Aus dem Berufsgenossenschaftlichen Forschungsinstitut für ... · Transferfaktor, welche...
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Aus dem Berufsgenossenschaftlichen Forschungsinstitut für
Arbeitsmedizin der Ruhr-Universität Bochum
an den
Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil
Direktor: Prof. Dr. med. T. Brüning
Interaktion von Zigarettenrauchen und CO-Transferfaktor (TLCO)
Inaugural-Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von
Sebastian Turinsky
aus Kempen
2005
Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr
Referent: Prof. Dr. med. R. Merget
Korreferent: PD Dr. med. K. Golka
Tag der mündlichen Prüfung: 04.04.2006
Inhaltsverzeichnis 3
Inhaltsverzeichnis
Definitionen und Abkürzungen .......................................................... 7
1. Einleitung ........................................................................................ 8 1.1. Der CO-Transferfaktor ................................................................................ 8
1.1.1. Historische Grundlagen ....................................................................... 9
1.1.2. Physiologische Grundlagen zur Diffusion .......................................... 10
1.1.3. Einflussfaktoren auf den CO-Transferfaktor ....................................... 13
1.1.4. Korrekturen und Normierungen .......................................................... 14
1.2. Nikotin ....................................................................................................... 18
1.2.1. Historie ............................................................................................... 18
1.2.2. Pharmakologie ................................................................................... 19
1.3. Zielsetzung ................................................................................................ 20
2. Methodik ........................................................................................ 21 2.1. Spirometrie ................................................................................................ 21
2.1.1. Messwerte ......................................................................................... 21
2.1.2. Referenzwerte ................................................................................... 21
2.2. CO-Transferfaktor Messung ..................................................................... 22
2.2.1. Messmethode .................................................................................... 22
2.2.2. Auswertung ........................................................................................ 24
2.2.3. Korrekturen und Normierungen ......................................................... 24
2.2.4. Sollwertgleichungen ........................................................................... 24
2.3. Retrospektive Fall-Kontroll-Studie an Probanden mit normaler
Lungenfunktion ......................................................................................... 26
2.3.1. Probandenkollektiv ............................................................................ 26
2.3.2. Durchgeführte Messungen ................................................................ 26
2.4. Prospektive Untersuchung des CO-Transferfaktors bei Probanden
mit eingeschränkter Lungenfunktion ......................................................... 28
2.4.1. Probandenkollektiv ............................................................................ 28
2.4.2. Durchgeführte Messungen ................................................................ 29
2.4.3. Qualitätssicherung ............................................................................. 29
Inhaltsverzeichnis 4
2.5. Nikotin-Studie ............................................................................................ 31
2.5.1. Probandenkollektiv ............................................................................ 31 2.5.2. Durchgeführte Messungen .................................................................31
2.5.3. Nikotin ................................................................................................ 32
2.5.2.1. Darreichungsform ....................................................................... 32
2.5.2.2. Kontraindikationen ...................................................................... 32
2.5.2.3. Nikotinkaugummi-Anwendung .................................................... 33
2.6. Zertifizierung des Messgerätes und Qualitätssicherung ........................... 34
2.7. Ethikkommission ....................................................................................... 35
2.8. Graphische Darstellung ............................................................................ 35
3. Ergebnisse ..................................................................................... 36 3.1. Retrospektive Fall-Kontroll-Studie an Probanden mit normaler
Lungenfunktion .......................................................................................... 36
3.1.1. Anamnese .......................................................................................... 36
3.1.2. Lungenfunktion .................................................................................. 36
3.1.3. Blutgasanalyse .................................................................................. 37
3.1.4. CO-Transferfaktor .............................................................................. 38
3.1.5. Korrekturen und Normierungen ......................................................... 41
3.2. Prospektive Untersuchung des CO-Transferfaktors bei Probanden
mit eingeschränkter Lungenfunktion .......................................................... 43
3.2.1. Anamnese ......................................................................................... 43
3.2.2. Lungenfunktion .................................................................................. 44
3.2.3. Blutgasanalyse .................................................................................. 47
3.2.4. CO-Transferfaktor .............................................................................. 48
3.2.5. Korrekturen und Normierungen ......................................................... 55
3.3. Nikotin-Studie ............................................................................................ 56
3.3.1. Anamnese .......................................................................................... 56
3.3.2. Lungenfunktion .................................................................................. 56
3.3.3. Blutgasanalyse .................................................................................. 57
3.3.4. CO-Transferfaktor .............................................................................. 57
3.3.4.1. Korrektur und Normierung .......................................................... 57
3.3.4.2. Referenzwerte ............................................................................ 60
Inhaltsverzeichnis 5
3.3.4.3. Vmax Fehlercodes ......................................................................61
3.3.4.4. Veränderung durch Nikotin ......................................................... 61
3.3.5. Herz-Kreislauf Parameter .................................................................. 64
3.3.6. Nebenwirkungen durch Nikotin .......................................................... 65
4. Diskussion ..................................................................................... 67
5. Zusammenfassung ....................................................................... 74
6. Literatur .......................................................................................... 76
Definitionen und Abkürzungen 6
Definitionen und Abkürzungen
A Alter in Jahren
AARC American Association for Respiratory Care
ATPS (Ambient Temperature, Pressure; Saturated), aktuelle Messbedin-
gungen außerhalb des Körpers (Spirometerbedingungen); d.h. Vo-
lumenbestimmung erfolgt bei Zimmertemperatur Ta, aktuellem Baro-
meterdruck PB und Wasserdampfsättigung
ATS American Thoracic Society
BGFA Berufsgenossenschaftliches Forschungsinstitut für Arbeitsmedizin
BTPS (Body Temperature, Pressure; Saturated), in der Lunge herrschende
Bedingungen, also T=37°C (273+37 K), P variierend nach Maßgabe
des aktuellen Barometerdrucks PB und PH2O=47 mmHg (6,25 kPa)
(Wasserdampfsättigung bei 37°C)
COHb Carboxyhämoglobin in [%]
DM Membran Diffusionskapazität in [mL CO(STPD) x min-1 x mmHg-1]
EGKS Europäische Gesellschaft für Kohle und Stahl
ETS European Thoracic Society
FEV1 Einsekundenkapazität [L/s]
FRC Funktionelles Residualvolumen in [L]
FVC Forcierte Vitalkapazität in [L]
Hb Hämoglobinkonzentration in [g/dl]
M Größe in [cm]
MEF75 maximale exspiratorische Atemstromstärke bei 75% der FVC in [L]
MEF50 maximale exspiratorische Atemstromstärke bei 50% der FVC in [L]
MEF25 maximale exspiratorische Atemstromstärke bei 25% der FVC in [L]
MW Mittelwert
PaO2 arterieller Sauerstoff Partialdruck in [mmHg]
PCO Kohlenmonoxid Partialdruck in [mmHg]
PO2 Sauerstoff Partialdruck in [mmHg]
PEF exspiratorischer Spitzenfluss, „peak expiratory flow“ in [L]
RV Residualvolumen in [L]
Definitionen und Abkürzungen 7
SA Standartabweichung
STPD (Standart Temperature, Pressure, Dry), physikalische Standartbedin-
gungen, bei denen die Volumenangaben auf normale Körpertempe-
ratur bei T=0°C (273 K), Druck bei P=760 mmHg (101 kPa) und
PH2O=O mmHg (Trockenheit) bezogen werden.
T Zeit, die der Proband den Atem anhält in [sek]
TLC Totale Lungenkapazität in [L]
TLCO Transferfaktor, in den USA bekannt als Kohlenmonoxid Diffusionska-
pazität (DLCO). Konventionelle Einheit ist [mL CO(STPD) x min-1 x
mmHg-1] SI-Einheit ist [mmol CO x min-1 x kPa-1]. TLCO in konventi-
oneller Einheit entspricht 2,986 x TLCO in SI-Einheit.
TLCO/VA Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität pro Einheit Alveolarvolumen. In
den USA bekannt als DLCO/VA. Konventionelle Einheit ist [mL
CO(STPD) x min-1 x mmHg-1 x L(BTPS)-1], SI-Einheit ist mmol CO x min-1
x kPa-1 x L(BTPS)-1]; Krogh-Faktor.
VA Alveolarvolumen mit Methan im Single-breath in [L]
VC Vitalkapazität in [L]
VC Kapillarblutvolumen der Lunge in [ml]
Vin Inspiratorisches Volumen in [L]
θ TLCO (oder TLO2) pro mL Blut (in vitro gemessen)
1. Einleitung 8
1. Einleitung
1.1. Der CO-Transferfaktor
Die Messung des CO-Transferfaktors (TLCO) hat sich seit der Entwicklung im frü-
hen 20. Jahrhundert zu einem der wesentlichen Parameter in der Funktionsdia-
gnostik bei Lungen- und Herz-Kreislauferkrankungen entwickelt. Auch im Tätig-
keitsbereich der ärztlichen Begutachtungskunde spielt der CO-Transferfaktor eine
wesentliche Rolle, um Aussagen zur Ausprägung und zum Schweregrad von
Krankheiten treffen zu können. Die zahlreichen Einflussfaktoren auf den CO-
Transferfaktor, welche Messergebnisse hinsichtlich ihrer Validität und Reprodu-
zierbarkeit einschränken, wie beispielsweise das Hämoglobin im Blut des Proban-
den zum Zeitpunkt der Messung, erschweren eine exakte Interpretation. So führt
beispielsweise der CO-Transferfaktor zu falsch niedrigen Werten, wenn ein ge-
sunder Proband vor der Messung eine Zigarette geraucht hat.
Im Rahmen von Begutachtungsuntersuchungen bei Patienten im BGFA konnten
wir beobachten, dass es relativ häufig zu signifikanten Abweichungen bei der Kor-
relation zwischen dem gemessenen CO-Transferfaktor, der erhobenen Raucher-
anamnese sowie dem gemessenen COHb kam.
Wir führten daher zunächst retrospektiv Auswertungen bei gesunden Probanden
durch, um den gemessenen CO-Transferfaktor mit der Raucheranamnese und
dem COHb in Beziehung zu setzen. In einer weiteren retrospektiven Auswertung
beschäftigten wir uns mit dem CO-Transferfaktor bei verschiedenen Patienten-
gruppen und verglichen diese mit der bei dem gesunden Kollektiv erhobenen
Messwerten.
Abschließend untersuchten wir den Einfluss von Nikotin auf den CO-Transferfaktor
in einer experimentellen Studie an zwölf gesunden Probanden, da wir das Nikotin
aufgrund seiner pharmakologischen Wirkung als maßgeblichen Faktor für den a-
kuten Effekt bei Rauchern vermuteten.
1. Einleitung 9
1.1.1. Historische Grundlagen
Die Methode der Einatemzug-Messung des CO-Transferfaktors (TLCOsb), im ang-
loamerikanischen Raum auch als Diffusionskapazität bezeichnet (DLCO), wurde
von Marie und August Krogh in zwei Artikeln vorgestellt (Krogh und Krogh, 1909).
Mit diesen Ergebnissen konnte die in der Zeit um die Jahrhundertwende gängige
Überzeugung großer Physiologen wie Christian Bohr (1855 – 1911) und John
Scott Haldane (1860 – 1936), die Lunge funktioniere wie eine Drüse, die Sauer-
stoff sezerniert, verworfen werden. Nach zahlreichen Variationen der Messung
des CO-Transferfaktors, wie einer steady-state, oder einer multi-breath Messme-
thode und nach Diskussionen um den Zeitpunkt der Probenahme während der
Ausatmung wurde 1956 von Ogilvie und seinen Mitarbeitern (Ogilvie et al., 1956)
eine standardisierte Technik für eine „modifizierte Krogh“ Einatemzug-CO-
Transferfaktormessung, die zur Methode der Wahl in Lungenfunktionslaboren
wurde, veröffentlicht. Aufgrund der Relevanz in Bezug auf die Untersuchungen im
Rahmen dieser Promotionsarbeit sei die im Rahmen von Untersuchungen zur kli-
nischen Bedeutung des CO-Transferfaktors bei Erkrankungen der Lungen und des
Herz-Kreislaufsystems entwickelte Gleichung von Roughton und Forster 1957 er-
wähnt, die ein weiterer bedeutender Schritt in der Entwicklung der CO-
Transferfaktormessung war. Sie unterteilte die alveolokapilläre Diffusion von Sau-
erstoff (O2) und Kohlenmonoxid (CO) in eine Membrankomponente (DM) und eine
Blutzellkomponente (θ x VC), wobei θ die TLCO (oder TLO2) pro mL Blut (in vitro
gemessen) und VC das Volumen der Lungenkapillaren ist. Roughton und Forster
entwickelten die Gleichung basierend auf der Kinetik zwischen Sauerstoff, bezie-
hungsweise Kohlenmonoxid mit Hämoglobin (Hb) in Lösung und Blut. Weitere Ar-
beiten zum Einfluss des Hämoglobin (Coburn et al., 1965; Cotes et al. 1972; Moh-
senifar und Tashkin, 1979) sowie des Kohlenmonoxids (Jones et al., 1958) auf
den CO-Transferfaktor folgten. Mit der zunehmenden Kenntnis über den Einfluss
von Faktoren wie dem Hämoglobin wurden Korrekturformeln entwickelt (Cotes,
1983; American Thoracic Society, 1995) und mit dem zunehmenden Konsum von
Zigaretten in den letzten Jahren rückte der Einfluss von inhaliertem Zigaretten-
rauch in den Mittelpunkt des Interesses (Frans et al., 1975; Knudson et al., 1989;
Sansores et al., 1992; Viegi et al., 1993).
1. Einleitung 10
Im Laufe der letzten Jahre hat die Messung des Sauerstoff- und des NO-
Transferfaktors an Bedeutung zugenommen, die klinische Bedeutung des Koh-
lenmonoxid-Transferfaktors wird dadurch allerdings nicht vermindert.
1.1.2. Physiologische Grundlagen zur Diffusion
Diffusion zwischen Alveolen und Blut in den Lungenkapillaren ist die Bewegung
eines Stoffes vom Ort höherer zum Ort niedriger Konzentration infolge der Brown-
schen Molekularbewegung. Da für diese Bewegung keine Energie verbraucht
wird, handelt es sich um eine Form passiven Transports. Die Menge des pro Zeit-
einheit diffundierenden Stoffes ist nach dem 1. Diffusionsgesetz von Fick abhängig
vom Konzentrationsgradienten, der Distanz (häufig Dicke der Membran) sowie von
Größe und Beschaffenheit der Austauschfläche.
In der Atemluft kommen hauptsächlich Stickstoff (N2) Sauerstoff (O2), Kohlendioxid
(CO2) und Wasser (H2O) vor. Physiologisch durchwandern Sauerstoff, Kohlendi-
oxid und Wasser die Alveolarmembran zwischen Blut und Alveolarraum. Wasser
wird durch den osmotischen Druck des Blutplasmas weitgehend zurückgehalten.
Die Konzentration von freiem Sauerstoff ist im Blut gering, weil dies durch Hämog-
lobin gebunden wird. Die Kohlendioxid-Konzentration wird bestimmt durch die Re-
aktion mit Wasser:
H2O + CO2 ↔ H2CO3 ↔ H+ + HCO3-
Stickstoff diffundiert nur wenig durch die Alveolarmembran. Es spielt nur eine Rol-
le bei Überdruck (Taucher, Caissonarbeiter). Bei Druckerniedrigung kann es im
Blut und im Gewebe zu einer Gasembolie führen.
