Atualização em Candidíase Invasiva -...
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Atualização em Candidíase
Invasiva
Vinicius PonzioMédico Infectologista do Grupo de Micologia Clínica e Infecção em Transplante da UNIFESP/EPM Médico da Infectologia Clínica do Hospital Nove de JulhoMédico Infectologista do Hospital do [email protected]
Martin et al, NEJM 348: 1546-1554, 2003
Bactérias Gram-negativas
Bactérias Gram-positivas
Fungos
No
de c
aso
s d
e S
ep
se
5.000
10.000
15.000
25.000
75.000
150.000
225.000
01979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001
Sepse em Hospitais, 10 milhões de pacientes, 1979-2000, E.U.A
Aumento
de 207%
Distribuição das Infecções Fúngicas Nosocomiais
Candida albicansCandidaNão-albicans
(27%)
Aspergillus spp.
(8%)
Outras (11%) Outras Hialohifomicoses
Feohifomicoses
Etc...
(61%)
Beck-Sague et al. J.Infect Dis.1993;167:1247
Bille et al., Curr Opin Infect Dis.2005;18:314
Infecções por Candida: 70-90%
das infecções fúngicas no hospital!!
19-20%
Patógenos
S. coagul. negativo
S aureus
Enterococcus spp.
Candida spp.
E. coli
Klebsiella spp.
P. aeruginosa
Enterobacter
Serratia spp.
Wisplinghoff et al., Clin Infect Dis. 2004;39:309
Total
N=20.978
31,3 (1º)
20,2 (2º)
9,4 (3)
9,0 (4º)
5,6 (5º)
4,8 (6º)
4,3 (7º)
3,9 (8º)
1,7 (9º)
UTI
N=10.515
35,9 (1º)
16,8 (2º)
9,8 (4ª)
10,1 (3º)
3,7 (8º)
4,0 (7º)
4,7 (5º)
4,7 (6º)
2,1 (9ª)
Outros
N=10.442
26,6 (1º)
23,7 (2º)
9,0 (3º)
7,9 (4º)
7,6 (5º)
5,5 (6º)
3,8 (7º)
3,1 (8º)
1,3 (9º)
ICS/
10.000 ad.
15,8
10,3
4,8
4,6
2,8
2,4
2,1
1,9
0,9
Porcentagem de ICS
Agentes etiológicos de 20.978 episódios de ICS de
49 hospitais – EUA,1995-2002
Agentes de
IRAS nos EUA
Magill SS et al, N Engl J Med 370:1198-208, 2014.
MULTISTATE point
prevalência de IRAS em 183
centros médicos
2009-2010
11.282 pacientes
4% desenvolveram pelo
menos 1 IRAS1º
EPIC II: 1-dia (2007), prospectivo, estudo de
prevalência de ICS na UTI
Kett DH et al. Crit Care Med.2011;39:665
1.265 UTI – 75 países
14.414 pts – 51% infectado – 781 ICS 19% de IF
99 candidemias – 6,9/1.000 pts – 38% misto
Sem diferenças estatísticas
Variável Gram(+) Gram(-) Candidemia ICS mista
N (%) 420 (53,7) 264 (33,8) 61 (7,8) 38 (4,9)
Mortalidade UTI 101 (42,6) 75 (29,1) 26 (42,6) 27 (31,4)
Mortalidade Geral 135 (33,8) 91 (35,3) 26 (42,6) 33 (38,4)
Dias UTI 20 (9-43) 21 (8-64) 33 (18-44) 24,5 (11-49)
Dias Hospital 35 (17-62) 37 (17-66) 39 (26-62) 37 (23-69)
SCOPE Brasil: 1º ICS nosocomial
Marra AR et al. J Clin Microbiol.2011;49(5):1866
2007 – 2010, 16 hospitais, 5 regiões
16 hospitais 2.563 pts 5% mista e 49% UTI
7º
Fonte: CVE-SP. http://www.cve.saude.sp.gov.br/htm/IH/pdf/IH14_DADOS2013.pdf
Hemoculturas positivas em UTIs, 2013, 395
hospitais do Estado de SP – 5.977 agentes
Agentes N (%)
SCN 1.090 (18)
S. aureus 935 (16)
K. pneumoniae 820 (14)
A. baumannii 798 (13)
Candida spp. 488 (8)
P. aeruginosa 471 (8)
Enterococcus spp. 338 (5)
E. coli 167 (3)
Outras Enterobactéria 528 (9)
Outros 342 (6)
5º
Agentes de ICS H9J
AGENTE - 2013 N %
Klebsiella Pneumoniae 14 18,9
SCN 13 17,6
Acinetobacter baumanni 12 16,2
Candida spp 11 14,9
Pseudomonas aeruginosa 6 8,1
Enterobacter spp 4 5,4
Staphylococcus aureus 2 2,7
Escherichia coli 2 2,7
