AULA síndrome dos ov policísticos
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SSííndromendrome dos dos OvOvááriosrios PolicPolicíísticossticos(SOP, PCOS)(SOP, PCOS)
FisiopatologiaFisiopatologia
DraDra. Adriane Maria . Adriane Maria RodriguesRodrigues
ApresentaApresentaçãçãoo
Uma paciente de 30 anos vem consultar por ganhode peso, irregularidade menstrual e infertilidade.
Refere irregularidade menstrual desde a parada do anticoncepcional oral há 2 anos, por desejo de
gestação.Estava em uso de AO desde a menarca (12 anos)
para regulação do CM & contracepção.Recentemente vem notando a pele mais oleosa e
aparecimento de pêlos escuros no queixo.
DefiniDefiniçãçãoo
Desordem endócrinamais comum nas
mulheres em idadereprodutiva (4-8%), caracterizada por
hiperandrogenismo, anovulação
crônica e ováriospolicísticos
• Hiperandrogenismo• Ovários policísticos• Anovulação
?Por que isto acontece
FisiopatologiaFisiopatologia
Roteiro da AulaRoteiro da Aula
• Fisiopatologia da doença• Exames & fisiopatologia• Tratamento & fisiopatologia• Origem da SOP• Consequências da SOP
Fisiologia do Ciclo MenstrualFisiologia do Ciclo Menstrual
FisiopatologiaFisiopatologia
Ehrmann, D. A., N Engl J Med 352:1223-1236, 2005
FisiopatologiaFisiopatologia
• Anormalidades esteroidogênese– Ovariana– Adrenal
• Anormalidades eixo hipotálamo-hipófise-ovariano
• Hiperinsulinemia
AnormalidadesAnormalidades EsteroidogEsteroidogêênesenese
• Ovariana– 17-OHP c/ análogos
GnRH (LHRH) e hCG (LH)• Adrenal
– 17-OHP e DHEA c/ ACTH
17OHP 17OHP
EsteroidogEsteroidogêênesenese OvarianaOvarianaCélula da Teca
Célula da Granulosa
Lâmina basal
LH
LH
FSH
Colesterol
Pregnenolona
17OH-pregnenolona
Desidroepiandrosterona (DHEA) Androstenediona Testosterona
P450scc
P450c17
P450c17
3-HSD
17-HSD17,20 liase
Androstenediona5-redutase
5-androstane-3,17-dione
EstronaP450arom
Progesterona17-HSD
Estradiol
TestosteronaP450arom
Magoffin DA. Fertil Steril 86 (Suppl 1):S9-S11, 2006
Progesterona
17OH-progesterona17OH-lase
inibina-B
fosforilação serina-treonina
Kumar A. et al., Clin Endocrinol 62:644-649, 2005
3β-HSD
17β-HSD aromatase
ESTRONA 17β-HSDaromatase
17,20-desmolase
SH
P-450scc
17,20-desmolase
DHT5-redutase
EsteroidogEsteroidogêênesenese AdrenalAdrenal
• 20-30% c/ DHEA-S• DHEA c/ ACTH• Adrenarca
exageradarelacionada à SOP
• Diagnósticodiferencial c/ hiperplasia adrenal congênita (HAC) forma tardia
BIOSSBIOSSÍÍNTESE DOS HORMNTESE DOS HORMÔÔNIOS DO CNIOS DO CÓÓRTEX ADRENALRTEX ADRENAL
COLESTEROL
PREGNENOLONA
PROGESTERONA
DESOXICORTICOSTERONA(DOC)
CORTICOSTERONA
ALDOSTERONA
17-OH-PREGNENOLONA DESIDROEPIANDROSTERONA
(DHEA)
17-OH-PROGESTERONA ANDROSTENEDIONA
11 DESOXICORTISOL