Für diagnostische und technische Zwecke betrachtet man auch Methan (CH4),
Helium (He), Argon (Ar) und Azetylen (N2H2). Die ersten drei Stoffe sind inert. Sie
haben unterschiedliche physikalische Eigenschaften, die bei den verschiedenen
Messverfahren genutzt werden.
In Spuren in der Luft vorhanden, oder endogen vom Körper gebildet sind Kohlen-
monoxid (CO) und Stickoxid (NO). Beide Stoffe lagern sich an Hämoglobin wie
Sauerstoff an, aber mit wesentlich stärkerer Bindungskraft. Aufgrund ihrer starken
1. Einleitung 11
Bindung an Hämoglobin werden sie zur Diffusionsmessung herangezogen. Dia-
gnostisch ist man an der Diffusion von Sauerstoff interessiert – die Kohlendioxid-
Diffusion ist erheblich größer und daher selten behindert (Schmidt und Thews,
1997).
Als CO-Transferfaktor (TLCO) bezeichnet man den Anteil des aus dem inspiratori-
schen Atemvolumen über die alveolokapilläre Membran in das arterialisierte Blut
der Lungen diffundierende Kohlenmonoxid. Die konventionelle Einheit ist [mL
CO(STPD) x min-1 x mmHg-1] und die SI-Einheit [mmol CO(STPD) x s-1 x kPa-1]. Der
CO-Transferfaktor in konventioneller Einheit entspricht 2,986 x TLCO in SI-Einheit.
Die Breite der klinischen Indikationen, bei der die Messung des CO-
Transferfaktors von der American Association of Respiratory Care (AARC) emp-
fohlen wird, sowie das Verhalten des CO-Transferfaktor bei verschiedenen Krank-
heitsbildern zeigt Tabelle 1.
1. Einleitung 13
1.1.3. Einflussfaktoren auf den CO-Transferfaktor
Der CO-Transferfaktor unterliegt einer Vielzahl von Einflussfaktoren, die die Dia-
gnostik oben aufgeführter Erkrankungen und die Interpretation der pathologischen
Wertigkeit häufig erschweren.
Die Konzentration des Hämoglobins im Blut korreliert mit dem CO-Transferfaktor
(Coburn et al., 1965; Cotes et al., 1972). Je höher der Hämoglobingehalt in den
Erythrozyten ist, desto mehr Kohlenmonoxid kann entsprechend aufgenommen
und an das Hämoglobin gebunden werden. Bei sehr niedrigen Hämoglobinkon-
zentrationen ist der CO-Transferfaktor entsprechend niedrig, da die Bindungska-
pazität entsprechend gering ist.
Bei Rauchern wird der CO-Transferfaktor durch aus dem Zigarettenrauch inhalier-
te Stoffe, die eine lokale Wirkung in der Lunge haben, beeinflusst. Aufgrund des
hohen alveolären Gehaltes an Kohlenmonoxid im Zigarettenrauch kommt es durch
den erhöhten Konzentrationsgradienten zu einem Übertritt des CO durch die alve-
olokapilläre Membran und damit zu einer Erhöhung des Kohlenmonoxids im arte-
rialisierten Blut der Lunge. Kohlenmonoxid bindet mit einer circa 300-mal höheren
Affinität als Sauerstoff an das Hämoglobin in den Erythrozyten, die Konzentration
des Carboxyhämoglobin (COHb) nimmt zu und die Konzentration des freien ver-
fügbaren Hämoglobins nimmt entsprechend ab (Abbildung 1).
Somit kann weniger Kohlenmonoxid aus dem Diffusionsgemisch der CO-
Transferfaktormessung über die alveolokapilläre Membran in das arterialisierte
Blut gelangen und an Hämoglobin binden. Der CO-Transferfaktor wird bei Rau-
chern vor allem aufgrund des bereits gebundenen Kohlenmonoxids aus dem Ziga-
rettenrauch zu niedrig gemessen. Diesen Effekt des Kohlenmonoxids bei Rau-
chern bezeichnet man als „Anämie-Effekt“.
1. Einleitung 14
Abbildung 1: Bindungskurve von CO und O2 an Hämoglobin
Neben dem carboxylierten Hämoglobin erhöht sich aufgrund der hohen Kohlen-
monoxid-Konzentration auch der Partialdruck des Kohlenmonoxids (PCO) im Blut.
Der erhöhte Kohlenmonoxid-Partialdruck erniedrigt den Diffusionsgradienten für
Kohlenmonoxid über die alveolokapilläre Membran und führt somit auch zu einer
niedrigeren CO-Transferfaktor-Werten. Dieser Effekt wird in der Literatur als
„back-pressure-Effekt“ bezeichnet.
Die beiden Effekte (COHb und PCO) treten relativ kurzfristig (Minuten) nach der
Inhalation von Zigarettenrauch auf.
1.1.4. Korrekturen und Normierungen
Um die Effekte des Hämoglobins, des COHb („Anämie-Effekt“) und des Kohlen-
monoxidpartialdrucks PCO („back-pressure-Effekt“) darzustellen und rechnerisch
einen CO-Transferfaktor ohne den Einfluss dieser Messgrößen zu erhalten, ver-
wendet man Korrekturfaktoren und –gleichungen (I-IV).
1. Einleitung 15
Eine Korrekturgleichung zur COHb-Korrektur des CO-Transferfaktors ist die Glei-
chung von Mohsenifar und Tashkin (Mohsenifar und Tashkin, 1979).
Mit der von ihnen entwickelten Gleichung (I) ist eine Umrechnung des gemesse-
nen CO-Transferfaktors in einen für bereits in vivo vorhandenes Kohlenmonoxid
korrigierten CO-Transferfaktor unter Berücksichtigung der Carboxyhämoglobin-
konzentration im Blut möglich.
!
TLCO(CO " korr.) = TLCO(gemessen ) 1+COHb[ ]Hb[ ]
#
$ %
&
' ( (I)
Die am häufigsten benutzte Methode für die Anpassung des CO-Transferfaktors
an das in vivo verfügbare Hämoglobin und den CO-Partialdruck ist die von Cotes
et al. (Cotes, 1983).
Diese Formel berücksichtigt die Abweichungen von einem Standardhämoglobin
von 14,6 g/dL für jugendliche und erwachsene Männer (II), und von 13,4 g/dL für
Kinder unter 15 Jahren und Frauen (III). Es handelt sich daher eher um eine Nor-
mierung an einen Standardwert als um eine Korrektur.
!
TLCO(Hb " normiert ) = TLCO(gemessen ) #Hbkorr. + 10,22( )Hbkorr. #1,7( )
(II)
!
TLCO(Hb " normiert ) = TLCO(gemessen )#Hbkorr. + 9,38( )Hbkorr.#1,7( )
(III)
wobei
!
Hbkorr.= Hb in g /100ml "Hb[ ] # COHb[ ]( )
Hb[ ]
Soll der gemessene CO-Transferfaktor nur für Hämoglobin normiert werden, so ist
anstelle von Hbkorr. der unkorrigierte, gemessene Hb in der Rechnung (II oder III)
zu verwenden.
In der Literatur werden weitere Formeln angeführt, die Korrekturen und Normie-
rungen des gemessenen CO-Transferfaktors zu einem korrigierten CO-
1. Einleitung 16
Transferfaktor-Messwert rechnerisch ermöglichen. Sie beziehen teilweise Variab-
len wie Alter, Gewicht oder die packyears in ihre Berechnungen mit ein (Sansores
et al., 1992).
Die packyears sind eine Form der Darstellung des Zigarettenkonsums und be-
rechnen sich als Produkt aus der Anzahl an Zigarettenschachteln/Tag (20 Zigaret-
ten/Schachtel) multipliziert mit der Anzahl an Jahren, die der Proband raucht.
Die irreversible Schädigung der Lunge durch langfristiges Rauchen in Form lang-
fristiger, chronischer Schäden wie der chronischen obstruktiven Bronchitis oder
des Emphysems ist hinreichend bekannt und wissenschaftlich nachgewiesen.
Neben diesen irreversiblen Schäden gibt es eine akute reversible Veränderung,
die sich in einer deutlichen Zunahme des CO-Transferfaktors im Zeitraum von
Stunden bis Tagen bei Beendigung des Rauchens äußert (Knudson et al., 1989;
Sansores et al., 1992). Ebenso erwartet man eine reversible Verschlechterung des
CO-Transferfaktors Stunden bis wenige Tage nach dem Rauchen von Zigaretten.
Die Ursache dieses Effektes, der in der Literatur als akuter Effekt bezeichnet wird,
ist bislang ungeklärt. Der akute Effekt wurde erstmals von Sansores (Sansores et
al., 1992) nachgewiesen, indem er bei Rauchern, die für einen bestimmten Zeit-
raum nicht rauchten, nach einem Tag, einer Woche, einem Monat und drei Mona-
ten den CO-Transferfaktor gemessen hat. Durch die Korrektur des CO-
Transferfaktors für COHb und Hämoglobin kam es rechnerisch zu einem mittleren
Anstieg des korrigierten CO-Transferfaktors vor Zigarettenentzug von 17,6 mL x
min-1 x mmHg-1 auf 18,7 mL x min-1 x mmHg-1 während der Unterschied zwischen
gemessenem CO-Transferfaktor vor Zigarettenentzug und CO-Transferfaktor nach
einem Tag (n=4) Zigarettenentzug bereits um 2,2 auf 19,8 mL x min-1 x mmHg-1
anstieg. Den höchsten CO-Transferfaktor erreichten die Probanden im Mittel nach
einer Woche ohne Rauchen (n=14; 20,8 mL x min-1 x mmHg-1, Anstieg um 3,2 mL
x min-1 x mmHg-1).
Bei der Messung nach einem und nach drei Monaten konnte keine weitere Steige-
rung des CO-Transferfaktors gemessen werden. Die Werte sanken auf 19,7 mL x
min-1 x mmHg-1 nach einem Monat (n=11) und auf 19,5 mL x min-1 x mmHg-1 nach
drei Monaten (n=5). Trotz diesem Abfall des CO-Transferfaktors waren die Werte
nach drei Monaten im Mittel um 1,9 mL x min-1 x mmHg-1 höher als während des
Zigarettenkonsums (Abbildung 2).
1. Einleitung 17
Abbildung 2: Zeitlicher Verlauf des CO-Transferfaktors während Nikotinentzug (nach Sansores et
al., 1992)
Korrekturformeln für den CO-Transferfaktor, die die Kohlenmonoxidkonzentration
und die Hämoglobinkonzentration im Blut (Mohsenifar and Tashkin, 1997; Cotes et
al., 1993) des Rauchers berücksichtigen und die Ergebnisse von vielen Studien
(Ogilvie et al, 1956; Frans et al., 1975; Sansores et al., 1992; Viegi et al., 1993;
Knudson et al., 1987), geben eine Abweichung des normierten und korrigierten
CO-Transferfaktors vom gemessenen CO-Transferfaktor an. Diese Abweichung ist
allerdings im Verhältnis zum akuten Effekt gering.
In der Studie von Sansores et al. ist der nach einer Woche Zigarettenentzug ge-
messene CO-Transferfaktor um 2,1 mL x min-1 x mmHg-1 höher als der für COHb
und Hb korrigierte CO-Transferfaktor-Messwert noch während des Zigarettenkon-
sums. Dies bedeutet im Umkehrschluss, dass es neben der durch Kohlenmonoxid
verursachten Abnahme des CO-Transferfaktors bei Rauchern einen weiteren Me-
chanismus gibt, welcher die akute Abnahme beim Rauchen, beziehungsweise den
akuten Anstieg beim Zigarettenentzug begründen.
Aufgrund der nur sehr geringen Beteiligung des Kohlenmonoxids am akuten Effekt
muss also mindestens ein weiterer Faktor an der akuten, reversiblen Abnahme
1. Einleitung 18
des CO-Transferfaktors nach Inhalation von Zigarettenrauch beteiligt sein. Bei-
spiele hierfür sind eine im Rahmen eines lokalen entzündlichen Prozesses ver-
dickte Blut-Luft-Schranke (Änderung der Membrandiffusionskapazität DM), die zu
einer Diffusionsstörung führt, oder eine Abnahme der Lungendurchblutung (Ände-
rung des Kapillarvolumens VC).
Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkung ist das mit dem Zigarettenrauch in-
halierte Nikotin als Hauptursache für den akuten Effekt sehr wahrscheinlich.
1.2. Nikotin
1.2.1. Historie
Der Stoff "Nikotin" wurde 1828 in Heidelberg von dem deutschen Chemiker
Reimann und dem Mediziner Posselt entdeckt. Sie verfassten die Studie "De Nico-
tiniana" über den Wirkstoff in den Tabakblättern. Die Tabakpflanze (Nicotiniana
Tabacum) gehört zu den Nachtschattengewächsen. Das Tabakalkaloid Nikotin
wird in den Wurzeln gebildet und wandert mit zunehmender Reife in die Blätter der
Tabakpflanze.
Daher erhielt der gefundene Wirkstoff seinen Namen „Nikotin“. Der exakte chemi-
sche Name ist 3-(1-Methyl- 2-pyrrolidinyl)-pyridin (Abbildung 3).
Abbildung 3: Strukturformel von Nikotin; 3-(1-Methyl- 2- pyrrolidinyl)-pyridin
1. Einleitung 19
1.2.2. Pharmakologie
Nikotin ist ein sehr starkes Pflanzengift. Die tödliche Dosis für den Menschen be-
trägt 50 mg. Diese werden aber wegen des raschen Abbaus im Körper selbst von
starken Rauchern nicht erreicht. Bei hohem Zigarettenkonsum kann es jedoch zu
Vergiftungssymptomen wie etwa Kopfschmerzen, Zittern, schlechter Durchblutung
etc. kommen. Für einen Säugling oder ein Kleinkind kann bereits eine einzige ver-
schluckte Zigarette tödlich sein.
An winzige Teerteilchen im Rauch gebunden gelangt es durch Inhalation über die
alveolokapilläre Membran in die Lunge. Dies ist insofern bedeutsam, da die Leber
umgangen wird, das Herz jedoch unmittelbar erreicht wird. Außerdem durchströmt
mit einem einzelnen Zug eine relativ hohe Nikotindosis das linke Herz und Gehirn.
Dort regt Nikotin die Freisetzung des Nervenbotenstoffes Dopamin an. Dieser löst
Gefühle von Wohlbehagen bis Hochstimmung aus und ist für den sogenannten
„Rauchgenuss" verantwortlich. Ebenso wird Noradrenalin freigesetzt, das durch
erhöhte Aufmerksamkeit und Energiefreisetzung ebenfalls stimulierend wirkt.
Dementsprechend stellen sich Herz- und Kreislaufwirkungen bereits mit dem ers-
ten Zug unmittelbar ein und werden durch die nachfolgenden Stoßaufnahmen im
Wesentlichen nur noch auf gleicher Höhe gehalten.
