Aus der Psychiatrischen und Psychotherapeutischen Klinik ... · PANSS (0,39 als gewichtetes...
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Aus der Psychiatrischen und Psychotherapeutischen Klinik
am Universitätsklinikum Erlangen der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Direktor: Prof. Dr. J. Kornhuber
Die Wirksamkeit von Antipsychotika der zweiten Generation
in der Behandlung der
Negativ-Symptomatik der Schizophrenie
Inaugural-Dissertation
zur Erlangung der Doktorwürde
an der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
vorgelegt von
Natalia Sankowski
aus
Nürnberg
Gedruckt mit Erlaubnis der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h. c. J. Schüttler
Referent: Prof. Dr. med. S. Bleich
Korreferent: Prof. Dr. med. H. Frieling
Tag der mündlichen Prüfung: 10. März 2010
Inhaltsverzeichnis: 1.a. Zusammenfassung 1 1.b. Summary 3 2. Einleitung, Kontext und Ziele 5
3. Methoden 8 3.1. Allgemeine Methoden 8 3.2. Statistische Methoden 15 4. Ergebnisse 16 4.1. Basisinformationen und Ergebnisse zur PANSS 16 4.2. Basisinformationen und Ergebnisse zur SANS 20 4.3. Grafiken und zusammengefasste Ergebnisse 22 5. Diskussion 28 5.1. Diskussion der Ergebnisse unserer Arbeit 28 5.2. Diskussion der Ergebnisse unter Berücksichtigung der Literatur 30 5.3. Vorteile und Nachteile der Arbeit 31 5.4. Schlussfolgerung 33 6. Literaturverzeichnis 34 7. Abkürzungsverzeichnis 53 8. Danksagung 54 9. Lebenslauf 55
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1.a. Zusammenfassung:
Hintergrund und Ziele: Der Hintergrund dieser Arbeit war, eine
bestmögliche und subtypenspezifische Therapie für die verschiedenen
Subtypen der Schizophrenie zu beschreiben. Die hier vorgefundene
unzufriedenstellende und unklare Datenlage, besonders bezogen auf den
hebephrenen, katatonen und undifferenzierten Subtyp der Schizophrenie,
führte schließlich zum Thema der optimalen Therapie der negativen
Symptome dieses Krankheitsbildes. Das Ziel war, eine befriedigende und
wissenschaftlich fundierte Empfehlung zur speziellen Behandlung der
negativen Symptome der Schizophrenie, und folglich der Subtypen, die
vorwiegend von negativen Symptomen dominiert werden, zu geben.
Methoden: Die „PubMed“- und „Medline“-Datenbanken wurden nach
doppel-blinden, randomisierten und kontrollierten Studien durchsucht, die die
Behandlungsmöglichkeiten der Subtypen und der Negativ-Symptomatik der
Schizophrenie untersucht hatten. Alle Studien mussten entweder das
Qualitätskriterium A, definiert als adäquate Randomisation, oder B (Studien,
die ohne spezielle Erklärung der Methode randomisiert worden waren), des
Cochrane Collaboration Handbuchs (Oxman AD) erfüllen.
Es wurden Studien einbezogen, welche eine typische antipsychotische
Substanz gegen einen atypischen Wirkstoff testeten, das heißt Olanzapin,
Haloperidol, Risperidon, Clozapin, Quetiapin, Amisulprid, Aripiprazol oder
Ziprasidon als Medikation benutzten.
Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS)- und Scale for the
Assessment of Negative Syndrome (SANS)- Unterpunkte und die
Veränderungen am Studienende wurden ermittelt und zur Metaanalyse
kombiniert. Nach Ein- und Ausschlusskriterien standen 96 doppel-blind
geführte Studien zur Analyse. Nach detaillierter Erfassung der einzelnen
Daten wurden diese mit Hilfe von SPSS™ 13.0. für Windows ausgewertet.
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Ergebnisse und Beobachtungen: Als Hauptergebnis ließ sich zeigen,
dass Amisulprid ein signifikant besseres Resultat als die anderen
Antipsychotika bezüglich der Negativ-Symptomatik aufwies: Veränderung
der PANSS-Negativ-Subskala für Amisulprid als gewichteter Mittelwert -
5,82, im Vergleich dazu Haloperidol -3,47 und Clozapin -4,29. Die
errechneten p-Werte lagen hierbei für Amisuprid gegen Haloperidol bei p<
0,001 und für Amisulprid gegen Clozapin bei p=0,0009.
Des weiteren zeigte sich bei der Datensuche und Auswertung eine gute
Datenlage hinsichtlich der Behandlung der Positiv-Symptomatik der
Schizophrenie, während die Datenlage der negativen Symptome und deren
Behandlungsoptionen als suboptimal zu bewerten ist. Als weitere Ergebnisse
ließen sich feststellen, dass die Placebo-Gabe keine Verbesserung des
PANSS (0,39 als gewichtetes Mittelwert) und Haloperidol weniger Einfluss
auf die SANS als die Placebogabe zeigte (-2,53 für Haloperidol und -11,99
für Placebo als gewichteter Mittelwert der Veränderung der SANS).
Praktische Schlussfolgerungen: Amisulprid scheint eine
vielversprechende Option in der Behandlung der Negativ-Symptomatik der
Schizophrenie zu sein. Trotzdem müssen die weiterführenden Studien dieser
Thematik optimiert werden, um eine zufriedenstellende
Behandlungsempfehlung geben zu können. Besonders wünschenswert wäre
eine Vereinheitlichung der Studien in Bezug auf die Vergleichsmöglichkeiten
der Dosierung der Antipsychotika, ein allgemein-gültiges und angewandtes
PANSS und SANS-Unterpunktesystem und die Klassifikation der Subtypen
der Schizophrenie. Besonders auffällig und häufig war, dass am Studienende
die Subtypen nicht wieder entblindet wurden und deshalb ein Rückschluss
auf die Wirkung des Medikaments speziell auf einen Subtyp nicht direkt
möglich war.
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1.b. Summary:
Background: The purpose of this paper was to identify specific treatments
in the subtypes of schizophrenia. The unsatisfactory and nonspecific data
situation, in particular those regarding hebephrenic, catatonic and
undifferentiated schizophrenia, finally lead to the question of optimum
therapy of negative symptoms of schizophrenia. The aim was to establish a
satisfying and scientifically substantiated recommendation for the specific
treatment of negative symptoms of schizophrenia, and accordingly for those
subtypes dominated predominantly by negative symptoms.
Methods: An electronic literature research in MEDLINE (Pubmed) for
double-blind, randomized controlled studies, which examined treatment
options for the subtypes and negative symptoms of schizophrenia, was
carried out. All studies had to meet quality criteria A, defined as adequate
randomization, or B, which also included studies randomized without any
special explanation of the method, as stated in the Cochrane Collaboration
Handbook (Oxman AD).
There were studies included, which tested a typical antipsychotic substance
versus an atypical substance: Olanzapine, Haloperidole, Risperidone,
Clozapine, Quetiapine, Amisulpride, Aripiprazole or Ziprasidone were used
as medication.
Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS)-subscores and Scale for the
Assessment of Negative Syndrome (SANS)- subscores and the changes at
endpoint were extracted and combined in a meta-analysis. The primary
interest was to examine if some second-generation antipsychotics had
specific effects on negative symptoms, shown as improvement in PANSS or
SANS.
In compliance with inclusion- and exclusion-criteria there are 96 double-
blind randomized studies included in this meta-analysis.
After detailed registration data were evalueted with SPSS™ 13.0. for
Windows.
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Results: Amisulpride showed a significantly better outcome in negative
symptoms than other antipsychotics: mean weightet change for amisulpride
in PANSS-Negative-Symptomscore -5,82, in comparison to haloperidole -
3,47 and Clozapine -4,29, also as mean weightet change for PANSS-
Negative-Subscore. The p-values for amisulpride versus haloperidole were
calculated with p<0,001 and for amisulpride versus clozapine with p=0,0009.
Furthermore, through datasearching and dataanalysis there appeared a rather
good datarecord for positive symptoms as opposed to a suboptimum status
for negative symptoms.
Additional results showed no improvement in placebo treatment in PANSS
(0,39 weightet mean change for PANSS-Negative-Subscore) and that
haloperidole had less effect in SANS than placebo treatment (also as weightet
mean change -2,53 versus -11,99).
Conclusion: Amisulpride appears to be an auspicious option in treating
negative-symptoms of schizophrenia. Nevertheless, especially when
unblinding the studies at endpoint, further double-blind randomized studies
have to be optimized in matters of better possibilities to compare medication
doses, a uniform PANSS and SANS subscore system and the classifying of
subtypes of schizophrenia. In doing so the heterogenity of the patient
collective must not be disregarded.
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2. Einleitung, Kontext und Ziele
Die Schizophrenie beeindruckt durch ein heterogenes klinisches
Krankheitsbild und einen sehr variablen Krankheitsverlauf. Grundsätzlich
untergliedert sie sich in die akute, chronische oder chronisch wiederkehrende
Verlaufsform. Die Patienten leiden entweder vorwiegend an den sogenannten
positiven Symptomen oder den negativen Symptomen oder an beiden
gleichermaßen (Burns et al., 2001).
Deshalb ist die Klassifizierung der Schizophrenie anhand der vorwiegenden
Symptomkonstellation ein wichtiger Schritt in der psychiatrischen
Diagnostik. Sie hilft die optimale Behandlungsmethode für den einzelnen
Patienten beziehungsweise ein bestimmtes Patientenkollektiv zu finden.
Die negativen Symptome der Schizophrenie sind in der Positive and Negative
Syndrom Scale (PANSS), untergliedert in 30 Unterpunkte, und der Scale for
the Assessment of Negative Syndrome (SANS), wiederum mit 24
Unterpunkten, aufgelistet.
Sie beinhalten Apathie, affektive Verflachung, Aufmerksamkeitsminderung,
beziehungsweise Aufmerksamkeitsbeeinträchtigung, Alogie, Anhedonie und
soziale Beeinträchtigung (Carman et al., 1995).
Zusätzlich wird bei den negativen Symptomen der Schizophrenie zwischen
primären Symptomen, die aus der reinen Krankheitspathologie der
Schizophrenie resultieren, und sekundären Symptomen, die mit der
Behandlung oder einer sekundären Folge der Schizophrenie
zusammenhängen, unterschieden (Burns et al., 2001).
Es gibt viele verschiedenartige Studien, die spezielle Empfehlungen zur
Handhabung der Behandlungsoptionen bei den positiven
Schizophreniesymptomen, wie Gedankenbeeinträchtigung, Halluzinationen
oder Wahn, geben. Manche davon sind sogar Metaanalysen mit einem hohen
Evidenzgrad (Davis et al., 2001, 2002, 2003).
Aber insbesondere bei den negativen Symptomen der Schizophrenie ist der
behandelnde Arzt sich selbst und seinen persönlichen Erfahrungen
überlassen. Es existiert kein repräsentativer wissenschaftlicher Leitfaden
6
und die Empfehlungen weichen stark voneinander ab (Davis et al., 2003).
So hat es sich gezeigt, dass Antipsychotika der ersten Generation (first
generation antipsychotics, FGA) sehr effektiv in der Behandlung der
positiven Symptomatik sind, aber weniger Effektivität in Bezug auf die
negative Symptomatik besitzen; ihre Nebenwirkungen können den Verlauf
der negativen Symptomatik sogar noch verschlechtern (Feldman et al., 2003).
Andere kontrollierte Studien haben gezeigt, dass Clozapin als sogenanntes
Antipsychotikum der zweiten Generation (second generation antipsychotic,
SGA) sowohl die positiven als auch die negativen Symptome verbessert
(Rosenheck et al., 1999); aber es ist nicht klar ersichtlich ob sich die gute
Effektivität durch eine primäre Verbesserung der negativen Symptome oder
zweitrangig aus dem Rückgang der positiven Symptome erklärt (Breier et al.,
1994).
In einigen Studien zeigt Amisulprid einen direkten Effekt auf die vorwiegend
vorliegende Negativsymptomatik (Rein et al., 1997).
Der Ansatzpunkt dieser Arbeit ist deshalb, dass Antipsychotika der zweiten
Generation (SGA`s) effektiver in der Kontrolle der negativen Symptome
sind, aber bis jetzt gibt es keine speziellen Empfehlungen und keine
Metaanalysen mit hohem Evidenzgrad, die die Effektivität eines speziellen
Antipsychotikums der zweiten Generation bei der Negativsymptomatik
belegen.
Wie bereits erwähnt ergab sich bei der durchgeführten Recherche ein guter
Datensatz bezüglich der festgelegten positiven Symptomatik gegenüber
einem eher suboptimalen Status bei der Negativsymptomatik.
Die randomisierten doppel-blinden Studien genügen vorwiegend nicht den
Anforderungen der Vergleichbarkeit besonders hinsichtlich der Heterogenität
des Patientenkollektivs, der verabreichten Dosen, die sehr divergierten, dem
Mangel der Differenzierung der Subtypen am Studienendpunkt und der
teilweise beliebig ausgewählten Unterpunkte im PANSS- und SANS-
System. In Anbetracht dessen ist vor allem das SANS- Punktesystem nur sehr
limitiert in eine vergleichende Analyse miteinzubeziehen.
Die Daten der vergleichbaren randomisierten doppel-blinden Studien (68 für
das PANSS-System und 34 für das SANS-System) wurden für die Statistik
aufgenommen.
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Es war daher das Ziel der vorliegenden Erhebung im Sinne einer
Metaanalyse, herauszufinden, welches Antipsychotikum der zweiten
Generation (SGA) die besten Ergebnisse in der Behandlung von
Schizophrenie-Patienten, die vorwiegend an negativen Symptomen leiden,
erzielt und darausfolgend eine etablierte Empfehlung zur Therapie zu geben,
die auf den ausgewerteten Daten basiert.