Stenotrophomonas Maltophilia 2 2,7
Enterococcus spp 2 2,7
Citrobacter freundii 1 1,4
Stenotrophomonas maltophilia 1 1,4
Elizabethkingia meningoseptica 1 1,4
Serratia marcescens 1 1,4
Raoultella planticola 1 1,4
Morganella morganii 1 1,4
Total geral 74 100
AGENTE - 2014 N %
Staphylococcus aureus 7 15,2
SCN 7 15,2
Klebsiella pneumoniae 5 10,9
Enterobacter cloacae 5 10,9
Acinetobacter baumanni 5 10,9
Serratia marcescens 4 8,7
Pseudomonas aeruginosa 3 6,5
Candida spp. 3 6,5
Escherichia coli 2 4,3
Enterococcus spp 2 4,3
Streptococcus mitis 1 2,2
Stenotrophomonas maltophilia 1 2,2
Proteus mirabilis 1 2,2
Total geral 46 100
AGENTE - 2015 N %
Pseudomonas aeruginosa 10 23,8
Klebsiella pneumoniae 6 14,3
SCN 5 11,9
Candida spp. 5 11,9
Staphylococcus aureus 4 9,5
Enterococcus spp. 4 9,5
Escherichia coli 3 7,1
Acinetobacter baumanni 1 2,4
Klebsiella oxytoca 1 2,4
Stenotrophomonas maltophilia 1 2,4
Morganella morganii 1 2,4
Enterobacter cloacae 1 2,4
Total geral 42 100
4º
4º
4º
Agentes de ICS H9J
3º
Especies 2014-15 N
C. tropicalis 3
C. albicans 2
Complexo C. parapsilosis 2
Candida spp. 1
Só 2 não associadas ao cateter
Média de idade 58,54 anos SD±24,72
Média tempo internação 52,53 dias SD±68,02
AGENTE - 2013-215 N %
Klebsiella Pneumoniae 25 15,2
SCN 25 15,2
Candida spp 19 11,5
Pseudomonas aeruginosa 19 11,5
Acinetobacter baumanni 18 10,9
Staphylococcus aureus 13 7,9
Enterobacter spp 13 7,9
Enterococcus spp 8 4,8
Escherichia coli 7 4,2
Serratia marcescens 5 3,0
Stenotrophomonas Maltophilia 5 3,0
Morganella morganii 2 1,2
Citrobacter freundii 1 0,6
Elizabethkingia meningoseptica 1 0,6
Raoultella planticola 1 0,6
Streptococcus mitis 1 0,6
Klebsiella oxytoca 1 0,6
Proteus mirabilis 1 0,6
Total geral 165 100
LOCAL N %
Unidade internação 8 42,1
UCE 9 5 26,3
UTI 10 2 10,5
UTI 11 2 10,5
Onco-hemato 1 5,3
UTI 9 1 5,3
Total geral 19 100
2.5
1.5
Incid
ên
cia
po
r 1.0
00
Ad
mis
sõ
es d
ia
2.49
0
1.0
2.0
3.0
0.5
0.46 0.45
Brasil EUA Canadá Europa (Dinamarca)
2 a 15x
Comparação das Incidências de Candidemia
0.49
Colombo et al. J Clin Microb. 2006;44(8):2816
Wisplinghoff et al., Clin Infect Dis. 2004;39:309
Macphail et al., Mycoses. 2002;45(5-6):141
Arendrup et al., J Clin Microb. 2005;43(9):4434
Tendências na Incidência de Candidemia
na Europa entre 2000 e 2010
Autor Período Região N centros CasuÍsticaIncidência
tendência
Tragiannidis, 2012 1998-2008Münster
Germany
1 centro
(pediátrico)35 ESTÁVEL
Doczi, 2012 1996-2009Szeged
Hungary1 centro 231 ESTÁVEL
Spilioupoulou, 2012 1998-2008Petras
Greece1 centro 438 AUMENTO
Fortun, 2012 2000-2009Madrid
Spain1 centro 419 AUMENTO
Bassetti, 2011 2008-2010Genova
Italy1 centro 231 AUMENTO
Presterl, 2007 2001-2006Vienna
Austria1 centro 283 AUMENTO
Lagrou, 2007 2001-2005Leuven
Belgium1 centro 411 DIMINUIÇÃO
Autores,
ano
Colombo
2007
Colombo
2006
Hinrichsen
2008
França
2008
Pereira
2010
Camargo
2010
Colombo
2012
Colombo
2013
Período2002-
2003
2003-
20042003-2004
2001-
2004
2004-
2008
2003-
2004
2006-
2007
2009-
2010
N Centros 4 11 1 1 1 1 9 9
N
episódios282 712 21 100 54 151 300 436
Incidência 1,66 2,44 3,9 1,27 2,4 0,74 2,42/0,91
% UTI 35% 46% 60% 41% 40% 44% 48% 56%
%
Cirurgia49% 49% 53%
Mortalidad 61% 54% 61% 56% 50% 43% 53/43%