CORTISOL
21-hidroxilase
3-HidroxiesteróideDesidrogenase
11-Hidroxilase
AldosteronaSintase
3-HidroxiesteróideDesidrogenase
17–Hidroxilase17,20 liase
17–Hidroxilase17,20 liase
21-hidroxilase
11-Hidroxilase
ACTH
Hiperplasia Adrenal Congênita(HAC)
Hiperandrogenismo
Deficiência de glico e mineralocorticóides
AlteraAlteraçõçõeses enzimenzimááticasticas & & HiperandrogenismoHiperandrogenismo
• atividade P450c17– Fosforilação em serina atividade 17,20-liase
• atividade aromatase periférica hiperestrogenismo atividade aromatase ovariana hiperandrogenismo
• atividade 5-redutase– 5-androstane-3,17-dione inibição aromatase ovariana– DHT periférica– metabolismo cortisol feedback corticotrofos ACTH
• atividade 11-HSD1 (cortisona cortisol) feedbackcorticotrofos ACTH
Escobar-Morreale HF et al., Endocrine Reviews 26:251-282, 2005Barber TM et al., Clin Endocrinol 65:137-145, 2006Salehi M et al., Metabolism 53:358-376, 2004
Metabolismo dos Metabolismo dos EsterEsteróóidesides AdrenaisAdrenais
GR
cortisol
cortisona
cortisolcortisol
cortisonacortisona
MR
FÍGADO RINS
11β-HSD111β-HSD2
EixoEixo HipotHipotáálamolamo--HipHipóófisefise--OvarianoOvariano
• Teoria central– pulsatilidade GnRH LH– LH produção androgênica
• Atividade GnRH– -endorfina e opióides– Angiotensina II– Serotonina– NPY– Leptina– Neurotensina– Somatostatina– CRH– Dopamina– Melatonina– Noradrenalina– Ocitocina– Substância P
• A favor– Epilepsia
• 41% generalizada, 26% focal c/ “SOP” (16% controles)
• Lobo temporal GnRH LH
– Tumores produtores LH
• Contra– Obesidade
• LH (quadro SOP maisintenso)
– Ácido Valpróico• síntese ovariana
androgênios• Inibição aromatase
Provavelmente é a alteração do feedback ovariano-hipofisárioque leva à hipersecreção de LH (secundária)
• Estrogênio (conversão a partir de andrógenos)• Progesterona (anovulação)• Inibina-B ( FSH)
EixoEixo HipotHipotáálamolamo--HipHipóófisefise--OvarianoOvariano
Harden C. L., Epilepsy Curr 5:142-146, 2005Kaltsas G. A., Trends Endocrinol Metab 15:204-209, 2004Ehrmann, D. A., N Engl J Med 352:1223-1236, 2005Nacul A., Comin F., Spritzer P.M. Arq Bras Endocrinol Metab 47:432-439, 2003Balen A., Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 18:685-706, 2004
Sistema Sistema OpiOpióóideide EndEndóógeno e SOPgeno e SOP
N-terminal ACTH β-LPH POMC
γ-LPH β-Endorfinaα- MSHCLIP
Stress
Eyvazzadeh A. D. et al.,Fertil Steril 92:1-12, 2009
Hiperinsulinemia↑ LH paradoxal
Função reprodutivaneuroendócrina
Analgesia Apetite Humor Analgesia Ciclo sono-vigília
Cognição Respostaao stress
Maturaçãofolicular
Metabolismo CH Função imune
HiperinsulinemiaHiperinsulinemia
• Endógena – Resistência Insulínica