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3. Methoden:
3.1. Allgemeine Methoden
Zur Datensammlung wurden die Datenbanken von „PubMed“ und „Medline"
nach randomisierten, kontrollierten und doppel-blinden Studien durchsucht,
die die Behandlungsmöglichkeiten der Subtypen und negativen Symptome
der Schizophrenie untersuchten. Es wurden Studien eingeschlossen, die eine
typische antipsychotische Substanz gegen eine atypische testeten, also
mindestens eines der folgenden Medikamente nutzten: Olanzapin,
Risperidon, Clozapin, Quetiapin, Amisulprid, Aripiprazol oder Ziprasidon,
als sogenannte Antipsychotika der zweiten Generation (second generation
antipsychotics, SGA) und Haloperidol, als Vertreter der Antipsychotika der
ersten Generation (first generation antipsychotics, FGA).
Alle Studien mussten entweder das Qualitätskriterium A, definiert als
adäquate Randomisation, oder B, eingeschlossen auch Studien, die ohne
spezielle Erklärung der Methode randomisiert worden waren, des Cochrane
Collaboration Handbuchs (Oxman AD) erfüllen.
Die genannten Datenbanken wurden nach dem Terminus „schizophrenia“ und
den oben genannten Antipsychotika in englischer Formulierung durchsucht.
Dazu kam eine Suche nach Metaanalysen, die die Termini „schizophrenia“
und „antipsychotics“ oder „neuroleptics“ enthielten.
Die Artikel wurden über die verfügbare Kurzzusammenfassung (abstract)
ausgewählt. In diesem musste mindestens einer der folgenden Termini
vorkommen: „double-blind“ oder „meta-analysis“. Artikel ohne
Kurzzusammenfassung wurden nicht eingeschlossen, es sei denn wenigstens
einer der eben genannten Termini war Bestandteil des Titels oder des
Publikationstyps.
Nach noch ungenügender Datenlage wurde die Suche in den Datenbanken
nach folgenden englischen Begriffen erweitert, welche in der
Kurzzusammenfassung mit dem Terminus „schizophrenia“ gemeinsam
auftreten mussten:
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� children
� pediatrics
� childhood
� child
� infant
� kids
� pupils
� students
� young people
� younger
� youth
� elderly
� adults
� senile
� senior
� older
� old
� geriatrics
� senium
� geriatric patients
� veterans
� late life
� compliance
� subjective effects
� personal effects
� drug abuse
� drug use
� drug utilization
� substance abuse
� substance use
� substance utilization
� cost-effectiveness
� costs
� cost
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So wurden mit dieser Suche die differenzierten Aspekte der
Behandlungsmöglichkeiten der Schizophrenie erfasst.
Ausgeschlossen wurden Fallberichte, Studien mit einer zu geringen
Patientenfallzahl (unter 20 Patienten), nicht doppel-blinde Studien, Studien
mit der Diagnose „schizoaffective disorder“ und alle nicht-englischsprachig
oder nicht-deutschsprachig verfassten Artikel.
Ausgewählt wurden Studien, die zur Beschreibung der Verbesserung der
negativen Symptome die Positive And Negative Syndrome Scale (PANSS),
die Scale for the Assessment of Negative Syndrome (SANS) oder beide
angewendet hatten.
Die PANSS besteht aus 30 Punkten (Items). Diese sind zusammengefasst in
einer P-Skala zur Erfassung der positiven Symptomatik, einer N-Skala,
welche analog dazu die negativen Symptome erfasst und einer G-Skala zur
Beschreibung der allgemeinen Psychopathologie (Pfizer Neuroscience,
2003).
Die P-Skala besteht aus folgenden 7 Unterpunkten:
P1: Wahnideen
P2: formale Denkstörungen
P3: Halluzinationen
P4: Erregung
P5: Größenideen
P6: Misstrauen, Verfolgungsideen
P7: Feindseligkeit
Die N-Skala setzt sich ebenfalls aus 7 Unterpunkten zusammen:
N1: Affektverflachung
N2: Emotionaler Rückzug
N3: Mangelnder affektiver Rapport
N4: Soziale Passivität und Apathie
N5: Schwierigkeiten beim abstrakten Denken
N6: Mangel an Spontaneität und gestörter Gesprächsfluss
N7: Stereotype Gedanken
Mit der G-Skala (G1-G16) werden Symptome der allgemeinen
Psychopathologie der Schizophrenie beschrieben, die weder der Positiv- noch
der Negativsymptomatik zugerechnet werden:
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G1: Sorge um die Gesundheit
G2: Angst
G3: Schuldgefühle
G4: Anspannung
G5: Manierismen und unnatürliche Körperhaltung
G6: Depression
G7: Motorische Verlangsamung
G8: Unkooperatives Verhalten
G9: Ungewöhnliche Denkinhalte
G10: Desorientiertheit
G11: Mangelnde Aufmerksamkeit
G12: Mangel an Urteilsfähigkeit und Einsicht
G13: Willensschwäche
G14: Mangelnde Impulskontrolle
G15: Selbstbezogenheit
G16: Aktives soziales Vermeidungsverhalten
Jedes Symptom (Item) wird nach seinem Schweregrad mit 1 (nicht
vorhanden) bis 7 (extrem ausgeprägt vorhanden) bewertet. Es ergibt sich
somit ein theoretisches Summenscoreminimum von 30 Punkten und
Summenscoremaximum von 210 Punkten für die gesamte PANSS-Skala.
Die PANSS ist umfangreicher als die Standardmessskala der meisten
Studien, die Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) und beurteilt besonders
gut die Wirksamkeit von atypischen Neuroleptika, da neben dem
psychiatrischen Gesamtbefund auch die positiven und negativen Symptome
getrennt voneinander in ihrer Veränderung beurteilt werden können (Pfizer
Neuroscience, 2003).
Die älteste Messskala für die negativen Symptome ist die SANS. Sie wurde
als Ergänzung zur BPRS entwickelt, in welcher die Messung der
Negativsymptomatik nicht möglich ist.
Die SANS enthält 24 abzufragende Symptome (Items), mit welchen die fünf
hauptsächlichen Negativsymptome als Überbegriffe erfasst werden.
Daraus ergibt sich folgende Gliederung:
I. Affektverflachung
1. Starrer Gesichtsausdruck
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2. Verminderte Spontanbewegung
3. Verarmung der Gestik
4. schlechter Augenkontakt
5. Mangel an affektiven Reaktionen
6. Monotones Sprechen
7. Gesamtbeurteilung der affektiven Verflachung
II. Verarmung von Sprache und Denken (Alogie)
8. Einsilbigkeit
9. Verarmung der Sprachinhalte
10. Blockierung des Sprachflusses
11. Antwortverzögerung
12. Gesamtbeurteilung der Alogie
III. Antriebsmangel (Apathie)
13. Gepflegtes Äußeres und Hygiene
14. Unbeständigkeit bei der Arbeit oder in der Schule
15. Körperliche Antriebsarmut
16. Gesamtbeurteilung der Antriebsarmut
IV. Unfähigkeit, Freude zu empfinden (Anhädonie)
17. Interesse an Hobbys und Freizeitaktivitäten
18. Sexuelles Interesse und Aktivität
19. Fähigkeit, Intimität und menschliche Nähe zu fühlen
20. Verhältnis zu Freunden und Kollegen
21. Gesamtbeurteilung der Anhädonie
V. Aufmerksamkeit
22. Soziale Unaufmerksamkeit
23. Unaufmerksamkeit während eines mentalen Tests
24. Gesamtbeurteilung der Aufmerksamkeit
Die Items werden jeweils mit 0 Punkten, nicht vorhanden, bis 5 Punkten,
stark ausgeprägt vorhanden, bewertet. Das theoretische Minimum der SANS
besteht demnach aus 0 Punkten, das theoretische Maximum aus 120 Punkten.