Die entscheidende, rasch eintretende Wirkung von Nikotin auf den Kreislauf und
seine kurze Halbwertszeit lässt eine akute, reversible Abnahme des CO-
Transferfaktors aufgrund der durch Gefäßkonstriktion abnehmenden Durchblutung
der Lunge (VC) realistisch erscheinen.
Tabelle 2 zeigt die physiologischen und psychologischen Wirkungen des Nikotins
auf den menschlichen Körper.
Nikotin wird im Organismus rasch oxidativ abgebaut. Hauptmetaboliten sind Pyri-
dinmethylaminobuttersäure und Kotinin. Die Halbwertszeit ist mit 2 h sehr kurz.
1. Einleitung 20
Tabelle 2: Wirkungen des Nikotin auf den menschlichen Körper
1.3. Zielsetzung Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, eine Beziehung zwischen dem CO-
Transferfaktor und der Raucheranamnese, beziehungsweise den pathophysiologi-
schen Veränderungen bei Rauchern herzustellen. Weiterhin soll der Effekt respira-
torischer Erkrankungen auf den CO-Transferfaktor dargestellt und quantifiziert
werden.
Vor dem Hintergrund der gewonnenen Ergebnisse wird für die klinische Praxis
eine Leitlinie für die Interpretation von CO-Transferfaktor-Messwerten bei Patien-
ten mit bekannter Raucheranamnese entwickelt, um eine möglichst exakte Beur-
teilung der Messwerte zu erzeugen.
2. Methodik 21
2. Methodik
2.1. Spirometrie 2.1.1. Messwerte
Die Spirometrie ist eine Untersuchungsmethode zur Prüfung verschiedener Para-
meter der Lungenfunktion. Es werden Lungenfunktionsprüfungen unterschiedli-
chen Ausmaßes durchgeführt, je nach Fragestellung und klinischer Relevanz.
Im Rahmen der Spirometrie wurden folgende Messwerte bei allen drei Studien
gemessen:
• Vitalkapazität,
• das forcierte Exspirationsvolumen der ersten Sekunde (Tiffenau)
• und der maximale Exspirations-Fluss (peak exspiratory flow (PEF))
Hiermit ist eine orientierende Beurteilung der Lungenfunktion möglich.
2.1.2. Referenzwerte
Als Referenzwertgleichungen für die Lungenfunktionsparameter benutzten wir die
Sollwertgleichungen von Brändli et al. (Brändli et al., 1996; Baur et al., 1999).
Tabelle 3: Normwertsatz von Brändli et al.
Männer Alter Sollwertgleichung FVC (L) < 25 exp (-10,321 + 2,1685 x ln(M) + 0,0655A - 0,001325A2)
> 25 exp (-9,54 + 2,1685 x ln(M) + 0,003A - 0,000075A2)
FEV1 (L) < 25 exp (-9,28 + 1,9095 x ln(M) + 0,0795A – 0,001698A2)
> 25 exp (-8,24 + 1,9095 x ln(M) + 0,0037A - 0,000033A2)
Frauen
FVC (L) exp (-9,457 + 2,0966 x ln(M) + 0,0091A – 0,000152A2)
FEV1 (L) exp (-8,217 + 1,8475 x ln(M) + 0,0035A - 0,00013A2)
M: Größe [cm] und A: Alter [Jahre]
2. Methodik 22
2.2. CO-Transferfaktormessung 2.2.1. Messmethode
Der Proband ist über ein Mundstück mit Filter (Sensormedics MicroGardTM Filter)
mit dem Massenflusssensor, der den in- und exspiratorischen Fluss direkt misst,
verbunden. Der zusätzliche Totraum des Filters wird mit 50 mL im Setup-Menu
des Vmax vermerkt. Die Kalibration des Massenflusssensors fand jeden Tag mit
einer geeichten 5-Liter-Pumpe statt. Vor jedem neuen Probanden wurde der Sen-
sor verifiziert.
Mit dem Massenflusssensor ist die automatische Atemklappe verbunden. Dieses
pneumatisch bediente Klappensystem wechselt zwischen zwei verschiedenen
Atemkreisen, der Einatmung von Raumluft in der einen und dem TLCO-Testgas in
der anderen Phase. Zeitlicher Ablauf und Kontrolle des automatischen Atemklap-
pensystems werden anders als beim Viasys MasterLab vom Computer gesteuert.
Das Testgas wird über einen mit dem Vmax verbundenen Schlauch dem Atem-
klappensystem zugeleitet.
Die Nase des Probanden wird während der Messung mit einer Nasenklammer
verschlossen.
Der Proband atmet zunächst in Ruhe. Nach etwa drei normalen Atemzügen atmet
er maximal aus. Durch den Untersucher wird während der Ausatmung des Pro-
banden, die Atemklappe gesteuert und bei Erreichen des Residualvolumens ma-
schinell der Atemkreis von Raumluft in Testgas gewechselt. Während der an-
schließenden maximalen Einatmung innerhalb von 2,5 Sekunden atmet der Pro-
band ein Gasgemisch bestehend aus 0,3% Kohlenmonoxid (CO), 0,3% Methan
(CH4), 21% Sauerstoff (O2), aufgefüllt mit Stickstoff (N2) ein. Danach hält er für
einen Zeitraum von 10 Sekunden den Atem an, verbleibt dabei jedoch am Mund-
stück. Nach Ablauf der 10 Sekunden wird der Proband dazu aufgefordert maximal
(jedoch nicht forciert) auszuatmen. Das komplette Ausatemvolumen aus dem Pro-
benschlauch wird im Vmax analysiert. Nach Ende der Exspiration ist das Atem-
manöver beendet (Abbildung 4).
2. Methodik 24
2.2.2. Auswertung
Das zur Analyse verwendete exspiratorische Gasvolumen (Sammelvolumen), so-
wie das dem funktionellen Totraum entsprechende Verwerfvolumen können am
Sensormedics Vmax auch nach der Messung variiert werden. Dies ist beim Vmax
möglich, da die Gaskonzentrationen über den gesamten Verlauf der CO-
Transferfaktormessung rechnerisch gesammelt werden. Bei anderen Geräten zur
Messung des CO-Transferfaktors (Viasys MasterLab) müssen die Verwerf- und
Sammelvolumen vor der Messung festgelegt werden und können nachträglich
nicht verändert werden. Das Verwerfvolumen und das Volumen, welches nach
dem Sammelvolumen ausgeatmet wird, werden in die Umgebungsluft abgeatmet.
Entsprechend der Bestimmungen der ATS wird beim Sensormedics Vmax nach
Beendigung der Messung ein Verwerf- und Sammelvolumen vorgeschlagen. Das
Verwerfvolumen liegt stets um die 750 ml, das Sammelvolumen bei etwa 750-
1000 ml.
Der Vmax 229 ermittelt den CO-Transferfaktor (TLCO), das Alveolarvolumen (VA)
und den Quotienten TL/VA. Es wird eine Wiederholungsmessung nach fünf Minu-
ten durchgeführt.
2.2.3. Korrektur und Normierung
Die gemessenen CO-Transferfaktoren werden mit Korrekturformeln (I-IV) für
COHb korrigiert und für Hb normiert.
2.2.4. Sollwertgleichungen
Als Sollwertgleichung wendeten wir in allen drei Studien die vom Gerätehersteller
des Vmax (Firma Sensormedics) empfohlenen Referenzgleichungen aus dem
EGKS-Normwertsatz an. Die dazu erforderliche Größe, das Alter und das Ge-
schlecht der Probanden wurden im Probanden-Setup-Menu eingegeben.
2. Methodik 25
Tabelle 4: Normwertsatz der Europäischen Gemeinschaft für Kohle und Stahl (EGKS)
Geschlecht Alter Sollwertgleichung C.I. Referenz
Frauen 18-24 2,9885 x (0,08176M – 0,049 x 25 – 2,746) 5,70 EGKS 1983 (modified)
(33)
Frauen 25-99 2,9885 x (0,08176M – 0,049A – 2,746) 5,70 EGKS 1983 (34)
Männer 18-24 2,9885 x (011114M – 0,066 x 25 – 6,030) 6,90 EGKS 1983 (modified)
(33)
Männer 25-99 2,9885 x (011114M – 0,066A – 6,030) 6,90 EGKS (1983) (34)
M: Größe [cm] und A: Alter [Jahre]
2. Methodik 26
2.3. Retrospektive Fall-Kontroll-Studie an Probanden mit norma-ler Lungenfunktion
2.3.1. Probandenkollektiv
Retrospektiv wurden die Untersuchungsergebnisse der Spirometrie und der CO-
Transferfaktormessung von 186 Probanden untersucht, die im Zeitraum zwischen
Juli 2001 und Februar 2003 im BGFA in Bochum begutachtet wurden.
Es wurden nur Probanden mit normaler Lungenfunktion in der Studie untersucht.
Als Voraussetzungen für das Kriterium „gesund“ mussten die Probanden eine
Lungenfunktion mit FEV1 > 90 % (MW=99,3%; SA=10) haben und in der über ei-
nen standardisierten Fragebogen ermittelten Anamnese keine respiratorischen
Vorerkrankungen (Asthma bronchiale, COPD etc.) aufweisen.
Weitere Einschlusskriterien für die Aufnahme in die Studie waren ein Alter bis ma-
ximal 60 Jahre (MW=45 J.; SA=11) und eine nach den Kriterien der American
Thoracic Society durchgeführte Messung des CO-Transferfaktors.
Einhundertzwanzig Probanden erfüllten alle für die Studie notwendigen Voraus-
setzungen.
2.3.2. Durchgeführte Messungen
Untersucht wurde die Lungenfunktion der Probanden an einem Spirometer vom
Typ MasterLab der Firma Viasys. Mit demselben Gerät wurde der CO-
Transferfaktor mit der 10-Sekunden-Single-Breath-Hold-Methode TLCOsb [mL x
min-1 x mmHg-1] und das Alveolarvolumen VA [L] gemessen.
Bei 112 Personen wurde eine Ergometrie mit mittlerer Belastung von 102,3 Watt
(SA=34,7) an einem Hellige Meditronic 35 durchgeführt.
Im Rahmen einer Kapillarblutanalyse wurden mit einem AVL Omni® der PaO2
[mmHg] sowohl in Ruhe als auch unter Belastung gemessen. Des Weiteren wur-
den über die Blutgasanalyse das Hb [mg/dL] und das COHb [%] ermittelt.
2. Methodik 27
Der Beruf, sowie Größe [cm] (MW=172; SA=8,7), Gewicht [kg] (MW=85,4;
SA=15,7), und eine Raucheranamnese [packyears] (MW=3,7; SA=9,1) wurden
über einen standardisierten Fragebogen ermittelt.
Die Messwerte der Spirometrie und des CO-Transferfaktors wurden nach den in
2.1.2. und 2.2.4. beschriebenen Sollwertgleichungen nach Brändli et al. und der
Europäischen Gesellschaft für Kohle und Stahl (EGKS) in % der Sollwerte umge-
rechnet.
2. Methodik 28
2.4. Retrospektive Untersuchung des CO-Transferfaktors bei Probanden mit eingeschränkter Lungenfunktion
2.4.1. Probandenkollektiv
Um die Änderungen des CO-Transferfaktors bei verschiedenen respiratorischen
Erkrankungen darzustellen, führten wir eine prospektive Untersuchung im Zeit-
raum von August 2003 bis September 2004 an Probanden im BGFA in Bochum
durch.
Voraussetzung für die Teilnahme war die Erfüllung vordefinierter Kriterien, die ei-
ner bestimmten respiratorischen Grunderkrankung zuzuordnen sind (Tabelle 5).
Tabelle 5: Probandengruppen und Voraussetzungen für die Teilnahme
Probandengruppe/ Erkrankung
Voraussetzung Anzahl (n)
Asthma bronchiale Alter < 35 Jahre + klinische Diagnostik 16
COPD Husten und Auswurf (WHO) + Tiffeneau-Index <
70 (ohne Bergleute)
32
Emphysem RV%TLC > 120%Soll; radiologische Hinweise
(ohne Bergleute)
11
Bergleute mit Silikose Radiologische Hinweise (ILO ≥ 1/1) 33
Bergleute ohne Silikose Ohne radiologische Hinweise (ILO < 1/1) 12
Asbest 15
Die Voraussetzungen und Zuordnungen zu einer bestimmten Probandengruppe
wurden per Erhebungsfragebogen von dem untersuchenden Arzt ermittelt. Außer-
dem wurde bei den Probandengruppen „Emphysem“ und „Bergleute mit/ohne Sili-
kose“ die konventionell radiologische und CT-radiologische Sicherung erhoben,
sowie bei Bergleuten die ILO-Klassifikation dokumentiert.
Bei der ILO-Klassifikation handelt es sich um eine internationale Klassifikation des
International Labour Office in Genf. Sie ist rein deskriptiv und ermöglicht die inter-
nationale Vergleichbarkeit, Vergleichsfilme werden zur Verfügung gestellt. Dazu
gehört auch als erstes Kriterium die Beurteilung der Bildqualität. Die Hauptelemen-
te der Klassifikation bilden die Beschreibung der kleinen Schatten, ihrer Form und
Größe (Kennzeichnung in Kleinbuchstaben p – u), großer Schatten (Großbuchsta-
2. Methodik 29
ben ABC) und deren Lokalisation. Pleurabefunde werden nach ähnlichen Prinzi-
pien erfasst (Verdickungen an der Brustwand oder am Zwerchfell, Obliteration,
Verkalkung).
2.4.2. Durchgeführte Messungen
Untersucht wurde auch bei diesem Probandenkollektiv die Lungenfunktion an ei-
nem Spirometer vom Typ MasterLab der Firma Viasys. Mit demselben Gerät wur-
de der CO-Transferfaktor mit der 10-Sekunden-Single-Breath-Hold-Methode
TLCOsb [mL x min-1 x mmHg-1] und das Alveolarvolumen VA [L] gemessen.
Ferner wurden die Blutgase, Hb [mg/dL] und das COHb [%] im arteriellem Kapil-
larblut aus dem hyperämisierten Ohrläppchen analysiert.
Mit einem Fragebogen wurden die Raucheranamnese (Raucherstatus, packyears,
Zeitpunkt letzte Zigarette) und die Berufsanamnese (Beruf, Einwirkungen, aner-
kannte Berufskrankheiten) erhoben.
Die Messwerte der Spirometrie und des CO-Transferfaktors wurden nach den in
2.1.2. und 2.2.4. beschriebenen Sollwertgleichungen nach Brändli et al. und der
Europäischen Gesellschaft für Kohle und Stahl (EGKS) in % Soll umgerechnet.
2.4.3. Qualitätssicherung
Das Spirometer Typ MasterLab verfügt bei der Messung des CO-Transferfaktors
über keine Meldung bei im Rahmen einer Messung aufgetretenen Fehlern. Das
Gerät Vmax verfügt über eine Qualitätssicherung und Meldung der Fehlercodes
nach einem Atemmanöver.
Wir haben daher bei 60 Probanden (50 %) den CO-Transferfaktor sowohl an dem
MasterLab (Gerät 1) als auch an dem Vmax (Gerät 2) gemessen und die Werte
miteinander verglichen. Die Reihenfolge der beiden Geräte variierte, um entspre-
chende Messgewöhnungseffekte ausschließen zu können. Im Mittel hatten die
2. Methodik 30
Probanden an Gerät 1 einen CO-Transferfaktor von 64,1%Soll (SA=23,4) und an
Gerät 2 einen CO-Transferfaktor von 63,2%Soll (SA=32,5).
