ARTEROSKLEROZA I RIZIKO ARTEROSKLEROZA I RIZIKO FAKTORIFAKTORI

DEFINICIJADEFINICIJA

Ateroskleroza je sistemska disfunkcija Ateroskleroza je sistemska disfunkcija endotela, koju karakterišu hronična endotela, koju karakterišu hronična inflamacija, fibroproliferacija i inflamacija, fibroproliferacija i protrombotička fokalna bolest intime protrombotička fokalna bolest intime arterija a praćena je suženjem lumena arterija a praćena je suženjem lumena krvnog suda, u vidu lokalnog zadebljanja krvnog suda, u vidu lokalnog zadebljanja intime koje se zove aterom ili plak (od intime koje se zove aterom ili plak (od franc. “plaque”- ploča). franc. “plaque”- ploča).

• AAteroskleroza je posledica združenih faktora teroskleroza je posledica združenih faktora aterogeneze, inflamacije i tromboze, a aterogeneze, inflamacije i tromboze, a karakteriše se:karakteriše se:• endotelnom disfunkcijom, endotelnom disfunkcijom, • akumulacijom ekstracelularnih i intracelularnih akumulacijom ekstracelularnih i intracelularnih lipida, lipida, • monocitno/makrofagnom infiltracijom, monocitno/makrofagnom infiltracijom, • formiranjem pjenastih ćelija, formiranjem pjenastih ćelija, • proliferacijom glatkih mišićnih ćelija, proliferacijom glatkih mišićnih ćelija, • akumulacijom vezivno-tkivnih proteina iakumulacijom vezivno-tkivnih proteina i• stvaranjem plaka (erozija, ruptura, stvaranjem plaka (erozija, ruptura, superponirana tromboza, suženje lumena, superponirana tromboza, suženje lumena, okluzija).okluzija).

ETIOLOGIJAETIOLOGIJA

U literaturi je opisano više od 40 faktora rizika U literaturi je opisano više od 40 faktora rizika koji su odgovorni za nastanak ateroskleroze. koji su odgovorni za nastanak ateroskleroze. Američka asocijacija za srce (Američka asocijacija za srce (AHA) je predložila AHA) je predložila podjelu podjelu i stratifikaciju i stratifikaciju riziko faktora i definirala riziko faktora i definirala globalni rizik kod pacijenata globalni rizik kod pacijenata koji imaju koji imaju asimptomatsku aterosklerozu asimptomatsku aterosklerozu (tabela 5.1)(tabela 5.1)

Tabela 5.1. Tabela 5.1. Podjela riziko faktora.Podjela riziko faktora.

Uzročni riziko faktori: Ovisni riziko faktori:Predisponirajući riziko faktori

●pušenje cigareta, ●povišen krvni pritisak, ●povišen ukupni holesterol, ili ● povišen LDL-holesterol, ●povišen apoB, ●snižen-HDL-holedterol, ●dijabetes melitus, ● prisutan koronarni plak, ●godine starosti, ●nespecifične ST-promjene.

●povišeni trigliceridi,●small, dense LDL-holesterol,● Lp(a),●PAI-1, ●fibrinogen, ● C-reaktivni protein.

●pojačana tjelesna masa ●gojaznost, ●smanjena fizička aktivnost, ●spol, ● pozit.istorija prerane CHD, ●socioekonomski faktor, ●inzulinska rezistencija, ●mentalna depresija i ●hipertrofija lijeve komore.

Razvoj ateroskleroze osobito je ubrzan ukoliko je prisutno više faktora rizika, pri čemu se dva ili više faktora rizika množe, a ne zbrajaju.

PATOGENEZAPATOGENEZA

Normalan endotel ima slijedeće funkcije:Normalan endotel ima slijedeće funkcije:● ● održava vaskularni tonus i strukturu,održava vaskularni tonus i strukturu,● ● reguliše vaskularni ćelijski rast,reguliše vaskularni ćelijski rast,● ● reguliše trombotička i fibrinolitička svojstva,reguliše trombotička i fibrinolitička svojstva,● ● posrednik je inflamatornih i imunih mehanizama, posrednik je inflamatornih i imunih mehanizama, ● ● reguliše leukocitnu i trombocitnu adheziju na svoju površinu, reguliše leukocitnu i trombocitnu adheziju na svoju površinu, ● ● modulira lipidnu oksidaciju,modulira lipidnu oksidaciju,● ● reguliše vaskularnu permeabilnost.reguliše vaskularnu permeabilnost.

