen der Adipositas-assoziierten
Entstehung metabolischer und kardiovaskulärer Folgeerkrankungen nicht vollständig geklärt.
Die Adipositasforschung der letzten beiden Jahrzehnte hat gezeigt, dass das Fettgewebe ein
hochaktives endokrines Organ ist, das eine Vielzahl von bioaktiven Molekülen produziert, die
als Adipokine bezeichnet werden. Veränderungen der Konzentration zirkulierender Adipokine
wie Leptin, Adiponectin, Interleukin-6 (IL-6), Retinol Bindungsprotein 4 (RBP4), Vaspin,
Adipozyten Fettsäure Bindungsprotein (AFABP), Fibroblasten Wachstumfaktor 21 (FGF21)
und viele andere mehr werden häufig bei metabolischen und vaskulären Komplikationen der
Adipositas gefunden. Deshalb könnten Veränderungen der Adipokinsekretion das
mechanistische Bindeglied zwischen vermehrter Fettmasse und gestörter Funktion anderer
Gewebe wie Leber und Muskulatur darstellen. Die gestörte Regulation der Adipokinsekretion
ist ein wichtiger Mechanismus, über den das Fettgewebe zur Entstehung und Progredienz von
Insulinresistenz und metabolischen Erkrankungen beitragen kann. Die Untersuchung der
17
Dynamik der Adipokine Adiponectin, Leptin und Progranulin im Rahmen der
Sportinterventionsstudie ist Bestandteil dieser Arbeit.
2.4.1 Leptin
Leptin ist ein 16 kDa großes Peptidhormon, welches fast ausschließlich durch Adipozyten
sezerniert wird (Zhang et al. 1994). Leptin vermindert die Bildung von orexigenen und
stimuliert die Synthese von anorexigenen Peptiden (Ahima und Flier 2000). Leptin-defiziente
ob/ob Mäuse und Leptinrezeptor-defiziente db/db Mäuse entwickeln folgerichtig eine
schwere Hyperphagie und exzessive Adipositas, welche mit Insulinresistenz und Typ 2
Diabetes assoziiert sind (Ahima und Flier 2000). Diese Veränderungen werden durch
Leptingabe bei ob/ob Mäusen korrigiert (Pelleymounter et al. 1995). Auch Leptin-defiziente
Menschen zeigen einen ähnlichen Phänotyp. So wurden zwei massiv adipöse Kinder mit
Leptindefekt erfolgreich mit dem Adipokin behandelt (Farooqi et al. 1999). Auch bei
Lipodystrophie weist Leptin positive Effekte bezüglich Glukosemetabolismus und ektoper
Organverfettung auf (Petersen et al. 2002). Im Gegensatz hierzu sind die Spiegel des
Adipokins bei Adipositas erhöht und eine weitere Zufuhr des Proteins verbessert weder
Appetit noch Körpergewicht (Savage et al. 2002). Als Mechanismus ist eine Leptinresistenz
bei Adipositas wahrscheinlich, wobei eine Störung des Leptintransports über die Blut-Hirn-
Schranke (Banks et al. 2003) und eine Störung der hypothalamischen Signaltransduktion (El
Haschimi et al. 2000) als Ursachen diskutiert werden.
2.4.2 Adiponectin
Adiponectin wurde im Jahr 2001 als ein 30 kDa Protein isoliert, welches vorwiegend im
Adipozyten exprimiert wird und die metabolische sowie vaskuläre Funktion verbessert
(Fruebis et al. 2001).
Adiponectin führt zu einer Verbesserung der Insulinempfindlichkeit in verschiedenen
Zielgeweben (Berg et al. 2001, Yamauchi et al. 2002, Wu et al. 2003, Pajvani et al. 2004).
Die Signaltransduktion von Adiponectin verläuft über zwei Rezeptoren (AdipoR1 und
AdipoR2) (Yamauchi et al. 2003). Unterhalb der AdipoRs ist eine Aktivierung von adenosine
monophosphate dependent kinase (AMPK) von überragender Bedeutung für die
metabolischen Effekte des Adipokins (Wu et al. 2003). Wird AMPK durch Adiponectin
induziert, so wird der Fettsäuretransport in Myozyten induziert und die Expression von
18
Enzymen der Glukoneogenese vermindert (Yamauchi et al. 2001 und 2002). Adiponectin-
defiziente Mäuse weisen eine verminderte Insulinempfindlichkeit auf (Maeda et al. 2002).
Passend zu diesem Befund sind auch Mäuse mit einer Ablation von AdipoR1 oder AdipoR2
insulinresistent (Yamauchi et al. 2007). Beim Menschen weisen verschiedene Befunde
ebenfalls auf eine insulinsensitivierende Wirkung von Adiponectin hin. So sind die
Plasmaspiegel des Adipokins vermindert bei adipösen und insulinresistenten Probanden
(Hotta et al. 2000). Nach Gewichtsverlust kommt es dagegen zu einem Wiederanstieg von
Adiponectin (Hotta et al. 2000).
Neben insulinsensitivierenden Effekten wirkt Adiponectin auch gefäßprotektiv. So wurde
gezeigt, dass Adiponectin eine durch TNFα induzierte endotheliale Dysfunktion in vitro
rückgängig macht, wobei insbesondere eine verminderte Aktivierung von nuclear factor κB
(NFκB) als Mechanismus diskutiert wird (Ouchi et al. 1999). Beim Menschen zeigt
Adiponectin eine positive Assoziation mit der Endothel-abhängigen und -unabhängigen
Vasodilation, d.h. eine gute vaskuläre Funktion ist mit hohen Adiponectinspiegeln assoziiert
(Ouchi et al. 2003). In Übereinstimmung mit diesen Befunden sind die
Adiponectinkonzentrationen bei Patienten mit KHK geringer verglichen zu Probanden ohne
KHK (Hotta et al. 2000).
2.4.3 Progranulin
Progranulin wurde erst im vergangenen Jahr als neues Adipokin identifiziert, das mit erhöhter
Makrophagen-Infiltration im viszeralen Fettgewebe bei humaner Adipositas assoziiert ist
(Youn et al. 2009). Zirkulierender Progranulinspiegel korrelieren mit Parametern der
Fettmasse, Fettverteilung und chronischen Hyperglykämie (Youn et al. 2009). Progranulin ist
in Adipozyten (Abbildung 4), 3T3L1-Zellen und Zellen der Stroma-vaskulären Fraktion des
Fettgewebes exprimiert und hat eine hohe chemotaktische Aktivität (Youn et al. 2009).
Progranulin (Synonyme: granulin, acrogranin, proepithelin, PC cell-derived growth factor)
besteht aus 593 Aminosäuren und spielt eine wichtige Rolle bei der Immunantwort, bei der
Wundheilung, in der Cancerogenese und in der Embryonalentwicklung (Tolkatchev et al.
2008). Autosomal dominante Mutationen im Progranulingen führen zu frontotemporaler
Demenz (LeBer et al. 2008, Gijselinck et al. 2008). Verletzungen (wie kutane Wunden),
Hypoxie und Azidose erhöhen die Progranulin-Sekretion, die zu Chemotaxis für Neutrophile,
Makrophagen und der Stimulation der Angiogenese führt (He et al. 2003).
19
Abbildung 4. Immunhistochemische Darstellung von Progranulin in humanen Adipozyten,
Endothel- und Stromazellen (SVF) und Proteinexpression in unterschiedlichen Fraktionen des
Fettgewebes (Youn et al. 2009).
2.4.4 Normalisierung des Adipokinmusters durch Sport
Typ 2 Diabetes und Adipositas sind mit einer Dysbalance des zirkulierenden Adipokinprofils
assoziiert (Blüher 2009). So wurde beispielsweise gezeigt, dass Adiponectin relativ robust die
Entstehung eines Typ 2 Diabetes (Spranger et al. 2003) und eines Myokardinfarktes (Pischon
et al. 2004) vorhersagt. Es wurde wiederholt gezeigt, dass körperliches Training ein gestörtes
Adipokinprofil verbessern oder sogar normalisieren kann (Oberbach et al. 2006, Petersen und
Pedersen 2005, Ristow et al. 2009). Typ 2 Diabetes und Metabolisches Syndrom werden als
subklinische inflammatorische Situationen angesehen. Verschiedene Studien haben gezeigt,
dass Adipositas und Insulinresistenz mit erhöhten Konzentrationen für CRP (McLaughlin et
al. 2002, Leinonen et al. 2003, Blüher et al. 2005), TNF-α (Hotamisligil 1995) und
Interleukin-6 (Fernandes-Real et al. 2000, Blüher et al. 2005) einhergehen. Andere
pathologische Veränderungen wie ein prothrombotischer Status, endotheliale Dysfunktion
(Eckel et al. 2005, Meigs 2006) und ein verändertes Adipokinmuster (Staiger et al. 2003) sind
ebenfalls überzufällig häufig mit dem metabolischen Syndrom assoziiert. Typ 2 Diabetiker
haben signifikant niedrigere Adiponectinspiegel (Weyer et al. 2001, Blüher et al. 2005) und
häufig signifikant höhere Leptinkonzentrationen im Serum (Schwartz et al. 1997). Das
weitgehend fettgewebsspezifisch sezernierte Adiponectin scheint ein wichtiger Modulator der
Dyslipidämie zu sein (Schulze et al. 2004).
20
2.5 Training und Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen
Hinweise auf die kardioprotektiven Auswirkungen regelmäßiger körperlicher Aktivität
ergaben sich aus epidemiologischen Langzeitbeobachtungsstudien, in denen die körperliche
Aktivität erfasst und mit der Mortalität korreliert wurde. In solchen Studien konnte
nachgewiesen werden, dass ein höheres Maß an täglicher körperlicher Aktivität mit einer
geringeren Inzidenz der koronaren Herzkrankheit und einer Senkung der kardiovaskulären
und Gesamtmortalität assoziiert waren (Paffenbarger et al. 1986, Hambrecht et al. 2000 und
2004, Sesso et al. 2000, Slattery et al. 2001). Diese Beobachtungen wurden durch Studien
erhärtet, in denen die kardiovaskuläre Fitness mittels Ergometrie gemessen und die Mortalität
prospektiv erfasst wurden (Blair et al. 1996 und 2001, Hambrecht 2004). Dabei wurde eine
niedrige kardiorespiratorische Fitness als unabhängiger Risikofaktor für die Mortalität
identifiziert und war als Risikofaktor dem Rauchen oder der Hypertonie gleichwertig
(Hambrecht et al. 2000). Eine Zunahme der körperlichen Belastbarkeit bei der
Ergospirometrie um 1 metabolisches Äquivalent (MET) ist mit einer Mortalitätsreduktion von
12% assoziiert (Myers et al. 2002). Bei Patienten mit gestörter Glukosetoleranz und
metabolischem Syndrom besteht inzwischen ausreichend Evidenz, dass körperliches Training
zusammen mit diätetischen Maßnahmen die Diabetesentwicklung verzögern oder sogar
aufhalten und die erhöhte kardiovaskuläre Mortalität senken kann (Petrella et al. 2005). In
einer prospektiven randomisierten Interventionsstudie (Finnish Diabetes Prevention Study)
ergab sich eine relative Reduktion der Diabetesinzidenz von 58 Prozent nach 3,2 Jahren
(Lindstrom et al. 2006). Außerdem konnten in einer Analyse der „Framingham Heart Study“
eine Zunahme der Lebenserwartung, abhängig von dem Ausmaß der durchgeführten
körperlichen Aktivität, von 2,3 - 4,0 Jahren und ein zusätzlicher Zeitraum ohne Diabetes von
bis zu vier Jahren nachgewiesen werden (Jonker et al. 2006).
2.6 Aktuelle Empfehlungen zur körperlichen Aktivität bei Typ 2 Diabetes
Folgenden Empfehlungen für das körperliche Training sind Inhalt der evidenzbasierten
Leitlinien der Deutschen Diabetes Gesellschaft 2009 (Kemmer et al. 2009): Patienten mit
metabolischem Syndrom und gestörter Glukosetoleranz sollten mindestens 150 Minuten
Ausdauertraining pro Woche an mindestens drei Tagen durchführen. Für Patienten mit Typ 2
Diabetes gilt: Bewegungssteigerung, deren Umfang bei circa 300 Minuten pro Woche
21
entsprechend täglichem Spazierengehen von 45 Minuten liegen sollte (ergänzend zu allen
anderen Maßnahmen, Ziel: Verminderung der medikamentösen Therapie). Allen Patienten
mit metabolischem Syndrom, IGT, Typ 1 und Typ 2 Diabetes ist vor Aufnahme einer
regelmäßigen körperlichen Betätigung eine sportmedizinisch-diabetologische Untersuchung
anzuraten (besonders Abklärung einer koronaren Herzerkrankung sowie einer diabetischen
Retino- und Neuropathie, bei bereits vorhandenen Fußkomplikationen auf entsprechendes
Schuhwerk achten). Die zu empfehlenden Sportarten richten sich zum einen nach dem Ziel
des zusätzlichen Energieverbrauches von etwa 27 MET*h/Woche (entspricht einem täglichen
zügigen Spaziergang von 5 km), zum anderen nach den bestehenden Begleiterkrankungen und
dem der jeweiligen Sportart eigenen Gefährdungspotenzial. Die Durchführung einer
Sportbetätigung sollte dosierbar sein, sodass das Ziel einer Intensität von 60-70% VO2max
erreichbar ist. Sportarten wie Spazierengehen, Nordic walking, Fahrradfahren oder
Schwimmen sind aufgrund ihres geringen Gefährdungspotenzials und der Dosierbarkeit
mittels Herzfrequenzkontrollgeräten (Pulsuhren) zu favorisieren. Die besten Ergebnisse
werden wahrscheinlich durch eine Kombination aus Ausdauer- und Kraftbelastung erzielt
(Nicklas et al. 2009). Bei jeder Ausübung einer Sportart ist zu berücksichtigen, dass der
Teilnehmer meist ein Sportneu- bzw. Wiedereinsteiger ist, der langsam an die für ihn
ungewohnte körperliche Betätigung herangeführt werden muss. Eine Steigerung der
Lebensqualität durch Freude an der Bewegung und das soziale Moment durch das
Sporttreiben in der Gruppe sollte dabei ebenso beachtet werden wie der metabolisch-
kardiovaskuläre Nutzen durch die körperliche Betätigung
22
3. Fragestellungen
Die vorliegende Arbeit soll die Auswirkungen eines zwölfmonatigen, praxisnahen moderaten
Trainingsprogramms auf das Körpergewicht, die Serumkonzentrationen von
Lipidstoffwechsel-Parametern sowie die Serumkonzentrationen der Adipokine Leptin,
Adiponectin und Progranulin bei Patienten mit Typ 2 Diabetes untersuchen. Die Patienten
trainieren dabei im Rahmen eines Programms, dass auf den aktuellen Empfehlungen zur
Steigerung der körperlichen Aktivität bei Patienten mit Typ 2 Diabetes basiert (Kemmer et al.
2009) zweimal pro Woche für jeweils 60 Minuten bei 50-70% ihrer individuellen maximalen
Leistungsfähigkeit. Das Training wird durch Trainer und/oder Physiotherapeuten angeleitet
und überwacht und umfasst jeweils 20 Minuten Aufwärm- und Abkühlphase, 20 Minuten
Fahrradergometer-Training, 20 Minuten Training am Rudergerät und 20 Minuten
Krafttraining an Krafttrainingsgeräten. Die Messung der Zielparameter erfolgte vor Beginn
der Intervention sowie nach drei, sechs und zwölf Monaten körperlichen Trainings. Im
Einzelnen sollen folgende Fragestellungen beantwortet werden:
1) Welchen Einfluss hat ein moderates zweimal wöchentliches gemischtes Kraft-
Ausdauer-Training auf die Entwicklung von Körpergewicht und BMI nach drei, sechs
und zwölf Monaten?
2) Führt das moderate Trainingsprogramm zu einer Verbesserung von Parametern des
Lipidstoffwechsels (Gesamt-, LDL-, HDL-Cholesterin- und Triglyzerid-
Serumkonzentrationen) und gibt es Unterschiede in der Dynamik einzelner Parameter?
3) Lässt sich durch das Trainingsprogramm eine Normalisierung veränderter Adipokin-
Serumkonzentrationen (Leptin, Adiponectin und Progranulin) bei Patienten mit Typ 2
Diabetes erreichen?
4) Korrelieren die Serumkonzentrationen der Lipide bzw. Adipokine zu Studienbeginn
mit anthropometrischen bzw. anderen biochemischen Parametern der
Studienteilnehmer?
5) Korrelieren Veränderungen der Adipokine und der zirkulierenden Parameter des
Lipidstoffwechsels mit Änderungen der Leistung bzw. des BMI?
23
4. Material und Methoden
4.1 Klinische Methoden
4.1.1 Patientenselektion und Studiendesign
Ausschlaggebend für die Teilnahme an dieser Studie war die Motivation von Patienten mit
Typ 2 Diabetes, die in der Ambulanz der Klinik für Endokrinologie und Nephrologie am
Universitätsklinikum Leipzig, in kooperierenden diabetologischen Schwerpunktpraxen (Dr.