Da die Messwerte an beiden Geräten übereinstimmten, konnten wir signifikante
Fehler an dem Gerät MasterLab ausschließen.
2. Methodik 31
2.5. Nikotin-Studie 2.5.1. Probandenkollektiv
Die untersuchte Gruppe bestand aus 12 Probanden. Alle Teilnehmer waren ge-
sunde, männliche Nichtraucher, hatten eine normale Lungenfunktion (FEV1 >
90% nach SAPALDIA) und keine kardiovaskulären, respiratorischen, gastrointesti-
nalen und dermatologischen Vorerkrankungen. Um Wechselwirkungen mit ande-
ren Medikamenten zu vermeiden, durften keine anderen Medikamente eigenstän-
dig genommen werden. Da Nicotin die Plazenta passiert und in die Muttermilch
übergeht, wurden Frauen generell von der Teilnahme an der Studie ausgeschlos-
sen
Allgemeine Informationen (Alter, Gewicht, Größe, Vorerkrankungen, Allergien etc.)
wurden anhand eines Fragebogens erhoben.
2.5.2. Durchgeführte Messungen
An allen fünf Tagen der Studie wurde morgens und abends die Messung des CO-
Transferfaktors (TLCO) mit einem Sensormedics (Viasys) Vmax im durchgeführt.
Zur Messung von COHb [%] und PCO [mmHg] wurde eine Blutgasanalyse (AVL
Omni 9) am Morgen des ersten Tages gemacht. Die Einsekundenkapazität FEV1
[L] und die forcierte Vitalkapazität FVC [L] wurden im Rahmen einer Spirometrie
am Sensormedics Vmax gemessen. Das Alveolarvolumen wird automatisch bei
jeder Messung des CO-Transferfaktors ermittelt. Gleiches gilt für den Krogh-
Faktor TLCO/VA.
Die Messwerte der Spirometrie und des CO-Transferfaktors wurden nach den in
2.1.2. und 2.2.4. beschriebenen Sollwertgleichungen nach Brändli et al. und der
Europäischen Gesellschaft für Kohle und Stahl (EGKS) in % der Sollwerte umge-
rechnet.
2. Methodik 32
2.5.3. Nikotin
2.5.3.1. Darreichungsform
Nikotin ist in verschiedenen Darreichungsformen erhältlich, als Nikotin-Pflaster,
Nicotin-Spray und Nicotin-Kaugummi, die im Allgemeinen zur Raucherentwöhnung
angewendet werden.
Wir benutzten Nicotin-Kaugummis der Marke nicorette mit dem Wirkstoff 20 mg
Nicotin-Prolacrilin (1:4), was 4 mg Nicotin entspricht. Die als Tabaksentwöh-
nungsmittel erhältlichen Kaugummis werden von der Firma Pharmacia AB,
Schweden hergestellt. Das primäre Anwendungsgebiet ist die Behandlung der
Tabakabhängigkeit durch Linderung der Nicotinentzugserscheinungen. Damit un-
terstützt nicorette die Raucherentwöhnung bei Rauchern, die mit dem Rauchen
aufhören wollen.
2.5.3.2. Kontraindikationen
Nicorette Kaugummis dürfen nicht angewendet werden bei:
- Überempfindlichkeit gegen Nicotin oder einen anderen Bestandteil des Kau-
gummis
- Kurz zurückliegendem Herzinfarkt
- Instabiler oder sich verschlechternder Angina pectoris
- Prinzmetal-Angina
- Schweren Herzrhythmusstörungen
- Akutem Schlaganfall
Keine dieser Erkrankungen lag bei den zwölf Probanden zu Beginn oder während
der Studie vor.
2. Methodik 33
2.5.3.3. Nikotinkaugummi-Anwendung
Die Probanden kauten am zweiten und dritten Tag der Studie jeweils 10 nicorette
Kaugummis pro Tag (á 4mg, entspricht 40 mg/Tag). Der Kaugummi musste laut
Herstellerangaben langsam und nicht zu fest bis zur Entstehung eines stärkeren,
pfeffrigen Geschmack gekaut, und anschließend in der Backentasche „geparkt“
werden. Wenn der pfeffrige Geschmack nachgelassen hat, musste der Kaugummi
weitergekaut werden. Dies erfolgte über einen Zeitraum von einer halben Stunde,
an die sich eine weitere halbe Stunde ohne Kaugummi angeschlossen hat.
Tabelle 6: Nebenwirkungen durch Nikotin (Quelle: Pharmacia)
2. Methodik 34
2.6. Zertifizierung des Messgerätes und Qualitätssicherung
Das Gerät Vmax wurde von der Firma Sensormedics (jetzt Viasys) gebaut. Re-
gelmäßige technische Überprüfungen finden durch die Firma Viasys statt.
Bei der Messung des CO-Transferfaktors und der Spirometrie mit dem Vmax wur-
de stets nach den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie
(DGP) und nach den Richtlinien der American Thoracic Society gearbeitet.
Empfehlungen der DGP zur Durchführung der Messung des CO Transferfaktors:
- Aufrechte Sitzhaltung des Probanden.
- Körperliche Ruhe für mindestens 10 Minuten vor der Bestimmung.
- Der Proband soll am Untersuchungstag nicht geraucht haben.
- Die Inspirationszeit sollte weniger als 2,5 Sekunden betragen. Keinesfalls
sollten 4 Sekunden überschritten werden.
- Das zur Analyse des Alveolargases benötigte Volumen sollte 0,6 - 0,9 L
betragen (ATS bis 1,0 L).
- Sammlung des Alveolarvolumens soll 3 Sekunden nicht überschreiten.
- Die Einzelmessungen sollten weniger als 10% voneinander abweichen.
- Messwiederholungen sollten nicht vor 4 Minuten nach Beendigung der
vorherigen Messung erfolgen.
- Die Gasanalysatoren sollten auf lineare Anzeige geprüft sein.
- Die Kalibrierung der Gasanalysatoren sind täglich erforderlich.
Im Gegensatz zu anderen Geräten zur Messung des CO-Transferfaktors (Viasys
MasterLab) verfügt das Sensormedics Vmax über eine Qualitätssicherung in Form
von dem Untersucher im Anschluss an eine Messung gezeigten Errorcodes.
2. Methodik 35
Errorcodes Sensormedics Vmax
000 fehlerfreie Messung
100 Die Atemanhaltezeit dieser Messung ist kürzer als 9 Sekunden, oder
länger als 11 Sekunden.
010 Das Einatemzeit dieser Messung ist länger als 2,5 Sekunden, bei
Obstruktiven länger als 4 Sekunden.
001 Das Einatemvolumen dieser Messung ist geringer als 90% der ge-
messenen Vitalkapazität.
2.7. Ethikkommission Die Ethikkommission der Ruhr-Universität-Bochum hatte hinsichtlich des Untersu-
chungsvorhabens im Rahmen der Forschung am Menschen keine Bedenken.
(Registrier-Nr.: 2152)
2.8. Graphische Darstellung
Die gemessenen oder berechneten Werte sind teilweise graphisch als Box-Plots
dargestellt. Dazu wurde statistisch das Maximum, das oberes Quartil, der Median,
das untere Quartil und das Minimum berechnet.
3. Ergebnisse 36
3. Ergebnisse 3.1. Retrospektive Fall-Kontroll-Studie an Probanden mit norma-
ler Lungenfunktion
3.1.1. Anamnese
In dem untersuchten Kollektiv waren 38 Probanden weiblich (31,6 %) und 82 Pro-
banden männlich (68,3 %). Insgesamt waren 22 Probanden zum Zeitpunkt der
Untersuchung Raucher (18,3 %), Zehn hatten mit dem Rauchen aufgehört (8,3 %)
und 88 Probanden noch nie eine Zigarette geraucht (73,3 %). Im Mittel hatten die
Probanden 3,7 packyears (SA=9,1) geraucht. Die Verteilung von Rauchern, Ex-
Rauchern und Nichtrauchern in den Geschlechtern ist in Tabelle 7 dargestellt.
Tabelle 7: Raucherstatus, nach Geschlechtern getrennt
Raucher Ex-Raucher Nichtraucher Männlich (n=82) 14 8 60
Weiblich (n=38) 8 2 28
∑ 22 10 88
3.1.2. Lungenfunktion
Im Rahmen der Spirometrie wurden FVC [L], FEV1 [L], PEF [L/s], MEF75 [L/s],
MEF50 [L/s] und der MEF25 [L/s] gemessen. Die funktionelle Vitalkapazität FVC
und die Einsekundenkapazität FEV1 wurden nach der Sollwertgleichung von
Brändli et al. in %Soll umgerechnet. Die FVC der Gesamtgruppe war 4,8 L
(SA=0,8), entsprechend 98,5%Soll (SA=12,3). Die FEV1 des gesamten Kollektivs
lag bei 3,68 L (SA=0,67), entsprechend 99,3%Soll (SA=10,04). Weibliche Proban-
den hatten mit 101,4%Soll (SA=12,8) eine leicht höhere FVC als Männer
(MW=97,2; SA=11,8). Auch die FEV1 war bei den Frauen (MW=101,9; SA=10,8)
höher als bei den Männern (MW=98,1; SA=9,5). Die Differenz von FVC und FEV1
3. Ergebnisse 37
bei Rauchern, Ex-Rauchern und Nichtrauchern war statistisch nicht signifikant. Bei
Nichtrauchern wurde eine FVC von 98,7%Soll (SA=12,5) und eine FEV1 von
99,8%Soll (SA=10,4) gemessen. In etwa gleiche Werte waren bei den Rauchern
mit einer FVC von 98,6%Soll (SA=11,4) und einer FEV1 von 99,1 (SA=8,5) zu
messen. Die Lungenfunktionsparameter der Ex-Rauchern waren im mittel am
niedrigsten (FVC MW=97,3, SA=12,9; FEV1 MW=95,6; SA=10,3). Eine Abnahme
von FVC und FEV1 bei Rauchern und Ex-Rauchern im Vergleich zu den nichtrau-
chenden Probanden ist in dieser Messreihe nicht zu beobachten. Tabelle 8 gibt
eine Übersicht über die Lungenfunktionsparameter bei diesem Probandenkollektiv,
unterteilt nach Geschlecht und nach Raucheranamnese.
Tabelle 8: Lungenfunktionsparameter bei gesunden Probanden (FVC und FEV1) im Vergleich
Kollektiv FVC [L] FVC%Soll FEV1 [L] FEV1%Soll
gesamt 4,7 (SA=0,8)
98,5 (SA=12,3)
3,7 (SA=0,7)
99,3 (SA=10,0)
Männer 5,0 (SA=0,9)
97,2 (SA=11,9)
3,9 (SA=0,6)
98,1 (SA=9,5)
Frauen 4,0 (SA=0,7)
101,4 (SA=12,8)
3,2 (SA=0,5)
101,9 (SA=10,8)
Nichtraucher 4,7 (SA=1,0)
98,7 (SA=12,5)
3,7 (SA=0,7)
99,8 (SA=10,4)
Ex-Raucher 4,6 (SA=0,9)
97,3 (SA=12,9)
3,5 (SA=0,7)
95,6 (SA=10,3)
Raucher 4,8 (SA=0,9)
98,6 (SA=10,4)
3,8 (SA=0,6)
99,1 (SA=8,5)
3.1.3. Blutgasanalyse
Das gemessene Hämoglobin lag bei 14,9 mg/dL (SA=1,2) und das COHb bei 1,8
% (SA=1,4). Dies entspricht einem absoluten COHb von im Mittel 0,27 mg/dL.
Der PaO2 betrug in Ruhe 78,48 mmHg (SA=8,86) und bei den Probanden bei de-
nen eine Ergometrie durchgeführt wurde (n=112) unter Belastung 85,41 mmHg
(SA=9,44).
3. Ergebnisse 38
3.1.4. CO-Transferfaktor
Die Männer in der Altersgruppe 20-24 (n=1) haben mit 40,38 mL x min-1 x mmHg-1
den höchsten, die Altersgruppe 50-54 (n=15) den niedrigsten (29,15 mL x min-1 x
mmHg-1) CO-Transferfaktor. Bei den Frauen hat die Altersgruppe 25-29 (n=3) den
höchsten CO-Transferfaktor (36,07 mL x min-1 x mmHg-1) und die Gruppe der 55-
60jährigen den niedrigsten mit 24,12 mL x min-1 x mmHg-1). Der mittlere CO-
Transferfaktor der männlichen Probanden liegt bei bei 34,01 mL x min-1 x mmHg-1,
der EGKS Sollwert bei 33,15 mL x min-1 x mmHg-1. Auch die Frauen liegen mit
einem CO-Transferfaktor von 29,29 mL x min-1 x mmHg-1 über ihrem EGKS Soll-
wert von 26,63 mL x min-1 x mmHg-1 , wie in Abbildung 5 dargestellt.
Abbildung 5: Vergleich zwischen Ist- und EGKS Sollwerten des CO-Transferfaktors bei Proban-
den mit normaler Lungenfunktion (n=120)
Die Korrelation zwischen CO-Transferfaktor und Alter und Geschlecht, sowie zwi-
schen Alveolarvolumen und Körpergröße entspricht somit der von in internationa-
len Studien (Crapo and Morris, 1981; Anderson et al., 1983; Di Pede et al., 1985)
beschrieben. Mit zunehmendem Alter nimmt der CO-Transferfaktor ab.
3. Ergebnisse 39
Der CO-Transferfaktor bei Nichtrauchern (MW=31,8; SA=6,7, MW=108,7 %Soll;
SA=17,9) war höher als der Wert bei Ex-Rauchern (MW=28,6; SA=7,2 entspre-
chend MW=99,5 %Soll; SA=22,4) und der Wert bei Rauchern (MW=30,1; SA=4,6
entsprechend MW=99,1 %Soll; SA=16,7).
Die folgenden Abbildungen 6-8 zeigen den CO-Transferfaktor, das Alveolarvolu-
men und den entsprechenden Quotienten beider Werte, den Krogh-Faktor, bei
Nichtrauchern, Ex-Rauchern und zum Zeitpunkt der Studie rauchenden Proban-
den. Im Mittel sind die Messwerte für alle drei Parameter bei den Nichtrauchern
am größten, gefolgt von den Ex-Rauchern und von den Rauchern.
Abbildung 6: Zusammenhang zwischen CO-Transferfaktor TLCO und Rauchverhalten
3. Ergebnisse 40
Abbildung 7: Zusammenhang zwischen TL/VA adj und Rauchverhalten
Abbildung 8: Zusammenhang zwischen Alveolarvolumen VA und Rauchverhalten (Hier sind die absoluten Messwerte aufgetragen, da geeignete Sollwertformeln feh-
len)
3. Ergebnisse 41
Der Anteil an COHb war bei Rauchern mit im Mittel 3,7 % (SA=2,2; MW=0,54 g/dl;
SA=0,32) und einem COHbmax von 7,6 % höher als bei Ex-Rauchern (MW=1,7%;
SA=1,5; MW=0,26 g/dl; SA=0,24) mit COHbmax 5,5% und bei Nichtrauchern
(MW=1,4%; SA=0,58; MW=0,21 g/dl; SA=0,09) mit COHbmax 2,7 % .