Zahvaljujući ovim funkcijama, endotel ima antitrombogenu, Zahvaljujući ovim funkcijama, endotel ima antitrombogenu, vazodilatatornu i antiinflamatornu ulogu i kao takav je stabilan vazodilatatornu i antiinflamatornu ulogu i kao takav je stabilan

Oksidacija LDL holesterola ↓

Proliferacija glatkih mišićnih

stanica ↓

Ekspresija adhezivnih

molekula ↓

Produkcija endotelina ↓

Antitrombogen Vazodilatatoran Antiinflamatoran Stabilan

ENDOTEL

eNOS ↑

NO ↑

Agregacija trombocita ↓

Kontrakcija glatkih mišićnih ćelija ↓

Monocitna i trombocitna adhezija ↓

Slika 5.1. Normalna funkcija endotela

Endotelna disfunkcijaEndotelna disfunkcija je rana manifestacija je rana manifestacija aterosklerotskog procesa i udružena je sa:aterosklerotskog procesa i udružena je sa:

oksidacijomoksidacijom LDL-holesterola, LDL-holesterola, proliferacijom i kontrakcijom glatkih mišićnih ćelija proliferacijom i kontrakcijom glatkih mišićnih ćelija ekspresijom adhezivnih molekula ekspresijom adhezivnih molekula aktivacijom ciklooksigenaze-2aktivacijom ciklooksigenaze-2 adhezijom monocita i trombocitaadhezijom monocita i trombocita povećanom sekrecijom endotelinapovećanom sekrecijom endotelina 11trombocitnom agregacijomtrombocitnom agregacijom..

Disfunkcionalni endotel pokazuje veću Disfunkcionalni endotel pokazuje veću propusnost za lipoproteine, a može i propusnost za lipoproteine, a može i modificirati i oksidirati lipoproteinske modificirati i oksidirati lipoproteinske partikule, a takve uzrokuju "ozljedu" partikule, a takve uzrokuju "ozljedu" arterije .arterije .

Oksidativni stres

Starosna dobGenetska

predispozicija

Endotelna disfunkcija

A-FLIGHTLp(a)

HomocisteinClamydia pneumoniae

Pušenje

MetS

PAI-1 Citokini Endotelin 1 Faktori rasta Proteoliza

↓ NO ↑ lokalni medijatori ↑ povišeni tkivni ACE ↑ Angiotenzin II

Tromboza Inflamacija LezijaVazokonstrikcija Ruptura

Slika 5.2. Endotelna disfunkcija

Monocitno-makrofagna infiltracijaMonocitno-makrofagna infiltracija. .