1/37-10 x maior que as unidades
Estudos de candidemia no Brasil: Hospitais Gerais terciários
712
47 (0- 95)
56% / 44%
19,5 (0 – 385)
46%
27% (8% neutropenia)
39%
54%
Número de pacientes
Idade (mediana, variação)
Gênero (M/F)
Tempo de hospitalização (mediana, variação)
% de pacientes de UTI
% pacientes c/ câncer
% pacientes cirúrgicos
Mortalidade Geral (30-dias)
Variáveis Resultados
Colombo et al. J Clin Microb. 2006;44(8):2816
Dados Clínicos e Demográficos712 episódios de candidemia
(21 meses)
Species Distribution by Age Strata37
25 24
41
38
23
17
31
41
20 21
5
1
34 33
20
7
3
39
2220
11
4
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
C. albicans C. parapsilosis C. tropicalis C. glabrata C. krusei
%
1995/96 2002/03 2003/04 2006/07 2009/10
Candidemia Brasil: Mudança na Distribuição de Espécies
de Candida - 5 estudos multicêntricos
Colombo et al, Diagn Microbiol Infect Dis 34:281-86,1999
Colombo et al J Clin Microbiol 44:2816-23, 2006Colombo et al, Infect Control and Hosp Epidemiol 28:570-76, 2007
Colombo et al. Med Mycol.2012:1
35
33
20
3 3 34
33
16
29
13
4
1
4
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Público Privado
P<0.001
%
Colombo et al. Med Mycol.2012:1
P<0.001
Hospitais Públicos (2) vs Privados (7) - Brasil, 2006-07
4.363 ICS – 300 candidemias (6,9%)
Privado: 0,91ep/1.000 ad
Público: 2,42ep/1.000 ad
P < 0,01
Fatores C. albicans C. parapsilosis C. tropicalis C. glabrata C. krusei
Fonte Endógena Exógena Endógena Endógena Endógena
Frequência 35-45% 20-30% 15-25% 4-10% 1-4%
Grupo de Risco PrematuroNeutropênico
Malignidade
Idosos
Tu Sólido
TOS e UTI
DLP
Transplante
CaracterísticasInfec. Órgãos
Profundos
Miosite
Pele
CVC X
N. Parenteral X
Uso prévio AF x x
Antifúngico Sensível MIC ↑ EquinoRelatos R-
FCZ
R-FCZ,VRZ,
EquinoR-FCZ
Mortalidade ↓↓ ↑↑
Brito et al, Med Mycol 2006, 44:261-6
Colombo et al, J Clin Microbiol. 2006;44(8):2816
Diferenças entre as espécies de Candida spp.
Fridkin et al., Clin Infect Dis.2005;41:455
Colombo et al, Rev Soc Br Med Trop. 2003, 36(5):599
Fluconazol
C glabrata: 6,5-30*%
Resistência a FCZ para “cepas geralmente sensíveis’’
C parapsilosis (N=215): 4-6% Resistente!!
C tropicalis (N=122): 3,3-14% Resistente!!
Equinocandinas
S/ resistência a C albicans, C tropicalis ou C parapsilosis
C glabrata: 2,8-12,3*% R e 93,5% SDD
Pfaller et al. Diagn Microbiol Infect Dis.2010;68:278
*Alexander BD , et al Clin Infect Dis, 2013
Taxas de Resistência Internacional
Arendrup, J Clin Microbiol 2011
Bassetti PLoS One, 2011
Lockhart, J Clin Microbiol 2012
Impacto do Antifúngico Prévio na Espécie de
Candida Isolada
Kullberg BJ, et al. NEJM 2015;373(2):1445
Translocação no tubo gastrointestinal
Trato Genitourinário
Pele (invasão direta) via: dispositivo intravascular,
soluções contaminadas, perinatal, queimaduras ou
feridas cutâneas
Nucci & Anaissie, Clin Infect Dis. 2001;33:1959-
Portas de entrada para candidemia
Endógena
MAIORIA
Exógena
Transmissão
Cruzada
Nucci et al. Clin Infect Dis 2001;33:1959-67
TGI
antibióticosLesão
seleção
Candida species
translocação
infecção
Microbiota
comensal
Doença
Patogenia da Candidíase Invasiva
Teste sobre isolados clínicos de 5 espécies de Candida em palmas de mãos de voluntários.