Zusammengefasst gab es eine negative Korrelation zwischen COHb und CO-
Transferfaktor. Die Probanden mit einem relativ hohen COHb hatten einen ver-
gleichbar niedrigen CO-Transferfaktor. Der Zusammenhang der beiden Messwerte
ist in Abbildung 9 dargestellt.
Abbildung 9: Korrelation zwischen COHb und CO-Transferfaktor bei gesunden Probanden
3.1.5. Korrekturen und Normierungen
Bei der Anwendung der Korrekturfaktoren für COHb nach Mohsenifar und Tashkin
(Mohsenifar and Tashkin, 1979) stieg der mittlere CO-Transferfaktor der Gesamt-
kohorte von 31,03 mL x min-1 x mmHg-1 auf einen Wert von 31,59 mL x min-1 x
mmHg-1.
3. Ergebnisse 42
Bei der Korrektur für Hämoglobin nach Cotes et al. (Cotes et al., 1972) kam es
rechnerisch zu einem Abfall auf 30,67 mL x min-1 x mmHg-1.
Im Rahmen der gesamten Korrektur für beide Messwerte bleibt ein Anstieg des
CO-Transferfaktors um 0,19 mL x min-1 x mmHg-1 auf 31,22 mL x min-1 x mmHg-1,
wie in Abbildung 10 dargestellt ist. Dies entspricht bei einem Messwert von 31,03
mL x min-1 x mmHg-1 einem Anstieg von 0,61 %. Vergleicht man diesen Abfall mit
den Werten des akuten Effektes aus der Sansores et al. Studie (Abboud et al.,
1992), so entspricht die Differenz zwischen Messwert vor und nach akutem Effekt
circa 18,2%. Ein weiterer Beweis dafür, dass lediglich der Kohlenmonoxidgehalt
des Zigarettenrauchens nicht alleine die Ursache für die CO-
Transferfaktorabnahme im Rahmen des akuten Effekts ist.
Abbildung 10: Vergleich zwischen gemessenem und korrigiertem/normiertem CO-Transferfaktor bei Probanden mit normaler Lungenfunktion
3. Ergebnisse 43
3.2. Retrospektive Fall-Kontroll-Studie an Probanden mit eingeschränkter Lungenfunktion
3.2.1. Anamnese
In dem untersuchten Probandenkollektiv waren 7 Probanden weiblich (5,8 %) und
112 Probanden männlich (94,1 %). Insgesamt waren 21 Probanden zum Zeitpunkt
der Untersuchung Raucher (17,6 %), 43 hatten mit dem Rauchen aufgehört (36,1
%) und 55 Probanden noch nie eine Zigarette geraucht (46,2 %). Im Mittel hatten
die Raucher und Ex-Raucher 19,1 (SA=10,32) packyears geraucht. Im Vergleich
mit den gerauchten packyears der Probanden mit normaler Lungenfunktion ist
dieser Wert sehr hoch. Die Verteilung von Rauchern, Ex-Rauchern und Nichtrau-
chern in den Geschlechtern sind in der folgenden Tabelle 9 dargestellt.
Tabelle 9: Raucherstatus, nach Geschlechtern getrennt
Raucher Ex-Raucher Nichtraucher Weiblich (n=7) 2 1 4
Männlich (n=112) 19 42 51
∑ 21 43 55
Wie tabellarisch dargestellt, fiel ein Großteil der Probanden (n=32, 26,9 %) in die
Erkrankungsgruppe COPD. 33 Probanden (27,7 %) waren Bergleute mit Silikose,
12 Probanden (10,1 %) Bergleute ohne Silikose. 11 Probanden (9,2 %) hatten
nach den aufgestellten Kriterien ein Emphysem und 15 (12,6 %) eine Asbestexpo-
sition. Von allen Probanden hatten 15 (12,6 %) ein Asthma bronchiale. Zu dieser
Gruppe zählten auch alle sieben Frauen der Studie.
Die Probanden waren im Durchschnitt 64,5 Jahre alt (SA=12,6), 176 cm groß
(SA=54,9) und 80,6 kg schwer (SA=12,2).
3. Ergebnisse 44
3.2.2. Lungenfunktion
Im Rahmen der Spirometrie wurden FVC [L] (MW=3,34; SA=0,9), entsprechend
76 %Soll (SA=18,3), FEV1[L] (MW=2,5; SA=2,7), entsprechend einem 75,13 %Soll
(SA=21,4) sowie PEF [L/s] (MW=5,6; SA=2,2), MEF75 [L/s] (MW=3,9; SA=2,1),
MEF50 [L/s] (MW=1,8; SA=1,2) und der MEF25 [L/s] (MW=0,47; SA=0,35) gemes-
sen.
Tabelle 10: Lungenfunktionsparameter bei kranken Patienten (FVC und FEV1) im Vergleich
Kollektiv FVC [L] FVC%Soll FEV1 [L] FEV1%Soll
gesamt 4,4 (SA=0,5)
76,0 (SA=18,3)
2,2 (SA=0,7)
67,2 (SA=19,7)
Asthma bronchi-ale
3,8 (SA=1,0)
83,8 (SA=19,4)
2,7 (SA=0,6)
76,1 (SA=13,4)
Asbestexposition 3,3 (SA=0,7)
77,9 (SA=12,3)
2,5 (SA=0,6)
78,2 (SA=15)
Bergleute mit Silikose
3,1 (SA=0,9)
72,9 (SA=16,5)
2,0 (SA=0,8)
63,8 (SA=20,3)
Bergleute ohne Silikose
3,1 (SA=0,9)
71,4 (SA=18,9)
4,3 (SA=8,2)
63,7 (SA=23,14)
COPD 3,4 (SA=0,9)
74,3 (SA=16,1)
2,3 (SA=0,8)
65,3 (SA=22,2)
Emphysem 3,6 (SA=1,2)
81,7 (SA=32,0)
2,0 (SA=0,4)
59,5,4 (SA=10,9)
Verglichen mit den Messwerten der Probanden mit normaler Lungenfunktion, ist
die forcierte Vitalkapazität FVC bei den Kranken im Mittel um 1,33 L (MW=3,35;
SA=0,91), entsprechend 23 %Soll niedriger. Die FVC bei Kranken beträgt 3,34 L
(SA=0,92), 76,0 %Soll; SA=18,3). Auch die Einsekundenkapazität (FEV1) ist mit
2,23 L, 67,23 %Soll (SA=19,72) bei den Kranken deutlich niedriger als bei respira-
torisch gesunden Probanden (MW=3,7; SA=0,7; entsprechend MW=106,9 %Soll;
SA=10,7).
3. Ergebnisse 45
Abbildung 11 zeigt die forcierte Vitalkapazität und die Einsekundenkapazität bei
gesunden und kranken Probanden im Vergleich. Eine weitere Übersicht über den
Unterschied in der Spirometrie beider Kollektive geben die Abbildungen.
Abbildung 11: Vergleich von forcierter Vitalkapazität (FVC) und Einsekundenkapazität (FEV1) bei
Probanden mit gesunder (n=120) und eingeschränkter (n=119) Lungenfunktion
3. Ergebnisse 46
Abbildung 12: Vergleich von FEV1%Soll bei Probanden mit gesunder (n=120) und eingeschränk-
ter (n=119) Lungenfunktion
Abbildung 13: Vergleich von exspiratorischem Spitzenfluss (PEF) und bei Probanden mit gesun-
der (n=120) und eingeschränkter (n=119) Lungenfunktion
3. Ergebnisse 47
3.2.3. Blutgasanalyse
Das gemessene Hämoglobin lag bei 15,6 mg/dL (SA=1,9) und das COHb bei 2,3
% (SA=2,1). Dies entspricht einem absoluten COHb von im Mittel 0,36 mg/dL
(SA=0,32). Damit liegt sowohl der Gesamthämoglobinwert als auch der Anteil an
COHb gering höher als bei gesunden Probanden.
Der Anteil an COHb war bei Rauchern mit 4,4 % (SA=1,9; MW=0,7 g/dl; SA=0,3)
höher als bei Ex-Rauchern (MW=1,8 %; SA=1,0; MW=0,28 g/dl; SA=0,16) und bei
Nichtrauchern (MW=2,0 %; SA=2,4; MW=0,3 g/dl; SA=0,3).
Bei 108 (90,8 %) Probanden wurde der Sauerstoffpartialdruck gemessen. Im Mittel
betrug er 72,43 mmHg (SA=8,79), bei den respiratorisch Gesunden hingegen
78,48 mmHg (SA=8,86). Bei 88 von 119 Probanden (73,9 %) wurde eine Ergo-
metrie durchgeführt. Dabei wurden 51 Probanden (42,9) bis maximal 50 Watt be-
lastet, 17 gesunde, 31 Probanden (26,1 %) bis 100 Watt und 4 Probanden (3,4
%) bis über 100 Watt. Bei der Gruppe der respiratorisch unauffälligen Probanden
war das Belastungsmaximum insgesamt höher. 17 Probanden (14,2 %) wurden
bis 50 Watt belastet, 53 Probanden (44,2 %) bis 100 Watt und 30 Probanden (25
%) über 100 Watt. Die Messwerte der Blutgase während der Ergometrieuntersu-
chung sind in der Abbildung 14 dargestellt.
3. Ergebnisse 48
Abbildung 14: Vergleich des Sauerstoffpartialdrucks in Ruhe und unter Belastung bei Probanden
mit gesunder (n=129) und eingeschränkter (n=119) Lungenfunktion
3.2.4. CO-Transferfaktor
Im Mittel liegt der CO-Transferfaktor der Männer (n=112) bei 17,9 mL x min-1 x
mmHg-1 (SA=7,5), entsprechend 68,6%Soll (SA=23,9). Auch die Frauen (n=7) lie-
gen mit einem CO-Transferfaktor von 21,5 mL x min-1 x mmHg-1 (SA=2,1; entspre-
chend %Soll MW=79,2; SA=8,9) unter ihrem EGKS Sollwert (Abbildung 15). Das
Alveolarvolumen VA [L] lag im Mittel bei 5,52 L (SA=1,1).
3. Ergebnisse 49
Abbildung 15: Vergleich zwischen Ist- und EGKS Sollwerten des CO-Transferfaktors bei Proban-
den mit eingeschränkter Lungenfunktion (n=119)
Bei 45 der 64 aktiven bzw. Ex-Raucher wurden anamnestisch die packyears erho-
ben. Mit einer Zunahme der packyears bis zu 50 Jahren kam es zu einer entspre-
chenden Abnahme des CO-Transferfaktors in %Soll.
Der CO-Transferfaktor bei Nichtrauchern (MW=71,4 %Soll; SA=26,5) war erwar-
tungsgemäß höher als der für Ex-Raucher (MW=70,1; SA=20,3) und Raucher
(MW=58,9 SA=17,9). Im Vergleich mit den Probanden mit normaler Lungenfunkti-
on liegen diese Werte deutlich niedriger. Das Kollektiv mit normaler Lungenfunkti-
on hatte im Mittel einen CO-Transferfaktor von 106,1%Soll (SA=18,4), während
die Probanden mit eingeschränkter Lungenfunktion im Durchschnitt nur einen CO-
Transferfaktor von 68,7%Soll (SA=23,3) hatten. Dies trifft sowohl für die Nichtrau-
cher, aktive und Ex-Raucher zu.
Die Korrelation zwischen dem gemessenen COHb und dem CO-Transferfaktor
wird in Abbildung 16 gezeigt. Zusammengefasst korrelieren bei den kranken Pro-
banden die beiden Werte weniger als bei den gesunden Probanden. Ein Zusam-
menhang zwischen Zigarettenrauchen und CO-Transferfaktor lässt sich bei dieser
3. Ergebnisse 50
Untersuchung auch darstellen, ist aber überdeckt durch den Krankheitseffekt, der
bei der Mehrheit der Probanden seinerseits ursächlich für die Abnahme des CO-
Transferfaktors ist.
Abbildung 16: Korrelation zwischen COHb und CO-Transferfaktor bei kranken Probanden
Beim Vergleich des CO-Transferfaktors bei den sechs Probandengruppen, haben
die Bergleute mit Silikose den niedrigsten CO-Transferfaktor (MW=54,9 %Soll;
SA=18,8), gefolgt von den Probanden mit einem Emphysem (MW=61,9 %Soll;
SA=19,0). Die Probanden mit COPD (MW=71,9; SA=22,5) und die Bergleute ohne
Silikose (MW=64,9; SA=28,7) liegen im mittleren Bereich, während die Probanden
mit Asbestexposition (MW=81,8; SA=15,7) und die Asthmatiker (MW=86,2;
SA=20,4) die für die Probanden mit eingeschränkter Lungenfunktion höchsten CO-
Transferfaktorwerte haben. Demnach haben Probanden mit einem Emphysem
oder einer Silikose eine deutliche Erniedrigung des CO-Transferfaktors von der
Norm, während Probanden mit einer primär obstruktiven Erkrankung einen nur
gering erniedrigten CO-Transferfaktor aufweisen (Abbildung 17 und 18).
3. Ergebnisse 51
Abbildung 17: Vergleich des CO-Transferfaktors bei verschiedenen Probandengruppen
Abbildung 18: Vergleich des Alveolarvolumens bei verschiedenen Probandengruppen (Hier sind die absoluten Messwerte aufgetragen, da geeignete Sollwertformeln
fehlen)
3. Ergebnisse 52
Die Alveolarvolumina der Probandengruppen weichen im Vergleich nur gering
voneinander ab. Das niedrigste Alveolarvolumen haben die Probanden in der
Gruppe Asthma bronchiale mit einem Mittelwert von 5,2 Litern (SA=0,9), gefolgt
von den Bergleuten mit Silikose (MW=5,3; SA=1,2), und der Probandengruppe
Asbest (MW=5,3; SA=0,9). Ein nur gering höheres Alveolarvolumen liegt bei den
Emphysematikern (MW=5,6; SA=1,2), den Bergleuten ohne Silikose (MW=5,7
SA=1,0) und den Probanden mit COPD (MW=5,9; SA=1,4) vor.
Abbildung 19: Vergleich des CO-Transferfaktors in %Soll bei gesunden und kranken Probanden,
unterteilt nach der Raucheranamnese
Mit diesen Messergebnissen korreliert dementsprechend der Krogh Faktor, der
Quotient aus CO-Transferfaktor und dem Alveolarvolumen. Auch dieser liegt bei
den Probandengruppen mit der Asbestexposition (MW=3,8; SA=0,8) und Asthma
bronchiale (MW=4,7; SA=0,9) am höchsten. Aufgrund des bereits niedrigen CO-
Transferfaktors und dem in etwa gleich großen Alveolarvolumen ist der Kroghsche
Quotient bei den Bergleuten mit (MW=2,6; SA=1,0) und ohne Silikose (MW=2,9;
SA=1,2), den Probanden mit COPD (MW=3,3; SA=1,1) und den Emphysematikern
(MW=3,1; SA=1,3) kleiner.