• Exógena – DM1– 31%– 40% c/ SOP– Tto intensivo > tto convencional
Efeito Efeito Efeito
Codner E & Escobar-Morreale HF, J Clin Endocrinol Metab 92:1209-1216, 2007
Supra-renais
ResistResistêênciancia InsulInsulíínicanica
resistência àinsulina
Músculo
Vasos
Tec. adiposo
Ovários
Fígado
SNC - hipotálamo
• É a hiperinsulinemia e não a resistênciainsulínica per se queleva à SOP
• Magras• Obesas
Pele
Esteroidogênese
InsulinaInsulina & SOP& SOP
InsulinaEsteroidogênese
sensibilidade granulosaao FSH
SHBG IGFBP-1
LH
PotencializaçãoGnRH
nº LH-Rovários
Potencialização LH nº IGF-R tipo1 ovários
(maior ação IGFs)
IGBPIII
II
II
SHBGT
SHBGT
SHBGTSHBGT
SHBGT
SHBGT T
ResistResistêênciancia InsulInsulíínica/Hiperinsulinemianica/Hiperinsulinemia
IGFBPI
IGFBPI
IGFBPIIGFBPI
IGFBPI
IGFBPI I
SHBGTTT
TT
TT
IGF-1 livre
Testosterona livre
Androgênios
Insulina
InsulinaInsulina & SOP& SOP
IGF: insulin-like growth factorIGFBP1: IGF-binding protein-1SHBG: sex hormone-binding globulin
Direto esteroidogênese ovariana e adrenal
androgênios ovarianos e adrenais
desenvolvimento folículos antrais, sensib. céls. granulosa ao FSH
nº e crescimento cistos foliculares, volume ovariano
produção IGFBP-1 ovários IGF-1 parácrino
IGF-R tipo 1 ovários sensibilidade aos IGFs
IndiretoHipófise: secreção LH androgênios
Fígado: produção SHBG androgênios livres
Fígado: produção IGFBP-1 IGF-1circulante
Insulina e SOPEfeito Resultado
InsulinaInsulina & & ReceptoresReceptores
Biddinger et al, Annu Ver Physiol 2006:68:123-58
ResistResistêênciancia InsulInsulíínicanicaPossíveis mecanismos moleculares
SinalizaSinalizaçãçãoo CelularCelular OvarianaOvariana
• Sinalização insulina - 3 vias:– fosfatidil-inositol 3-quinase (PI-3K)/AMPc
efeitos metabólicos– MAPK efeitos mitogênicos– Proteíno-quinase C/AMPc (ativação proteína G,
fosfolipase C)• Sinalização IGFs
– MAPK• Sinalização LH:
– Proteíno-quinase A/AMPc• Cross-talking vias sinalização insulina e LH
Chin et al, J Biol Chem 1993 Mar 25;268(9):6338-47Takayama et al, J Biol Chem 1988 Mar 5;263(7):3440-7
SinalizaSinalizaçãçãoo CelularCelular OvarianaOvariana
ObesidadeObesidade Visceral, RI, Visceral, RI, InflamaInflamaçãçãoo& & HiperandrogenismoHiperandrogenismo
Insulina
Receptor
IRS
PI3-K
PKB(Akt)
tirosina
TNF-
IKKserina-quinase
NF-BIB
NF-B
GenesResposta
inflamatória
Captação GlicoseSíntese Glicogênio
Síntese Proteica
serinaAGL
serina
Atividade17,20-liase
ConsequConsequêênciasncias
Manifestações Clínicas
Rosenfield RL, N Engl J Med 353:2578-2588, 2005
HiperandrogenismoHiperandrogenismo
Acne
30%Alopécia
10%
Hirsutismo60-70%
Oligo/AnovulaOligo/Anovulaçãçãoo
• Interrupção da maturação folicular pelohiperandrogenismo