1000 mL (McFarland)
C. albicans C. krusei C. parapsilosis C. tropicalis C. glabrata
½ vida (min) 9,5 12,4 12,8 9,6 7,4
Máximo de 45 minutos
Transmissão de mão => mão = 69% e terceira mão = 38%
Transmissão para superfícies inanimadas = 90%
Rangel-Fausto EJCMID 1994
Qual seria a importância da Transmissão Cruzada?
Principal espécie: C. parapsilosisCapacidade de adesão a superfícies plásticas (CVC)
Proliferação em soluções com altas concentrações de glicose (NPT)
Produção de grande quantidade de material extracelular (biofilme)
Surtos: NPT, transdutores de pressão, derivação ventrículo peritoneal, válvulas prostéticas, implantes de lentes intraoculares e medicações multidoses
Raro isolado ambiente, mas quando isolado pode persistir:
C. albicans = 4 meses
C. glabrata = 5 meses
C. parapsilosis = 14 dias
C. tropicalisRangel-Fausto EJCMID 1994
Kramer, Bio Med Center
Qual seria a importância da Transmissão Cruzada?
Freqüência da colonização de C. parapsilosis em mãos de indivíduos
sadios
86 indivíduos
•62 = PAS ( UTI neonatal, laboratório e banco de sangue)
•24 = comunidade
60% possuíam leveduras nas mãos
51% = C. parapsilosis
Todas produtoras de proteinase
Fatores de risco para Candidíase Hematogênica
Injúria ou Alteração Mucocutânea
• Uso de antibióticos de amplo espectro
• Quimioterapia
• Colonização prévia
• Nutrição parenteral
• Cirurgia abdominal (fístula)
• Hemodiálise
• Cateter Venoso Central
•Ventilação mecânica
• Queimados Ostrosky-Zeichner. Curr Opin Infect Dis,2003;16:533
Wey SB et al Arch Intern Med 149: 2349-2353, 1989
Eggimann et al., Lancet Infect Dis.2003;3:685
Fatores do Hospedeiro
• Uso de corticosteróides
• Câncer e Azotemia
• Imunossupressão e GVHD
• Múltiplas Transfusões
• Hiperglicemia e Desnutrição
• APACHE II (> 20)
• Neutropenia
• Idade avançada
Outros
• Pancreatite aguda
• Tempo de internação UTI (>10 dias)
Hipotensão
Terapia com antibióticos
Obstrução intestinal
Drogas citotóxicas
Hiperpirexia
Nutrição parenteral
Alexander et al.; Ann. Surg. 1990;212(4): 496
Fatores facilitadores de translocação
de microorganismos do TGI
Cerca de 5 milhões de CVCs são
implantados em pacientes nos EUA
anualmente
CVC estabelece “ponte” entre átrio direito
do paciente e ambiente hospitalar
20 a 70% dos profissionais de saúde são
colonizados transitoriamente por Candida spp.
em suas mãos
Kojic & Darouiche Clin Microbiol Rev. 2004;17(2):255
Rangel-Frausto et al., Clin Infect Dis.1999;29:253
Cateter venoso central e candidemia
VariávelPetrit et
al, 1997
Rangel -Frausto, 1999
Hedderwick, 2000
Chen,
2001
Olaechea, 2004
N 435 4.276 194 342 1765
APACHE II
(mediana)14 18 ? ? 19
Duração
internação10 ? 11 ? 20
N sites 4 2 2 3 3
% colonização 64 50 73 61 50
% candidemia 1 1 0,5 5 5
Taxas de colonização por Candida spp. em pacientes
adultos de UTI
5-35% colonizados candidemia
Persistência de sinais de sepse apesar de antibioticoterapia, na presença de fatores de risco para candidemia – geralmente só FEBRE, pode ter hipotensão (choque séptico em 30%)
Comprometimento ocular:16%
(2-9% corioretinite)
(1% endoftalmite)
Lesões de pele: disseminada
(<10% dos casos)
Dignani & Anaissie. Candidiasis In: Medical Mycology, 1a Ed, Churchill Livingstone, 2003Klotz et al., Clin Microbiol Rev.2000;13(4):662
Donahue et al., Ophthalmology.1994;101:1302
Quando Pensar em Candidemia?
Hemoculturas (até 50% falso negativo)
Métodos não dependentes de cultivo: pesquisa de antígeno/PCR
• Limitações de sensibilidade/especificidade
• Custo
• Falta de padronização internacional
• β- D – Glucana: Falso Positivo
• PCR: não são disponíveis comercialmente
Considerações do Diagnóstico
Ellepola & Morrison J Microbiology 43:65-84, 2005
HEMOCULTURA 50-70% sensibilidade para
Candidemia
• Número de mostras: 2 ou 3 de sítios distintos durante as primeiras 24 horas -aumento da sensibilidade de detecção de bacteremias e fungemias.
• Adultos 40-60ml essencial para leveduras emergentes
Clinical Infectious Diseases 2004; 38:1724–30
Nem toda levedura é Candida!!!!