Die SANS wird hauptsächlich in Studien angewendet deren Aufmerksamkeit
auf den negativen Symptomen liegt, gerät jedoch immer mehr in den
Hintergrund und wird durch die PANSS ersetzt, die eine einfachere und
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schnellere Möglichkeit bietet die negativen Symptome zusätzlich zu den
positiven Symptomen zu erfassen (Pfizer Neuroscience, 2003).
Insgesamt wurden 96 doppel-blind geführte randomisierte Studien in die
Metaanalyse eingeschlossen. 68 Studien mit insgesamt 16103 Patienten für
die PANSS und 34 Studien mit insgesamt 2708 Patienten für die SANS. Es
gab also 6 Studien, die die Symptome und ihre Veränderung sowohl in der
PANSS als auch in der SANS erfassten.
Die Werte der PANSS und SANS-Unterpunkte bei Beginn und zum
Abschluss der Studie und die jeweilige Veränderung am Ende der Studie
(change at endpoint) wurden herausgezogen und in dieser Metaanalyse
zusammengefasst.
Das primäre Interesse lag darauf, herauszufinden, ob ein Antipsychotikum
der zweiten Generation (SGA) einen spezifischen Effekt auf die
Negativsymptomatik hat, welcher sich als Verbesserung der Items in der
PANSS oder SANS zeigt.
Die Rohdaten der Fälle wurden in Spalten mit folgender Aufteilung erfasst
und in eine SPSS-Tabelle übertragen:
� Nr. des Fallberichts
� Placebo-kontrolliert: ja oder nein
� Dauer der Studie
� Fallzahl (Anzahl der Studienteilnehmer insgesamt)
� Gesamte Fallzahl der Studienteilnehmer, aufgeschlüsselt nach dem
jeweiligen Medikament, die getestet wurde
� Medikamente, die getestet wurden
� Geschlecht
� Gesamtzahl der Studienabbrecher (dropouts)
� Gesamtzahl der Teilnehmer, welche die Studie beendeten
(completers)
� Mittleres Alter der Studienteilnehmer in Jahren
� Mittleres Alter der Studienteilnehmer zu Krankheitsbeginn in Jahren
(age at onset)
� Mittlere Krankheitsdauer der Studienteilnehmer in Jahren (duration of
illness)
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� Anzahl der Studienteilnehmer mit der Diagnose „paranoide
Schizophrenie“ (soweit angegeben)
� Anzahl der Studienteilnehmer mit der Diagnose „undifferenzierte
Schizophrenie“ (soweit angegeben)
� Anzahl der Studienteilnehmer mit der Diagnose „disorganisierte
Schizophrenie“ (soweit angegeben)
� Anzahl der Studienteilnehmer mit der Diagnose „katatone
Schizophrenie“ (soweit angegeben)
� Anzahl der Studienteilnehmer mit der Diagnose „hebephrene
Schizophrenie“ (soweit angegeben)
� Anzahl der Studienteilnehmer mit der Diagnose „Residualtyp der
Schizophrenie“ (soweit angegeben)
� Anzahl der Studienteilnehmer mit der Diagnose „Schizophrenia
simplex“ (soweit angegeben)
� Anzahl der Studienteilnehmer mit der Diagnose „Deficit-Syndrome“
(soweit angegeben)
� Anzahl der Studienteilnehmer mit der Diagnose „schizophreniformer
Typ“ (soweit angegeben)
� Anzahl der Studienteilnehmer mit nicht weiter spezifizierten Angaben
zum Subtyp der Schizophrenie
� Anzahl der Studienteilnehmer mit vorwiegender Negativ-
Symptomatik (soweit angegeben)
� Anzahl der Studienteilnehmer, die als behandlungsresistent eingestuft
wurden (soweit angegeben)
� Dosis in Milligramm pro Tag (Mittelwert oder festgelegte Dosis)
� Dosis obere Grenze in Milligramm pro Tag
� Standartabweichung der Dosis
� Veränderung (change) des PANSS-Total-Scores (Basiswert zu
Beginn der Studie im Vergleich zum Endpunktwert am Studienende)
� Veränderung (change) des PANSS-Negativ-Subscores (Basiswert zu
Beginn der Studie im Vergleich zum Endpunktwert am Studienende)
� Veränderung (change) des PANSS-Positiv-Subscores (Basiswert zu
Beginn der Studie im Vergleich zum Endpunktwert am Studienende)
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� Veränderung (change) des PANSS-General-Subscores (Basiswert zu
Beginn der Studie im Vergleich zum Endpunktwert am Studienende)
� Veränderung (change) des SANS-Total-Scores (Basiswert zu Beginn
der Studie im Vergleich zum Endpunktwert am Studienende)
� Veränderung (change) des SANS-Summary-Scores (Basiswert zu
Beginn der Studie im Vergleich zum Endpunktwert am Studienende)
� Veränderung (change) des SANS-Composite-Scores (Basiswert zu
Beginn der Studie im Vergleich zum Endpunktwert am Studienende)
� Veränderung (change) des SANS-Affektverflachung-Subscores
(Basiswert zu Beginn der Studie im Vergleich zum Endpunktwert am
Studienende)
� Veränderung (change) des SANS-Alogie-Subscores (Basiswert zu
Beginn der Studie im Vergleich zum Endpunktwert am Studienende)
� Veränderung (change) des SANS-Apathie-Subscores (Basiswert zu
Beginn der Studie im Vergleich zum Endpunktwert am Studienende)
� Veränderung (change) des SANS-Anhädonie-Subscores (Basiswert zu
Beginn der Studie im Vergleich zum Endpunktwert am Studienende)
� Veränderung (change) des SANS-Aufmerksamkeits-Subscores
(Basiswert zu Beginn der Studie im Vergleich zum Endpunktwert am
Studienende)
3.2. Statistische Methoden:
Die Daten wurden in einem ersten Schritt deskriptiv aufbereitet. Die
Veränderungen der einzelnen Scores wurden aggregiert für jeden Wirkstoff
analysiert. Neben einer einfachen ungewichteten Auswertung, in der jede
Studie ungewichtet einging, wurde eine gewichtete Analyse durchgeführt, bei
der die unterschiedliche Studienpopulation als Wichtungsfaktor
Berücksichtigung fand. In der univariaten Statistik kamen Chi-Quadrat-Tests,
parametrische (t-Test, ANOVA) und nicht-parametrische Tests (Mann-
Whitney-U, Kruskal-Wallis-H) zur Anwendung. Das Signifikanzniveau α
betrug 0,05. Alle statistischen Tests waren zweiseitig. Die Daten wurden mit
Hilfe von SPSS™ 13.0. für Windows (SPSS Inc., Chicago,IL) analysiert.