Drynda, Dr. Schönauer, Dr. Müller) oder zehn weiteren Hausarztpraxen behandelt wurden,
ihre Krankheitssituation zu verbessern. Die Patientenselektion erfolgte beginnend im Jahre
2003 im Rahmen einer fortlaufenden Rekrutierung der Klinik für Endokrinologie und
Nephrologie am Universitätsklinikum Leipzig, bei der circa fünf bis zehn Patienten pro
Woche zur Teilnahme an einem Sportprogramm motiviert werden können. Grundlage dieser
Arbeit bildet der prospektiv definierte Beobachtungszeitraum vom 01. 01. 2004 – 31. 12.
2005. In dieser Zeit wurden Daten von 710 Patienten erfasst, von denen 156 die Ein- und
Ausschlusskriterien für die Studie erfüllten. Es wurden die Daten von 120 Patienten (77
Frauen, 43 Männer) im Alter von 58,7 Jahren (18-80 Jahre) und einem initialen BMI von 34,5
kg/m2 ± 6,3 analysiert, von denen nach Abschluss des zwölfmonatigen Trainingsprogramms
vollständige Datensätze vorlagen. Die Basisuntersuchungen erfolgten im Zeitraum vom
06.10.2003 – 31.12.2004 im Rahmen der Sportmedizinischen Ambulanz der
Sportwissenschaftlichen Fakultät der Universität Leipzig (Leiter: Prof. Dr. med. M. Busse)
durch zwei Untersucher (Dr. med. C. Bankwitz, Dr. med. M. Blüher). Folgende Ein- und
Ausschlusskriterien wurden definiert:
Einschlusskriterien:
o Männer und Frauen mit behandeltem oder neuentdecktem Typ 2 Diabetes
o Alter zwischen 18 und 80 Jahren
o BMI > 25 kg/m²
o Schriftliche Einwilligung zur Studienteilnahme
Ausschlusskriterien:
o Schwerwiegende metabolische Erkrankungen
o Kardiovaskuläre Erkrankungen
24
o Klinische Symptome einer koronaren Herzerkrankung
o Ischämiezeichen in der Spiroergometrie
o Maximale Leistungsfähigkeit in der Spiroergometrie < 25 ml/kg/min
o Pathologische transthorakale Echokardiographie
o Typ 1 Diabetes
o ALAT, ASAT oder GGT > 2,5fach über dem oberen Normbereich
o behandlungsbedürftige Lipoproteinstoffwechselstörung
o Schilddrüsenerkrankungen
o Alkohol- oder Drogenmissbrauch
o Schwangerschaft
Zu Beginn der Studie und nach drei, sechs und zwölf Monaten moderaten körperlichen
Trainings wurden folgende Parameter erhoben bzw. gemessen:
Parameter:
o Klinische Untersuchung, BMI, WHR, Medikamentenanamnese, Eigenanamnese
o Nüchtern-Blutentnahme: Glukose, Insulin, kleines Blutbild, Lipidprofil, C-Peptid, HbA1c,
Routinelabor, Leptin, Adiponectin, Progranulin
o Ruhe EKG
o maximale, Symptom-limitierte Ergospirometrie
Die Patienten nahmen nach eingehender Aufklärung freiwillig an dieser Studie teil und
bestätigten dies durch Unterzeichnung einer schriftlichen Einverständniserklärung (siehe
Anhang). Das Studienprotokoll wurde durch die Ethikkommission der Universität Leipzig
genehmigt (Ethikvotum 014/2004).
25
Studiendesign:
4.1.2 Trainingsprogramm
Das Trainingsprogramm wurde unter Anleitung und Kontrolle von Physiotherapeuten sowie
Sporttherapeuten an der Leibniz-Klinik (Direktor: Prof. Dr. M. W. Busse) durchgeführt. Die
Patienten absolvierten ein zwölfmonatiges, moderates Trainingsprogramm mit jeweils zwei
Trainingsterminen pro Woche. Zu jedem Trainingstermin trainierten die Patienten unter
26
Aufsicht 60 ± 15 Minuten. Das Training umfasste jeweils 20 Minuten Aufwärm- und
Abkühlphase, 20 Minuten Fahrradergometer-Training, 20 Minuten Training am Rudergerät
und 20 Minuten Krafttraining an Krafttrainingsgeräten. Die Messung der Zielparameter
erfolgte vor Beginn der Intervention sowie nach drei, sechs und zwölf Monaten körperlichen
Trainings. Das Training fand unter strikter ärztlicher und leistungsphysiologischer
Überwachung statt. Dabei wurden Blutdruck, Herzfrequenz und Blutzuckerspiegel im
Abstand von 15 Minuten überprüft. Die submaximale Belastung wurde anhand der Ergebnisse
der Ergospirometrie festgelegt. Dabei wurde eine Belastung angestrebt, die 70 % der
maximalen Herzfrequenz nicht überschreiten sollte.
4.1.3 Anthropometrische Messwerte
Die Ermittlung des Körpergewichtes wurde vor und während des gesamten Studienzeitraumes
mit derselben Personenwaage (Firma Hanson) vorgenommen. Die Messgenauigkeit der
Waage ist mit + 0,5 kg angegeben. Die Messungen wurden an leicht bekleideten Probanden
(Gewicht der Kleidung < 0,5 kg) durchgeführt. Die Ermittlung des Body-Mass-Index´ (BMI)
erfolgte nach der Formel Körpergewicht (kg)/(Körpergröße (m))2. Der Taillenumfang und der
Hüftumfang (jeweils in cm) wurden ebenfalls gemessen.
4.1.4 Ergospirometrie
Die Ergospirometrie zur Bestimmung der maximalen Sauerstoffaufnahme (VO2max) unter
Belastung wurde bei allen Patienten zu Beginn und am Ende der Studie drei Tage nach dem
letzten kontrollierten körperlichen Training durchgeführt. Die maximale Sauerstoffaufnahme
gilt dabei als indirektes Maß für die Belastungsfähigkeit der Patienten. Die Ergospirometrie
erfolgte in aufrecht sitzender Position auf einem konventionellen elektronisch gebremsten
Fahrradergospirometer (Firma Erich Jaeger, Höchberg, Deutschland) in Schritten von 25 Watt
für je drei Minuten. Dabei wurde ein halboffenes System verwendet, das mit Hilfe eines
Pneumotachographen das Atemminutenvolumen, die exspiratorische CO2-Konzentration
sowie die exspiratorische O2-Konzentration bestimmt. Aus diesen Daten wurden die
Sauerstoffaufnahme (VO2 in l/min), die CO2-Abgabe (VCO2 in l/min) sowie der
respiratorische Quotient (RQ= VCO2/ VO2) berechnet. Die Ergebnisse der Messung wurden
dabei über einen Zeitraum von 30 Sekunden gemittelt und die anaerobe Schwelle bestimmt
(Wassermann et al. 1973). Nach einer Ruhephase von fünf bis zehn Minuten auf dem
Ergospirometer stellte sich ein Plateau ein; die Belastung wurde bei 25 Watt begonnen und
nach jeweils drei Minuten um weitere 25 Watt gesteigert. Die Ergospirometrie wurde bei
27
Auftreten klinischer Symptome (Dyspnoe, Angina pectoris etc.) oder bei subjektiver
Erschöpfung abgebrochen
4.2 Labormethoden
Die Blutentnahmen erfolgten nach mindestens zwölf Stunden Nahrungskarenz am sitzenden
Probanden nach fünfminütiger Ruhepause. Die Blutentnahmen nach dem drei-, sechs- und
zwölfmonatigen Trainingsprogramm erfolgten drei Tage nach dem letzten Trainingstermin,
um Effekte des akuten Trainings auf die Laborparameter auszuschließen. Daneben wurden
jeweils vor Beginn des sportlichen Trainings Glukosewerte bestimmt. Dies erfolgte mittels
Kapillarblut aus dem Ohrläppchen oder der Fingerbeere. Die Proben wurden mit
konventionellen Messgeräten zur Glukoseselbstbestimmung unterschiedlicher Firmen
analysiert (Accucheck Sensor Comfort, Accucheck Ariva, Freestyle Mini, etc.). Durch die
Blutentnahmen ergaben sich keine Einschränkungen bezüglich des Trainingsablaufs.
4.2.1. Routinelaborparameter und Lipidprofil
Folgende Laborwerte wurden mit standardisierten Labormethoden im Rahmen der klinischen
Routinediagnostik im Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsdiagnostik der
Universität Leipzig (Direktor: Prof. Dr. J. Thiery) bestimmt:
o Hämoglobin (g/dl)
o Thrombozyten (pro µl)
o Kreatinin (mg/dl)
o Harnstoff-N (mg/dl)
o Kalium (mmol/l)
o Fibrinogen (mg/dl)
o Gesamteiweiß (g/dl)
o Albumin (g/dl)
o Triglyzeride (mmol/l)
o Gesamt-Cholesterin (mmol/l)
o HDL-Cholesterin (mmol/l)
o LDL-Cholesterin (mmol/l)
o Glukose (mmol/l)
28
o HbA1c (% des Gesamt-Hb)
Die Bestimmung des HbA1c-Wertes aus 1 ml EDTA-Vollblut erfolgte mit einem HPLC-Test
von der Firma Bio-Rad. Der Referenzbereich liegt bei 3,4 – 6,1 %. Die Glukosebestimmung
im Serum wurde mit einem Hexokinase-Test der Firma Roche durchgeführt. Als Messgerät
diente ein Vitado Glukose Analyzer Super GL, dessen Messbereich zwischen 0,6 – 50 mmol/l
liegt. Als Probenmenge wurden 10 – 20 µl verwendet. Im Serum liegt der Referenzbereich für
Glukose bei einem nüchternen Patienten bei 4,16 – 6,38 mmol/l. Der Referenzbereich für
Glukose im Vollblut liegt zwischen 3,5 – 5,5 mmol/l. Die Bestimmung des HDL- und LDL-
Cholesterins im Serum erfolgte durch einen turbidimetrischen Tina-Quant-Test der Firma
Roche. Für das LDL-Cholesterin richten sich die Referenzwerte in der Primärprevention nach
dem Risiko. Sie werden bei einer koronaren Herzerkrankung und bei einem Diabetes mellitus
mit < 2,6 mmol/l (< 100 mg/dl) angegeben. Für das HDL-Cholesterin liegt der
Referenzbereich bei > 0,9 mmol/l (> 35 mg/dl). Bei der Bestimmung des Gesamtcholesterins
im Serum wurde ein CHOD-Pap-Farbtest der Firma Roche verwendet. Der Referenzbereich
liegt bei < 5,2 mmol/l (< 200 mg/dl). Die Bestimmung der Triglyceride im Serum erfolgte
mittels enzymatischem Farbtest der Firma Roche. Das Volumen für die Parameter Glukose,
HDL, LDL, Cholesterin und Triglyceride betrug dabei mindestens 200 µl Serum.
Zur Bestimmung der freien Fettsäuren aus mindestens 100 µl Serum wurde ein enzymatischer
Farbtest der Firma WAKO verwendet. Der Referenzbereich liegt bei 0,1 – 0,6 mmol/l, die
Sensitivität wird mit 0,05 nmol/l angegeben. Die Konzentrationen von IL-6 wurden im
Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) mit Hilfe kommerzieller Kits (R & D
Systems, USA) bestimmt.
4.2.2 Messung der Leptin, Adiponectin und Progranulin Serumkonzentrationen
Zur Bestimmung des Leptins im Serum wurde ein hauseigener Radioimmunoassay
verwendet, dessen Ergebnisse mit denen eines kommerziellen Radioimmunoassays der Firma
Mediagnost vergleichbar sind. Die Sensitivität wird mit 0,2 ng/ml angegeben. Für Leptin
werden keine starren Referenzwerte festgelegt. Diese sind abhängig von Alter und BMI. Zur
Bestimmung von Adiponectin wurde ein System der Firma Mediagnost verwendet. Der
Referenzbereich liegt zwischen 2,02 – 11,54 µg/ml, bei einer Sensitivität von 0,04 ng/ml. Die
Bestimmung der Progranulin-Antigen-Konzentrationen wurde mit Hilfe des von Byung Youn
29
entwicklenten ELISA-Verfahrens (enzyme-linked Immunosorbent Assay) durchgeführt
(Youn et al. 2008).
4.3 Statistische Auswertung der Daten
Die ermittelten Daten werden als Mittelwert + Standardabweichung (SD) angegeben. Die
Gruppenvergleiche und Vergleiche vor und nach Intervention wurden mittels gepaarten t-
Tests verglichen. Dabei wurden p-Werte < 0,05 als statistisch signifikant gewertet.
Die statistischen Analysen des Datenmaterials wurden mit dem Programm SPSS Version
14.0.1 (SPSS Inc., Chicago, USA) durchgeführt. Für alle Parameter wurde mittels
Kolmogorov-Smirnov-Test auf Normalverteilung geprüft. Die Vergleiche der Patienten
untereinander erfolgten mittels t-Test für unabhängige Stichproben. Bei den Vergleichen der
Parameter eines Patienten konnte auf den t-Test für verbundene Stichproben zurückgegriffen
werden. Lineare univariate Regressionsanalysen wurden nach Pearson durchgeführt. Die
graphischen Darstellungen des Datenmaterials wurden mit dem Programm Graph Pad PrismR
Version 4.03 (Graph Pad Software Inc., 1992-2005) erarbeitet.
30
5. Ergebnisse
5.1 Charakterisierung des Patientenkollektivs
Es wurden Daten von 120 Patienten (77 Frauen und 43 Männer) ausgewertet. Dabei wurden
ausgehend von insgesamt 710 Patienten mit Typ 2 Diabetes, die für eine Teilnahme am
Sportprogramm motiviert werden konnten, nur die Patienten in die endgültige Auswertung
einbezogen, die die Ein- und Ausschlusskriterien für die Studienteilnahme erfüllten und für
die nach Abschluss des zwölfmonatigen Trainingsprogramms vollständige Datensätze
vorlagen. Vor Beginn des Trainingsprogramms erfolgten eine ausführliche Aufklärung und
eine schriftliche Einwilligung jedes Patienten (Aufklärungsbogen siehe Anhang). Die Studie
wurde von der Ethikkommission der Universität Leipzig bewilligt (Ethikvotum 014/2004).
Die Basisparameter der in die Studie eingeschlossenen Frauen und Männer sind in Tabelle 1
dargestellt. Bereits vor Trainingsbeginn erhielten 99 Patienten eine medikamentöse
Diabetestherapie. Diese bestand entweder aus dem oralen Antidiabetikum Metformin (n=43),
einer intensivierten Insulintherapie (n=36) oder einer Kombinationstherapie aus beiden
Therapieformen (n=20) und wurde zusätzlich zum Trainingsprogramm unverändert
weitergeführt.
Im Folgenden werden die Auswirkungen des zwölfmonatigen moderaten, praxistauglichen
Trainingsprogramms auf die Zielparameter dieser Studie (BMI, Leistungsfähigkeit, Parameter
des Lipidstoffwechsels: Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin, Adipokin-
Serumkonzentrationen: Leptin, Adiponectin, Progranulin) dargestellt. Zusätzlich zu diesen
Parametern wurden auch Parameter des Glukosestoffwechsels wie Nüchternblutzucker und
HbA1c-Wert sowie Entzündungsparameter wie hsCrP, IL-6, MCP-1 und Chemerin erfasst
und ausgewertet, die allerdings Gegenstand einer parallelen Dissertation sind.
31
Tabelle 1. Basisparameter der Patienten vor Beginn der Interventionsstudie (Mittelwert ±
SD). Signifikante Unterschiede sind mit * (p<0,05) gekennzeichnet.
Parameter
Frauen N=77
Männer N=43
Alter (Jahre)
59 ± 9,6
58 ± 11
Gewicht (kg) 94,4 ± 18,5
99,4 ± 19,3
BMI (kg/m2)
35,4 ± 6,3
33,1 ± 6
Leistung (Watt)
43 ± 14,6
58 ± 23*
VO2max(ml/kg/min)
25,7 ± 3,3
30,1 ± 4,8*
Glukose (mmol/l)
7,7 ± 2,2
8,8 ± 2,9
HbA1c (%)
6,6 ± 0,9
6,5 ± 1,1
LDL-Cholesterin (mmol/l)
3,27 ± 1,0
2,92 ± 1,1
HDL-Cholesterin (mmol/l)
1,49 ± 0,4
1,2 ± 0,3*
Cholesterin (mmol/l)
5,61 ± 1,2
5,16 ± 1,2*
Triglyceride (mmol/l)
1,85 ± 0,9
2,36 ± 2,0
FFA (mmol/l)
0,7 ± 0,4
0,7 ± 0,3
Leptin (pmol/l)
29,8 ± 7,8
11,4 ± 5,4*
Adiponectin (µg/ml)
6,9 ± 3,9
5,8 ± 4,2*
IL-6 (pmol/l)
3,9 ± 3,7
3,6 ± 3,2
Progranulin (ng/ml) 204 ± 42 198 ± 37
32
5.2 Auswirkungen des zwölfmonatigen, moderaten Trainingsprogramms auf die
Zielparameter der Studie
5.2.1 Körpergewicht und Body Mass Index (BMI)
Im Verlauf des zwölfmonatigen, moderaten Trainingsprogramms kam es unabhängig vom
Geschlecht zu keinen signifikanten Änderungen des Body-Mass-Index´ (BMI) (Abbildung 5).