Leveduras fermentadoras > leveduras não fermentadoras
Candida > Trichosporon = Pichia = Rhodotorula> Cryptococcus > Histoplasma
Até 3 dias Até 5 dias Até 7 dias Até 45 dias
Tempo de Positividade Candida
TTP médio = 43.47 ± 19,51h
Huang L et al. Eur J Clin Microb Inf Dis.2013;32:917
Garnacho-Montero et al, Inter J Antimicrob Agents. 2008 32(S2): S137
Fatores de risco para terapia antimicrobiana empírica
inadequada na sepse
Caso-Controle de Candidíase Invasiva, França,
1995-1997
VariáveisCasos
(121)
Controles
(121)OR P
Duração Internação na
UTI, média (mediana ±SD)
25 dias
(18±25,2)
10.3 dias
(5±13,7)0,02
Mortalidade Global68/121
(56%)
30/121
(25%)
3,24
(95%IC 1,72-6,13)0,004
Leleu et al., J Crit Care.2002;17(3):168
Pareado: idade, sexo, cirurgia, admissão UTI, SAPSII
Brasil* 1 Brasil 2 S. Paulo 3 Ceará 4
Nº pacientes 712 145 282 41
Nº centros 11 6 4 1
% tratados 69%* 65% 70% 38%
1.Colombo et al, J Clin. Microbiol. 44(8):2816-2823, 20062 Colombo et al, Diagn Microbiol Infect Dis. 34:281-286, 1999
3Colombo et al., Infect Control Hosp Epidemiol, 2007 4Medrano et al., Rev Inst Med Trop São Paulo. 48(1):17-20, 2006
*133 pacientes (19%) morreram nos
primeiros 3 dias após candidemia!!
Porcentagem de pacientes com candidemia
que receberam terapia antifúngica
Taxas de mortalidade de Candidemia em
pacientes de UTI: Brasil versus Europa
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Brasil-1 Brasil-2 França EPIC-II Itália
Mortalidade em UTI
Brasil-1
Brasil-2
França
EPIC-II
Itália
70% vs ≤ 50%
BRASIL-1- Girão E et al, Med Mycol 2008; BRASIL-2 -Colombo et al Intensive Care Med 2014
FRANÇA-Lortholary O et al, Intens ive Care Med, 2014; EPIC II- Kett DH et al Crit Care Med, 2011; ITÁLIA-Montagna MT et al, Infection , 2013
Aumento de mortalidade em função do
tempo para início de tratamento
Morrell et al. Antimicrob Agents
Chemother 2005;49:3640-5
Garey et al. Clin Infect Dis 200643:25-31
15%
20%
Impacto na mortalidade
persiste mesmo
ajustando
para de APACHE!!
192 casos
157 casos em 4 anos
85% demora >24h para
iniciar a terapia
Profilaxia
Doença de base
EmpíricaPré-emptiva
Fatores de Risco
Candidemia
FEBRE
PA
BIOMARCADORES
Estratégias Antifúngicas da Candidemia
Dirigida
Candida albicans
Ex: 1-3-β-D-Glucana,
mananas
Luis Fernando Camargo e Colombo
Medical School Grant, MSD 2006-2007
Uso de antifúngicos em 180 prescrições seqüenciais
para pacientes de UTI - 4 centros médicos – 6 meses
Eggimann et al. Annals of Intensive Care 2011,1:37
Terapia Preemptiva Fatores de Risco
Valor Preditivo Negativo Alto
Candidemia e Procalcitonina
Estudo retrospectivo
35 casos de bacteremia
15 casos de candidemia
Valores de 5.5 ng/ml
Tem VPN de 100%
Charles PE et al Intensive Care Med (2006) 32:1577–1583
Fluconazol (A-I): eficiente, segura, facilidade de terapia sequencial,
custo, cuidado com C.krusei e C.glabrata, fungistática e persistência
Equinocandinas (A-I): eficiente, segura, ágil e fungicida, não ajusta
para I. Renal, maior espectro.
Anfotericina B desoxicolato (C-I): nefrotoxicidade > 30% e
intolerância à infusão
Anfotericina B liposomal (B-I): sucesso ~, menor toxicidade que
AMB-d mas menos segura que equinocandinas
Anfotericina B complexo lipídico (B-II): menor toxicidade que
AMB-d, mas menos segura que AMB-L e equinocandinas
Voriconazol (B-I): mais toxicidade que FCZ, limitação de uso de
ciclodextrina se I. Renal, possibilidade de resistência cruzada e
interações
Quais são as opções terapêuticas?