3. Ergebnisse 53
Abbildung 20: Vergleich von TLCO/VA bei verschiedenen Probandengruppen
Die folgende Tabelle 10 zeigt die Messergebnisse des CO-Transferfaktors in
%Soll unterteilt in die entsprechenden Probandengruppen und in das Rauchver-
halten innerhalb dieser Probandengruppen. Der CO-Transferfaktor nimmt bei Ex-
Rauchern und aktiven Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern ab. Bei den Berg-
leuten ohne Silikose ist der CO-Transferfaktor bei den Nichtrauchern niedriger als
bei den Ex-Rauchern und bei den Emphysematikern ist der CO-Transferfaktor bei
den Rauchern höher als bei den Ex-Rauchern. Dieses von den bereits beschrie-
benen Beobachtungen und Ergebnissen abweichende Verhalten lässt sich durch
die geringen Fallzahlen in den Probandengruppen erklären, wobei einzelne extre-
me Messwerte eine hohe Gewichtung haben.
Stellt man die Abweichungen zwischen dem CO-Transferfaktor in %Soll bei Rau-
chern, Ex-Rauchern und Nichtrauchern bei den beiden Probandenkollektiven, also
Probanden mit gesunder oder eingeschränkter Lungenfunktion gegenüber, so fällt
auf, dass die Abweichung bei den kranken Rauchern im Mittel bei 19,9 % vom
Wert bei Nichtrauchern und bei Ex-Rauchern, ausgenommen bei den Bergleuten
ohne Silikose, bei denen der Wert bei Ex-Rauchern aus oben genannten Gründen
größer ist als der Wert bei Nichtraucher, im Mittel bei 7,32 % vom Nichtraucher-
3. Ergebnisse 54
wert liegt. Die Abweichung vom Nichtraucherwert bei Rauchern und Ex-Rauchern
mit normaler Lungenfunktion liegt bei etwa 8,8% vom Mittelwert. Somit haben also
Probanden mit einer Erkrankung noch niedrigere CO-Transferfaktorwerte, wenn
sie aktiv Rauchen. Am deutlichsten ist diese Beziehung im Fall der Bergleute ohne
Silikose (MW=35,7 % Abweichung vom Nichtraucherwert) und den Probanden mit
Asbestexposition (MW=26,7 %) festzustellen.
Tabelle 10: Der CO-Transferfaktors in %Soll bei verschiedenen Probandengruppen, aufgeteilt
nach Raucheranamnese
Bei den Bergleuten mit Silikose, die die Erkrankungsgruppe mit dem niedrigsten
CO-Transferfaktor im Mittel darstellen, ist die Abweichung zwischen Rauchern,
Ex-Rauchern und Nichtrauchern am geringsten ausgeprägt. Sie beträgt im Mittel
nur 1,8 %. Dies könnte sich dadurch erklären lassen, dass die Lungenschädigung
bei dieser Probandengruppe bereits soweit fortgeschritten ist, dass eine weitere
Schädigung des Lungenparenchyms durch Zigarettenrauch keinen großen Ein-
fluss auf den CO-Transferfaktor hat.
3. Ergebnisse 55
3.2.5. Korrekturen und Normierungen
Bei der Anwendung der Korrekturfaktoren für COHb nach Mohsenifar und Tashkin
(Mohsenifar and Tashkin, 1979) stieg der mittlere CO-Transferfaktor der Gesamt-
kohorte von 18,04 mL x min-1 x mmHg-1 auf einen Wert von 18,64 mL x min-1 x
mmHg-1.
Bei der Korrektur für Hämoglobin nach Cotes et al. (Cotes et al., 1972) kam es
rechnerisch zu einem Abfall auf 17,77 mL x min-1 x mmHg-1.
Im Rahmen der gesamten Korrektur für beide Messwerte bleibt ein Anstieg des
CO-Transferfaktors um 0,13 mL x min-1 x mmHg-1 auf 18,17 mL x min-1 x mmHg-1.
Dies entspricht bei einem Messwert von 18,04 mL x min-1 x mmHg-1 einem Anstieg
von 0,12 %.
Die rechnerische Abweichung des gemessenen Wertes vom Hb-normierten Wert
von 1,5 % ist gering niedriger als bei den Probanden mit normaler Lungenfunktion
(1,9 %). Beim Vergleich der Korrekturen für COHb ist die Abweichung bei den
Kranken mit 3,2 % höher als bei den Probanden mit normaler Lungenfunktion (1,8
%). Insgesamt ist die Abweichung bei Korrektur für COHb und Normierung für Hb
in der gleichen Größenordnung (Abbildung 21).
Abbildung 21: Vergleich zwischen gemessenem, korrigiertem und normiertem CO-Transferfaktor
bei Probanden mit eingeschränkter Lungenfunktion
3. Ergebnisse 56
3.3. Nikotin-Studie 3.3.1. Anamnese
Zum Zeitpunkt der Untersuchung waren alle zwölf Probanden gesund. Im Frage-
bogen angegebene Allergien (MR080770DIFF – Hausstaub, KT200776DIFF –
Hausstaub, Milben, Gräser, NK260177DIFF – Roggen, Milben, Pilze,
SZ190776DIFF – Gräser, Roggen, Pilze, Katzenhaare, JG280579DIFF – Heu-
schnupfen) traten während der Studie nicht auf.
Die Probanden waren im Durchschnitt 26,7 Jahre alt (SA=2,5), 182 cm groß
(SA=6,0) und 75 kg schwer (SA=5,9). Alle Probanden waren Medizinstudenten der
Ruhr-Universität Bochum.
3.3.2. Lungenfunktion
Im Rahmen der Studie wurde zweimal eine Messung der Lungenfunktion der Pro-
banden durchgeführt. Die erste Lungenfunktionsmessung erfolgte am Montag
morgen. Hierbei hatten die Probanden eine forcierte Vitalkapazität im Mittel von
6,43 Litern (SA=1,3, entsprechend 108,2 %Soll; SA=17,2), eine FEV1 von 5,2 L
(SA=0,8), entsprechend 107,5 %Soll (SA=12,4). Die exspiratorischen Flüsse lagen
in dem für gesunde Nichtraucher zu erwartenden Bereich (PEF: MW=16,1 L;
SA=20, MEF75%: MW=9,2 L; SA=2, MEF50%: MW=6,3; SA=1,3, MEF25%:
MW=3,2; SA=1,3).
Einer der Probanden hatte eine Vitalkapazität von 9,19 Litern, was im Rahmen der
Messung des CO-Transferfaktor zu Problemen führte, da der Proband nicht 90%
der Vitalkapazität im Zeitraum der von der ATS vorgeschriebenen 2,5 Sekunden
einatmen konnte.
Die zweite Lungenfunktionsmessung wurde unter dem Einfluss von Nikotin am
Donnerstag morgen durchgeführt. Im Durchschnitt kam es allerdings zu keinen
Veränderung der atemmechanischen Parameter unter der Nikotineinnahme. Die
FVC stieg auf 6,7 L an (SA=1,2, entsprechend 112,8 %Soll; SA=15,1). Auch die
FEV1 nahm leicht zu (MW=5,4; SA=0,7, entsprechend MW=110,5 %Soll;
3. Ergebnisse 57
SA=10,1). Die exspiratorischen Flüsse veränderten sich nur sehr geringfügig, so
dass man von keiner Verbesserung oder Verschlechterung der Lungenfunktion
unter 2-tägiger Nikotinapplikation sprechen kann. Zu diesem Zeitpunkt lag bei den
Probanden wahrscheinlich schon ein Trainingseffekt nach den mehrfach durchge-
führten Lungenfunktionsmessungen vor.
3.3.3. Blutgasanalyse
Die Probanden hatten einen mittleren Hämoglobinwert von 14,37 g/dL (SA=3,94).
Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass es sich bei allen Probanden um Nicht-
raucher handelte, die außerdem am Wochenende vor Beginn der Studie einen
Aufenthalt in stark verrauchten Räumen, so genanntes passives Rauchen (Kye-
rematten und Vesell, 1991, Jörres et al. 1997, Hoffmann und Wynder), vermieden
hatten, lag das durchschnittliche COHb bei 2,62 % (SA=0,9). Berücksichtigt man
einen Referenzwert des COHb für Nichtraucher von <1,2 % (Dörner, 1998) ist das
gemessene COHb bei den Probanden erhöht. Nur zwei Probanden (16,6%) hatten
einen COHb im oben genannten Referenzbereich.
Das O2Hb lag im Mittel bei 95,2 % (SA=1,23) und das MetHb bei 0,65 %
(SA=0,13).
Das MetHb liegt damit im des für Nichtraucher zu erwartenden Referenzbereich
(<0,8 %) (Dörner, 1998).
3.3.4. CO-Transferfaktor
3.3.4.1. Korrektur und Normierung
Entsprechend den Korrekturformeln von Mohsenifar und Tashkin (Mohsenifar und
Tashkin, 1979, Vgl. Formel I.) für die Umrechnung unter Berücksichtigung der
Konzentration des Carboxyhämoglobin und der Normierung für den Hämoglobin-
gehalt nach der Formel von Cotes et al. (Cotes, 1983, Vgl. Formel IV.) wurde der
gemessene CO-Transferfaktor korrigiert und normiert.
3. Ergebnisse 58
Da alle Probanden männlich und älter als 15 Jahre waren, wurde gemäß Cotes et
al. auf ein Standardhämoglobin von 14,6 g/dL normiert.
Unter Verwendung des am ersten Tag gemessenen Hämoglobin und COHb wur-
den die gemessenen Werte entsprechend vom Vmax Gerät korrigiert und nor-
miert.
Der gemessene CO-Transferfaktor lag im Mittel bei 28,4 mL x min-1 x mmHg-1
(SA=2,2). Unter Berücksichtigung des COHb (MW=2,6%; SA =0,1 , entsprechend
MW=0,4 mg/dL; SA=0,0 ) errechnet sich bei der nach Mohsenifar und Tashkin
durchgeführten Korrektur ein COHb-korrigierter CO-Transferfaktor von 29,1 mL x
min-1 x mmHg-1. Dies entspricht einer mittleren Abweichung zum gemessenen
Wert von 0,7 mL x min-1 x mmHg-1 (SA= 0,0). Dieser Wert liegt in der Größenord-
nung das COHb-Korrektur bei den im BGFA untersuchten gesunden Probanden,
welcher bei 0,56 mL x min-1 x mmHg-1 lag. Diese Probandengruppe hatte der Ab-
weichung entsprechend auch einen etwas niedrigeren COHb Anteil im Blut
(MW=1,8%, 0,27 g/dl).
Bei rechnerischer Normierung des gemessenen CO-Transferfaktors an ein Stan-
dardhämoglobin von 14,6 g/dL (Cotes et al. 1983) fiel der normierte CO-
Transferfaktor auf 26,7 mL x min-1 x mmHg-1 (SA=1,1), also um 1,6 mL x min-1 x
mmHg-1 (SA=1,0) ab. Der mittlere Hämoglobinwert lag bei 17,0 g/dL (SA=1,6),
Median bei 15,5 mg/dL. Nur ein Proband (MR080771DIFF) hatte einen Hämoglo-
binwert, der kleiner war als der zur Normierung benutzte Hämoglobinwert von 14,6
g/dl. Alle anderen Probanden hatten einen höheren Hämoglobinwert, daher auch
die negative Differenz zwischen gemessenem und Hb-normiertem CO-
Transferfaktor. Diese Abweichung ist im Vergleich mit der Differenz zwischen ge-
messenem und Hb-normiertem CO-Transferfaktor bei den gesunden Probanden
der retrospektiven Auswertung (MW=31,59 mL x min-1 x mmHg-1) größer. Aller-
dings lag auch der mittlere Hb der retrospektiven Untersuchung um 2,6 mg/dL
(MW=14,9 mg/dL; SA=1,2) niedriger als der mittlere Hämoglobinwert in dieser Stu-
die und somit wesentlich näher an dem im Rahmen der Normierungsgleichung
angepassten Wert von 14,6 mg/dL.
3. Ergebnisse 59
Aus dieser Korrektur und Normierung ergibt sich ein für COHb-korrigierter und Hb-
normierter CO-Transferfaktor von 27,4 mL x min-1 x mmHg-1 (SA=1,2). Dies ent-
spricht einer Differenz zum gemessenen Wert von 1,0 mL x min-1 x mmHg-1
(SA=1,0). Aus oben genannten Gründen (abweichendes Hämoglobin und COHb)
weicht der gemessene CO-Transferfaktor in der retrospektiven Untersuchung nur
um 0,04 mL x min-1 x mmHg-1 vom korrigierten und normierten CO-Transferfaktor
ab. Im Vergleich mit der Korrektur und Normierung der gemessenen Werte im
Rahmen der Sansores Studie (Sansores et al., 1992) ergibt sich allerdings eine
nahezu identische Differenz. Hier liegt die Abweichung bei 1,1 mL x min-1 x
mmHg-1 (Abbildung 22). Eine tabellarische Übersicht gibt Tabelle 11.
Abbildung 22: Vergleich zwischen gemessenem und korrigiertem/normiertem CO-Transferfaktor
bei Probanden der Nikotin Studie
3. Ergebnisse 60
Tabelle 11: Korrekturen und Normierungen des CO-Transferfaktors
3.3.4.2. Referenzwerte Die gemessenen CO-Transferfaktorwerte des ersten Tages lagen im Mittel bei
75% des EGKS Sollwerts. Trotz einer technisch einwandfreien Messung und
anamnestisch sowie spirometerisch nachgewiesenen gesunden Probanden ist
dieser Wert sehr niedrig. Messungen in der Vergangenheit haben gezeigt, dass
das Lungenfunktionsmanöver bei der CO-Transferfaktormessung relativ kompli-
ziert ist und auch bei jungen gesunden Probanden sehr fehleranfällig ist. Gerade
bei der Sammlung des gesamten Ausatemvolumens wie beim Sensormedics
Vmax ist die Messung sehr sensibel. Da für die Bewertung des Einflusses von Ni-
kotin nicht der absolute CO-Transferfaktorwert, sondern die relative Abweichung
von einem gemessenen Basiswert von Interesse ist, wurden die EGKS-Normwerte
zwar weiterhin berechnet, aber in die Auswertung nicht weiter einbezogen.
3. Ergebnisse 61
3.3.4.3. Vmax Fehlercodes Insgesamt traten bei 16 von 120 Messungen (13 %) Fehler auf. Siebenmal (5,8 %)
war die Atemanhaltzeit der Messung länger als 11 Sekunden, im Mittel 0,33 Se-
kunden. Bei fünf Messungen (4,2 %) war die Einatemzeit länger als 2,5 Sekunden.
Ab einem bestimmten Alveolarvolumen ist es nicht mehr möglich, die gesamte
Menge Luft in 2,5 Sekunden einzuatmen. Dies war bei Proband JA270877DIFF
mit einem Alveolarvolumen von circa 12 Litern der Fall. Die Einatemzeit bei allen
Doppelmessungen lag jedoch unter 4 Sekunden. Bei vier Messungen lag das Ein-
atemvolumen unter 90 % der Vitalkapazität, allerdings über 90 % des Normwerts
für die Vitalkapazität. Alle anderen Doppelmessungen (86,7 %) waren fehlerfrei.