Es zeichnete sich eine Tendenz zu fallenden BMI-Werten ab dem 3. Trainingsmonat ab. Diese
Tendenz war jedoch nicht signifikant.
Abbildung 5. Auswirkungen des zwölfmonatigen, moderaten Trainingsprogramms auf den
Verlauf des BMI (Mittelwert ± SD).
5.2.2 Körperliche Leistungsfähigkeit
Als Beweis für die positiven Auswirkungen des Trainingsprogramms auf die körperliche
Leistungsfähigkeit der Studienteilnehmer konnte im Verlauf der Studie eine kontinuierliche
Verbesserung der mittleren Leistung in der Fahrradergometrie nachgewiesen werden
(Abbildung 6). Alle Interventionszeitpunkte unterschieden sich dabei signifikant von der
Ausgangleistungsfähigkeit (Tabelle 1, Abbildung 6).
0 3 6 1233
34
35
36
Monate
BM
I (k
g/m
²)
33
Abbildung 6. Auswirkungen des zwölfmonatigen, moderaten Trainingsprogramms auf die
Entwicklung der Leistungsfähigkeit (mittlere erreichte Leistung während der
Fahrradergometrie bei der Erwärmung) (Mittelwert ± SD) für alle Studienteilnehmer (n=120).
*, p<0,05 im Vergleich zum Ausgangswert.
Die Männer wiesen hinsichtlich ihrer Leistungsfähigkeit zu allen Zeitpunkten signifikant
höhere Werte als die Frauen auf (Abbildung 7).
Abbildung 7. Auswirkungen des zwölfmonatigen, moderaten Trainingsprogramms auf die
Entwicklung der Leistungsfähigkeit in Abhängigkeit vom Geschlecht (Mittelwert ± SD). *,
p<0,05 im Vergleich zum Ausgangswert.
0 3 6 1235
45
55
65
75
Monate
**
Leis
tung
(W
att)
*
0 3 6 1220
45
70
95
FrauenMänner
*
* * *
Zeit (Monate)
Leis
tung
(W
att)
34
5.2.3 Gesamtcholesterin
Bereits nach drei Monaten des moderaten Trainingsprogramms zeigte sich eine signifikante
Verbesserung der Gesamt-Cholesterin-Serumkonzentration, die bis zum Interventionsende
gehalten wurde. Alle Interventionszeitpunkte unterschieden sich dabei signifikant von der
Ausgangcholesterinkonzentration (Abbildung 8).
Abbildung 8. Auswirkungen des zwölfmonatigen, moderaten Trainingsprogramms auf die
Gesamt-Cholesterin-Serumkonzentration (Mittelwert ± SD). *, p<0,05 im Vergleich zum
Ausgangswert.
0 3 6 124.5
5.0
5.5
6.0
Monate
* * *
Ges
amt-
Cho
lest
erin
(m
mol
/l)
35
5.2.4 LDL-Cholesterin
Im Verlauf der Trainingsintervention zeigte sich sechs Monate nach Beginn des Programms
eine signifikante Reduktion der LDL-Cholesterin-Serumkonzentration (Abbildung 9). Diese
signifikante Reduktion war auch nach zwölf Monaten noch nachweisbar (Abbildung 9).
Abbildung 9. Auswirkungen des zwölfmonatigen, moderaten Trainingsprogramms auf die
LDL-Cholesterin-Serumkonzentration (Mittelwert ± SD). *, p<0,05 im Vergleich zum
Ausgangswert.
5.2.5 HDL-Cholesterin
Eine der am besten beschriebenen Veränderungen von Lipidstoffwechselparametern infolge
von Training ist die Erhöhung der HDL-Cholesterin-Serumkonzentration. Die vorliegende
Arbeit kann diesen Effekt von Sport auf signifikant erhöhte HDL-Cholesterin-
Serumkonzentrationen nach sechs und zwölf Monaten des moderaten Trainingsprogramms
nachweisen (Abbildung 10).
0 3 6 122.50
2.75
3.00
3.25
3.50
Monate
*
LDL-
Cho
lest
erin
(m
mol
/l)
*
36
Abbildung 10. Auswirkungen des zwölfmonatigen, moderaten Trainingsprogramms auf die
HDL-Cholesterin-Serumkonzentration (Mittelwert ± SD). *, p<0,05 im Vergleich zum
Ausgangswert.
Da die Ausgangswerte für die HDL-Cholesterin-Serumkonzentration sich zwischen Männern
und Frauen signifikant unterschieden, ist in Abbildung 11 der Verlauf des HDL-Cholesterin-
Spiegels im Rahmen des Trainingsprogramms nach Geschlechtern getrennt dargestellt.
Abbildung 11. Auswirkungen des zwölfmonatigen, moderaten Trainingsprogramms auf die
HDL-Cholesterin-Serumkonzentration (Mittelwert ± SD) in Abhängigkeit vom Geschlecht. *,
p<0,05 im Vergleich zum Ausgangswert.
0 3 6 121.2
1.3
1.4
1.5
1.6
Monate
*
HD
L-C
hole
ster
in (
mm
ol/l) *
0 3 6 12 0.8
1.0
1.2
1.4
1.6
1.8
2.0 FrauenMänner*
**
Zeit (Monate)
HD
L-C
hole
ster
in (
mm
ol/l)
37
5.2.6. Triglyzeride
Im Verlauf der Trainingsintervention kam es zunächst in den ersten sechs Monaten zu keinen
signifkanten Veränderungen der nüchtern gemessenen Triglyzerid-Serumkonzentrationen.
Allerdings zeigte sich nach zwölf Monaten eine signifikante (p<0,05) Reduktion der
Serumtriglyzeridspiegel im Vergleich zum Ausgangswert (Abbildung 12).
Abbildung 12. Auswirkungen des zwölfmonatigen, moderaten Trainingsprogramms auf die
Triglyzerid-Serumkonzentration (Mittelwert ± SD). *, p<0,05 im Vergleich zum
Ausgangswert.
0 3 6 121.60
1.85
2.10
2.35
Monate
*
Tri
glyz
erid
e (m
mol
/l)
38
5.2.7 Leptin
Nach drei, sechs und zwölf Monaten des Trainingsprogramms war eine Tendenz (p=0.18) für
niedrigere zirkulierende Leptin-Serumkonzentrationen sowohl bei Frauen (Abbildung 13) als
auch bei Männern (Abbildung 14) nachweisbar.
Abbildung 13. Auswirkungen des zwölfmonatigen, moderaten Trainingsprogramms auf die
Leptin-Serumkonzentration (Mittelwert ± SD) bei Frauen (n=77).
Abbildung 14. Auswirkungen des zwölfmonatigen, moderaten Trainingsprogramms auf die
Leptin-Serumkonzentration (Mittelwert ± SD) bei Männern (n=43).
0 3 6 1220.0
22.5
25.0
27.5
30.0
32.5
Monate
Lept
in (
pmol
/l)
0 3 6 127.5
8.5
9.5
10.5
11.5
12.5
Monate
Lept
in (
pmol
/l)
39
5.2.8 Adiponectin
Sowohl bei Frauen als auch bei Männern konnte ein signifikanter Anstieg der Adiponectin-
Serumkonzentration bereits nach drei Monaten der Trainingsintervention gezeigt werden
(Abbildungen 15 und 16). Diese Verbesserung war bis zum Monat zwölf signifikant im
Vergleich zum Ausgangswert.
Abbildung 15. Auswirkungen des zwölfmonatigen, moderaten Trainingsprogramms auf die
Adiponectin-Serumkonzentration (Mittelwert ± SD) bei Frauen (n=77). *, p<0,05 im
Vergleich zum Ausgangswert.
Abbildung 16. Auswirkungen des zwölfmonatigen, moderaten Trainingsprogramms auf die
Adiponectin-Serumkonzentration (Mittelwert ± SD) bei Männern (n=43). *, p<0,05 im
Vergleich zum Ausgangswert.
0 3 6 124.5
5.5
6.5
7.5
Monate
***
Adi
pone
ctin
(µg
/ml)
0 3 6 126
7
8
9
Monate
* *
*
Adi
pone
ctin
(µg
/ml)
40
5.2.9 Progranulin
Die Analyse der Progranunlin-Serumkonzentrationen ergab bereits drei Monate nach Beginn
des Trainingsprogramms und bis zum Ende fortgesetzt eine signifikante Reduktion der
zirkulierenden Spiegel (Abbildung 17).
Abbildung 17. Auswirkungen des zwölfmonatigen, moderaten Trainingsprogramms auf die
Progranulin-Serumkonzentration (Mittelwert ± SD). *, p<0,05 im Vergleich zum
Ausgangswert.
5.3 Veränderungen der Zielparameter in Abhängigkeit von der Begleitmedikation
In die Studie wurden Patienten mit Typ 2 Diabetes eingeschlossen, die entweder nicht-
medikamentös, mit Metformin, Insulin oder einer Kombination aus Insulin mit Metformin
behandelt wurden. Im Folgenden ist der Verlauf von Gesamt- und LDL-Cholesterin im
Rahmen der Interventionsstudie in Abhängigkeit von der Diabetestherapie dargestellt
(Abbildungen 18, 19). Diese beiden Zielparameter unterschieden sich hinsichtlich ihres
Verlaufes signifikant in Abhängigkeit von der Diabetestherapie. Bei den anderen
Studienzielparametern waren solche Unterschiede zwischen den Therapiegruppen nicht
signifikant.
0 3 6 12160
180
200
220
Monate
*
*
Pro
gran
ulin
(ng
/ml)
*
41
Abbildung 18. Auswirkungen des zwölfmonatigen, moderaten Trainingsprogramms auf die
Gesamt-Cholesterin-Serumkonzentration in Abhängigkeit von der Diabetestherapie. p<0,05
bezieht sich auf signifikante Unterschiede zwischen der Gruppe nicht-medikamentöse
behandelter Patienten mit Typ 2 Diabetes im Vergleich zu allen anderen Gruppen (OAD-
orale Antidiabetika, Kombi – Kombination aus Insulin und oralen Antidiabetika).
0 3 6 124.5
5.0
5.5
6.0
6.5
keineInsulinOADKombi
p<0,05
Zeit (Monate)
Ges
amt-
Cho
lest
erin
(m
mol
/l)
42
Abbildung 19. Auswirkungen des zwölfmonatigen, moderaten Trainingsprogramms auf die
LDL-Cholesterin-Serumkonzentration in Abhängigkeit von der Diabetestherapie. p<0,05
bezieht sich auf signifikante Unterschiede zwischen der Gruppe nicht-medikamentös
behandelter Patienten mit Typ 2 Diabetes im Vergleich zu allen anderen Gruppen (OAD-
orale Antidiabetika, Kombi – Kombination aus Insulin und oralen Antidiabetika).
0 3 6 122.25
2.50
2.75
3.00
3.25
3.50
3.75
4.00
keine
Insulin
OAD
Kombi
p<0,05
Zeit (Monate)
LDL-
Cho
lest
erin
(m
mol
/l)
43
5.4 Univariate Korrelationsanalysen zu Studienbeginn
5.4.1 Korrelationsanalysen zu Serumkonzentrationen der Parameter des Lipidstoffwechsels
Zum Zeitpunkt des Studienbeginns ergaben sich signifikante Korrelationen zwischen Alter,
Geschlecht, anthropometrischen sowie biochemischen Messwerten und Parametern des
Lipidstoffwechsels (Tabelle 2).
Tabelle 2. Univariate Korrelationsanalysen für Parameter des Lipidstoffwechsels.
Signifikante Korrelationen (p<0,05) sind hervorgehoben.
Parameter
Gesamt-
Cholesterin
r (p)
LDL-
Cholesterin
r (p)
HDL-
Cholesterin
r (p)
Triglyzeride
r (p)
FFA
r (p)
Alter
-0,19 (0,03) -0,13 (0,15) 0,01 (0,9) -0,15 (0,09) 0,01 (0,9)
Geschlecht -0,18 (0,04) -0,16 (0,08) -0,36 (<0,01) 0,17 (0,06) -0,01 (0,9)
BMI
0,1 (0,26) 0,12 (0,2) -0,15 (<0,05) 0,07 (0,5) 0,12 (0,2)
Leistung
-0,01 (0,9) -0,03 (0,76) 0,08 (0,4) -0,08 (0,9) -0,09 (0,4)
VO2max
-0,11 (0,22) -0,1 (0,28) -0,2 (0,03) 0,09 (0,32) 0,09 (0,3)
Nüchtern-Glukose
0,25 (0,01) 0,26 (<0,01) -0,26 (<0,01) 0,31 (<0,01) 0,27 (<0,01)
Leptin
0,12 (0,19) 0,15 (0,09) -0,22 (0,01) 0,19 (0,03) 0,02 (0,8)
Adiponectin
-0,01 (0,9) 0,01 (0,9) 0,16 (0,05) -0,1 (0,4) -0,74 (<0,01)
Progranulin 0,35 (<0,01) 0,24 (0,01) -0,15 (0,04) 0,11 (0,2) 0,28 (<0,01)
44
5.4.2 Korrelationsanalysen zu Adipokin-Serumkonzentrationen
Vor Interventionsbeginn zeigten sich signifikante Korrelationen zwischen BMI, Geschlecht,
der Leistunsfähigkeit (VO2max) und Parametern des Lipidstoffwechsels auf der einen Seite und
Serumkonzentrationen ausgewählter Adipokine auf der anderen Seite (Tabelle 3).
Tabelle 3. Univariate Korrelationsanalysen für Adipokin-Serumkonzentrationen
Parameter
Leptin r (p)
Adiponectin r (p)
Progranulin r (p)
Alter
0,06 (0,5) 0,02 (0,79) 0,05 (0,6)
Geschlecht -0,78 (<0,01) 0,24 (0,01) 0,03 (0,5)
BMI
0,25 (0,01) -0,16 (0,04) 0,22 (0,03)
Leistung
-0,18 (0,06) 0,08 (0,4) 0,05 (0,7)
VO2max
-0,4 (<0,01) 0,14 (0,1) 0,03 (0,7)
Glukose
0,22 (0,02) -0,19 (0,05) 0,12 (0,1)
LDL-Cholesterin
0,15 (0,09) 0,01 (0,9) 0,24 (0,01)
HDL-Cholesterin
-0,22 (0,01) 0,16 (0,05) -0,15 (0,04)
Gesamt-Cholesterin
0,12 (0,19) -0,01 (0,9) 0,35 (<0,01)
Triglyzeride
0,19 (0,03) -0,1 (0,4) 0,11 (0,2)
FFA
0,02 (0,8) -0,74 (<0,01) 0,28 (<0,01)
Leptin
- -0,17 (0,2) 0,08 (0,6)
Adiponectin
-0,17 (0,2) - -0,45 (<0,01)
Progranulin 0,08 (0,6) -0,45 (<0,01) -
45
5.5 Bedeutung der Änderung des BMI und der Leistungsfähigkeit bei der
Veränderung von Zielparametern der Studie
Im Folgenden sollte die Frage geklärt werden, inwieweit die Änderungen der Zielparameter
im Verlauf der Studie auf die Veränderungen des BMI und/oder der verbesserten
Leistungsfähigkeit zurückzuführen sind. Dazu wurden für die Änderungen der
unterschiedlichen Parameter des Lipidstoffwechsels und der Adipokin-Serumkonzentrationen
jeweils im Vergleich zum Ausgangswert multivariate Regressionsmodelle ermittelt, die
jeweils den Einfluss von Alter und Geschlecht berücksichtigen.
5.5.1 Einfluss der Änderung des BMI und der Leistung auf Veränderungen von Parametern
des Lipidstoffwechsels
5.5.1.1 Gesamtcholesterin
Multivariate Regressionsanalysen belegen, dass Änderungen im BMI und der
Leistungsfähigkeit keine Prädiktoren von Schwankungen der Gesamt-Cholesterin-
Serumkonzentration sind (Tabelle 4).