Shoham S et al. J Intens Care Med, 2010;25(2):78
Pappas PG et al. Clin Infect Dis 2009;48(1):503
Escolha Correta do Antifúngico Inicial
Ha YE et al, Antimicr Agents Chemoth.2012;56(7):3950
Retrospectivo, 4 universidades da Coréia, 2008-2009
199 pts
65% ttdo com FCZ , 28% AMB-d e 3,5% AMB-L
Mortalidade 30 dias = 48% e sucesso 53%
Custo candidemia = $ 4.743/pt 23,5% é a droga!!!!!
Troca antifúngico: fator independente de aumento do custo
hospitalar e mortalidade em 30 dias
A ausência de análogos da parede celular dos fungos na cél
humana BAIXA TOXICIDADE
Não apresenta resistência cruzada com azólicos.
Pouca interação medicamentosa
Ausência de nefrotoxicidade
Nenhuma alteração de dose se IRENAL
Limitações:
- uso exclusivamente IV
- espectro limitado: Candida spp e Aspergillus spp
- hepatotoxicidade
- fenômenos alérgicos relacionados a infusão rápida
EQUINOCANDINAS
Denning D Lancet 362:1142-51, 2003
62
0
73
0
7470
0
60
0
76
0
20
40
60
80
100
Mora-Duarte Kusa Reboli
Anfo B Caspo Mica L-AMB Fluco Anidula
MITT
74%
Equinocandinas: sucesso semelhante na
terapêutica de Candidemia
% r
esp
osta
P = 0,01NS NS
1 Mora-Duarte et al. N Engl J Med 2002;347:2020-92 Reboli AC et al. N Engl J Med. 2007;356:2472–24823 Kuse E-R et al. Lancet. 2007;369:1519–1527
% de mortalidade: NS
14
17 17
14
12
7
0
9
11
8
11
6 6
0
20
Rex 1 Phillips Rex 2 Mora-Duarte Kulberg Reboli
Fluco Anfo B Caspo Vori Fluco + anfo B Anidula
P = 0,01
(Terapia combinada)
P=0,03
(Anidula vs FLUCO)
Persistência em fluco tende a ser maior: particularmente em C glabrata!!
Frequência de Candidemia Persistente: maior com FCZ
Curva de sobrevida: impacto do tratamento
de candidemia com antifúngicos que atuam
sobre biofilme
2- Antifúngico SEM AÇÃO em Biofilme
1- Antifúngico COM AÇÃO em Biofilme
Tumbarello M. PLoS One. 2012;7(3):e33705
Droga com ação em BF Caspofungina
Droga sem ação em BF Fluconazol
Alta ação
AMB-L
Equinocandina
Ação marginal
AMBd
Resistência
Triazólicos
Revisão quantitativa de Candidíase Invasiva
dos 7 RCT 1915 pts análise de mortalidade em 30d
1895 pts análise de sucesso: s/s + cultura
Mortalidade: 27% com equinocandinas vs 36% outros regimes [P = 0.0001]
Andes DR et al. Clin Infect Dis. 2012;54(8):1110
Uso equinocandina associado a melhor desfecho no APACHE II 1 e 2.
Para APACHE II > 24 a droga não interferiu no desfecho
Antifúngico Indicação Observação Evidência
Equinocandinas Primeira Linha
R-FCZ e cepas FCZ-R, + c.persistente c/ FCZ,
fungicida, toxicidade, ação em biofilme
sucesso e redução do custo
AI
FluconazolAlternativa
Estáveis, não expostos a triazólicos, prevalência
C.glabrata e C.krusei <10%, endoftalmiteBII
Sequencial Resposta clínica e agente sensível BI
AMB-d Alternativa
Não responsivo, intolerante, meningite e
endocarditeBIII
Evitar na UTI, drogas nefrotóxicas e condições
I.R.AI
AMB-L 3mg/kg/d
AMB-CL 3-5mg/kg/dAlternativa
Não responsivo, intolerante, meningite e
endocardite (BIII)
BI
BII
VoriconazolAlternativa Endoftalmite/SNC BII
Sequencial Resposta clínica e agente sensível BI
Consenso Brasileiro de Candidíase, 2012
Pacientes não neutropênicos
Colombo AL et al, Braz J Infect Dis.2012;16(S1):1-43
• l
Pappas PG et al. Clin Infect Dis 2015;62(4):409
Consenso Norte Americano Candidíase, 2015
Droga Indicações Evidência
Pacientes Não Neutropênicos
EquinocandinasTerapia Inicial Strong Recom
High Q Evid
Fluconazol Alternativa (não grave ou risco R-azolicos) Strong Recom
High Q Evid
AMB f. lipídicas Alternativa intolerancia, refratário, limitação ou resistência as
outras
Strong Recom
High Q Evid
Pacientes estáveis com espécies sensível a FCZ: descalonar com 5-7dias
(SR/MQE)
Voriconazol: terapia sequencial C. krusei (SR/LQE) ou C. glabrata sensível
C. parapsilosis: fluconazol, se iniciado equino e melhor e culturas negativas:
manter
Controverso
Não analisam momento da remoção (1d=5d)
Impacto do APACHE II não avaliado em todos
Sem estudos prospectivos desenhados para isso
SUGESTÃO da Remoção:
Apenas após 3 dias, se candidemia persistente ou escape
Antes disso se instabilidade clínica ou se o foco é sabidamente o CVC
Evitar remoção se o foco não for o cateter - translocação
Nucci e Anaissie Clin Infect Dis, 2002
Colombo AL et al, Braz J Infect Dis.2012;16(S1):1-43
Manejo do Cateter Venoso Central
64 episódios de candidemia
documentados por BacT Alert (ADULTOS,
> UTI, não neutropênicos)
Candidemia Relac CVC-definitiva (N=13)
Crescimento de > 15 UFC Candida spp.