3.3.4.4. Veränderung durch Nikotin Die ersten drei Messungen am Montag morgen und Montag abend, sowie am
Dienstag morgen wurden als Training für die Probanden durchgeführt mit dem
Zweck, sich an den relativ komplexen Ablauf der Messung zu gewöhnen, mög-
lichst genaue CO-Transferfaktorwerte ohne den Einfluss von Nikotin zu ermitteln
und den quantitativen Einfluss der zirkadianen Rhythmik zu erfassen. Von Montag
morgen nahm der gemessenen CO-Transferfaktor von 28,18 (SA=4,22) kontinu-
ierlich auf 26,96 (SA=4,8) ab. Entsprechend verhielten sich das Alveolarvolumen,
der Kroghsche Quotient und die Konzentration des in der Ausatemluft vorhande-
nen Methan und Kohlenmonoxid. Durch diese drei Messungen ergaben sich Ba-
siswerte für den CO-Transferfaktor von 27,79 (SA=4,45), für das Alveolarvolumen
von 8,43 (SA=1,6) und den Kroghschen Quotienten von 3,33 (SA=0,42). Nach der
dritten Messung am Dienstag morgen begannen die Probanden mit der Einnahme
von Nikotin. Am Abend hatten die Probanden circa 40 mg Nikotin eingenommen.
Der CO-Transferfaktor am Dienstag abend lag 1 mL x min-1 x mmHg-1 , also 3,6 %
niedriger als der Basiswert. Da auch ein verringertes Alveolarvolumen von 8,01
Litern (SA=1,57) gemessen wurde, blieb der Quotient TL/VA konstant. Über Nacht
kam es zu einem weiteren Abfall des CO-Transferfaktors (MW=26,45; SA=5,54),
welcher sich auch unter nochmaliger Einnahme von Nikotin durch die Probanden
im Laufe des dritten Versuchstages fortsetzte. Am Mittwoch abend lag der CO-
3. Ergebnisse 62
Transferfaktor im Mittel bei 26,23 mL x min-1 x mmHg-1 (SA=5,62) also 5,6 % nied-
riger als der Basiswert. Im Gegensatz zum Verlauf des CO-Transferfaktors nahm
das Alveolarvolumen von Dienstag auf Mittwoch auf 8,25 Liter (SA=1,82) zu.
Eine weitere Abnahme des CO-Transferfaktors am Donnerstag morgen blieb aus.
Der CO-Transferfaktor stieg auf 26,35 mL x min-1 x mmHg-1 (SA=4,7) an (Abbil-
dung 23). Unter Betrachtung der Mittelwerte der drei letzten Messzeitpunkt am
Donnerstag abend, Freitag morgen und Freitag abend stieg der CO-Transferfaktor
bis zum Freitag abend auf 27,16 mL x min-1 x mmHg-1 (SA=4,83) an und erreichte
somit fast den Basiswert von 27,79 mL x min-1 x mmHg-1. Auch das Alveolarvolu-
men stieg von Donnerstag morgen (MW=8,31; SA=1,71) auf 8,5 Liter (SA=1,73)
an (Abbildung 24 und 25).
Zusammengefasst kommt es bei Betrachtung der Mittelwerte zu einer Abnahme
des CO-Transferfaktor unter Nikotineinnahme vom Basiswert. Diese Abnahme ist
allerdings sehr gering, in etwa 5 % vom gemessenen Basiswert. Die höchsten CO-
Transferfaktorwerte wurden am Montag morgen, die niedrigsten am Mittwoch a-
bend gemessen. Interindividuell kam es zu deutlich verschiedenen Verläufen des
CO-Transferfaktors unter Nikotineinfluss, teilweise sogar zu einem geringen An-
stieg unter der Einnahme von Nikotin.
3. Ergebnisse 63
Abbildung 23: Zeitlicher Verlauf des CO-Transferfaktors TLadj während Nikotineinnahme
Abbildung 24: Zeitlicher Verlauf von TL/VA adj während Nikotineinnahme
3. Ergebnisse 64
Abbildung 25: Zeitlicher Verlauf des Alveolarvolumens VA während Nikotineinnahme (Hier sind die absoluten Messwerte aufgetragen, da geeignete Sollwertformeln
fehlen)
3.3.5. Herz-Kreislauf Parameter Ab Dienstag morgen, vor Beginn der Nikotineinnahme wurde bei den Probanden
der Blutdruck, die Herzfrequenz und die Sauerstoffsättigung gemessen. Bei der
Messung der Basiswerte am Dienstag morgen lag der Blutdruck im Mittel bei 123
mmHg systolisch (SA=15) und 87 mmHg diastolisch (SA=20). Die Herzfrequenz
betrug 69 pro Minute (SA=10) und die Sauerstoffsättigung lag bei 97 % (SA=15).
Unter der Einnahme von Nikotin kam es bei sechs Probanden zu einem systoli-
schen Blutdruckanstieg von maximal 46 mmHg am Mittwoch morgen. Bei vier
Probanden nahm der systolische Blutdruck unter Nikotineinnahme ab (maximal 27
mmHg). Im Mittel kam es nur zu einem geringen Anstieg des systolischen Blut-
drucks von 124 mmHg (SA=15) auf 129 mmHg (SA=15). Der diastolische Blut-
druckwert stieg von Dienstag morgen von 87 mmHg (SA=20) auf 94 mmHg
(SA=14) am Dienstag abend an (Abbildung 26).
Bei der Messung der Herzfrequenz der Probanden konnte auch eine geringe Zu-
nahme um im Mittel 7 Schläge/Minute verzeichnet werden.
3. Ergebnisse 65
Die Sauerstoffsättigung veränderte sich unter Nikotineinnahme nicht (95 %).
Insgesamt handelt es sich bei den kardiologischen Veränderungen um Abwei-
chungen, die auch im Rahmen zirkadianer Veränderungen oder bereits bei gerin-
ger Belastung oder Entspannung zu erwarten wären und nicht charakteristisch für
den Einfluss von Nikotin sind.
Abbildung 26: Verlauf kardiologischer Parameter während Nikotineinnahme (n=12)
3.3.6. Nebenwirkungen durch Nikotin Schwere Nebenwirkungen wie oben erwähnt traten bei keinem der zwölf Proban-
den auf. Sechs Probanden berichteten vorwiegend am Dienstag abend, nach der
Einnahme der ersten zehn Nikotinkaugummis (entsprechend 40 mg Nikotin) über
geringe Nebenwirkungen vorwiegend im gastrointestinalen Bereich wie leichte bis
mittelstarke Übelkeit bei fünf Probanden (42 %), Diarrhoe bei einem der Proban-
den (8 %) und Schwindel bei drei Probanden (25 %). Keine der dokumentierten
Nebenwirkungen war therapiebedürftig oder zwang den Probanden zur Aufgabe
der Studie. Nach der weiteren Einnahme von 40 mg Nikotin im Laufe des dritten
3. Ergebnisse 66
Studientages nahmen die Nebenwirkungen deutlich ab. Bei sechs Probanden tra-
ten keine Nebenwirkungen durch Nikotin auf.
4. Diskussion 67
4. Diskussion
Initiierend für die Durchführung der Untersuchungen waren Beobachtungen in der
ärztlichen Begutachtung im BGFA, dass bei Rauchern keine eindeutige Korrelati-
on zwischen dem CO-Transferfaktor, dem COHb und der Raucheranamnese be-
stand. Ein deutlich erhöhtes COHb war demnach nicht zwangsläufig mit einer Er-
niedrigung des CO-Transferfaktors assoziiert. In anderen Fällen war der CO-
Transferfaktor bei niedrigem COHb unter dem Normbereich.
Das Ziel war daher, eine entsprechende Korrelation zwischen dem CO-
Transferfaktor und den pathophysiologischen Veränderungen durch Zigaretten-
rauchen herzustellen. Als Literaturgrundlage diente die im theoretischen Teil be-
schriebene Studie von Sansores et al., in der eine Zunahme des CO-
Transferfaktors bei Probanden, die mit dem Rauchen aufhörten (sogenannter aku-
ter Effekt) praktisch dargestellt und quantifiziert wurde. Eben diese Differenz der
Messwerte wäre als der Einfluss durch Rauchen auch in der Praxis als eine Art
Korrekturfaktor anzuwenden.
Der akute Effekt bei Sansores et al. betrug rechnerisch etwa 20%. Nach der Kor-
rektur für COHb und der Normierung für Hämoglobin kam es jedoch lediglich zu
einem Anstieg um 1%.
Da für die Umsetzung der Sansores-Studie ein sehr großes Kollektiv von Rau-
chern, die mit dem Rauchen aufhören wollten, erforderlich war, und nur ein sehr
geringer Prozentsatz der Probanden es schaffte, für ein paar Tage nicht zu Rau-
chen, haben wir primär von einer Reproduktion dieser Untersuchung abgesehen
und den vorgegebenen Wert von 20% als Grundlage für die weitere Untersuchung
des akuten Effekts genommen.
Um den Einfluss des Hämoglobin und des Kohlenmonoxidanteils im Blut auf den
CO-Transferfaktor darzustellen und den derzeitigen Stand der Literatur zu über-
prüfen, untersuchten wir zunächst zwei hoch selektierte Gruppen von gesunden
und kranken Probanden. Bei dem Probandenkollektiv mit eingeschränkter Lun-
4. Diskussion 68
genfunktion sollte weiterhin eine Beziehung zwischen dem entsprechenden
Krankheitsbild und dem CO-Transferfaktor hergestellt werden.
Im Rahmen einer klinischen Studie untersuchten wir eine Gruppe von zwölf hoch
selektierten Probanden in Bezug auf das Verhalten des CO-Transferfaktors unter
der Einnahme von Nikotin, um dessen Rolle als mögliche Ursache beim soge-
nannten akuten Effekt zu untersuchen. Eine Exposition von Nichtrauchern mit Zi-
garetten wurde aus ethischen Gründen nicht in Betracht gezogen.
Zunächst wurde bei allen drei Studiengruppen eine rechnerische Korrektur des
CO-Transferfaktors für COHb und Normierung für Hämoglobin vorgenommen. Die
Ergebnisse sind in dem entsprechenden Kapitel dargestellt und mit den in der Lite-
ratur beschriebenen Änderungen vergleichbar.
Aus der Literatur ist bekannt, dass sich der CO-Transferfaktor mit einer Abwei-
chung des Hämoglobins ändert. Alle derzeit angewendeten Methoden zur Normie-
rung für das Hämoglobin beinhalten nicht bewiesene Annahmen und keine dieser
Methoden wurde einheitlich akzeptiert. Die verschiedenen Methoden zur Normie-
rung ergeben teilweise stark voneinander abweichende Ergebnisse, wenn große
Abweichungen des Hb vorliegen.
Zu den Standardmethoden zur Normierung des CO-Transferfaktors für das Hä-
moglobin zählt die von Cotes et al. (Cotes et al., 1972, 1983, 2001), die den CO-
Transferfaktor auf eine Hämoglobin von 14,6 g/dL normiert (Gleichung II, III) und
sich auf die von Forster und Roughton (1957) beschriebene Gleichung (V) bezieht.
Einige Wissenschaftler haben andere Formeln zur Hämoglobinnormierung entwi-
ckelt, viele sind dem von Cotes et al. beschriebenen Normierungsfaktor (Cotes et
al., 1972, 1983, 2001) ähnlich. Andere haben die Eingliederung des Hämoglobin
oder Hämatokrit in Referenzgleichungen vorgeschlagen (Knudson et al., 1987,
Mohsenifar und Tashkin, 1982). Die Intermountain Thoracic Society (Crapo und
Morris, 1981) und die European Thoracic Society (British Thoracic Society, 1994)
empfehlen die von Cotes und Mitarbeitern entwickelte Normierung (Cotes et al.,
1972, 1983, 2001). Die Normierung des gemessenen oder des erwarteten CO-
Transferfaktors lässt interpretierende Aussagen zu, ob die Differenz zwischen ge-
messenem und erwarteten CO-Transferfaktor durch die Abweichung von der Hä-
moglobinkonzentration erklärt werden kann.
4. Diskussion 69
Gemäß der American Thoracic Society (American Thoracic Society, 1995) soll die
Normierung von Cotes et al. als Basis für die Hämoglobinkorrektur dienen. Eine
Anpassung des CO-Transferfaktors an das Hämoglobin sei als Teil der Interpreta-
tion unverzichtbar. Besonders von Bedeutung sei die Messung von Hämoglobin
oder Hämatokrit, wenn eine Abweichung von der Norm zu erwarten sei (z.B. bei
hämorrhagischen oder malignen Erkrankungen und der Verordnung zytostatischer
Medikamente).
Die Routinemessung des CO-Transferfaktors setzt einen Kohlenmonoxid-
Partialdruck im Blut von null voraus. Produkte wie Zigarettenrauch und andere
Stoffe in der Umwelt können deutlich messbare CO-Partialdrucke beziehungswei-
se COHb erzeugen. Das in der Umwelt vorhandene exogene Kohlenmonoxid und
das als Nebenprodukt im Rahmen des Hämoglobinkatabolismus entstehende en-
dogene Kohlenmonoxid machen einen COHb Wert von etwa 1-2 % aus (Forster et
al., 1965). Geringe Anstiege des COHb sind bedingt durch die Einatmung von CO
während der Messung des CO-Transferfaktors (Crapo et al. 1987). Cadigan und
Mitarbeiter (1961), Frans und Mitarbeiter (Frans et al. 1975) und Mohsenifar und
Tashkin (1979) zeigten, dass der den CO-Transferfaktor reduzierende Effekt des
COHb größer ist als durch den „back-pressure“ - Effekt erwartet. Frans und Mitar-
beiter (Brass et al. 1975) regten an, dass bei einem Anstieg des COHb die Menge
des freien Hämoglobins und damit auch der CO-Transferfaktor abnimmt. Dieser
Effekt wurde bereits als „Anämie-Effekt“ zu Beginn beschrieben. Weiterhin wurde
von Mohsenifar und Tashkin (1979) gezeigt, dass der CO-Transferfaktor pro an-
gestiegenem Prozent des COHb etwa um 1 % abfällt.
Diese Beobachtung konnten wir im Rahmen der beiden Fall-Kontroll Studien bei
Probanden mit normaler Lungenfunktion und bei kranken Probanden bestätigen.
Dabei führte eine nur geringe Erhöhung des COHb wie sie bei unseren Studien
vorlag (Kranke MW 2,33 %; SA 2,11, Gesunde MW 1,84 %; SA 1,42) zu keiner
deutlichen Änderung des CO-Transferfaktors.
In anderen Studien erfolgte aufgrund dieses geringen Einflusses erst gar keine
COHb-Korrektur des CO-Transferfaktors (Viegi et al., 1993, Knudson et al.,
1987/1989).
4. Diskussion 70
Eine Korrektur des gemessenen CO-Transferfaktors für das COHb ist daher wie
bereits im theoretischen Teil erwähnt von der ATS (American Thoracic Society,
1995) nicht zwingend erforderlich, jedoch aus Interpretationsgründen bei erhöhtem
COHb empfohlen.
Die Korrektur und Normierung nach den gegenwärtigen, von der ATS empfohle-
nen, aktuellen Umrechnungsformeln für COHb und Hb veränderten den gemesse-
nen CO-Transferfaktor nur minimal. In den drei Studien wurde gezeigt, dass die
Abweichung des gemessenen CO-Transferfaktors vom normierten, beziehungs-
weise korrigiertem Wert der Differenz beider Werte in anderen Studien entspricht.