• Quase sempre associada à irregularidademenstrual (CM >35 ou <26 dias) e subfertilidade
• Mulheres c/ SOP:– 50% oligomenorréia– 20% amenorréia– 30% CM regulares
• Excesso de Androgênios em Mulheres: Experiência com Mais de 1000 Pacientes Consecutivos– 88,2% oligo-anovulação
• 13,6% eumenorréia aparente• 40,0% eumenorréia c/ hirsutismo
Azziz R. et al.,J Clin Endocrinol Metab 89:453-462, 2004
AcantoseAcantose NigricansNigricans
• 5% mulheres c/ SOP• Marcador de RI/hiperinsulinemia• Papilomatose, hiperpigmentação em axilas,
região cervical posterior, pregas cutâneas
ObesidadeObesidade
• 50% mulheres c/ SOP• Obesidade central• > hiperinsulinemia/ RI• frequência anovulação e
infertilidade• > hiperandrogenismo
Salehi M. et al., Metabolism 53:358-376, 2004
Achados ClAchados Clíínicos e Sintomas das nicos e Sintomas das Pacientes do AmbulatPacientes do Ambulatóóriorio
n= 36 pacientes
Média Idade = 26 anos
0 20 40 60 80 100
Acantose Nigricans
Alopécia
Obesidade
Ciclos Regulares
Alterações Menstruais
Hirsutismo
Acne
Porcentagem
19%
80%
86%
14%
72%
16%
27%
ExamesExames
& Fisiopatologia
Exames LaboratoriaisExames Laboratoriais
Azzi AE-PCOS Society. Fertil Steril, 2009
• androgênios– Índice de testosterona livre (T x
100/SHBG)– Testosterona livre calculada
• insulina/RI– HOMA-IR (GxI/405)– TOTG (glicose e insulina)– Lípides
• USG 1a fase• Ovulação
– Progesterona 22°-24°d CM (nl>4ng/ml)– USG 2a fase
• Outros (exclusão)
SHBGT
SHBGT
SHBGTSHBGT
SHBGT
SHBGT T
T
AT
AT
AT A
T
Testosterona Livre
Testosterona biodisponível
Testosterona total
Rosner W et al. J Clin Endocrinol Metab, 2007
TestosteronaTestosterona
TestoteronaTestoterona Livre CalculadaLivre Calculada
» N= 1+ KA* [A]» KSHBG= constante de afinidade
da T pela SHBG» KA= constante de afinidade
da T pela albumina
http://www.issam.ch/freetesto.htm
Rosner W et al. J Clin Endocrinol Metab, 2007
• A testosterona livre calculada, com limites de referência bem estabelecidos, é o marcador mais útil e sensível de hiperandrogenemia em mulheres, e pode ser usada para diagnóstico e seguimento conjuntamente com a avaliação clínica
OvOvááriosrios PolicPolicíísticossticos (USG)(USG)
Rotterdam, 20031. > 12 folículos c/ 2-9
mm diâmetroOU
2. volume ovariano (> 10 cm3)
Balen A. H. et al., Hum Reprod Update 9:505-514, 2003
SOP e SSOP e Sííndrome Metabndrome Metabóólicalica
RI – Cálculo do HOMA-RI = Glicemia X Insulina405
Critérios para SM em pacientes com SOP
Obesidade Abdominal (circunferência abdominal) >88 cm
Triglicerídeos >150 mg/dl
HDL-c
Pressão Arterial
Glicemia de Jejum
<50 mg/dl
≥130/85 mmHg
≥110 mg/dl
2003 Rotterdam PCOS consensus. Fertil Steril, 2004
Glicemia 2h pós 75g de glicose ≥ 140 mg/dl
NL =< 2,71(?)