em ponta de CVC , sendo espécie
Igual ao agente da fungemia
Candidemia não relac. a CVC (N=35)
Cultura NEGATIVA de ponta CVC
CRC provável (N=16)
Candidemia na presença de cateter central
mas sem disponibilidade de cultura do CVC
Ben-Ami R. et al . J Clin Microbiol.2008;46 (7):2222
30 hs
Candidemia: tempo decorrido até
crescimento detectável em hemocultura
Kollef M, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(12):1739-46.
224 pcts com Candidíase Invasiva
Variáveis significantemente associada
a maior risco de morte hospitalar:
1. T. antifúngica tardia
OR = 34 (95% CI 9.65–118.04)
2. Falência atingir controle do foco
OR = 70 (95% CI 21.52–278.38)
Impacto na mortalidade da Terapia AF precoce e
adequado controle da foco de infecção na
candidiase invasiva com choque séptico
• Idade
• APACHE II score
• Comorbidades
• Espécie de Candida
• Terapia precoce
• Escolha do antifúngico
• Controle do foco de infecção
Morrel M Antimicrob Agents Chemother 49:3640, 2005
Andes, Clin Infect Dis. 54(8):1110, 2012
Kollef M Clin Infect Dis 54(12):1739, 2012
Fatores associados ao Prognóstico
IDSA 2009 ESCMID 2012 SBI 2012
Repetição das
HMC
Diária ou 48/48h Diária Mínimo D3 e D5 após
terapia
Tempo de
tratamento
14 dias a partir da 1°HMC-
e resolução de s/s
14 dias a partir
da 1°HMC-
14 dias a partir da 1°HMC-
e resolução de s/s
Retirar CVC Recomendado Fortemente
recomendado
Se instável ou estável e
sem EQ ou AmB
Fundo de Olho Sim – todos após 1ª s tto Sim – todos Sim – todos após 1° sem
ECO TE Sim Se candidemia persistente,
sinais / sintomas
Descalonar para
FCZ VO
3-5 dias se paciente
estável
10 dias se
paciente estável
Quando paciente
clinicamente estável
Outras considerações na Candidemia
Tente remover/reduzir exposição a fatores de risco
Tempo prolongado nas complicações: 4-6s
Não indique mudança de esquemas ou terapia combinada antes de avaliação clínica
completa e definição de espécie/susceptibilidade do agente.
Como prevenir?
1. Promoção da higienização das mãos
2. Cuidados na inserção e manutenção
de cateteres venosos centrais
3. Uso racional de antimicrobianos
4. Profilaxia antifúngica
5. Terapia pré-emptiva ou empírica
Cinco estratégias para prevenção da
candidemia
Three “low tech”
strategies
Pfaller, Diekema. Infect Control Hosp Epidemiol 2004;25(8):624-6
Clin Microbiol Rev 2007;20(1):133-63
Higienização das mãos
Álcool gel Água e sabão
Guideline for Hand Hygiene in Health-care Settings. MMWR 2002; vol. 51, no. RR-16
MÃOS DO CORPO
CLÍNICO
CONEXÃO
FLUIDO
CONTAMINADOMICROFLORA DA
PELE
CONTAMINADO NA
INSERÇÃO
DISSEMINAÇÃO
HEMATOGÊNICA
Cuidados na inserção e manutenção de
cateteres venosos centrais
O pacote para redução das ICS é baseado nas CINCO
MELHORES PRÁTICAS descritas na literatura, que são:
1. Higiene das mãos
2. Uso de barreira máxima estéril
3. Antissepsia da pele com clorexidina
4. Seleção do sitio de inserção, preferindo subclávia
5. Revisão diária e remoção dos cateteres que não são
mais necessários
O’Grady. Guidelines for the prevention of intravascular catheter-related infections. MMWR 2002;51(RR 10):1-26
Guidelines for hand hygiene in health-care settings. MMWR 2002; vol. 51, no. RR-16
Raad. Infect Control Hosp Epidemiol 1994;15:231-8
Chaiyakunapruk. Ann Intern Med 2002;136:792-801
Merrer. JAMA 2001;286:700-7
Estudos com intervenções baseadas na educação de PS e no processo de assistência
para prevencão de bacteremias associadas com CVC
Parras F (1994)
Maas A (1998)
Eggimann P (2000)
Sherertz R (2000)