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4. Ergebnisse:
4.1. Basisinformationen und Ergebnisse zur PANSS Insgesamt wurden sieben Antipsychotika der zweiten Generation
(Amisulprid, Aripiprazol, Clozapin, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon und
Ziprasidon), ein Antipsychotikum der ersten Generation (Haloperidol) und
die Placebobehandlung als relevant für diese Metaanalyse erachtet.
Der erste Teil der Untersuchung, der die Bewertung der Symptome in der
PANSS fokussierte, schloss insgesamt 16103 Patienten ein.
Die Patientenzahl, eingeschlossen jeweils Patienten, die die Studie auch
beendeten beziehungsweise bei welchen die letzte Beobachtung auf den
Endpunkt der Studie übertragen wurde (last observation carried forward,
LOCF), die gemittelte Tagesdosis des jeweiligen Antipsychotikums und die
Anzahl der Studienarme sind in Tabelle 1 auf der folgenden Seite
zusammengefasst.
Für die PANSS lagen Studien bezüglich aller in unserer Metaanalyse
eingeschlossener Antipsychotika vor.
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Tabelle 1: PANSS-Übersichtstabelle
Übersicht über Patientenzahlen, mittlere Antipsychotikadosis und
Studienarme in Bezug auf die jeweilige antipsychotische Medikation in
der PANSS; Patientenzahl: die Zahl der Patienten, die die Studie
beendeten, beziehungsweise bei welchen die letzte Beobachtung auf den
Endpunkt übertragen wurde (LOCF); Mittlere Dosis: durschnittliche
Dosis des Antipsychotikums in mg pro Tag; Studienarme: Anzahl der
mit der jeweiligen Substanz getesteten Gruppen;
Medikation Patientenzahl Mittlere Dosis
(mg) Studienarme
Placebo 573 8
Olanzapin 5591 12,78 33
Risperidon 3736 7,15 54
Haloperidol 3544 12,55 33
Amisulprid 1063 646,00 11
Clozapin 687 422,93 15
Quetiapin 401 413,14 7
Aripiprazol 398 23,75 4
Ziprasidon 110 116,5 1
Die mittlere Veränderung in der Subskala der negativen Symptome (Subscore
of negative symptoms) der PANSS ist in Tabelle 2, die Veränderung der
PANSS-Gesamtbewertung (PANSS-Total-Score) in Tabelle 3 ersichtlich.
Zusätzlich ist die Veränderung als gewichteter Mittelwert angegeben
(weighted mean change). Dieser war zugleich die wichtigste
Ergebnisvariable.
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Tabelle 2: Antipsychotika-Wirksamkeit für die Negativsymptoma-
tik-Subskala der PANSS
Übersicht über Patientenzahlen, mittlere Antipsychotikadosis und
Veränderung der Negativ-Symptome in Bezug auf die jeweilige
antipsychotische Medikation; Patientenzahl: die Zahl der Patienten, die
die Studie beendeten, beziehungsweise bei welchen die letzte
Beobachtung auf den Endpunkt übertragen wurde (LOCF); Mittlere
Dosis: durschnittliche Dosis des Antipsychotikums in mg pro Tag;
Veränderung der Negativ-Symptome: Veränderung als
gemittelterAbsolutwert und gewichteter Mittelwert;
Medikation Patienten- zahl
Mittlere Dosis (mg)
Ver-änderung der Negativ-Symptome
Ver änderung als gewichteter Mittelwert
Placebo 573 0,24 0,39
Olanzapin 5426 12,78 -4,52 -4,25
Risperidon 3599 7,24 -3,96 -4,37
Halo-peridol
3380 12,70 -3,83 -3,47
Amisulprid 1063 646,00 -6,76 -5,82
Clozapin 633 413,20 -3,41 -4,29
Quetiapin 249 406,17 -4,82 -3,71
Aripiprazol 398 23,75 -3,18 -3,17
Ziprasidon 110 116,5 -3,60 -3,60
19
Tabelle 3: Antipsychotika-Wirksamkeit für die PANSS-
Gesamtbewertung (PANSS-Total-Score)
Übersicht über Patientenzahlen, mittlere Antipsychotikadosis und
Veränderung des Total-Score der Symptome in Bezug auf die jeweilige
antipsychotische Medikation; Patientenzahl: die Zahl der Patienten, die
die Studie beendeten, beziehungsweise bei welchen die letzte
Beobachtung auf den Endpunkt übertragen wurde (LOCF); Mittlere
Dosis: durschnittliche Dosis des Antipsychotikums in mg pro Tag;
Veränderung der Negativ-Symptome: Veränderung als gemittelter
Absolutwert und gewichteter Mittelwert
Medikation Patienten- zahl
Mittlere Dosis (mg)
Ver-änderung des Total-Score
Ver änderung als gewichteter Mittelwert
Placebo 536 3,30 3,05
Olanzapin 5300 12,79 -20,49 -18,86
Risperidon 3210 7,54 -17,61 -18,22
Halo-peridol
2907 11,59 -16,28 -15,06
Amisulprid 515 576,50 -27,18 -27,52
Clozapin 448 411,33 -16,56 -24,74
Quetiapin 186 430,75 -20,13 -19,03
Aripiprazol 398 23,75 -13,83 -13,82
Ziprasidon 110 116,5 -9,10 -9,10
20
4.2. Basisinformationen und Ergebnisse zur SANS
Im zweiten Teil der Untersuchung lag der Fokus auf Studien, die die
Bewertung der Symptome mit der SANS vorgenommen hatten. Die
vorgenannten Informationen zur PANSS sind für die SANS und die darin
bewerteten 2708 Patienten in Tabelle 4 und 5 dargestellt.
Für die SANS gibt es aufgrund mangelnder Studienlage keine Daten und
damit Werte für die Substanzen Quetiapin und Aripiprazol.
Tabelle 4: SANS-Übersichtstabelle
Übersicht über Patientenzahlen, mittlere Antipsychotikadosis und
Studienarme in Bezug auf die jeweilige antipsychotische Medikation in
der SANS; Patientenzahl: die Zahl der Patienten, die die Studie
beendeten, beziehungsweise bei welchen die letzte Beobachtung auf den
Endpunkt übertragen wurde (LOCF); Mittlere Dosis: durschnittliche
Dosis des Antipsychotikums in mg pro Tag; Studienarme: Anzahl der
mit der jeweiligen Substanz getesteten Gruppen;
Medikation Patientenzahl Mittlere Dosis
(mg) Studienarme
Placebo 531 12
Olanzapin 422 13,22 8
Risperidon 176 7,38 4
Haloperidol 298 21,31 12
Amisulprid 786 243,82 17
Clozapin 411 414,23 22
Ziprasidon 84 80,00 2
21
Tabelle 5: Antipsychotika-Wirksamkeit für die SANS
Übersicht über Patientenzahlen, mittlere Antipsychotikadosis und
Veränderung des SANS-Score in Bezug auf die jeweilige
antipsychotische Medikation; Patientenzahl: die Zahl der Patienten, die
die Studie beendeten, beziehungsweise bei welchen die letzte
Beobachtung auf den Endpunkt übertragen wurde (LOCF); Mittlere
Dosis: durschnittliche Dosis des Antipsychotikums in mg pro Tag;
Veränderung der Negativ-Symptome: Veränderung als gemittelter
Absolutwert und gewichteter Mittelwert;
Medikation Patienten-
zahl Mittlere Dosis (mg)
Ver- änderung der SANS
Ver-änderung als gewichteter Mittelwert
Placebo 531 -10,46 -11,99
Olanzapin 422 13,22 -10,54 -9,94
Risperidon 176 7,38 -6,78 -9,98
Haloperidol 298 21,31 -0,87 -2,53
Amisulprid 786 243,82 -26,52 -27,22
Clozapin 411 414,23 -4,33 -4,45
Ziprasidon 84 80,00 -8,00 -8,01
22
4.3. Grafiken und zusammengefasste Ergebnisse
Im folgenden wurden die oben angesprochenen PANSS-Ergebnisse in
Grafiken gefasst und dargestellt. Hierbei zeigt ein Ausschlag nach unten die
Verbesserung der Symptom-Scores, ein Ausschlag nach oben die
Verschlechterung der Symptom-Score Ergebnisse am Studienende.