Tabelle 4. Multivariate lineare Regressionsanalyse für den Einfluss von Änderungen im BMI
und der Leistung als Prädiktoren für die Änderung der Gesamt-Cholesterin-
Serumkonzentration zu verschiedenen Interventionszeitpunkten
∆ Gesamt-Cholesterin
(3 - 0 Monate)
β-Koeffizient (p)
∆ Gesamt-Cholesterin
(6 - 0 Monate)
β-Koeffizient (p)
∆ Gesamt-Cholesterin
(12 - 0 Monate)
β-Koeffizient (p)
Modell 1
Alter 0,13 (0,25) 0,14 (0,38) 0,24 (0,08)
Geschlecht 0,18 (0,33) 0,02 (0,88) -0,08 (0,57)
∆ BMI 0,087 (0,44) 0,27 (0,06) 0,09 (0,49)
Modell 2
Alter 0,18 (0,12) 0,15 (0,29) 0,24 (0,11)
Geschlecht 0,12 (0,29) 0,06 (0,64) -0,06 (0,67)
∆ Leistung -0,08 (0,48) -0,24 (0,1) -0,18 (0,2)
46
5.5.1.2 LDL-Cholesterin
Bei Veränderungen der LDL-Serumkonzentration im Verlauf der Studie sind Änderungen im
BMI und der Leistungsfähigkeit keine signifikanten Prädiktoren (Tabelle 5).
Tabelle 5. Multivariate lineare Regressionsanalyse für den Einfluss von Änderungen im BMI
und der Leistung als Prädiktoren für die Änderung der LDL-Cholesterin-Serumkonzentration
zu verschiedenen Interventionszeitpunkten
∆ LDL-Cholesterin
(3 - 0 Monate)
β-Koeffizient (p)
∆ LDL-Cholesterin
(6 - 0 Monate)
β-Koeffizient (p)
∆ LDL-Cholesterin
(12 - 0 Monate)
β-Koeffizient (p)
Modell 1
Alter 0,11 (0,56) -0,054 (0,7) 0,19 (0,18)
Geschlecht 0,11 (0,34) 0,07 (0,6) -0,08 (0,56)
∆ BMI 0,077 (0,51) 0,18 (0,2) 0,096 (0,5)
Modell 2
Alter 0,15 (0,21) -0,09 (0,5) 0,19 (0,2)
Geschlecht 0,11 (0,32) 0,08 (0,59) -0,06 (0,67)
∆ Leistung -0,067 (0,57) -0,14 (0,34) -0,15 (0,33)
47
5.5.1.3 HDL-Cholesterin
In multivariaten linearen Regressionsanalysen konnte eine verbesserte Leistungsfähigkeit als
signifikanter Prädiktor erhöhter HDL-Cholesterin-Serumkonzentrationen nach zwölf Monaten
körperlichen Trainings identifiziert werden (Tabelle 6). Änderungen im BMI hatten dabei
ebenfalls einen alters- und geschlechtsunabhängigen Einfluss auf die HDL-Cholesterin-
Veränderungen im Studienverlauf zum Zeitpunkt sechs und zwölf Monate nach
Trainingsbeginn (Tabelle 6).
Tabelle 6. Multivariate lineare Regressionsanalyse für den Einfluss von Änderungen im BMI
und der Leistung als Prädiktoren für die Änderung der HDL-Cholesterin-Serumkonzentration
zu verschiedenen Interventionszeitpunkten
∆ HDL-Cholesterin
(3 - 0 Monate)
β-Koeffizient (p)
∆ HDL-Cholesterin
(6 - 0 Monate)
β-Koeffizient (p)
∆ HDL-Cholesterin
(12 - 0 Monate)
β-Koeffizient (p)
Modell 1
Alter 0,13 (0,25) -0,03 (0,8) 0,075 (0,59)
Geschlecht 0,168 (0,33) -0,067 (0,59) -0,028 (0,85)
∆ BMI 0,087 (0,44) -0,36 (0,01) -0,25 (0,04)
Modell 2
Alter 0,02 (0,85) -0,044 (0,76) -0,0115 (0,9)
Geschlecht 0,08 (0,48) -0,22 (0,15) -0,001 (0,99)
∆ Leistung 0,09 (0,4) -0,09 (0,5) 0,34 (0,02)
48
5.5.1.4 Triglyzeride
Multivariate Regressionsanalysen belegen, dass Änderungen im BMI, aber nicht der
körperlichen Leistungsfähigkeit im Studienverlauf die Änderungen der Triglyzerid-
Serumkonzentration signifikant vorhersagen (Tabelle 7). Diese Abhängigkeit konnten
insbesondere zu den Zeitpunkten nach sechs und zwölf Monaten Trainingsintervention
nachgewiesen werden und waren unabhängig von Alter und Geschlecht der Studienteilnehmer
(Tabelle 7).
Tabelle 7. Multivariate lineare Regressionsanalyse für den Einfluss von Änderungen im BMI
und der Leistung als Prädiktoren für die Änderung der Triglyzerid-Serumkonzentration zu
verschiedenen Interventionszeitpunkten
∆ Triglyzeride
(3 - 0 Monate)
β-Koeffizient (p)
∆ Triglyzeride
(6 - 0 Monate)
β-Koeffizient (p)
∆ Triglyzeride
(12 - 0 Monate)
β-Koeffizient (p)
Modell 1
Alter 0,12 (0,27) 0,3 (0,014) 0,17 (0,2)
Geschlecht -0,08 (0,45) -0,09 (0,45) -0,01 (0,99)
∆ BMI 0,09 (0,4) 0,45 (<0,001) 0,39 (0,01)
Modell 2
Alter 0,21 (0,07) 0,4 (0,005) 0,22 (0,14)
Geschlecht -0,023 (0,8) 0,032 (0,8) - 0,062 (0,65)
∆ Leistung -0,18 (0,1) 0,09 (0,51) 0,19 (0,19)
49
5.5.2 Einfluss der Änderung des BMI und der Leistung auf Veränderungen der Adipokin-
Serumkonzentrationen
5.5.1.1 Leptin
Im Verlauf der Trainingsintervention änderten sich die zirkulierenden Leptin-Spiegel nicht
signifikant. Die multivariaten Regressionsanalysen zeigten zudem, dass Schwankungen der
Leptin-Serumkonzentration im Verlauf der Interventionsstudie nicht durch Änderungen im
BMI oder der Leistungsfähigkeit zu erklären sind (Tabelle 8).
Tabelle 8. Multivariate lineare Regressionsanalyse für den Einfluss von Änderungen im BMI
und der Leistung als Prädiktoren für die Änderung der Leptin-Serumkonzentration zu
verschiedenen Interventionszeitpunkten
∆ Leptin
(3 - 0 Monate)
β-Koeffizient (p)
∆ Leptin
(6 - 0 Monate)
β-Koeffizient (p)
∆ Leptin
(12 - 0 Monate)
β-Koeffizient (p)
Modell 1
Alter 0,08 (0,4) 0,08 (0,4) 0,08 (0,4)
Geschlecht 0,11 (0,08) 0,12 (0,09) 0,09 (0,3)
∆ BMI 0,07 (0,5) 0,05 (0,6) 0,05 (0,7)
Modell 2
Alter 0,04 (0,7) 0,05 (0,6) 0,04 (0,6)
Geschlecht 0,1 (0,1) 0,1 (0,1) 0,14 (0,09)
∆ Leistung 0,05 (0,6) 0,07 (0,5) 0,1 (0,12)
50
5.5.1.2 Adiponectin
Die Modelle der multivariaten linearen Regressionsanalysen ergaben, dass das Gechlecht,
aber auch Änderungen im BMI (nach zwölf Monaten Training) und der Leistungsfähigkeit
(zu allen Zeitpunkten) unabhängig die Änderungen der Adiponectin-Serumkonzentration
vorhersagen (Tabelle 9).
Tabelle 9. Multivariate lineare Regressionsanalyse für den Einfluss von Änderungen im BMI
und der Leistung als Prädiktoren für die Änderung der Adiponectin-Serumkonzentration zu
verschiedenen Interventionszeitpunkten
∆ Adiponectin
(3 - 0 Monate)
β-Koeffizient (p)
∆ Adiponectin
(6 - 0 Monate)
β-Koeffizient (p)
∆ Adiponectin
(12 - 0 Monate)
β-Koeffizient (p)
Modell 1
Alter 0,1 (0,7) 0,1 (0,6) 0,19 (0,4)
Geschlecht 0,2 (0,05) 0,3 (0,03) 0,31 (0,1)
∆ BMI 0,05 (0,6) 0,14 (0,3) 0,22 (0,05)
Modell 2
Alter 0,09 (0,6) 0,12 (0,7) 0,13 (0,6)
Geschlecht 0,2 (0,05) 0,3 (0,03) 0,2 (0,05)
∆ Leistung 0,37 (<0,01) 0,34 (<0,01) 0,26 (<0,05)
51
5.5.1.3 Progranulin
Sowohl die Änderung des BMI nach einem Jahr Trainingsintervention, als auch die
verbesserte Leistungsfähigkeit zu allen Untersuchungszeitpunkten können als alters- und
geschlechtsunabhängige Prädiktoren der reduzierten Progranulin-Serumkonzentration
angesehen werden (Tabelle 10).
Tabelle 10. Multivariate lineare Regressionsanalyse für den Einfluss von Änderungen im
BMI und der Leistung als Prädiktoren für die Änderung der Progranulin-Serumkonzentration
zu verschiedenen Interventionszeitpunkten
∆ Progranulin
(3 - 0 Monate)
β-Koeffizient (p)
∆ Progranulin
(6 - 0 Monate)
β-Koeffizient (p)
∆ Progranulin
(12 - 0 Monate)
β-Koeffizient (p)
Modell 1
Alter 0,14 (0,5) 0,15 (0,2) 0,14 (0,2)
Geschlecht 0,04 (0,6) 0,032 (0,7) 0,031 (0,7)
∆ BMI 0,02 (0,1) 0,01 (0,3) 0,28 (<0,01)
Modell 2
Alter 0,1 (0,6) 0,1 (0,6) 0,09 (0,8)
Geschlecht 0,02 (0,8) 0,03 (0,8) 0,01 (0,9)
∆ Leistung 0,3 (<0,01) 0,35 (<0,01) 0,28 (<0,01)
52
6. Diskussion
Der Diabetes mellitus Typ 2 ist eine chronisch progrediente Erkrankung, die durch vererbte
sowie erworbene Insulinresistenz und Insulinsekretionsstörung charakterisiert ist. Um die bei
Typ 2 Diabetikern deutlich erhöhte Morbidität und Mortalität an makro- und
mikroangiopathischen Folgeerkrankungen zu senken, ist neben der medikamentösen
antihyperglykämischen auch eine nicht-medikamentöse Therapie mit einer gesunden
Ernährungsweise und der Erhöhung der körperlichen Aktivität essentiell (Matthaei et al.
2009). Die Effektivität einer multifaktoriellen Intervention bestehend aus kalorienreduzierter
Ernährung und vermehrter körperlicher Betätigung zur Reduktion makro- und
mikrovaskulärer Komplikationen sowie der Mortalität konnte unter anderem im Rahmen der
Steno-2-Studie belegt werden (Gaede et al. 2008). Die Prävalenz des Typ 2 Diabetes ist in
den letzten Jahren deutlich angestiegen (King et al. 1998). Körperliches Training führt zu
einer Reihe metabolischer Veränderungen wie zur Reduktion der Fettmasse, zur
Verbesserung der Glukosehomöostase und des Lipidprofils sowie zur Normalisierung
zirkulierender Adipokine aus dem Fettgewebe.
Bewegungsmangel und niedrige Muskelaktivität sind neben der hyperkalorischen Ernährung
wesentliche Verhaltensmuster, die zur Entstehung des Typ 2 Diabetes beitragen (La Monte et
al. 2005). Deshalb gehört zur Basistherapie des Typ 2 Diabetes neben der Ernährungstherapie
und Schulung auch die Erhöhung der körperlichen Aktivität entsprechend der individuellen
Möglichkeiten (Matthaei et al. 2009).
Der Begriff "körperliche Aktivität" beschreibt ein Verhalten, in dem durch Bewegung
(Muskelaktivität) ein Energieverbrauch erzielt wird, der über dem Ruhegrundumsatz liegt (La
Monte et al. 2005). Körperliches Training und Sport sind dabei spezifische Formen
körperlicher Aktivität, die zielgerichtet ausgeübt werden, um die körperliche
Leistungsfähigkeit (Fitness) zu verbessern. Die individuelle körperliche Aktivität und
Leistungsfähigkeit, die auch als kardiorespiratorische Fitness bezeichnet werden kann, spielt
eine wichtige Rolle bei der Beurteilung des Risikos für die Entstehung des Typ 2 Diabetes.
Die niedrige kardiorespiratorische Fitness ist neben einem hohen Körpergewicht der
wichtigste Prädiktor kardiovaskulärer Mortalität bei Patienten mit Typ 2 Diabetes (Church et
al. 2005, Lyerly et al. 2008). Bei Patienten mit Diabetes ist eine höhere kardiorespiratorische
Fitness zusätzlich mit einem verminderten Krebsrisiko verbunden (Thompson et al. 2008).
53
Eine bewusste Erhöhung der körperlichen Aktivität durch Sport ist ein wichtiges Instrument
in der Prävention des Typ 2 Diabetes (Helmrich et al. 1991, Manson et al. 1991 und 1992,
Treuth et al., 1995, La Monte et al. 2005). Auch für die Therapie des Typ 2 Diabetes wurde
bereits in der 1935er Ausgabe von Joslins Lehrbuch "The Treatment of Diabetes Mellitus"
(Joslin, 1935) Sport in der alltäglichen Behandlung des Diabetes empfohlen. Seitdem wurden
die positiven Auswirkungen körperlicher Aktivität in der Behandlung von Patienten mit Typ 2
Diabetes vielfach bestätigt (Boule et al. 2001, La Monte et al. 2005). Daten aus der
Framingham-Studie zeigen, dass eine regelmäßige moderate körperliche Aktivität die
Lebenserwartung um 1 1/2 Jahre erhöhen kann (Franco et al. 2005). Obwohl sowohl Kraft-
als auch Ausdauertraining effektive Therapiestrategien in der Basistherapie von Patienten mit
Typ 2 Diabetes darstellen, wird diese Therapiemöglichkeit zu selten, zu kurzfristig oder in
falscher Intensität eingesetzt (Albright et al. 2000). Der Therapieerfolg einer erhöhten
körperlichen Aktivität ist bei Patienten mit Typ 2 Diabetes wesentlich von der Intensität und
der Langfristigkeit abhängig (Albright et al. 2000). Die günstigen metabolischen
Auswirkungen erhöhter körperlicher Aktivität schwächen sich innerhalb von 72 Stunden nach
körperlichem Training ab (Albright et al. 2000). Deshalb ist eine regelmäßige körperliche
Betätigung in der Basistherapie des Typ 2 Diabetes zu fordern. Dabei sollten die Patienten im
Vergleich zur Alltagsaktivität mindestens eine kumulative Mehraktivität von ca. 1000 kcal
pro Woche durch eine individuell angemessene "komfortable" Trainingsintensität erreichen
(Albright et al. 2000). Um die Verbesserungen im Glukosestoffwechsel dauerhaft zu erhalten,
ist eine Anpassung (Erhöhung) der Trainingsintensität an die durch das Training gesteigerte
Leistungsfähigkeit notwendig (Albright et al. 2000).
Die Bedeutung von regelmäßiger Muskelarbeit und Sport lässt sich daran ermessen, dass
körperliche Inaktivität einen unabhängigen Risikofaktor für mindestens 25 Krankheiten beim
Menschen darstellt zu denen auch metabolische und kardiovaskuläre Erkrankungen zählen
(O'Gorman und Krook 2008). Erhöhte Muskelaktivität und Sport haben vielfältige
gesundheitsfördernde Auswirkungen sowohl auf der Ebene des gesamten Organismus als
auch auf einzelne Organsysteme und Organe (O'Gorman und Krook 2008). So kann Sport die
Lebensqualität, das Selbstwertgefühl sowie die allgemeine und kardiorespiratorische
Leistungsfähigkeit verbessern, zu einer Stressreduktion und verbesserten Stresstoleranz
führen und das Risiko für chronische Erkrankungen wie Adipositas, Typ 2 Diabetes,
kardiovaskuläre Erkrankungen, Alzheimer Demenz und anderer deutlich senken. Sport hat
wesentliche positive Effekte auf den Stütz- und Bewegungsapparat im Hinblick auf eine
54
Erhöhung der Knochenstabilität, der Muskelmasse sowie Verbesserungen in Beweglichkeit
und Koordination (O'Gorman und Krook 2008). Wesentliche Sporteffekte auf das Herz-
Kreislaufsystem bestehen in einer langfristigen Normalisierung erhöhter Blutdruckwerte und
einer Verbesserung der Endothelfunktion, zu der auch die Reduktion zirkulierender
proinflammatorischer und prokoagulatorischer Parameter beitragen. Erhöhte körperliche
Aktivität hat zudem positive metabolische Effekte wie eine Reduktion der (viszeralen)
Fettmasse, eine verbesserte Glukoseaufnahme in die Muskulatur, eine Verbesserung der
Insulinsensitivität, Reduktion erhöhter Triglyzerid- und Blutglukosespiegel, eine Erhöhung
von HDL-Cholesterin und die Normalisierung veränderter Adipokinspiegel (O'Gorman und
Krook 2008). Diesen positiven Langzeitwirkungen von Sport müssen bei individuellen
Empfehlungen zum körperlichen Training mögliche akute Risiken durch Sport wie erhöhtes
Risiko für Verletzungen, Hypoglykämien, hypertensive Entgleisungen,
Herzrhythmusstörungen oder koronare Durchblutungsstörungen gegenübergestellt werden. Im
Folgenden soll auf die metabolischen und kardiovaskulären Auswirkungen von regelmäßiger
Muskelarbeit und Sport näher eingegangen werden.