U suvišku LDL-holesterola u krvi dolazi do izmjene čestica između U suvišku LDL-holesterola u krvi dolazi do izmjene čestica između LDL-holesterola i ćelijske membrane endotela, samim tim LDL-holesterola i ćelijske membrane endotela, samim tim membrana endotela postane propusna. Na drugoj strani, oksidirane membrana endotela postane propusna. Na drugoj strani, oksidirane LDL-čestice (ox-LDL)LDL-čestice (ox-LDL) smatraju se glavnim uzrokom oštećenja smatraju se glavnim uzrokom oštećenja endotela i glatkih mišićnih ćelija. Aktivirane endotelne ćelije luče endotela i glatkih mišićnih ćelija. Aktivirane endotelne ćelije luče hemotaksične tvari za makrofage, monocite, trombocite i limfocite hemotaksične tvari za makrofage, monocite, trombocite i limfocite koji migriraju u subendotelni prostor, što predstavlja krupni korak u koji migriraju u subendotelni prostor, što predstavlja krupni korak u ovom procesu. Na mjestima oštećenja iz krvnog suda direktno se ovom procesu. Na mjestima oštećenja iz krvnog suda direktno se otpuštaju citokiniotpuštaju citokini.. Naime, ox-LDL čestice se vežu na “ Naime, ox-LDL čestice se vežu na “receptorereceptore--čistačečistače”” (engl.”scavenger receptors”) na makrofagu, koji nemaju (engl.”scavenger receptors”) na makrofagu, koji nemaju regulacijske mehanizme ulaska LDL čestica, i postaju prepunjene regulacijske mehanizme ulaska LDL čestica, i postaju prepunjene holesterolskim esterima. Makrofagi u kojima se nagomilao LDL-holesterolskim esterima. Makrofagi u kojima se nagomilao LDL-holesterol postaju tzv. holesterol postaju tzv. pjenaste ćelijepjenaste ćelije, koje izlučuju citokine i , koje izlučuju citokine i ometaju sintezu NO. Zbog ometanja funkcije NO dolazi do ometaju sintezu NO. Zbog ometanja funkcije NO dolazi do izmjenjenog funkcionisanja endotela, posebno oštećenog, što se izmjenjenog funkcionisanja endotela, posebno oštećenog, što se očituje lučenjem vazokonstrikcijskih činilaca, kao što je očituje lučenjem vazokonstrikcijskih činilaca, kao što je endotelin–endotelin–1.1. Aktivirane endotelne ćelije i makrofazi luče faktore rasta, Aktivirane endotelne ćelije i makrofazi luče faktore rasta, uključujući trombocitni faktor rasta (PDGF), koji zajedno sa ox-LDL i uključujući trombocitni faktor rasta (PDGF), koji zajedno sa ox-LDL i inzulinom potiču aktivaciju i migraciju glatkih mišićnih ćelija iz inzulinom potiču aktivaciju i migraciju glatkih mišićnih ćelija iz medije u intimu krvnog suda i njihovo proliferisanjmedije u intimu krvnog suda i njihovo proliferisanje.e.

Nagomilavanje holesterola u makrofazima i glatkim mišićnim Nagomilavanje holesterola u makrofazima i glatkim mišićnim ćelijama vremenom uzrokuje nastanak morfoloških promjena, tzv. ćelijama vremenom uzrokuje nastanak morfoloških promjena, tzv. masnih tračakamasnih tračaka i i prugapruga na zidovima krvnih sudova. Ove promjene na zidovima krvnih sudova. Ove promjene reverzibilne su ukoliko se obnovi integritet endotela. reverzibilne su ukoliko se obnovi integritet endotela. Masna prugaMasna pruga (engl. "fatty streak"), je najranija prepoznatljiva aterosklerotska lezija (engl. "fatty streak"), je najranija prepoznatljiva aterosklerotska lezija koja se može vidjeti pregledom arterije koja se može vidjeti pregledom arterije en faceen face, a vidi se kao žuta , a vidi se kao žuta pruga, obično ravna ili blago uzdignuta na intimi krvnog suda. pruga, obično ravna ili blago uzdignuta na intimi krvnog suda. Sastoji se od pjenastih ćelija, sa različitim brojem CD4+ i CD8+ T Sastoji se od pjenastih ćelija, sa različitim brojem CD4+ i CD8+ T limfocita unutar intime arterije, prostora između endotela i limfocita unutar intime arterije, prostora između endotela i unutrašnje elastične lamine.unutrašnje elastične lamine.Homeostaza je ključni elemenat za sve zdrave fiziološke funkcije u Homeostaza je ključni elemenat za sve zdrave fiziološke funkcije u endotelu i ostalim ćelijama. Ukoliko dođe do poremećaja endotelu i ostalim ćelijama. Ukoliko dođe do poremećaja homeostaze nastaje oštećenje i na kraju bolest.homeostaze nastaje oštećenje i na kraju bolest.