Fig. 1: PANSS Subskala der Negativen Symptome-
Veränderung als gewichteter Mittelwert (weighted change)
Die Grafik illustriert die Veränderung der negativen Symptome in der
PANSS-Subskala der Negativen Symptome, wie gezeigt in Tabelle 2.
Negative Werte bedeuten eine Verbesserung im PANSS-Punktesystem
der Subskala.
Ver
ände
rung
als
gew
icht
eter
Mitt
elw
ert d
er P
AN
SS
-N
egat
iv-S
kala
1,0
0,0
-1,0
-2,0
-3,0
-4,0
-5,0
-6,0
Amisulprid
Risperidon
Clozapin
Olanzapin
Quetiapin
Aripiprazol
Haloperidol
Placebo
___
23
Fig. 2: PANSS Gesamtbewertung (PANSS-Total-Score)-Veränderung
als gewichteter Mittelwert (weighted change)
Die Grafik illustriert die Veränderung der Gesamtbewertung in der
PANSS-Skala, wie gezeigt in Tabelle 3. Negative Werte bedeuten eine
Verbesserung im PANSS-Punktesystem.
______
24
Wie aus Tabellen und Grafiken ersichtlich zeigte Amisulprid ein signifikant
besseres Resultat bezüglich der Negativ-Symptomatik als die anderen
untersuchten Antipsychotika. Die p-Werte des Medikationsvergleichs sind in
den folgenden Tabellen aufgeführt:
Tabelle 6a:
p-Werte für Amisulprid
Medikationsvergleich p-Wert
Amisulprid versus Placebo < 0,001
Amisulprid versus Olanzapin 0,0000007
Amisulprid versus Risperidon 0,000002
Amisulprid versus Haloperidol < 0,001
Amisulprid versus Clozapin 0,0009
Amisulprid versus Aripiprazol 0,00000002
Amisulprid versus Quetiapin 0,000002
Amisulprid versus Ziprasidon 0,0009
Tabelle 6b:
p-Werte für Olanzapin
Medikationsvergleich p-Wert
Olanzapin versus Placebo < 0,001
Olanzapin versus Risperidon 1,000
Olanzapin versus Haloperidol < 0,001
Olanzapin versus Clozapin 1,000
Olanzapin versus Aripiprazol 0,0013
Olanzapin versus Quetiapin 0,0101
Olanzapin versus Ziprasidon 0,0836
25
Tabelle 6c:
p-Werte für Risperidon
Medikationsvergleich p-Wert
Risperidon versus Placebo < 0,001
Risperidon versus Haloperidol < 0,001
Risperidon versus Clozapin 1,000
Risperidon versus Aripiprazol 0,0016
Risperidon versus Quetiapin 0,0110
Risperidon versus Ziprasidon 0,0852
Tabelle 6d:
p-Werte für Haloperidol
Medikationsvergleich p-Wert
Haloperidol versus Placebo < 0,001
Haloperidol versus Clozapin 0,0001
Haloperidol versus Aripiprazol 1,000
Haloperidol versus Quetiapin 1,000
Haloperidol versus Ziprasidon 1,000
Tabelle 6e:
p-Werte für Clozapin
Medikationsvergleich p-Wert
Clozapin versus Placebo < 0,001
Clozapin versus Aripiprazol 0,0093
Clozapin versus Quetiapin 0,0261
Clozapin versus Ziprasidon 0,1071
26
Tabelle 6f:
p-Werte für Aripiprazol
Medikationsvergleich p-Wert
Aripiprazol versus Placebo < 0,001
Aripiprazol versus Quetiapin 1,000
Aripiprazol versus Ziprasidon 1,000
Tabelle 6g:
p-Werte für Quetiapin
Medikationsvergleich p-Wert
Quetiapin versus Placebo < 0,001
Quetiapin versus Ziprasidon 1,000
Tabelle 6h:
p-Werte für Ziprasidon
Medikationsvergleich p-Wert
Ziprasidon versus Placebo 0,000002
Das gewählte Signifikanzniveau α lag bei 0,05 (5%).
Die Placebogabe zeigte keine nennenswerte Veränderung der PANSS-Werte,
sowohl der Total- als auch des Negativ-Subskala (Veränderung als
gewichteter Mittelwert für Placebogabe im PANSS-Total-Score 3,05 und im
PANSS-Negativ-Subscore 0,39).
Haloperidol, als einziges untersuchtes Antipsychotikum der ersten
Generation zeigte sich sogar als weniger wirkungsstark bezüglich der
Negativ-Symptomatik im SANS-Score, als die Placebogabe: in der SANS für
Haloperidol -2,53 gegenüber Placebo -11,99 (jeweils gewichteter Mittelwert),
bei gleicher Anzahl an Studienarmen.
Aripiprazol veränderte die PANSS-Negativ-Subskala bei den
eingeschlossenen Antipsychotika am wenigsten (-3,17 gewichteter
Mittelwert) und wird daher in der vorliegenden Metaanalyse als
wirkungsschwächstes Antipsychotikum der zweiten Generation bezüglich der
27
Negativ-Symptomatik geführt. Für die SANS lagen keine Studien bezüglich
Aripiprazol vor.
Das Durchschnittsalter der Patienten war 35,1 Jahre, der Anteil weiblicher
Patienten betrug 30,3%.
Das Hauptinteresse lag auf der Überprüfung der therapeutischen Effektivität
der oben angeführten Antipsychotika auf die Negativ-Symptomatik.
28
5. Diskussion:
5.1. Diskussion der Ergebnisse unserer Arbeit
Die Frage nach der optimalen Behandlungsstrategie der negativen Symptome
der Schizophrenie führte zu einer elektronischen Literaturrecherche, die keine
spezifische Empfehlung zu diesem sehr wichtigen Thema der psychiatrischen
medikamentösen Therapie zeigte.
Die negativen Symptome verbessernd zu beeinflussen ist dabei eines der
bedeutendsten Probleme in der Behandlung der Schizophrenie. Bis jetzt
stehen allerdings nur begrenzt Daten als Therapieanhaltspunkte zur
Verfügung.
Eine vergleichbare Metaanalyse mit einer so großen Studienanzahl wie hier
aufgeführt und untersucht, liegt unseres Erachtens zur Zeit statistisch
ausgewertet nicht vor.