Perfil da SPerfil da Sííndrome Metabndrome Metabóólica das lica das pacientes com SOP do Ambulatpacientes com SOP do Ambulatóóriorio
0
20
40
60
80
SíndromeMetabólica
HOMA-RIalterado
Obesidade
Média IMC = 33
Média HOMA-RI= 4,7
Glicemia e SOP
0102030405060
Sem
Exam
es G
JA ITG
Normal
DM2
Po
rce
nta
ge
m
72%
44%
72%
52%
2,7%13%
5,5%11%
ExclusExclusãão de Outras Causaso de Outras Causas
• Hiperandrogenismo• Anovulação
Etiologia do Etiologia do HiperandrogenismoHiperandrogenismo
Hiperandrogenismo IdiopáticoHirsutismo Idiopático
HAC não-clássica
SOP ovulatóriaSOP clássica
Carmina E. et al., J Clin Endocrinol Metab 91:2-6, 2006Carmina E. Fertil Steril 85:1582-5, 2006
56,6%
15,5%
15,8%7,6%
4,3%
TratamentoTratamento
& Fisiopatologia
TratamentoTratamento dada SOPSOP
• Supressão gonadotrofinas e esteroidogênese ovariana, SHBG– Anticoncepcional
• EE + acetatociproterona
• EE + drospirenona• Bloqueio ação androgênica:
Anti-androgênios– Acetato ciproterona 25-50
mg/d– Espironolactona 50-200 mg/d– Flutamida
• Redução insulino-resistência/ Hiperinsulinemia– Emagrecimento– Metformina – 1,5-2,0 g/d– Tiazolidinedionas
• Fertilidade– Clomifeno– Metformina ± Clomifeno– Gonadotrofinas
MecanismoMecanismo de de AAçãçãoo dos dos AnticoncepcionaisAnticoncepcionais OraisOrais -- EstrogEstrogêênionio
Liu, P. Y. et al. Endocr Rev 2003;24:313-340
SHBGT
TT
TT
TT SHBG
T
SHBGT
SHBGT
SHBGT
SHBGT
SHBGT T
5-redutase
MecanismoMecanismo de de AAçãçãoo dadaCiproteronaCiproterona
Liu, P. Y. et al. Endocr Rev 2003;24:313-340
Cyproterone
MetforminaMetformina
Palomba S. et al. Endocrine Reviews, 2009
MudanMudançça de Estilo de Vidaa de Estilo de Vida• Primeiro passo do tratamento• Aumento das concentrações
de SHBG e diminuição dos níveis séricos de insulina e androgênios
• Perda de peso de 5% a 10%mostrou redução significativa do hiperandrogenismo e restabeleceu a ovulação espontânea e fertilidade em 75% dos casos Ehrmann DA. NEMJ, 2005
OrigemOrigem dada SOPSOP
• Genética– Poligênica
• Androgenização fetal• Retardo crescimento intra-uterino• Insulino-resistência/Hiperinsulinemia• Obesidade
– Fetos– Adolescentes
Rosenfield RL, J Clin Endocrinol Metab 92:787-796, 2007
Fatores AmbientaisObesidade
SedentarismoDieta inadequadaInsulto intra-uterino
Etnia
Genes predisponentes/protetores
Genes relacionadosà biossíntese, regulação,
ação androgênica
Genes relacionadosà secreção e à
resistência insulínica
GenótiposPró-inflamatórios
InflamaçãoHiperandrogenismo
Resistência Insulínica/Intolerância à glicose
OrigemOrigem dada SOPSOP
Escobar-Morreale HF et al., Endocrine Reviews 26:251-282, 2005
ConsequConsequêênciasncias a Longo a Longo PrazoPrazo
• Hiperplasia Endometrial/AdenoCa– USG– Bx endométrio
• Ca mama ?• Ca ovário ?
Spritzer PM et al., Arq Bras Endocrinol Metab 49:805-810, 2005
ConsequConsequêênciasncias a Longo a Longo PrazoPrazo
• DM 2• HAS• Dislipidemia• NASH• Apnéia do sono• Doença Cardiovascular
Cattrall F. R. & Healy D. L., Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 18:803-812, 2004Ehrmann DA, N Engl J Med 352:1223-1236, 2005
HistHistóóriaria Natural Natural dada SOPSOP
RCIUAdrenarcaPrecoce
PuberdadePrecoce
SOP SíndromeMetabólica DCV
Sam S. & Dunaif A., Trends Endocrinol Metab 14:365-370, 2003
Síndrome XX
ObrigadaObrigada!!