Bei einer theoretischen Korrektur und Normierung für sehr niedrige Hämoglobin -
oder hohe COHb - Werte ist natürlich auch die entsprechende Abweichung vom
Messwert größer. Solche Werte lagen jedoch bei allen der untersuchten Proban-
den nicht vor und sind auch in der beobachteten klinischen Routine eher selten.
Ob die allgemein angewendeten Korrektur- und Normierungsgleichungen den Ein-
fluss des Kohlenmonoxids und des carboxylierten Hämoglobin vollständig beach-
ten, kann unsererseits daher nicht beurteilt werden.
Vielleicht hat das COHb einen größeren Einfluss auf den CO-Transferfaktor als mit
den bisherigen Formeln dargestellt wird. Vielleicht wirkt das CO aber auch mehr
„indirekt“, zum Beispiel über eine Regulation der lokalen Durchblutung oder eine
Anregung metabolischer Begleitprozesse, die eine Reduktion des CO-
Transferfaktors hervorrufen.
Es gibt zahlreiche andere Versuche, diese Korrelation zwischen COHb und CO-
Transferfaktor genauer oder vielmehr quantitativer darzustellen (Graham et al.,
2002). Die Ergebnisse sind allerdings bisher heterogen.
Die bei langjährigen Rauchern auftretenden Spätschäden des Nikotins sowie die
Korrelation zwischen CO-Transferfaktor und auch - unabhängig vom Rauchen -
auftretenden Erkrankungen wurden durch die Untersuchung von Probanden mit
respiratorischen Erkrankungen dargestellt.
Unsere Ergebnisse zeigen, dass an einer respiratorischen Erkrankung leidende
Probanden durch das Rauchern wesentlich stärker eingeschränkt werden als ge-
sunde Raucher.
4. Diskussion 71
Die von Viegi et al. (1993) in der Literatur dargestellten Ergebnisse bei Probanden
mit Asthma bronchiale konnten nicht beobachtet werden. In den beiden Studien
hatten die asthmatischen Probanden einen CO-Transferfaktor > 93%Soll, während
in unserem Kollektiv nur ein Mittelwert von 86,16%Soll (SA 20,37) gemessen wur-
de. Damit hatte diese Probandengruppe allerdings im Vergleich zu den anderen
Kollektiven immer noch die besten Messwerte.
Zusammenfassend konnte durch unsere Untersuchungen die zur Zeit in der Lite-
ratur vertretende Auffassung und die Beobachtungen im BGFA, dass COHb und
Hb in mäßig von der Norm abweichenden Größen den CO-Transferfaktor nicht
ändern, bestätigt werden. Demzufolge wurde auch die These von Sansores et al.,
dass Veränderungen beim Zigarettenrauch durch Kohlenmonoxid nicht die we-
sentliche Ursache des akuten Effekts sind, experimentell bestätigt.
Letztendlich blieb die Frage nach der Veränderung, oder der Substanz im Zigaret-
tenrauch, die den akuten Effekt verursacht. Nach Sansores et al. geht die Abnah-
me des CO-Transferfaktors nach dem Rauchen mit einer Abnahme des kapillären
Blutvolumens in den Pulmonalgefäßen einher. Demzufolge seien zwei Mechanis-
men der Reduktion des Kapillarvolumens VC Grund für die Abnahme des CO-
Transferfaktors beim Zigarettenrauchen: die hypoxische pulmonale Vasokonstrik-
tion als Effekt des zur Abnahme des gemischvenösen PO2 führenden COHb und
der pulmonal vasokonstriktorischen Effekt des Nikotins.
Durch die Ergebnisse unserer Nikotin-Studie konnte gezeigt werden, dass über
die Mundschleimhaut aufgenommenes Nikotin in Form eines Kaugummis keine
entscheidende Wirkung auf den CO-Transferfaktor hat. Die Größenordnung einer
Abnahme des CO-Transferfaktors liegt maximal nur im Bereich von bis zu 10%,
also in etwa der Wirkung des Kohlenmonoxids entsprechend. Da allerdings
manchmal die Toleranz von 10% Abweichung zwischen zwei Messungen voll
ausgeschöpft wurde, könnte diese Abweichung auch zum Teil auf Messabwei-
chungen zurückgeführt werden.
Bei weiteren Studien dieser Art sollte zur objektiven Beurteilung des Nikotinkon-
zentration im Blut die Messung von Kotinin im Urin oder besser direkt die Bestim-
4. Diskussion 72
mung von Nikotin im venösen Blut bestimmt werden (Kyerematen und Vesell,
1991).
Neben den bereits ausgeschlossenen Ursachen des akuten Effekts, dem Kohlen-
monoxid und dem Nikotin, sind nun eine entzündliche Ursache oder ein hä-
morheologischer Grund für die Abnahme des CO-Transferfaktors zu diskutieren.
Beim Zigarettenrauchen kommt es zu einem Anstieg der Leukozyten und
neutrophilen Granulozyten im Blut (Sansores et al., 1992). Von Abboud et al.,
(1986) und Noble und Penny (1975) wurde sogar ein akuter Anstieg der weißen
Blutzellen und Neutrophilen nach akutem intensivem Rauchen berichtet. McNee et
al. (1989) zeigten, dass akutes Zigarettenrauchen mit einer ansteigenden Retenti-
on von neutrophilen Granulozyten in die Lunge assoziiert ist. Diese Daten ließen
den Schluss zu, dass die ansteigende Akkumulation von Neutrophilen in den Lun-
genkapillaren zu einer Reduktion des kapillären Blutvolumens führt und somit eine
Abnahme des CO-Transferfaktors resultiert.
Ein weiterer Ansatz bei der Suche nach der Ursache für den akuten Effekt ist die
hämorheologische Wirkung des Zigarettenrauchens (Ernst, 1987). Ganz ohne
Zweifel gehört das inhalative Zigarettenrauchen zu den gefährlichsten bekannten
kardiovaskulären Risikofaktoren. Enge Korrelationen bestehen zwischen dem
Rauchen einerseits und peripheren, kardialen, zerebralen und renalen Durchblu-
tungsstörungen andererseits. Die Mechanismen, die zu diesen folgenschweren
Zusammenhängen führen, sind nur teilweise bekannt. Unter anderem werden
vermehrte Katecholaminproduktion, Thrombozyten-Aggregation, Endothelschädi-
gung, Vasospasmen, Prostaglandinmetabolismus und Sauerstoffverarmung des
Blutes als kausale Mechanismen diskutiert (Fielding, 1985). Neben Nikotin, Koh-
lenmonoxid und Teer kommt eine große Zahl weiterer Stoffe als verantwortliche
Substanz in Betracht (Gordon et al., 1975). Die Fluidität des Blutes hat eine prinzi-
piell perfusionslimitierende Potenz. Sie ist im Wesentlichen durch die Strömungs-
kräfte, durch die mechanischen Eigenschaften von zellulärer und flüssiger Phase
des Blutes und die Anzahl der Blutzellen sowie ihrer Interaktionen bestimmt. Aku-
tes Zigarettenrauchen führt zu einem signifikanten hämorheologischen Defizit, das
heißt zu einer Einschränkung der Blutfluidität (Ehrly und Schrimpf, 1978). Bezüg-
lich des chronischen inhalierenden Rauchens existieren analoge Hinweise (Din-
tenfass, 1975).
4. Diskussion 73
Es könnte auch eine lokale, nur durch Inhalation ausgelöste Ursache der Abnah-
me des CO-Transferfaktors bei Rauchern diskutiert werden. Dabei wäre in zukünf-
tigen Studien auch die Wirkung von NO im Rahmen des Rauchens auf den CO-
Transferfaktor zu diskutieren.
Zusammenfassend bleibt letztlich die entscheidende Ursache für den akuten Ef-
fekt ungeklärt. Es ist zu untersuchen, ob die Kombination der erwähnten pa-
thophysiologischen Zusammenhänge verantwortlich für den akuten Abfall des CO-
Transferfaktors nach Zigarettenrauchen ist, oder eine weitere einzelne Substanz.
Das systemisch applizierte Nikotin als alleinige Ursache kommt nach unseren
Studienergebnissen allerdings nicht in Betracht.
5. Zusammenfassung 74
5. Zusammenfassung
Zur Beurteilung des Einflusses von Zigarettenrauch auf den CO-Transferfaktor im
Rahmen des akuten Effekts und zur Überprüfung der Richtigkeit der Korrektur-
und Normierungsformeln für COHb und Hämoglobin wurden in zwei Fall-Kontroll-
Untersuchungen und einer Interventionsstudie insgesamt 251 Personen unter-
sucht.
Die Interpretation des CO-Transferfaktors in Bezug auf den Einfluss des Kohlen-
monoxidgehalts bei Rauchern, oder eine Veränderung des Hämoglobins bei ver-
schiedenen Erkrankungen ist schwierig, die Art und Wiese der rechnerischen An-
passung wird in der Literatur bis heute vielseitig diskutiert.
Bei geringen Abweichungen von der Norm ist nach unseren Ergebnissen und
nach immer noch aktueller Empfehlung der American Thoracic Society eine Kor-
rektur für COHb und eine Normierung für Hämoglobin nicht erforderlich, da sie
größenmäßig nicht von entscheidender Relevanz ist. Bei deutlich signifikanten
Abweichungen des Hämoglobins von den von Cotes et al. vorgegebenen Stand-
artwerten ist eine Normierung empfehlenswert. Gleiches gilt bei extremen Werten
des COHb, wie sie allerdings nur selten vorkommen.
Der von Sansores et al. 1992 beschriebene akute Effekt von etwa 20% wird unse-
ren Ergebnissen nach nicht alleine durch systemisch appliziertes Nikotin erklärt.
Andere Ursachen für den akuten Effekt (z.B. eine lokale Wirkung durch inhaliertes
Nikotin oder in Zusammenhang mit anderen Komponenten des Zigarettenrauches)
bleiben zu untersuchen.
Die untergeordnete Rolle des Kohlenmonoxids beim akuten Effekt konnte im
Rahmen der Interventionsstudie bestätigt werden.
Am wahrscheinlichsten für die akute Reduktion des CO-Transferfaktors ist aus
unserer Sicht eine Kombination aus den verschiedenen im Zigarettenrauch enthal-
tenen Noxen.
5. Zusammenfassung 75
Nach den Ergebnissen der Studie und dem weiterhin ungeklärten Zusammenhang
zwischen dem Zigarettenrauchen und der Reduktion des CO-Transferfaktors, er-
gibt sich für die klinische Praxis, dass eine Messung des CO-Transferfaktors bei
Rauchern nicht empfohlen werden kann.
Sollte er dennoch in die Beurteilung einbezogen werden ist zu beachten, dass
aufgrund der akuten Wirkung des Zigarettenrauchs bis zu 20 % zu niedrige Werte
gemessen werden können.
6. Literatur 76
6. Literatur Abboud, R.J., Fera, T., Johal, S., Richter, A., Gibson, N. (1986). Effect of smoking on plasma neutrophil elastase levels. J Lab Clin Med 108, 294-300 American Thoracic Society (1995). Single-breath carbon monoxide diffusing capacity (transfer factor) Recommendations for a standard technique - 1995 update. (1995). Am J Respir Crit Care Med 152, 2185-98 Baur, X., Isringhausen-Bley, S., Degens, P. (1999). Comparison of lung-function reference values. Int Arch Occup Environ Health 72, 69-83 Brandli, O., Schindler, C., Kunzli, N., Keller, R., Perruchoud, A.P. (1996). Lung function in healthy never smoking adults: reference values and lower limits of normal of a Swiss po-pulation. Thorax 51, 277-83 Bolliger, C.T., Danielsson, T., Perruchoud, A.P., Robidou, A., Sawe, U., van Biljion, X., Westin, A., Zellweger, J.P. (2000). Smoking reduction with oral nicotine inhaler: double blind randomised clinical trial of efficacy and safety. BMJ 321, 329-33 Borland, C., Mist, B., Vuylsteke, A., Zammit, M. (2001). Steady-state measurement of NO and CO lung diffusing capacity on moderate exercise in men. J Appl Physiol 90, 538-44 Boro, A.K., Pande, J.N., Sharma, S.K. (1992). Comparison of single breath and steady state methods for the measurement of pulmonary diffusing capacity for carbon monoxide in normal subjects patients with bronchial asthma and chronic obstructive airway disease. Indian J Chest Dis Allied Sci 34, 1-5 Burrows, B., Barclay, W.R., Kask, J.E., Niden, A.H. (1961). Clinical usefulness of the sin-gle-breath pulmonary diffusing capacity test. Am Rev Respir Dis 84, 789-806 Cadigan, J.B., Ellicott, M.F., Gaensler, E.A., Jones, R.H., Marks, A. (1961). An analysis of factors affecting the measurement if pulmonary diffusing capacity by the single breath method. J Clin Invest 40, 1495-514 Car, N., Drazic, Z., Ljubic, S., Metelko, Z., Roglic, G. (1998). Reduction of diffusion capa-city for carbon monoxide in diabetic Probands. Chest 114, 1033-5 Chinn, D.J., Cotes, J.E., Flowers, R., Marks, A.M., Reed, J.W. (1996). Transfer factor (dif-fusing capacity) standardized for alveolar volume: validation, reference values and appli-cations of a new linear model to replace Kco (TL/Va). Eur Respir J 9, 1269-77 Coburn, R.F., Forster, R.E., Kane, P.B. (1965). Considerations of the physiological variab-les that determine the blood carboxyhemoglobin concentration in man. J Clin Invest 44, 1899-1910 Coceani, F., Ackerley, C., Kelsey, L., Marks, G.S., McLaughlin, B.E., Rabinovitch, M., Seidlitz, E., Stevenson, D.K., Vreman, H.J. (1997). Carbon monoxide formation in the duc-tus arteriosus in the lamb: implications for the regulation of muscle tone. Br J Pharmacol 120, 599-608 Coceani, F. (2000). Carbon monoxide in vasoregulation. Circ Res 86, 1184-6
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Lebenslauf 80
Lebenslauf
Name: Turinsky
Vorname: Sebastian
Geburtsdatum: 19. Oktober 1977
Geburtsort: Kempen, Niederrhein
Familienstand: ledig
Adresse: Brenscheder Strasse 53
44799 Bochum
(0234) 77 31 47 6
Klinische Ausbildung: 2004 – 2005 Medizinstudent im praktischen Jahr
am St.Josef Hospital Bochum, Wahlfach Anästhesie Universitäre Ausbildung: 1999 – 2004 Studium der Humanmedizin an der
Ruhr-Universität Bochum Berufliche Ausbildung: 1998 – 1999 Ausbildung zum Rettungsassisten-
ten, Westfalen-Schulen, Dortmund und Lehrrettungswache der Feuer-wehr der Stadt Kempen
1997 – 1998 Zivildienst beim Malteser-Hilfsdienst
e.V., Kempen, Ausbildung zum Ret-tungssanitäter
Schulische Ausbildung: 1988 – 1997 Luise-von-Duesberg-Gymnasium,
Kempen 1984 – 1988 St. Michael Grundschule, Wachtendonk