6.1 Wesentliche Ergebnisse
In der vorliegenden Arbeit wurden die Auswirkungen eines zwölfmonatigen, kontrollierten,
praxisnahen, moderaten, kombinierten Kraft-Ausdauer-Trainingsprogramms auf das
Körpergewicht, Parameter des Lipidstoffwechsels (Gesamt-, LDL-, HDL-Cholesterin- und
Triglyzerid-Serumkonzentrationen) sowie die Serumkonzentrationen der Adipokine Leptin,
Adiponectin und Progranulin bei Patienten mit Typ 2 Diabetes untersucht. Für diese
prospektive offene Interventionsstudie wurden initial 710 Patienten mit Typ 2 Diabetes
untersucht, von denen 156 die Ein- und Ausschlusskriterien für die Studie erfüllten. Es
wurden die Daten von 120 Patienten (77 Frauen, 43 Männer) analysiert, von denen nach
Abschluss des zwölfmonatigen Trainingsprogramms vollständige Datensätze vorlagen. Die
Patienten trainierten zweimal pro Woche für jeweils 60 + 15 Minuten bei 50-70% ihrer
individuellen maximalen Leistungsfähigkeit, die zu Beginn der Studie mittels Spiroergometrie
ermittelt wurde. Das Training umfasste jeweils 20 Minuten Aufwärm- und Abkühlphase, 20
Minuten Fahrradergometer-Training, 20 Minuten Training am Rudergerät und 20 Minuten
Krafttraining an Krafttrainingsgeräten. Die Messung der Zielparameter erfolgte vor Beginn
der Intervention, sowie nach drei, sechs und zwölf Monaten körperlichen Trainings.
55
Das zwölfmonatige Trainingsprogramm führte zu einer Reduktion des Body-Mass-Index, die
allerdings statistisch nicht signifikant war. Als Ausdruck des Trainingseffekts kam es bereits
nach drei Monaten körperlichen Trainings in der Studie zu einer signifikanten Verbesserung
der Leistungsfähigkeit, gemessen an den mittleren Fahrradergometrie-Leistungen während
der Trainingseinheiten. Die Leistungsfähigkeit der männlichen Studienteilnehmer lag dabei
stets über jener der weiblichen Teilnehmer.
Wesentliche Zielparameter dieser Interventionsstudie waren Parameter des
Lipidstoffwechsels. Hier zeigten sich signifikante Reduktionen des Gesamt- und LDL-
Cholesterins sowie der Triglyzerid-Serumkonzentrationen zu verschiedenen
Studienzeitpunkten. Die HDL-Cholesterin-Serumkonzentrationen waren in Folge des
Trainingsprogramms signifikant erhöht. Diese Veränderungen waren weitgehend unabhängig
von der Entwicklung des Körpergewichts, das sich im Verlauf der Studie nicht signifikant
veränderte. Während die Reduktion von Gesamtcholesterin bereits drei Monate nach
Trainingsbeginn signifikant nachweisbar war und bis zum Interventionsende nach einem Jahr
bestehen blieb, waren die Veränderungen der anderen Lipidparameter erst nach sechs
Monaten im Vergleich zum Ausgangswert signifikant unterschiedlich. In multivariaten
linearen Regresionanalysen konnte belegt werden, dass Änderungen im BMI oder der
Leistungsfähigkeit signifikante Prädiktoren der Änderungen von HDL-Cholesterin und
Triglyzerid-Serumkonzentrationen darstellen, während sowohl Änderungen im BMI als auch
der Leistung keinen signifikanten alters- und geschlechtsunabhängigen Einfluss auf Gesamt-
und LDL-Cholesterin-Serumkonzentrationen hatten.
Weitere Zielparameter der Interventionsstudie waren zirkulierende Adipokin-
Serumkonzentrationen. Dazu wurden die sehr gut charakterisierten Adipokine Leptin und
Adiponectin, aber auch das erst vor kurzem als Adipokin identifizierte Progranulin im
Studienverlauf untersucht. Während sich die Leptinserumkonzentration im Verlauf der
Trainingsintervention nicht signifikant änderte, konnten signifikante Veränderungen der
zirkulierenden Adiponectin und Progranulin-Spiegel nachgewiesen werden. Im Verlauf der
Trainingsintervention kam es nach drei Monaten zu einer signifikanten Erhöhung der
Adiponectin-Serumkonzentration. Multivariate Regressionmodelle belegen zudem, dass
sowohl eine Reduktion des BMI als auch eine verbesserte Leistung Prädiktoren der erhöhten
Adiponectin-Serumkonzentration darstellen. Diese Abhängigkeiten wurden zusätzlich zu
Effekten von Alter und Geschlecht nachgewiesen. In der vorliegenden Arbeit konnte erstmals
gezeigt werden, dass ein moderates körperliches Trainingsprogramm die Progranulin-
56
Serumkonzentrationen signifikant reduziert. Diese Veränderungen sind auf Verbesserungen
im BMI und der Leistungsfähigkeit zurückzuführen.
6.2 Diskussion des Studiendesigns
Die vorgelegte klinische Studie stellt eine offene Interventionsstudie dar. Kritisch ist
anzumerken, dass kein Studienarm vorgesehen war, der über den gleichen Zeitraum parallel
ohne Trainingsintervention beobachtet wurde. Das Fehlen einer Kontrollgruppe wirkt sich
nachteilig aus, da ein alleiniger Effekt der Bewegungstherapie somit nicht eindeutig
dargestellt werden kann. Beispielweise können positive Effekte auf die untersuchten
Parameter durch die antidiabetische Behandlung nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund der
Studienlage ist jedoch davon auszugehen, dass sich die Parameter der in der Kontrollgruppe
eingeschlossenen Patienten im Verlauf kaum verändern bzw. sogar verschlechtern würden
(Kraus et al. 2002, Di Loreto et al. 2005). Der Grund für diesen fehlenden Kontrollarm ist,
dass möglichst alle Patienten, die im Rahmen der Screening-Untersuchungen erfasst wurden,
für eine Bewegungstherapie des Typ 2 Diabetes gewonnen werden sollten. Ein Kontrollarm
ohne körperliches Training hätte diesen Patienten für ein Jahr eine wesentliche Komponente
der Basistherapie des Typ 2 Diabetes und der Prävention mikro- und makrovaskulärer
Diabetes-Folgeerkrankungen vorenthalten und wurde deshalb als nicht vertretbar angesehen.
Allerdings ermöglicht das prospektive longitudinale Design der Interventionsstudie ein
Vergleich der Messzeitpunkte für jeden Patienten zum Ausgangswert.
Ein wesentliches Ziel des Designs der Studie bestand darin, möglichst praxis- und
realitätsnahe Bedingungen zu ermöglichen. Die Interventionsstudie wurde im Rahmen einer
typischen Verordnung von Bewegungstherapie (wie bei ambulanten
Rehabilitationsmaßnahmen) für Patienten mit Typ 2 Diabetes über die Verordnung von zwei
Trainingseinheiten pro Woche durchgeführt. Damit stellt die Intervention den aktuellen
Standard in der multimodalen, verordnungsfähigen Bewegungstherapie für Patienten mit Typ
2 Diabetes dar. Eine Einschränkung bei der Datenauswertung ergab sich daraus, dass die
tatsächliche gesamte Trainingsbelastung nur eingeschränkt beurteilbar ist, da weder eine
explizite Intensität in Form einer prozentualen maximalen Sauerstoffaufnahme vorgegeben,
noch eine komplette und präzise Dokumentation der pro Trainingseinheit durchgeführten
Übungsart und -intensität angelegt wurde. Allerdings sind auch diese Einschränkungen
charakteristisch für die Durchführung solcher Trainingsprogramme bei Patienten mit Typ 2
57
Diabetes. Die Datenauswertung zeigte deshalb auch, dass bei der Dokumentation der
Bewegungstherapie die Trainingsdauer und -intensität sehr genau festgehalten werden sollten,
um beide Variablen individuell im Verlaufe des Trainings anpassen zu können. Eine
Erklärung für die schwache Auswirkung des Trainings auf eine Reduktion des
Körpergewichts könnte sein, dass die Anpassung der Trainingsintensität an die verbesserte
Leistungsfähigkeit nicht konsequent und schnell genug vorgenommen wurde.
Kritisch ist zusätzlich zu verzeichnen, dass von anfänglich 710 Patienten, die in das
Trainingsprogramm aufgenommen wurden, nur 120 Patienten in die Studie eingeschlossen
werden konnten. Gründe dafür sind mangelnde Compliance der Patienten über den Zeitraum
von einem Jahr, sowohl bezüglich der Trainingsintervention als auch der Blutentnahmen, die
vierteljährlich durchgeführt wurden. Außerdem konnten nur Patienten mit konstanter
antidiabetischer, antihypertensiver und lipidsenkender Begleittherapie in die Auswertung
eingeschlossen werden, um Verfälschungen durch deren Umstellung zu vermeiden. Dies ist
allerdings eher ein positives Zeichen, denn bei einer Vielzahl der Patienten, die in das
Sportprogramm aufgenommen wurden, konnte im Verlauf der Trainingsintervention die
antidiabetische Begleitmedikation reduziert werden, was einem Trainingsziel und damit auch
einem deutlichen Therapieerfolg entspricht.
6.3 Einfluss des Trainingsprogramms auf anthropometrische Parameter
Mit einem durchschnittlichen Ausgangs-BMI von 34,5 ± 6,3 kg/m2 wurde die Mehrzahl der
Studienteilnehmer als Adipositas Grad I eingestuft. Weder durch eine drei-, sechs- bzw.
zwölfmonatige sportliche Intervention konnte eine signifikante Reduktion des BMI erreicht
werden. Dies bestätigt die Ergebnisse von Boule et al. (2001) und Thomas et al. (2006), die
im Rahmen ihrer Metaanalysen, bestehend aus 13 bzw. 14 kontrollierten Studien mit einer
Interventionszeit von acht Wochen bis zu zwölf Monaten, ebenfalls keine Reduktion des BMI
durch körperliches Training nachweisen konnten. Mögliche Gründe für die fehlende BMI-
Reduktion sind vielfältig. Boule et al. (2001) führen relativ kurze Interventionsphasen und nur
geringe Trainingsintensitäten als mögliche Ursachen auf. Dem widersprechen die
Studienergebnisse von Oberbach et al. (2006), die nach einer vierwöchigen
Trainingsintervention (3x60min/Woche Kraft-Ausdauer-Training und 1x60min/Woche
Schwimmen) eine signifikante Reduktion des BMI nachweisen konnten. Auch Wagner et al.
(2006) zeigten eine signifikante Reduktion des BMI nach zwölf Wochen kombiniertem
58
Aerobic-Kraft-Training (3x50min/Woche). Da Erfolge somit schon nach vier bzw. zwölf
Wochen möglich sind, ist die vorliegende Studie mit zwölfmonatiger Intervention bereits als
Langzeitstudie einzustufen und dieser Grund für die fehlende Reduktion des BMI als eher
unwahrscheinlich anzusehen. Das sportliche Trainingsprogramm kann mit zweimal
wöchentlichen, 60-minütigen, kombinierten Kraft-Ausdauer-Trainingeinheiten allerdings als
weitaus geringere Belastung eingestuft werden als das in der Studie von Oberbach et al.
(2006) durchgeführte und liefert eine mögliche Ursache für die fehlende Signifikanz der BMI-
Reduktion. Auch Di Loreto et al. (2005) zeigten, dass erst ab einer Belastung von 11-20
MET*h/Woche eine signifikante Reduktion des BMI bewirkt werden konnte. Ein Optimum
an Verbesserungen bei gleichzeitiger Zumutbarkeit bezüglich der eingesetzten Zeit ergibt sich
nach dieser Studie bei 27 MET*h/Woche, was bereits mit einem täglichen zügigen
Spaziergang von fünf Kilometern erreicht werden kann. Die evidenzbasierten Leitlinien
(Halle et al. 2008) empfehlen für Patienten mit manifestem Typ 2 Diabetes eine
Bewegungssteigerung, die bei circa 300 Minuten pro Woche liegen sollte, um ausreichende
metabolische und prognostische Effekte zu erzielen. Die besten Resultate sind durch eine
Kombination aus Ausdauer- und Krafttraining zu erzielen (Cuff et al. 2003).
Prinzipiell kann erhöhte körperliche Aktivität zu einer Reduktion der Fettmasse beitragen.
Allerdings sind reine Trainingsinterventionen deutlich weniger effektiv in Bezug auf die
Gewichtsreduktion als kombinierte Programme, die neben dem Sport eine hypokalorische
Diät einbeziehen (Hansen et al. 2007). Deshalb könnte die fehlende BMI-Reduktion in der
vorliegenden Studie darauf zurückzuführen sein, dass Studienteilnehmer ihre
Alltagsaktivitäten reduziert oder ihre Nahrungsaufnahme gesteigert haben könnten, um den
erhöhten Energieverbrauch durch die Trainingsbelastung auszugleichen. Gestützt wird diese
Aussage durch die Tatsache, dass begleitend zur sportlichen Intervention keine
Ernährungsintervention mit dem Ziel einer Gewichtsreduktion stattgefunden hat, wie es die
evidenzbasierten Leitlinien empfehlen (Halle et al. 2008, Matthaei et al. 2009). Allerdings
wurden die Patienten hinsichtlich Ihres Ernährungsverhaltens und möglicher Änderungen
parallel zum Sportprogramm im Rahmen des multimodalen Therapiekonzepts zur
Basistherapie der Adipositas geschult.
Körperliches Training bei relativ inaktiven Patienten führt zur Zunahme der fettfreien
Körpermasse, sodass der Gewichtsverlust möglicherweise nicht den tatsächlichen Fettverlust
widerspiegelt. Da der BMI als Quotient aus Köpergewicht und dem Quadrat der Köperlänge
in Metern nicht zwischen den Geweben unterscheidet und positive Veränderungen der
Körperkomposition durch Zunahme der Muskulatur und damit der fettfreien Körpermasse nur
59
unzureichend darstellt, erscheint er folglich als falsch zu hoch und als alleiniger
Erfolgsmarker des Trainings ungeeignet. Deshalb macht es Sinn, die Veränderung weiterer
anthropometrischer Parameter wie Taillenumfang, Waist-Hip-Ratio und prozentuale
Körperfettmasse zusätzlich in die Beurteilung des Trainingserfolgs einfließen zu lassen
(Wagner et al. 2006, Oberbach et al. 2006). Da allerdings besonders das viszerale Fett
ausschlaggebend für das metabolische Risiko ist und auch der Taillenumfang nicht unbedingt
die Disproportionalität zwischen viszeraler und subkutaner Fettmasse erfasst, wäre eine
Beurteilung mittels CT oder MRT wünschenswert (Blüher und Paschke 2003, Klein et al.
2004). Die Erfassung dieser zusätzlichen anthropometrischen Messwerte war allerdings nicht
Bestandteil dieser Studie, sollte aber in der weiteren Erfolgskontrolle von
Trainingsinterventionen stets Berücksichtigung finden.
Mehrere Studien zeigten erst durch eine Kombination aus sportlicher Intervention und
diätetischen Maßnahmen eine Reduktion des BMI. Fujimoto et al. (2007) kombinierten
Ausdauertraining (150min/Woche Radfahren oder Laufen) mit einer moderaten
hypokalorischen Mischkost, die die Fettzufuhr auf weniger als 25 Prozent der täglichen
Gesamtkalorien beschränkte, und erreichten dadurch nach zwölf Monaten eine signifikante
Reduktion des BMI, des Taillenumfangs sowie der viszeralen und subkutanen Fettmasse.
Auch Nieman et al. (2002) konnten durch eine Kombination aus Ausdauertraining (5 x
45min/Woche über zwölf Wochen) und diätetischen Maßnahmen (Beschränkung auf 1200-
1300 kcal/Tag und Ernährungsberatung) eine signifikante Reduktion des BMI und der
prozentualen Körperfettmasse erreichen. Gleiche Effekte konnten in dieser Studie auch durch
ausschließlich Diät, aber nicht durch ausschließlich Training erreicht werden. Beide Studien
unterstützen somit die Tatsache, dass es zur BMI-Reduktion mehr als nur einer sportlichen
Therapie bedarf und liefern einen möglichen Grund für die mangelhafte BMI-Reduktion in
unserer Studie.
Trotz fehlender Reduktion des BMI im Gesamtkollektiv bestanden jedoch sowohl nach drei
als auch nach sechs Monaten signifikante Unterschiede zwischen den Geschlechtern.