Festzustellen war, dass eine Vielzahl von Studien die bessere Wirksamkeit
von Amisulprid gegenüber den mituntersuchten Antipsychotika auf die
Negativ-Symptomatik der Schizophrenie darlegten. Zusätzlich ergaben sich
in den Amisulprid getesteten Gruppen der Studien signifikant weniger
Nebenwirkungsraten, das heißt die Patienten litten seltener an
extrapyramidal-motorischen Störungen wie Dyskinesien, Akathisie,
Parkinsonoid, auch Gewichtszunahme und andere unerwünschte
antipsychotika-spezifische Erscheinungen waren deutlich geringer.
Weiterhin zeigten die Amisulprid-Gruppen niedrigere Rezidivraten und
niedrigere Raten an vorzeitigen Studienabbrüchen. Die gewünschten
Therapieeffekte, definiert als Verbesserung der PANSS- und/oder SANS-
Werte, wurden unter Amisulprid-Therapie ebenfalls schneller erreicht.
Verglichen wurde die genaue Verbesserung in den PANSS- und SANS-
Subskalen bei den Antipsychotika, die in die hier vorliegende Metaanalyse
eingeschlossen sind: Olanzapin, Risperidon, Clozapin, Quetiapin,
Amisulprid, Aripiprazol und Ziprasidon als Antipsychotika der zweiten
Generation und Haloperidol als Antipsychotikum der ersten Generation.
29
Für die Metaanalyse fanden sich 16 geeignete Studien, die wenigstens einen
Studienarm mit Amisulprid in unterschiedlichen Dosen geführt hatten.
Insgesamt untersuchten 62 Studien speziell die Behandlung von negativen
Symptomen in der Schizophrenie, davon wiederum konzentrierten sich acht
auf Amisulprid.
Die mittlere tägliche Amisulprid-Dosis wurde aus allen eingeschlossenen
Studien mit 475 mg kalkuliert.
In Gegenüberstellung zu der guten Wirksamkeit von Amisulprid auf die
Negativ-Symptomatik in den von uns eingeschlossenen Studien hatte
Aripiprazol bei der Wirkung auf die Verbesserung der Negativ-Symptomatik
die schlechteste Stellung aller eingeschlossener Antipsychotika (-3,17 als
gewichteter MW der Negativ-Subskala der PANSS, gegenüber -5,82 als
gewichteter MW in ebendieser Skala für Amisulprid). Dabei liegen in unserer
Erhebung jedoch nur Daten für die PANSS vor. Für die SANS konnten in
unsere Erhebung keine Studien eingeschlossen werden, welche wenigstens
einen Studienarm mit Aripiprazol führten. In der PANSS Total-Skala
zeichnete sich Ziprasidon als am wirkungsschwächsten ab (-9,10 als
gewichteter MW in der PANSS-Total Skala für Ziprasidon gegenüber -13,82
als gewichteter MW für Aripiprazol und -27,52 als gewichteter MW für
Amisulprid in obengenannter Skala). Dies ist daher zu erklären, dass in die
Total-Skala der PANSS die Gesamtbeurteilung der Psychopathologie
miteinfließt und somit die positiven Symptome mitbeurteilt werden, auf
deren Verbesserung Aripiprazol wohl mehr Einfluß zeigt.
Nicht außer Acht gelassen werden darf hierbei allerdings, dass die negativen
Symptome in den allerseltensten Fällen als reine Negativ-Symptomatik
vorliegen. Beim Großteil der Patientenpopulation kommen zu den zwar
dominierenden Negativ-Symptomen positive Symptome in verschiedenster
Ausprägung hinzu (Rein et al., 1997). Dadurch wird natürlich die optimale
Behandlungsstrategie beziehungsweise die Wahl der optimalen Medikation
deutlich erschwert.
30
5.2. Diskussion der Ergebnisse unter Berücksichtigung der Literatur
Das Leiden eines schizophrenen Patienten dehnt sich auf viele
Lebensbereiche aus und beeinträchtigt stark die Lebensqualität; Patienten
haben die vorwiegend positiven oder negativen Symptome in akuten Phasen
der Krankheit, die Möglichkeit eines Rückfalls in Remissionsphasen und die
Veränderungen im familiären und sozialen Umfeld, die mit der Krankheit
einhergehen, zu bewältigen (Burns et al., 2001).
Alle diese Punkte werden durch eine Amisulprid-Therapie positiv und
heilsam beeinflusst. Und besonders für Patienten die an der Schizophrenie
dominiert durch negative Symptome leiden ist der vielversprechende Aspekt
von Amisulprid und die dadurch herbeigeführte Linderung und Verbesserung
der Schizophrenie-Symptome eine wichtige und nötige Behandlungsstrategie
um als Folge eine höhere Lebensqualität und soziale Wiedereingliederung zu
erlangen. Dieses konnte diese Arbeit zeigen und mit Tabellen und Grafiken
darstellen.
Die negativen Symptome können in primäre und sekundäre unterteilt werden.
Die primären negativen Symptome entstehen direkt durch die
Psychopathologie der Schizophrenie. Die sekundären hingegen gelten als
Beeinträchtigungen bezogen auf die Sekundäreffekte der Krankheit oder auch
ihrer Therapie (Burns et al., 2001). Diese sekundären Symptome sind oft
schwer von den primären zu unterscheiden oder zu trennen und werden oft
zusammengefasst. So auch in den von uns erfassten Studien. Dies muss bei
Betrachtung der Ergebnisse beachtet werden.
Daraus folgt auch gleichzeitig, dass die negativen Symptome meist
schwieriger zu behandeln sind als die positiven Symptome (Carman et al.,
1995). Zumal im Bereich der Positiv-Symptomatik eine weitaus
befriedigendere Datenlage vorliegt.
Bereits andere Autoren führten die Unterschiede der Bewertungssysteme der
Negativ-Symptome an (Carman et al., 1995). Die von allen Negativ-
Bewertungs-Skalen einheitlich genannten Symptome sind lediglich die
„Affektverflachung“ und die „Spracharmut“ (Carman et al., 1995).
Ebendieses Problem stellte sich auch bei unserer Auswahl und Auswertung
31
der Studien. Einige konnten trotz hoher Fallzahl und gutem Studienaufbau
nicht einbezogen werden, da sie zum Teil eigens kreierte Bewertungsskalen
der Negativ-Symptome verwendeten, die nicht mit der PANSS oder SANS
vergleichbar waren.
Sicherlich dürfen die extrapyramidalmotorischen Störungen als
Nebenwirkung der Amisulpridbehandlung, wie bei jedem anderen SGA nicht
außer acht gelassen werden (Davis et al., 2003). Jedoch zeigen die geringeren
Dropoutraten in den meisten Amisulpridgruppen, dass die Effektivität der
Medikation auf die vorher vorherrschenden Negativsymptome wohl die
Nebenwirkungsrate zumindest zu einem gewissen Teil aufhebt.
