Aula de Receptores Farmacológicos - Química Farmacêutica e Medicinal
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Fármacos
• Importância da Estrutura Química dos Fármacos– Especificidade– Duração da ação– Toxidade– Localização correta– Administração– Estabilidade– Custos
Proteínas
• Para entender a interação entre fármacos e receptores é necessário entender suas estruturas:– Primária– Secundária– Terciária– Quaternária
• As três últimas dependem de interações intramoleculares
Proteínas
• Estrutura Secundária– É dada pelo arranjo espacial de aminoácidos próximos
entre si na seqüência primária da proteína.– É o último nível de organização das proteínas fibrosas,
mais simples estruturalmente.– Ocorre graças à possibilidade de rotação das ligações
entre os carbonos a dos aminoácidos e seus grupamentos amina e carboxila.
– O arranjo secundário de um polipeptídeo pode ocorrer de forma regular; isso acontece quando os ângulos das ligações entre carbonos a e seus ligantes são iguais e se repetem ao longo de um segmento da molécula.
Proteínas• Estrutura Terciária
– Dada pelo arranjo espacial de aminoácidos distantes entre si na seqüência polipeptídica.
– É a forma tridimensional como a proteína se "enrola".– Ocorre nas proteínas globulares, mais complexas
estrutural e funcionalmente.• Cadeias polipeptídicas muito longas podem se organizar em
domínios, regiões com estruturas terciárias semi-independentes ligadas entre si por segmentos lineares da cadeia polipeptídica.
– Os domínios são considerados as unidades funcionais e de estrutura tridimensional de uma proteína.
Proteínas
• Estrutura Terciária– Importância relativa das forças de ligação
• Depende do número de possíveis interações– Ligação covalente
» Somente ponte dissulfeto tem importância» Cisteína – Cistina
– Força de Van der Waals – 8 possíveis interações» Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Phe, Pro, Met
– Ligação iônica – 4 possíveis interações» Asp, Glu, Lys, Arg
– Ligação de hidrogênio – 8 possíveis interações» Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, His, Tyr, Trp
Proteínas
• Estrutura Terciária– Importância relativa das forças de ligação
• Ligações de Hidrogênio e Iônicas– Água é capaz de formar ligações de hidrogênio ou iônicas
com:» Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, His, Tyr, Trp, Asp, Glu, Lys, Arg
• Forças de Van der Waals– São repelidos pela água:
» Gly, Ala, Val, Leu Ile, Phe, Pro, Met
Proteínas
• Estrutura Terciária– Importância relativa das forças de ligação
• A estrutura terciária mais estável é aquela na qual a maioria dos grupos hidrofílicos estão na superfície interagindo com a água e a maioria dos grupos hidrofóbicos estão no centro, evitando o contato com a água
– As interações dos grupos hidrofílicos com a água é mais intensa que destes primeiros com eles mesmos
Proteínas
• Estrutura Quaternária– Surge apenas nas proteínas oligoméricas.– Dada pela distribuição espacial de mais de uma cadeia
polipeptídica no espaço, as subunidades da molécula.• Estas subunidades se mantém unidas por forças covalentes,
como pontes dissulfeto, e ligações não covalentes, como pontes de hidrogênio, interações hidrofóbicas, etc.
• As subunidades podem atuar de forma independente ou cooperativamente no desempenho da função bioquímica da proteína.
Proteínas
• Classificação de proteínas quanto:– Função biológica (enzimas, proteínas de transporte,
nutrientes/estocagem, contráteis, defesa, regulatórias, estruturais)
– Forma e solubilidade em água (Globulares e Fibrosas)– Número de subunidades – (Monoméricas,
Multimérica ou Oligoméricas – Protômero ou subunidade)
– Composição química – • Simples ou Conjugada (exs: Glico-, Heme-, Metalo-, Fosfo-) • Grupo prostético
Enzimas
• Catalizadores– Condições brandas para atividade enzimática– Alta capacidade/efetividade– Alto grau de especificidade– Atividades controladas por outras substâncias
além dos seus substratos• Coenzimas (compostos orgânicos)• Co-fatores (íons metálicos e compostos inorgânicos)
Apoenzima(inativa)
Coenzima e/ouCo-fator(inativa)
Holoenzima(ativa)+ =
Enzimas
• Regulação da atividade enzimática– Modificação covalente
• Glicogênio fosforilase, a enzima que catalisa a formação de glicose a partir de glicogênio, é inativa até que o grupo hidroxila de um resíduo de serina é fosforilada
Enzimas
• Inibidores Enzimáticos Irreversíveis– Inibidores Sítio Ativo-dirigido
• Fármacos Anti-Inflamatórios
Enzimas
• Inibidores Enzimáticos Irreversíveis– Inibidores Sítio Ativo-dirigido
• Fármacos Anti-Inflamatórios
Enzimas
• Inibidores Enzimáticos Irreversíveis– Inibidores Suicidas (Kcat ou IMBI)
• Inibidor suicida da serina protease trombina
Enzimas
• Inibidores Enzimáticos Irreversíveis– Inibidores Suicidas (Kcat ou IMBI)
• Ácido tienílico
Receptores Farmacológicos x Ligantes
• Receptores• Áreas específicas de proteínas e glicoproteínas
• Inseridas nas membranas• Núcleo
• Ligantes• Agente químico endógeno ou exógeno• Se liga ao sítio de ligação ou ativo
Ação x Efeito do Ligante
• Ação– Interação
• Efeito– Resposta biológica
• Positiva– Resposta fisiológica imediata (direta)– Resposta fisiológica mediada por segundos mensageiros
• Negativa– Bloqueio da ligação ao ligante endógeno
Relações Ligante-resposta
• Agonistas parciais– Agem como agonistas e antagonistas
• Agonista na forma usual, impedindo ligação do ligante endógeno
• Sinal fraco• Liga-se de dois modos ao receptor (diferentes
conformações)• Encaixe razoável, porém não perfeito
Ação dos Fármacos e Modelagem
• Agonistas
(-)Acetyl-2S-methylcholine chloride on guinea-pig ileum is about 24 times greater than its R(+) analogue, whilst, (-)2S,3R,5S-muscarine iodide has about a 400 times greater effect than (+)2R,3S,5R-muscarine iodide on
guinea-pig ileum.