Während die Männer einen BMI von 33 bzw. 32,5 kg/m2 aufwiesen (Adipositas Grad I),
zeigten die Frauen deutlich höhere Werte mit 35,8 bzw. 35,7 kg/m2 (Adipositas Grad II). Die
Studie von Perreault et al. (2008) zeigte ebenfalls signifikant niedrigere BMI-Werte für die
Männer. In den Studien von Boule et al. (2005) und Fujimoto et al. (2007) konnten dagegen
keine Geschlechtsunterschiede für den BMI gefunden werden.
Die Notwendigkeit der Reduktion der Körperfettmasse, aber insbesondere der viszeralen
Fettmasse ergibt sich aus der Tatsache, dass Adipositas, unabhängig von körperlicher
60
Inaktivität und stärker noch als diese, die Diabetesentstehung vorhersagt (Rana et al. 2007).
Durch eine Reduktion des viszeralen Fettanteils kann eine Reduktion des Diabetesrisikos
erreicht werden (Fujimoto et al. 2007). Da weniger die übermäßige Kalorienzufuhr, sondern
die unzureichende sportliche Betätigung als Hauptkomponente der Adipositasentstehung
anzusehen ist (Kuczmarski et al. 1994), stellt die Bewegungstherapie einen wichtigen
Eckpfeiler in der Therapie des metabolischen Syndroms und des Typ 2 Diabetes dar.
Insgesamt bewirkte die durchgeführte Bewegungstherapie zwar keine BMI-Reduktion, aber
eine signifikante Verbesserung metabolischer Parameter, was die unzureichende Aussagekraft
des BMI als Erfolgsmarker unterstreicht. Kommt es jedoch zu einer trainingsinduzierten,
signifikanten Gewichtsreduktion, führt diese in der Regel zu einer deutlicheren Verbesserung
von Stoffwechselparametern und kardiorespiratorischer Fitness (Pi-Sunyer et al. 2007).
6.4 Einfluss des Trainingsprogramms auf die Leistungsfähigkeit
Die kardiorespiratorische Fitness, gemessen anhand der maximale Sauerstoffaufnahme, stellt
einen wichtigen Prognosefaktor für die Langzeitmortalität dar (Church et al. 2004).
Verbesserungen der körperlichen Fitness können die nachteiligen Effekte der Adipositas auf
eine verkürzte Lebenserwartung umkehren (Lee et al. 2009). Außerdem fiel die Prävalenz
des Metabolischen Syndroms bei übergewichtigen Männern (BMI ≥ 30 kg/m²) in der Gruppe
mit der höchsten Muskelkraft um 39 % niedriger aus als bei untrainierten Teilnehmern (Jurca
et al. 2005).
Vor Beginn des Trainings wurde die maximale Sauerstoffaufnahme der Probanden ermittelt.
Die Werte zeigten signifikante Unterschiede zwischen den Geschlechtern (Frauen 25,7
ml/kg/min; Männer 30,1 ml/kg/min). 2001 stellte die American Heart Association
Normwerte für die 50- bis 59-jährigen Frauen und Männer von 29 ± 5,4 ml/kg/min bzw. 36 ±
7,1 ml/kg/min auf (Fletcher et al. 2001), die durch die Probanden aus der vorliegenden Studie
(Durchschnittsalter: 59 Jahre) nicht erreicht werden konnten. Allerdings waren die bei Typ 2
Diabetikern reduzierten Werte für die maximale Sauerstoffaufnahme zu erwarten (Boule et al.
2003, Fletcher et al. 2001). In einer Metaanalyse von Typ 2 Diabetikern (Durchschnittsalter:
56 Jahre), bestehend aus neun kontrollierten Studien, ergab sich vor Trainingsbeginn eine
maximale Sauerstoffaufnahme von 22,4 ml/kg/min (Boule et al. 2003) und in einer Studie von
Kirk et al. (2003) sogar nur 20,1 ml/kg/min (Durchschnittsalter: 58 Jahre). Beide Analysen
weisen somit noch deutlich niedrigere Werte auf als die Teilnehmer der vorliegenden Studie.
61
Die Probanden in der Studie von Wagner et al. (2006) hatten dagegen mit 42,7 ml/kg/min
(Durchschnittsalter: 54 Jahre) deutlich bessere Ausgangswerte für die maximale
Sauerstoffaufnahme. Sowohl Kirk et al. (2003) als auch Wagner et al. (2006) konnten
allerdings durch ihre Trainingsprogramme keine signifikante Steigerung der maximalen
Sauerstoffaufnahme nachweisen, während Boule et al. (2003) eine Steigerung um 11,8 %,
Nieman et al. (2002) um 14 % und Leon und Sanchez (2001) um 15,7 % verzeichnen
konnten. Durch eine Trainingintensität > 75 % der maximalen Sauerstoffausnahme konnten
die stärksten Verbesserungen bezüglich körperlicher Fitness (VO2max + 41%) erreicht
werden (Mourier et al. 1997). Im Mittel erzielten die restlichen acht Studien der Metaanalyse
von Boule et al. (2003) mit einer Trainingsintensität von ≤ 70% der maximalen
Sauerstoffaufnahme eine Steigerung der maximalen Sauerstoffaufnahme von 9,5%. Folglich
wird durch moderate Bewegungssteigerung nach Empfehlungen der American Diabetes
Association eine durchschnittlich zehnprozentige Steigerung der maximalen
Sauerstoffaufnahme erreicht (Boule et al. 2003).
Da in dieser Studie keine Folgewerte für die maximale Sauerstoffaufnahme vorliegen, kann
nur versucht werden über die durchschnittlich auf dem Fahrradergometer getretene Wattzahl
auf die Leistungsfähigkeit zu schließen. Das einjährige kontinuierliche Trainingsprogramm
bewirkte eine Steigerung der Leistungsfähigkeit bei Frauen und Männern um 15 bzw. 23
Watt. Das entspricht einer Steigerung um 35 bzw. 40 % gegenüber den Ausgangswerten und
lässt vermuten, dass auch eine Verbesserung der maximalen Sauerstoffaufnahme, wenn auch
in geringerem Ausmaß, zu erwarten gewesen wäre. Dennoch sollte die hier erfasste
Verbesserung der Wattzahlen zurückhaltend beurteilt werden, da sowohl individuelle und
situative Motivation der Patienten als auch Faktoren wie Tageszeit oder körperlicher und
psychischer Allgemeinzustand die Ergebnisse stark beeinflussen können. Die positive
Tendenz hinsichtlich einer Verbesserung der kardiorespiratorischen Fitness durch körperliche
Betätigung lässt sich jedoch trotz fehlender Verlaufswerte für die maximale
Sauerstoffaufnahme nicht widerlegen und wird durch zahlreiche Studien unterstützt (Mourir
et al. 1997, Boule et al. 2003, Toledo et al. 2007). Die in der vorliegenden Studie
nachgewiesene Verbesserung der Leistungsfähigkeit ist aus praktischer Sicht relevant, da mit
eingeschränkter körperlicher Leistungsfähigkeit alltägliche Arbeiten als zunehmend
anstrengender empfunden werden. Eine verbesserte körperliche Fitness leistet somit einen
wichtigen Beitrag, alltägliche Aktivitäten wie Treppensteigen oder Haus- und Gartenarbeiten
mit mehr Freude ausführen zu können, was letztendlich zu einer Steigerung der
Lebensqualität führt (Ainsworth et al. 2000).
62
6.5 Einfluss des Trainingsprogramms auf Parameter des Lipidstoffwechsels
Hypertriglyzeridämie und niedriges HDL-Cholesterin sind die wichtigsten
Lipidstoffwechselstörungen beim Metabolischen Syndrom (Eckel et al. 2005, Blüher und
Stumvoll 2006). Dabei spielen bei der Entwicklung der Dyslipidämie im Rahmen des
Metabolischen Syndroms die Hyperglykämie und Insulinresistenz eine kausale Rolle; so sind
hohe Triglyzerid- und niedrige HDL-Cholesterin-Werte eng mit der Dauer und einer
schlechten Einstellung des Typ 2 Diabetes assoziiert (Malik et al. 2004).
Körperliches Training gehört neben einer gesundheitsfördernden Ernährung zur Basistherapie
der Fettstoffwechselstörungen. Mit Reduktion des Körpergewichts und Modifizierung der
Fettverteilung stellen sich klinisch relevante Veränderungen des Lipidprofils ein (Houston et
al. 2009): Während Senkungen des Triglyzeridspiegels bereits nach kurzzeitigem
körperlichen Training nachweisbar sind, ist die Verbesserung der Cholesterin-
Serumkonzentration eher ein chronischer Trainingseffekt (Haskell 1984). Dabei werden die
akuten Effekte hauptsächlich durch eine erhöhte LPL-Aktivität vermittelt, während die
chronischen Effekte durch eine reduzierte VLDL-Triglyzerid-Synthese und verbesserte
Insulinsensitivität bedingt sind. Die daraus resultierende Verbesserung der HDL-
Cholesterinwerte dürfte ein wichtiger Faktor für das reduzierte Risiko kardiovaskulärer
Erkrankungen sein (Haskell 1984). Eine Erhöhung von HDL-Cholesterin um 1% bewirkte in
der Framingham-Studie eine Senkung der Mortalität von 3% (Boule et al. 2001).
6.5.1. Kurzzeiteffekt
Vor Beginn der Trainingsintervention waren die Mittelwerte für die Serumkonzentrationen
der Triglyzeride, freien Fettsäuren, Gesamt- und LDL-Cholesterin erhöht. Nach drei Monaten
kam es zu einer mittleren Reduktion des Gesamt- bzw. LDL-Cholesterins um 0,20 bzw. 0,11
mmol/l. Noch ausgeprägter waren die Effekte bei den Frauen: Gesamtcholesterin –0,25 bzw.
LDL-Cholesterin –0,20 mmol/l. Bei den Männern konnte durch Kurzzeitintervention keine
signifikante Veränderung der Lipidparameter erreicht werden.
Dies bestätigt die Ergebnisse von Oberbach et al. (2006), die durch ein vierwöchiges
Trainingsprogramm (3x60min/Woche Kraft-Ausdauer-Training und 1x60min/Woche
Schwimmen) eine Reduktion des LDL-Cholesterins um 0,6 mmol/l erreichten. Auch Kelley
und Kelley (2007) zeigten in einer Metaanalyse, bestehend aus sieben kontrollierten Studien
über einen Zeitraum von durchschnittlich 15 Wochen, eine Reduktion des LDL-Cholesterins
63
um 0,3 mmol/l. Keine der beiden Studien konnte jedoch eine Reduktion des
Gesamtcholesterins nachweisen. Insgesamt scheint dieses Ziel durch eine nur kurze
Interventionsperiode und ausschließlich körperliches Training nur schwer zu verwirklichen zu
sein. Wagner et al. (2006) zeigten im Vergleich der alleinigen Trainingintervention mit einer
Kombination aus einer Trainingsintervention mit dem oralen Antidiabetikum Acarbose, dass
nach zwölf Wochen ausschließlich letztere Patientengruppe eine signifikante Reduktion des
Gesamtcholesterins um 0,1 mmol/l erreichte. Auch Nieman et al. (2002) verglichen Training,
eine Kombination von Training und hypokalorischer Diät sowie alleinige Diät über einen
Zeitraum von zwölf Wochen und konnten ausschließlich in den Gruppen, die eine
Ernährungstherapie erhalten hatten, eine signifikante Reduktion des Gesamtcholesterins um
0,64 bzw. 0,53 mmol/l nachweisen. Aufschlussreich ist hierbei die annähernd identische
Reduktion des Gesamtcholesterins in beiden Gruppen, die die wichtige Rolle der Diät in der
Therapie von Fettstoffwechselstörungen unterstreicht. Bereits mehrere Studien konnten
zeigen, dass eine reduzierte Fettzufuhr, besonders gesättigter Fettsäuren, zu erniedrigten
Serumkonzentrationen sowohl für Gesamt- als auch LDL-Cholesterin führt (Kris-Etherton et
al. 2002, Sharman et al. 2004). In der vorliegenden Studie wurde zwar ausschließlich der
Effekt des Trainings untersucht, aber da die Patienten selbst den Wunsch hatten etwas an
ihrem Lebensstil zu ändern, ist es möglich, dass sie zusätzlich eine gesündere, fettärmere
Ernährung bevorzugten und dies einen Teilaspekt der erfolgreichen Reduktion des Gesamt-
und LDL-Cholesterins darstellt. Entsprechende Ernährungsschulungen waren auch
Bestandteil des Therapieprogramms und könnten die alleinigen Trainingeffekte deshalb
überlagern. In den Studien, die ausschließlich diätetische Maßnahmen durchführten oder Diät
und Training kombinierten, kam es häufiger zu Gewichtsverlust, der einen starken Einfluss
auf die Reduktion des Gesamt- und LDL-Cholesterins ausübt (Nieman et al. 2002, Oberbach
et al. 2006, Wagner et al. 2006). So führt die Abnahme von einem Kilogramm Körpergewicht
zu einer Reduktion des Gesamtcholesterins um 0,07 mmol/l (Nieman et al. 2002).
Triglyzeride und HDL-Cholesterin konnten kurzfristig durch das dreimonatige Training
weder im Gesamtkollektiv noch in den einzelnen Geschlechtern positiv beeinflusst werden.
Mögliche Gründe dafür sind vielfältig. Zum einen könnte es an der zu kurzen
Interventionsphase liegen, denn Langzeitstudien zeigten durchaus eine Verbesserung der
Triglyceride (Balducci et al. 2004, Di Loreto et al. 2005) und des HDL-Cholesterins (Leon
und Sanchez 2001, Di Loreto et al. 2005). Des Weiteren spielt auch die Trainingsintensität
bzw. –menge eine Rolle. Oberbach et al. (2006) gelang bereits nach vier Wochen eine
signifikante Reduktion der Triglyzeride bzw. ein Anstieg des HDL-Cholesterins. Mit dem
64
Doppelten der wöchentlichen Trainingszeit lag allerdings auch die Trainingsbelastung
wesentlich höher als in der vorliegenden Studie. Auch Studien, die diätetische Maßnahmen
(Nieman et al. 2002) oder Acarbose (Wagner et al. 2006) zusätzlich zu körperlichem Training
einsetzten, konnten schon nach wenigen Wochen eine Verbesserung der Triglyceride um 0,25
bzw. 0,4 mmol/l erreichen, während HDL-Cholesterin unverändert blieb. Einen weiteren
Grund für die nicht signifikante Verbesserung der beiden Parameter liefern die schon zu
Beginn der Studie im Referenzbereich liegenden (HDL-Cholesterin) bzw. nur gering erhöhten
Werte (Triglyzeride), die im Verlauf nur noch geringfügig reduziert bzw. gesteigert werden
konnten. Kodama et al. (2007) zeigten zudem, dass der initiale BMI negativ mit den
Veränderungen des HDL-Cholesterins durch das Training korreliert. Insgesamt werden die
Kurzzeiteffekt auf den Lipidmetabolismus in der Literatur kontrovers diskutiert und es lässt
sich keine generelle Empfehlung für die Verbesserung aller Lipidparameter entwerfen.
6.5.2. Langzeiteffekt
Nach sechsmonatiger Trainingsintervention zeigten die Probanden ebenfalls signifikant im
Mittel niedrigere Werte für Gesamt- und LDL-Cholesterin (-0,19 bzw. –0,21 mmol/l) und
zusätzlich einen signifikanten Anstieg der HDL-Cholesterin-Konzentration um 0,06 mmol/l.
Noch ausgeprägter waren die Ergebnisse nach zwölfmonatigem Training: Gesamtcholesterin
–0,26; LDL-Cholesterin –0,28 und HDL-Cholesterin +0,1 mmol/l. Zu einem ähnlichen
Ergebnis kamen auch Di Loreto et al. (2005), die nach 2 Jahren eines intensiven
Trainingsprogramms Verbesserungen des gesamten Lipidprofils erreichten. Allerdings war
dieser Erfolg abhängig von der Trainingsbelastung. Während das Gesamtcholesterin bereits in
der Gruppe mit einer Belastung von 11-20 MET*h/Woche um 0,3 mmol/l reduziert werden
konnten, gelang erst ab einer Belastung von 21-30 MET*h/Woche auch eine signifikante
Reduktion des LDL-Cholesterins bzw. Steigerung des HDL-Cholesterins um jeweils 0,1
mmol/l. In letzterer Belastungsgruppe konnte auch erst eine signifikante Gewichtsreduktion
erreicht werden, die wie bereits beschrieben eine wichtige Komponente für die erfolgreiche
LDL-Reduktion darstellt (Nieman et al. 2002). Auffällig war, dass durch eine weitere
Steigerung der Belastung nur noch eine geringe Verbesserung von Gesamt-, HDL- und LDL-
Cholesterin zu verzeichnen waren. Laut Di Loreto et al. liegt die ideale Trainingsbelastung bei
27 MET*h/Woche, um eine deutliche Verbesserung des Lipidprofils zu erreichen. Auch
Kraus et al. (2002) zeigten, dass eine hohe Trainingsbelastung (häufig und mit hoher
Intensität) die besten Erfolge bezüglich des Lipidprofils ermöglicht (LDL: -0,5 mmol/l; HDL:
65
+0,11 mmol/l). Die Beobachtung, dass das Gesamtcholesterin einerseits bei schon niedrigen
Trainingsbelastungen reduziert werden kann (Di Loreto et al. 2005, unsere Studie) und
andererseits unter starken körperlichen Training keine Verbesserung zeigt (Kraus et al. 2002),
wirft die Frage nach weiteren Einflussfaktoren auf. Wie bereits bei den Kurzzeiteffekten
erläutert scheint auch bei Langzeituntersuchungen die Ernährung eine zentrale Rolle
einzunehmen. Varady und Jones (2005) zeigten, dass durch eine Kombination einer
fettreduzierten Diät mit körperlichem Training eine signifikante Reduktion des Gesamt- und
des LDL-Cholesterins um 7-18 bzw. 7-15 % sowie eine Steigerung des HDL-Cholesterins um
5-14 % möglich ist. Letzteres gelang auch Perreault et al. (2008) in einer Kombination aus
hypokalorischer, fettarmer Diät mit einem 150-minütigen Trainingsprogramm pro Woche.