Coopersmith (2002)
Warren D (2003)
Rosenthal V (2003)
Berenholtz S (2004)
Warren D (2004)
Lobo R (2005)
Warren (2006)
Pronovost (2006)
Estudo% de redução das taxas de
bacteremias asociadas a CVC
depois da intervenção
Mudanças das
práticas e dos
processos
Nenhuma*
63%
67%
28%
66%
57%
75%
**
42%
40%
20.5
>66
Sim
Sim
Sim
Sim
Sim
Sim
* Nenhuma ICS no período
** Regressão logóstica demostrou diminuição significativa das taxas depois da intervenção
• Estudo observacional, pré e pós intervenção
• Intervenção: treinamento (self-study module) sobre cuidados com a inserção e manutenção dos CVCs, com teste de conhecimento pré e pós treinamento
Coopersmith. Crit Care Med 2002;30(1):59-64
Incidência de infecção da corrente
sangüínea relacionada a CVC por 1000
CVC-dia – jan 1998 a dez 2000Microrganismos isolados em infecções da corrente
sangüínea primárias
Uso de Antimicrobianos
Fato:
A exposição a antimicrobianos é um fator de risco para aquisição de candidemia especialmente drogas com atividade anaerobicida
Estratégia:
Promover o uso racional de antimicrobianos no ambiente hospitalar
Dúvida: Qual o impacto sobre infecções fúngicas?
• Local: hospital com 350 leitos, Tailândia
• Estudo quasi-experimental
– 1.5 ano antes da intervenção
– 1.5 anos depois da intervenção
• Intervenção: controle da utilização de AF com foco em candidíase - Guia IDSA
– Treinamento dos médicos
– Uso restrito de AF formulário para a liberação
– Livre sobre ajuste de doses na insuficiência renal e hepática
– Aulas para os estudantes, residentes e médicos
• Evolução do tratamento
– 1a visitação: em 48h depois da prescrição
– 2ª visitação: 3-7 dias depois da coleta de culturas
– Visitação final: evolução da duração da terapia
Apisarnthanarak A. Infect Control Hosp Epidemiol 2010;31(7):722-7
Depois da intervenção
59% redução das prescrições
(194 para 80 prescrip. por 1000
hosp. p<0.001)
Dificuldades em prevenir as candidíase
invasiva
• Motivos para limitações da eficiência das three“low tech” strategies:
– Dificuldade de implementação de alguns programas
– Dificuldade de intervir nos fatores modificáveis
– Fatores não modificáveis• Cirurgia abdominal
• Pacientes muito graves
• Pancreatite
• Disfunção de órgão
• Estratégias terapêuticas: profilaxia, preemptiva e empírica – mais eficaz??
Profilaxia Antifúngica
• Racional
Redução da colonização do trato gastroinstestinal por Candida
spp
• Efetiva em reduzir candidíase mucosa e candidemia
em:
– Pacientes neutropênicos e TCTH
– Receptores de transplante hepático de alto risco
– RN de extremo baixo peso ao nascer (<1000 g)
– Pacientes críticos???
Pfaller et al, Clin Microbiol Rev. 2007 21(1): 133
Metanálises de Profilaxia em Pacientes Cirúrgicos Críticos
Autor, ano N Estudos N PtsTipo
PtsAno AF
Efeitos da Profilaxia
IFI Mortal. Resist.
Shorr, 2005 4 626 UTI -C1999
2002FCZ 55% = =
Ho, 2005 7 814C-
risco
1999
2003FCZ 79% = NA
Cruciani,
20059 1226 UTI-C
1987
2003
FCZ(6)
CTZ(3)80% 79% NA
Vardakas,
20067 941 UTI-C
1987
2003
FCZ(5)
CTZ(1)
ITZ(1)
75% 25% =
Playford,
200612 1606 UTI-C
1987
2003
FCZ(8)
CTZ(4)50% 25% =
Só 2 redução de candidemia
Pfaller et al, Clin Microbiol Rev. 2007 21(1): 133
Relação dos Fatores de Risco de IFI com profilaxia com
fluconazol em Pacientes Críticos e Cirúrgicos
NNT para evitar 1 caso de candidemia
Incidência de 1-2% (maioria das UTIs) NNT 100-200 pacientes
Identificar população de risco (>10%) para estratégia ser eficaz
Playford et al, Curr Opinion Infect Dis 21:610-19, 2008