Wie bereits oben angemerkt, muss bei der Behandlung der Negativ-
Symptomatik stets beachtet werden in welchem Ausmaß die Patienten ebenso
von positiven Symptomen beeinflusst werden, beziehungsweise inwieweit
sekundäre Negativ-Symptome vorliegen. Einige Autoren beschreiben die
gute Wirksamkeit von Olanzapin auf beide Symptomkonstellationen sowohl
in der akuten Phase als auch im Rückfallgeschehen (Smith et al., 2001).
Jedoch auch hier scheint Amisulprid aufgrund seiner chemischen
Eigenschaften und hohen Affinität zu den Dopamin 2 und 3 Rezeptoren eine
vielversprechende Option zu sein und auch die positiven Symptome in
geführten Studien zu verbessern (Rein et al., 1997).
5.3. Vorteile und Nachteile der Arbeit
Trotz der schon angeführten schlechten Datenlage bezogen auf die Negativ-
Symptomatik beziehungsweise die Subtypen dominiert von der Negativ-
Symptomatik, konnten wir in unsere Arbeit eine große Anzahl von Studien
einschließen (96 Studien insgesamt). Daraus ergibt sich als große Stärke
unserer Erfassung eine vergleichsweise hohe Patientenfallzahl (16103
Patienten bezüglich der PANSS; 2708 Patienten bezüglich der SANS). Vor
dem Hintergrund der bereits angesprochenen Differenzen bei Entblindung
und dem allgemeinen Studienaufbau ein durchaus respektables Ergebnis
unserer Literatursuche. Des weiteren bezogen wir unsere Suche nur auf
größer angelegte Studien mit einer Patientenzahl von über 20, einzelne
Fallberichte wurden von vornherein ausgeschlossen.
32
Die Auswertung der SANS wurde dadurch beeinträchtigt, dass nicht für alle
in unserer Erfassung aufgeführten und in die Literatursuche eingeschlossenen
Medikationen eine Studie auffindbar war, die unseren Einschlusskriterien
genügte. So fehlen für die SANS Daten bezüglich Quetiapin und Aripiprazol.
Für die PANSS stellte sich dieses Problem nicht.
Durch unsere groß angelegte Literaturrecherche mit den oben genannten
Suchbegriffen wurden die differenzierten Aspekte im Zusammenhang mit der
Behandlung der Negativsymptome der Schizophrenie erfasst. Dadurch
können wir als wichtigen Vorteil dieser Arbeit eine fundierte Empfehlung für
ebendiesen Bereich in der psychiatrisch-medikamentösen Therapie geben.
Es wird jedoch ausdrücklich darauf hingewiesen, dass mögliche
Nebenwirkungen nicht Bestandteil dieser Untersuchung waren und auch
nicht in diese Erhebung im Sinne einer Metaanalyse eingeflossen sind. Sie
können deshalb die hier gezeigte Verbesserung der Symptomscores im
klinischen Alltag patientenabhängig durchaus schmälern. Dieses sollte vom
behandelnden Arzt beachtet und individuell abgewägt werden.
Als Nachteil muss dennoch angeführt werden, dass durch die uneinheitliche
Studienlage besonders in Bezug auf eine teilweise sehr divergierende
Dosierung, die Differenzen innerhalb von PANSS und SANS und die schon
mehrfach angeführte mangelhafte Entblindung der Studien, auch weiterhin
keine Empfehlungen der Therapie der einzelnen negativ-dominierten
Subtypen gegeben werden kann. Dieses Ziel kann erst nach Optimierung der
Studienlage erreicht werden und bleibt für die Zukunft zum Wohle der
betroffenen Patienten zu hoffen.
Solange gilt unsere Empfehlung für alle Subtypen, die von negativen
Symptomen dominiert werden.
33
5.4. Schlussfolgerung
Abschließend lässt sich durch die aktuell vorliegende Erhebung feststellen,
dass Amisulprid in mittleren täglichen Dosen von 475 mg eine effektivere
Verbesserung und Abmilderung der negativen Symptome der Schizophrenie
zeigt als alle anderen hier untersuchten und analysierten Antipsychotika.
Somit scheint Amisulprid eine vielversprechende Option in der Behandlung
der Negativ-Symptomatik zu sein. Es zeigten sich zudem weniger
Rückfallraten und Studienabbruchraten in der mit Amisulprid behandelten
Studienpopulation.
In dieser abschließenden Erklärung wird dennoch nachdrücklich
daraufhingewiesen, dass weitere doppel-blinde, randomisierte Studien in
diesem Bereich unbedingt in Bezug auf die Faktoren Patientenkollektiv,
vergleichbare Medikationsdosen, einheitliche und somit vergleichbare
PANSS- und SANS-Subskalensysteme und die Klassifikation der Subtypen
der Schizophrenie, vor allem hinsichtlich deren Aufschlüsselung bei der
Entblindung der Studien, optimiert werden müssen. Nur dann kann ein
weiterer schlüssiger Vergleich erfolgen und eine spezialisierte Empfehlung
gegeben werden. Die Validität der Ergebnisse ist somit durch das allgemein
divergierende und zum Endpunkt der einzelnen Studien häufig nicht
eindeutig zuzuordnende Patientenkollektiv und die eingeschränkte
Vergleichbarkeit, welche hieraus resultiert, stets in diesem Kontext zu
betrachten.
34
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7. Abkürzungsverzeichnis:
PANSS: Positive And Negative Syndrome Scale SANS: Scale for the Assessment of Negative Syndrome NL: Neuroleptika SGA: Second Generation Antipsychotics FGA: First Generation Antipsychotics MW: Mittelwert
54
8. Danksagung: Ich danke dem Direktor der Psychiatrischen Klinik mit Poliklinik der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg,
Herrn Prof. Dr. J. Kornhuber,
meinem Doktorvater Prof. Dr. S. Bleich für die Überlassung des Themas
und meinem Betreuer Dr. U. Reulbach und Herrn Prof. H. Frieling für die
Unterstützung sowie allen Beteiligten für die Ermöglichung dieser Arbeit.
Weiterhin danke ich meinen Eltern für Ihre unermüdliche Unterstützung, allen
meinen Freunden und insbesondere meiner Freundin und Kollegin Carmen
Dütsch für Ihre Hilfe und meinem lieben Freund Stephan für seine Geduld.
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9. Lebenslauf
Persönliche Angaben:
Name: Sankowski
Vorname: Natalia
Geburtsdatum: 08. November 1978
Geburtsort: Nürnberg
Vater: Alfred Sankowski
Mutter: Maria Sankowska, geb. Zawadzka
Geschwister: Anna Sankowski
Familienstand: ledig
Ausbildung:
September 1985- Juli 1989: Besuch der Volksschule Fürth am
Kirchenplatz
September 1989- Juni 1998: Besuch des Christian-Ernst-
Gymansiums in Erlangen mit
Abschluss der Allgemeinen
Hochschulreife
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September 1998-Juli 2000: Musikstudium an der Hochschule für
Musik in Nürnberg mit Abschluss
Vordiplom
Oktober 2000-Mai 2007: Studium der Humanmedizin an der
Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen Nürnberg
Mai 2007: Abschluss des Studiums der
Humanmedizin mit dem dritten
Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
Januar 2008-Juni 2008: Assistenzärztin an der Urologischen
Klinik in Straubing
Seit Juli 2008: Assistenzärztin an der Urologischen
Klinik in Amberg