Eine möglicherweise eigenständige Kalorienrestriktion der Patienten unserer Studie könnte
also einen Teilaspekt zur Verbesserung des Lipidprofils darstellen. Dem widerspricht eine
Studie von Dunstan et al. (2002), die auch durch eine Kombination aus Diät und Training
keine positiven Veränderungen der Blutfette erreichen konnten.
Allerdings gibt es auch Studien, die ebenfalls mit ausschließlich sportlicher Intervention und
ähnlichen Trainingsintensitäten wie in dieser Studie, nennenswerte Verbesserungen des
Lipidprofils erreichten. Balducci et al. (2004) kombinierten eine Ausdauer- mit einer
Kraftkomponente (3x60min/Woche) und konnten so nach zwölf Monaten eine signifikante
Reduktion des Gesamt- und des LDL-Cholesterins um 0,4 bzw. 0,2 mmol/l erzielen und die
Serumkonzentration des HDL-Cholesterins um 0,1 mmol/l steigern. Auch Leon und Sanchez
(2001) zeigten in einer Metaanalyse aus 51 Studien eine Reduktion des Gesamt- und LDL-
Cholesterins um 1 % bzw. 5 % und eine Steigerung des HDL-Cholesterins um 5 %. Kodama
et al. (2007) konnten in ihrer Metaanalyse aus 25 Studien ebenfalls eine Steigerung des HDL-
Cholesterins um 0,065 mmol/l durch Aerobictraining nachweisen. Dabei sollten für eine
Verbesserung der HDL-Cholesterin-Konzentrationen ein Energieaufwand von 900
kcal/Woche aufgebracht und bei Zeitknappheit lieber wenige lange Trainingseinheiten, statt
vieler kurzer ermöglicht werden, da eine zehnminütige Verlängerung des
Trainingsprogramms zu einer Steigerung des HDL-Cholesterins um 0,036 mmol/l führt.
Allerdings konnten viele Studien auch in der Langzeitintervention keinerlei positive Effekte
auf den Lipidmetabolismus erzeugen (Kirk et al. 2004, Middlebrooke et al. 2006) oder
bewirkten sogar eine Reduktion der Serumkonzentration für HDL-Cholesterin (Miller et al.
2002, Wilund et al. 2002).
Die Triglyzerid-Serumkonzentrationen konnten erst nach zwölf Monaten der körperlichen
Intervention signifikant reduziert werden (-0,17 mmol/l). Die vorliegende Arbeit bestätigt
66
dabei zahlreiche Langzeitstudien (Leon und Sanchez 2001, Balducci et al. 2004, Thomas et
al. 2006). In einer Studie von Kraus et al. (2002) gelang den Probanden zwar nach acht
Monaten in allen drei Belastungsstufen eine Reduktion der Triglyzeride, aber Di Loreto et al.
(2005) zeigten, dass eine stärkere Trainingsbelastung auch zu einer deutlicheren Verbesserung
der Triglyzerid-Serumkonzentrationen führt. Von 11-20 MET*h/Woche wurden die
Triglyceride um 0,5 mmol/l, von 21-40 MET*h/Woche um 0,6 mmol/l und ab 40
MET*h/Woche um 0,8 mmol/l reduziert. Auch in Kombination mit einer
Ernährungsumstellung waren reduzierte Triglyzerid-Konzentrationen nachweisbar (Varady
und Jones 2005, Perreault et al. 2008). Die unterschiedlichen Studienergebnisse zeigen, dass
auch für den Langzeiteffekt längst noch keine optimalen Trainingempfehlungen definiert
werden konnten, unter denen bestmögliche Effekte auf den Lipidmetabolismus zu erwarten
sind. Jedoch gelang es in dieser Studie mit einem recht geringen Aufwand, der gut in den
Alltag integriert werden kann, und ohne diätetische Begleitmaßnahmen sehr gute Effekte auf
Gesamt-, LDL- und HDL-Cholesterin sowie Triglycerdide zu erzielen.
Beim Vergleich des Trainingserfolges nach drei gegen den nach sechs bzw. zwölf Monaten,
zeigte sich ein unterschiedliches Ansprechen der Lipidparameter in Abhängigkeit von der
Interventionsdauer. Während Gesamt- und LDL-Cholesterin bereits nach drei Monaten
signifikant reduziert werden konnten und im weiteren Verlauf noch stärker abfielen, war eine
Steigerung des HDL-Cholesterins erst nach sechs Monaten eingetreten und unter Fortsetzen
des Trainings nach zwölf Monaten ebenfalls signifikant. Bei den Triglyzeriden konnte sogar
erst nach zwölf Monaten eine signifikante Reduktion erzielt werden. Varady und Jones (2005)
postulierten, dass ein Effekt auf das LDL-Cholesterin erst nach 16 Wochen, ein maximaler
sogar erst nach einem Jahr zu erwarten ist, wobei ersteres durch unsere Studie nicht bestätigt
werden konnte. Allerdings trat der maximale Effekt tatsächlich erst nach einem Jahr ein.
Dieser kann beibehalten werden, wie Niebauer et al. (1997) in eine sechsjährigen Follow-Up-
Studie zeigten, wenn das Training danach kontinuierlich fortgesetzt wird. Leon und Sanchez
(2001) konnten keine Verknüpfung zwischen der Interventionszeit und der HDL-
Konzentration nachweisen. Die Gründe für die erst nach sechs Monaten eingetretene
Verbesserung des HDL-Cholesterins sind somit eher in der Trainingsintensität und -art oder
zusätzlichen Lebensstilveränderungen zu suchen.
Neben der Interventionsdauer ist allerdings auch die Trainingsgewöhnung nicht zu
vernachlässigen. Eine Belastung, die zu Beginn noch als anstrengend empfunden wird, muss
das nach mehreren Monaten Training längst nicht mehr sein und spätestens an diesem Punkt
67
sollte eine Belastungssteigerung erfolgen, um auch langfristige metabolische Effekte zu
erzielen bzw. bereits erreichte Therapieziele zu erhalten. Ein in der Trainingswissenschaft
verbreiteter Erklärungsversuch dieses Phänomens ist das Modell der Superkompensation nach
Jakovlev (1971). Ist die Beanspruchung wiederholt so hoch, dass es sowohl während der
Belastung als auch in deren Folge zu einem Energiemangelzustand kommt, erweitern sich die
Energiespeicher anforderungsgerecht. Diese Erweiterung kommt zustande, indem bei der
Auffüllung verausgabter Stoffwechselspeicher in der Wiederherstellungsphase das
Ausgangsniveau zeitweilig überschritten wird, was im Verlauf einer kontinuierlichen
Beanspruchung zu einer Steigerung der Belastbarkeit des Körpers führt. Aufbauend auf dieses
Modell wird im Leistungssport immer dann eine Belastungserhöhung empfohlen, wenn dem
Athleten des Training leichter fällt. Unter Berücksichtigung von Alter, Geschlecht, Art und
Schwere von Begleiterkrankungen sowie diabetesspezifischer Kontraindikationen wäre eine
regelmäßig an die individuelle Maximalleistung angepasste, graduelle Trainingssteigerung
auch in der Bewegungstherapie von Diabetikern denkbar. Falls hierfür Kontraindikationen
bestünden, gäbe es auch die Möglichkeit, neue Trainingsreize in Form von Bewegungs- und
Sportartvariationen zu setzen. Dadurch könnten eventuell positive Kurzzeiteffekte in ihrem
Ausmaß ausgebaut und auch auf lange Sicht stabilisiert werden. Daneben tragen stetige kleine
Erfolge und ein abwechselungsreiches Training zur Steigerung der Compliance von Typ 2
Diabetikern bei.
Sowohl kurz- als auch langfristig sind durch sportliche Betätigung Erfolge bezüglich des
Lipidstoffwechsels zu erzielen, die allerdings nur mit genügend Ausdauer, ständiger
Anpassung des Trainings an das aktuelle Leistungsniveau und weiteren
Lebensstilveränderungen wie Ernährungsumstellung oder auch Raucherentwöhnung dauerhaft
gehalten werden können.
6.6 Einfluss des Trainingsprogramms auf Adipokin-Serumkonzentrationen
Traditionell wurde das Fettgewebe als ein passives Energiespeicherorgan angesehen. Diese
Sicht wurde spätestens in den 80er Jahren widerlegt (Kershaw und Flier 2004). Bereits 1987
wurde nachgewiesen, dass Adipsin (Flier et al. 1987), Östrogen und andere Steroidhormone
im Fettgewebe nicht nur metabolisiert, sondern auch synthetisiert und sezerniert werden
(Siiteri et al. 1987). Mit der Identifizierung des fettspezifischen Sättigungshormons Leptin
etablierte sich das Fettgewebe endgültig als endokrines Organ (Zhang et al. 1994). Heute ist
68
bekannt, dass das Fettgewebe eine Vielzahl bioaktiver Peptide (Adipokine) sezerniert, die
sowohl lokale (autokrin/parakrin) als auch systemische (endokrin) Wirkungen haben. Der
Begriff „Adipokine“ umfasst alle vom Fettgewebe produzierten und sezernierten Moleküle.
Zusätzlich vermehren sich Hinweise, dass das Fettgewebe auch eine Rolle bei der Regulation
immunologischer Prozesse eine Rolle spielt. Zu den Sekretionsprodukten des Fettgewebes
gehören unter anderem Leptin, Adiponectin, Interleukin (IL)-6, IL-8, IL-10, Angiotensinogen,
Prostaglandin E2, monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1), Plasminogen Activator
Inhibitor-1 (PAI-1), Resistin, Retinol Bindungsprotein 4 (RBP4), Visfatin, Vaspin und
Endocannanoide (Blüher 2009). Es konnte gezeigt werden, dass gesteigerte körperliche
Aktivität auch zur Normalisierung veränderter Adipokinspiegel beiträgt (Oberbach et al.
2006, Petersen und Pedersen 2005, Spranger et al.,2003, Tönjes et al. 2007).
In der vorliegenden Arbeit wurden die Serumkonzentrationen der Adipokine Leptin,
Adiponectin und Progranulin vor und im Verlauf der Trainingsintervention gemessen. Dabei
zeigte sich eine Tendenz zur Reduktion erhöhter Serumleptin-Konzentrationen bei beiden
Geschlechtern, die allerdings statistisch nicht signifikant war. Da die Leptinkonzentration mit
dem prozentualen Körperfettgehalt korreliert (Maffei et al. 1995, Considine et al. 1996),
könnten die bei Männern und Frauen reduzierten Leptinspiegel nach der
Trainingsintervention Ausdruck einer reduzierten Körperfettmasse sein. Da eine Bestimmung
des Körperfettanteils nicht Bestandteil dieser Arbeit war, kann dies allerdings nicht bewiesen
werden. Reduzierte Leptin-Serumkonzentrationen sind ein häufiger Befund als Folge von
Gewichtsreduktionsprogrammen (Kelesidis et al. 2010). Dabei scheint das Ausmaß der
Fettgewebsreduktion den entscheidenden Einfluss auf die reduzierten Leptinspiegel zu haben
(Kelesidis et al. 2010). Die Leptinserum-Konzentration wird durch Sport von kurzer Dauer
kaum beeinflusst, während es nach über 60 Minuten Training zu einem signifikanten
Leptinabfall im Serum kommt (Kraemer et al. 2002). Längerfristige
Trainingsinterventionsstudien konnten zeigen, dass in Abhängigkeit von der negativen
Energiebilanz, zu der das Training beiträgt, Leptinspiegel entweder unverändert sind oder
deutlich fallen (Kraemer et al. 2002). In diesem Zusammenhang ist der Verlauf der Leptin-
Serumkonzentration der vorliegenden Studie zu sehen. Da es wahrscheinlich nicht zu einem
chronischen Energiedefizit im Rahmen der Studie kam und der BMI sich nicht signifikant
verändert hat, ist auch die Leptin-Serumkonzentration nicht signifikant gefallen. Auf der
anderen Seite deutet die tendenzielle Abnahme der Leptinspiegel auf eine Reduktion der
Fettmasse und damit auf einen wichtigen Trainingeffekt hin.
69
Im Gegensatz zu Leptin, zeigte sich eine signifikante Erhöhung der Adiponectin-
Serumkonzentration bereits drei Monate nach Initiierung des Trainingsprogramms. Dieser
Trainingeffekt war bei Männern und Frauen zunächst (Monate 0-6) unabhängig von
Veränderungen des Körpergewichts. Nach zwölf Monaten Therapie zeigte aber die
multivariate lineare Regressionsanalyse, dass die Tendenz zur Reduktion des BMI ein
signifikanter unabhängiger Prädiktor für die erhöhten Adiponectin-Serumkonzentrationen ist.
Zu allen Zeitpunkten scheint zusätzlich die Verbesserung der Leistungsfähigkeit ein
wesentlicher Vorhersageparameter für verbesserte Adiponectinspiegel zu sein. Damit
bestätigen sich frühere Befunde (Oberbach et al. 2006, Ristow et al. 2009), dass körperliches
Training zu einer Erhöhung der Adiponectin-Serumkonzentration beitragen kann. Es bleibt
allerdings zu klären, inwieweit die Intensität und die Dauer körperlicher Trainingsprogramme
einen entscheidenden Einfluss auf die Erhöhung der Adiponectin-Spiegel haben (You und
Nicklas 2008). Möglicherweise spiegeln die Veränderungen in der Adiponectin-
Serumkonzentration - ähnlich wie für Leptin beschrieben - lediglich Veränderungen der
Fettmasse oder des Verhältnisses von viszeralem zu subkutanem Fettgewebe wider (You und
Nicklas 2008).
In der vorliegenden Studie wurde erstmals die Progranulin-Serumkonzentration im Rahmen
einer Langzeit-Trainingsinterventionsstudie untersucht. Progranulin (Synonyme: granulin,
acrogranin, proepithelin, PC cell-derived growth factor) wurde 2009 als Adipokin
identifiziert, das mit erhöhter Makrophagen-Infiltration im viszeralen Fettgewebe bei
humaner Adipositas assoziiert ist (Youn et al. 2009). Zirkulierender Progranulinspiegel
korrelieren mit Parametern der Fettmasse, Fettverteilung und der chronischen Hyperglykämie
(Youn et al. 2009). Es wird diskutiert, ob Progranulin zur subklinischen chronischen
Inflammation bei Adipositas beiträgt oder sogar eine kausale Rolle spielt (Blüher 2009).
Bisher gab es keine Daten zu den Auswirkungen erhöhter körperlicher Aktivität oder eines
langfristigen Sportprogramms auf zirkulierende Progranulinspiegel. Es konnte bisher
lediglich gezeigt werden, dass bei Patienten mit gestörter Glukosetoleranz und Typ 2 Diabetes
ein vierwöchiges intensives Trainingsprogramm zu signifikant reduzierten Progranulin-
Serumkonzentrationen beiträgt (Youn et al. 2009). In der vorliegenden Studie kam es im
Verlauf des moderaten Trainingsprogramms zu einer kontinuierlichen Abnahme der
Progranulin-Serumkonzentration bei Patienten mit Typ 2 Diabetes. Dabei war die Reduktion
der Progranulin-Spiegel bereits nach drei Monaten Training signifikant.
Geschlechterunterschiede der Progranulin-Spiegel bestanden nicht. Multivariate lineare
70
Regressionsanalysen identifizierten eine verbesserte Leistungsfähigkeit als wesentlichen
Prädiktor reduzierter Progranulin-Serumkonzentrationen. Zusätzlich scheint eine Reduktion
des BMI nach zwölf Monaten einen signifikanten und unabhängigen Einfluss auf reduzierte
Progranulinspiegel zu haben.
6.7 Langfristige Ziele der Bewegungstherapie - Ausblick
Eine Verbesserung des Lipidstoffwechsels und der zirkulierenden Adipokin-
Serumkonzentrationen ist ein wesentliches Therapieziel in der Behandlung von Patienten mit
Typ 2 Diabetes, um deren Risiko für die Entwicklung kardiovaskulärer Erkrankungen, die die
Haupttodesursache darstellen, zu reduzieren (Krauss 2004). Ob ein regelmäßiges Training
dazu einen Beitrag leisten kann, ist eine wichtige Fragestellung. Eine Erhöhung von HDL-
Cholesterin um 1% bewirkte in der Framingham-Studie eine Senkung der Mortalität von 3%
(Boden et al. 2000). Maron (2000) zeigte in einer weiteren Studie, dass eine Steigerung des
HDL-Cholesterins um 0,026 mmol/l mit einer Risikoreduktion für kardiovaskuläre Mortalität
um 2 - 3 % einhergeht. In unserer Studie könnte nach diesen Vorgaben durch ein
zwölfmonatiges Training das Risiko einer kardiovaskulären Erkrankung um ~7 % bei den
Männern und um ~14 % bei den Frauen reduziert werden. Somit liefert sportliches Training
einen guten Beitrag zur Risikoreduktion (Birjmohun et al. 2005). Erhöhte
Gesamtcholesterinkonzentrationen (>5,2 mmol/l) gehen mit einer erhöhten kardiovaskulären
Mortalität von Typ 2 Diabetikern einher (Adlerberth et al 1998). Speziell in frühen
Erkrankungsstadien stellt die Lebensstilintervention, die eine gesunde Ernährung,
Gewichtsverlust, Raucherentwöhnung und erhöhte körperliche Aktivität einschließt
(Beckman et al. 2002), den ersten Schritt in der Therapie der Dyslipidämie, des
Metabolischen Syndroms sowie des Typ 2 Diabetes dar. In späteren Stadien kann die
Bewegungssteigerung zusätzlich zur medikamentösen Therapie eingesetzt werden, um so
deren Dosis zu vermindern (Halle et al. 2008). Trotz der sehr positiven Veränderungen, die
die vorliegende Studie auf den Lipidmetabolismus bewirkte, sind die Ergebnisse vieler
anderer Studien uneinheitlich und lassen keine Zusammenhänge mit den Eigenschaften der
Probanden oder der Trainingsinterventionen erkennen, sodass man bei Typ 2 Diabetikern
nicht regelhaft mit einer positiven Beeinflussung der Blutfettwerte und somit auch des
kardiovaskulären Risikos durch regelmäßiges Training rechnen kann.
71
Körperliche Aktivität und körperliches Training führen zu einer höheren Lebenserwartung,
die wahrscheinlich auf eine geringere Inzidenz der koronaren Herzkrankheit und einer
Senkung der kardiovaskulären Mortalität zurückzuführen ist. Körperliche Aktivität führt zur
Reduktion der Fettmasse, zu Verbesserungen des Glukose- und Lipidstoffwechsels, zur
Reduktion von Ruheblutdruck und Ruheherzfrequenz, Verbesserung der Endothelfunktion
und des proinflammatorisch-prothrombogenen Status, insbesondere bei hohem
kardiovaskulären Risiko wie bei Patienten mit Typ 2 Diabetes. Aufgrund dieser komplexen
gesundheitsfördernden metabolischen und kardiovaskulären Auswirkungen von erhöhter
körperlicher Aktivität und Fitness spielt körperliches Training eine wichtige Rolle in der
Therapie von Typ 2 Diabetes und kardiovaskulären Erkrankungen. Daneben ist eine
Steigerung der körperlichen Aktivität eine wirksame Maßnahme in der Basistherapie dieser
Erkrankungen, die mit klarer Indikation und in einer individuell angepassten "Dosierung"
angewandt werden sollte.
72
7. Zusammenfassung der Arbeit
Die Erhöhung der körperlichen Aktivität ist neben einer gesunden Ernährungsweise ein
wichtiger Bestandteil in der Basistherapie des Typ 2 Diabetes. Körperliches Training führt zu
einer Reihe metabolischer Veränderungen wie zur Reduktion der Fettmasse, zur
Verbesserung der Glukosehomöostase, des Lipidprofils und zur Normalisierung
zirkulierender Adipokine aus dem Fettgewebe. Zahlreiche Studien haben die Auswirkungen
körperlichen Trainings auf den Lipidstoffwechsel von Patienten mit Typ 2 Diabetes
untersucht. Sowohl kurz- als auch langfristig ist eine positive Beeinflussung der Blutfettwerte
durch körperliches Training möglich. Viele der bisher durchgeführten Studien beziehen sich
entweder auf sehr kurze Interventionszeiträume (wenige Wochen), besitzen nur geringe
Patientenzahlen oder haben einen Trainingsumfang, der nur schwer in den Alltag zu
integrieren ist und langfristig für die Patienten somit nicht umsetzbar bleibt. Außerdem wurde
in den meisten Lebensstilinterventionsstudien der Effekt des körperlichen Trainings nicht
unabhängig von gleichzeitigen Ernährungsinterventionen untersucht.
Ziel dieser Arbeit war es, die Auswirkungen eines zwölfmonatigen, kontrollierten,
praxisnahen, kombinierten Kraft-Ausdauer-Trainingsprogramms auf das Körpergewicht,
Parameter des Lipidstoffwechsels (Gesamt-, LDL-, HDL-Cholesterin- und Triglyzerid-
Serumkonzentrationen) sowie die Serumkonzentrationen der Adipokine Leptin, Adiponectin
und Progranulin bei Patienten mit Typ 2 Diabetes zu untersuchen.
Für die prospektive offene Interventionsstudie wurden initial 710 Patienten mit Typ 2
Diabetes untersucht, von denen 156 die Ein- und Ausschlusskriterien für die Studie erfüllten.
Es wurden die Daten von 120 Patienten (77 Frauen, 43 Männer) analysiert, von denen nach
Abschluss des zwölfmonatigen Trainingsprogramms vollständige Datensätze vorlagen. Die
Patienten trainierten zweimal pro Woche für jeweils 60 + 15 Minuten bei 50-70% ihrer
individuellen maximalen Leistungsfähigkeit, die zu Beginn der Studie mittels Spiroergometrie
ermittelt wurde. Das Training umfasste jeweils 20 Minuten Aufwärm- und Abkühlphase, 20
Minuten Fahrradergometer-Training, 20 Minuten Training am Rudergerät und 20 Minuten
Krafttraining an Krafttrainingsgeräten. Die Messung der Zielparameter erfolgte vor Beginn
der Intervention, sowie nach drei, sechs und zwölf Monaten körperlichen Trainings. Folgende
Ergebnisse konnten ermittelt werden:
1. Im Verlauf der Trainingsintervention zeigte sich eine Tendenz zur Reduktion des
BMI, der allerdings nicht statistisch signifikant war.
73
2. Beide Geschlechter zeigten bereitst nach drei Monaten eine signifikante Verbesserung
der Leistungsfähigkeit, die bei Frauen +35 % und bei Männern +40 % nach einem
Jahr der Intervention betrug.
3. Bereits nach drei Monaten des Trainingsprogramms zeigten sich signifikant reduzierte
Gesamt-Cholesterin-Serumkonzentrationen. Beginnend mit sechs Monaten der
Intervention kam es auch zu einer signifikanten Reduktion der LDL-Cholesterin-
Serumkonzentration um - 4,3 + 0,9 %.
4. Die HDL-Cholesterin-Serumkonzentration war ab dem 6. Monat nach
Trainingsbeginn signifikant um bis zu 7% im Vergleich zum Ausgangswert erhöht.
Die stärksten Effekte des körperlichen Trainings waren bei Frauen nachweisbar.
5. Die Triglyzerid-Serumkonzentrationen zeigten nach zwölf Monaten
Trainingsintervention eine signifikante Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert.
6. Die Trainingseffekte waren am ausgeprägtesten in der Gruppe von Patienten mit Typ
2 Diabetes, die eine nicht-medikamentöse Diabetestherapie hatten.
7. Im Verlauf der Studie kam es zu tendenziell niedrigeren Leptinwerten bei Männern
und Frauen. Diese Veränderungen waren allerdings nicht statistisch signifikant.
8. Beginnend mit drei Monaten nach Trainingsbeginn bis zum Studienende kam es zu
einem signifikanten Anstieg der Adiponectin-Serumkonzentration. Dieser
Trainingseffekt war geschlechtsabhängig und kann durch eine Verbesserung der
Leistungsfähigkeit unabhängig vorhergesagt werden. Ein reduzierter BMI nach zwölf
Monaten kann zusätzlich die verbesserten Adiponectin-Serumkonzentrationen
unabhängig erklären.
9. Bereits nach drei Monaten Trainingsintervention bis zum Studienende kam es zu
einem signifikanten Abfall der Progranulin-Serumkonzentration. Dieser
Trainingseffekt war geschlechtsunabhängig und scheint wesentlich durch eine
Verbesserung der Leistungsfähigkeit unabhängig zu allen Interventionszeitpunkten
74
bestimmt zu sein. Ein reduzierter BMI nach zwölf Monaten kann zusätzlich die
niedrigeren Progranulin-Serumkonzentrationen erklären.
10. Körperliches Training spielt eine wichtige Rolle bei der Verbesserung der
Lipidstoffwechselstörung von Patienten mit Typ 2 Diabetes und bei der Verbesserung
der gestörten Adipokinsekretion
Zusammengefasst zeigt die Untersuchung, dass ein zwölfmonatiges, moderates und
praxistaugliches Trainingsprogramm signifikant und unabhängig von Verbesserungen des
Körpergewichts die Serumkonzentration der Adipokine Adiponectin und Progranulin sowie
Parameter des Lipidstoffwechsels verbessert. In zukünftigen Programmen sollte eine
Anpassung der Trainingsintensität an die verbesserte individuelle Leistungsfähigkeit erfolgen,
um die ermittelten positiven Trainingseffekte schneller zu erreichen und das Ausmaß der
Verbesserungen zu erhöhen.
75
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9. Anhang
Patienteninformation
Zur Untersuchung des Einflusses von körperlichem Training auf metabolische und
leistungsphysiologische Parameter bei Patienten mit Typ 2 Diabetes
Sehr geehrte Patientin, sehr geehrter Patient, bei Ihnen besteht ein Diabetes mellitus Typ 2. Es ist bekannt, dass bei Diabetikern die Entwicklung einer koronaren Herzerkrankung oder anderer Gefäßerkrankungen (z.B. Schlaganfall) häufig einen rascheren und schwereren Verlauf nimmt. Ob sich dieser Prozess durch die Güte der Blutzuckereinstellung, der Fettstoffwechselparameter sowie durch regelmäßiges körperliches Training beeinflussen lässt, wurde bisher nicht ausreichend untersucht. In dieser Studie, bei der wir um Ihre Mitarbeit bitten, soll herausgefunden werden, ob durch ein intensives regelmäßiges und kontrolliertes körperliches Training über mindestens 12 Monate unter ärztlicher Anleitung eine Verbesserung von Diabetes-assoziierten Parametern erreicht werden kann. Im Folgenden listen wir auf, welche zusätzlichen Untersuchungen bei Ihnen vor, zum Teil während und nach Abschluss eines 12monatigen moderaten körperlichen Trainings durchgeführt würden: • Blutentnahmen:
Bestimmung von Parametern des Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsels sowie wesentliche Faktoren, welche die Entwicklung der Atherosklerose positiv oder negativ beeinflussen können. Die Blutentnahmen erfolgen vor Beginn der Studie, sowie nach 3, 6 und 12 Monaten der Trainingsintervention.
• Euglykämisch-hyperinsulinämische Clampuntersuchungen (fakultativ): Nach einer nächtlichen Fastenperiode erhalten Sie zwei venöse Plastik-Verweilkanülen (jeweils eine pro Arm) für die Dauer der Untersuchung. Aus einer Plastikkanüle erfolgen zu verschiedenen Zeitpunkten Blutentnahmen, wobei die entnommene Gesamtblutmenge 200ml nicht übersteigt. Über die zweite Verweilkanüle erhalten Sie Insulin und Zucker (Glukose). Die Insulindosis bleibt während der gesamten Untersuchung konstant und ist abhängig von Ihrem Körpergewicht. Die Glucosemenge wird Ihrem individuellen Bedarf angepasst, der sich aus den Blutzuckermessungen ergibt. Die Untersuchung wird ca. 2 Stunden dauern. Vor und nach der Untersuchung müssen Sie eine ½ -1 stündige Ruhephase einplanen. Über die Gesamtmenge der Glucose, die Sie während der Untersuchung erhalten haben, wird ermittelt, ob Sie eine Insulinresistenz haben.
• Ergospirometrie: Die Ergospirometrie dient der Messung von Herz-Kreislauf-Parametern (EKG, Herzfrequenz, Blutdruck), Atemvolumina und Atemgasen (Sauerstoffaufnahme und Kohlendioxidabgabe) während einer dosierten Arbeitsbelastung auf dem Ergometer. Sie dient zum einen als kardiopulmonale Funktionsdiagnostik zum anderen als Therapie- und Verlaufskontrolle während des sechsmonatigen Trainings.
100
Informationen zum Datenschutz: Bei wissenschaftlichen Studien werden persönliche Daten und medizinische Befunde über Sie erhoben. Die Weitergabe, Speicherung und Auswertung dieser studienbezogenen Daten erfolgt nach gesetzlichen Bestimmungen ohne Namensnennung: 1. an den Auftraggeber der Studie zur wissenschaftlichen Auswertung
2. an die zuständige Überwachungsbehörde (Landesamt oder Bezirksregierung) oder Bundesbehörde (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Bonn) zur Überprüfung der ordnungsgemäßen Durchführung der Studie:
Anschrift des Auftraggebers: Prof. Dr. Matthias Blüher Universitätsklinikum Leipzig Department für Innere Medizin Liebigstr. 20 04103 Leipzig
3. Außerdem kann ein autorisierter und zur Verschwiegenheit verpflichteter Beauftragter des Auftraggebers, der zuständigen Überwachungsbehörde oder der zuständigen Bundesoberbehörde in die beim Prüfarzt vorhandenen personenbezogenen Daten Einsicht nehmen soweit dies für die Überprüfung der Studie notwendig ist.
Die in der Studie erhobenen Daten werden verschlüsselt und gemäß den Bestimmungen des Datenschutzes ausgewertet. Die Teilnahme an der Studie ist selbstverständlich freiwillig. Aus einer Ablehnung werden Ihnen keine Nachteile entstehen. Der Rücktritt von Ihrer Einwilligung kann zu jedem Zeitpunkt erfolgen. Weitere Fragen beantworten wir Ihnen jederzeit gerne. Vielen Dank für Ihre Teilnahme! Schriftliches Einverständnis Hiermit erkläre ich, dass ich über den Zweck, die Durchführung, Nutzen und Risiken der Teilnahme an der oben genannten Studie mündlich und schriftlich informiert worden bin. Hiermit erkläre ich mich mit der Teilnahme an dem 1-jährigen Trainingsprogramm sowie der Entnahme von Blut- und Muskelbiopsieproben im Rahmen der Studie einverstanden. _________________ ______________________ Ort, Datum Patientenunterschrift _________________ ______________________ Ort, Datum Unterschrift des Arztes
101
Eigenständigkeitserklärung
Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Arbeit selbständig und ohne unzulässige Hilfe
oder Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe. Ich versichere, dass
Dritte von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen für Arbeiten erhalten
haben, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Dissertation stehen, und dass die
vorgelegte Arbeit weder im Inland noch im Ausland in gleicher oder ähnlicher Form einer
anderen Prüfungsbehörde zum Zweck der Promotion oder eines anderen Prüfungsverfahrens
vorgelegt wurde. Alles aus anderen Quellen und von anderen Personen übernommene
Material, das in der arbeit verwendet wurde oder auf das direkt Bezug genommen wird, wurde
als solches kenntlich gemacht. Insbesondere wurden alle Personen genannt, die direkt an der
Entstehung der vorliegenden Arbeit beteiligt waren.
Leipzig, den 30.09.2010 Wiebke Schaarschmidt
102
Danksagung
Mein herzlichster Dank gilt Herrn Prof. Dr. med. Matthias Blüher für die Überlassung des
interessanten Themas, das entgegengebrachte Vertrauen und seine erwiesene Unterstützung
während der Erstellung dieser Arbeit. Ein großer Dank richtet sich außerdem an Frau Dr.
med. Anke Tönjes und Frau Dr. Nora Klöting für die kontinuierliche kritische Beratung in
allen Phasen der Entstehung dieser Dissertation sowie die Mithilfe bei der statistischen
Auswertung.
Des Weiteren möchte ich den Mitarbeitern der Endokrinologischen Ambulanz und denen der
niedergelassenen Praxen für die Rekrutierung der Studienteilnehmer sowie den Mitarbeitern
der Sportmedizinischen Ambulanz für die Durchführung des Trainingsprogramms und die
ausführliche Dokumentation danken.
Mein besonderer Dank gilt meinen Eltern, Klaus und Martina Schaarschmidt, für die
bedingungslose Unterstützung auf meinem gesamten Lebensweg und nicht zuletzt meinem
Partner, Matthias Raschpichler, für seine kontinuierliche Motivation und Unterstützung, die
maßgeblich zur Fertigstellung dieser Arbeit beigetragen haben.