Redoks homeostaza je normalan fiziološki proces oksidacije i Redoks homeostaza je normalan fiziološki proces oksidacije i redukcije s ciljem da “popravlja” nestabilne reaktivne oksigen vrste redukcije s ciljem da “popravlja” nestabilne reaktivne oksigen vrste (ROV) i reaktivne nitrogen vrste (RNV). Ako redoks homeostaza ne (ROV) i reaktivne nitrogen vrste (RNV). Ako redoks homeostaza ne popravi ROV i RNV nastaje popravi ROV i RNV nastaje oksidativni i redoks stresoksidativni i redoks stres, koji su , koji su uzrok disfunkcije endotela.uzrok disfunkcije endotela. Međutim, ponovljena hronična oštećenja endotela, a osobito ako je Međutim, ponovljena hronična oštećenja endotela, a osobito ako je količina LDL-holesterola stalno prisutna, opisana pojava ne nestaje, količina LDL-holesterola stalno prisutna, opisana pojava ne nestaje, već se širi aterosklerotski proces. već se širi aterosklerotski proces.

Ateroskleroza: početna lezija

Lumen

Aktivacija makrofaga

Migracija glatkih mišićnih ćelija

Slika 5.3. Monocitno-makrofagna infiltracija (Modifikovano prema Lekakis-u, 2004)5

Tokom vremena, ako izvor oštećenja perzistira, lezija progredira u Tokom vremena, ako izvor oštećenja perzistira, lezija progredira u intermedijarnu formu, gdje glatke mišićne ćelije pokušavaju reparirati intermedijarnu formu, gdje glatke mišićne ćelije pokušavaju reparirati oštećenje, vođene kontinuiranom stimulacijom koja potiče od oštećenje, vođene kontinuiranom stimulacijom koja potiče od inflamatornog procesa. Ovo rezultira formiranjem matriksa vezivnog inflamatornog procesa. Ovo rezultira formiranjem matriksa vezivnog tkiva, uključujući kolagen, proteoglikane i elastična vlakna, zajedno sa tkiva, uključujući kolagen, proteoglikane i elastična vlakna, zajedno sa aktiviranim makrofagima i T ćelijama. Na kraju, ćelije se aktiviranim makrofagima i T ćelijama. Na kraju, ćelije se preorijentiraju, javlja se remodeliranje i formira se uznapredovala preorijentiraju, javlja se remodeliranje i formira se uznapredovala aterosklerotska lezija, ili aterosklerotska lezija, ili fibrozni plakfibrozni plak. .

Fibrozni plakFibrozni plak, koji može evoluirati u kompliciranu leziju, u pravilu se , koji može evoluirati u kompliciranu leziju, u pravilu se sastoji iz sastoji iz fibroznog pokrova („kapefibroznog pokrova („kape“) relativno gustog vezivnog tkiva, “) relativno gustog vezivnog tkiva, što sadrži brojne glatke mišićne ćelije, kao i makrofage i T ćelije. što sadrži brojne glatke mišićne ćelije, kao i makrofage i T ćelije. Fibrozna kapaFibrozna kapa prekriva kolekciju pjenastih makrofaga i nekrotičnog prekriva kolekciju pjenastih makrofaga i nekrotičnog detritusa, sa mogućnošću transformacije u nekrotičnu jezgru. detritusa, sa mogućnošću transformacije u nekrotičnu jezgru. Pjenaste Pjenaste ćelijećelije uz rub ateroma propadaju apoptozom, iz njih izlaze uz rub ateroma propadaju apoptozom, iz njih izlaze tvari koje potiču umnožavanje glatkih mišićnih tvari koje potiču umnožavanje glatkih mišićnih ćelijaćelija i fibroblasta, koji i fibroblasta, koji u počinju prekrivati lipidnu jezgru u vidu nakupina što na kraju rezultira u počinju prekrivati lipidnu jezgru u vidu nakupina što na kraju rezultira nastankom nastankom fibrozne kapefibrozne kape. Glatke mišićne . Glatke mišićne ćelijećelije pod utjecajem pod utjecajem činilaca rasta, posebno činioca rasta beta (TGF- beta)činilaca rasta, posebno činioca rasta beta (TGF- beta) i interleukina-6 i interleukina-6 (IL-6(IL-6) sintetišu kolagen i elastin, tako da lipidna nakupina pjenastih ) sintetišu kolagen i elastin, tako da lipidna nakupina pjenastih ćelijaćelija postaje fibrolipidna, odnosno nastane postaje fibrolipidna, odnosno nastane plak.plak.

Aterosklerozna nakupina sužava lumen arterije, Aterosklerozna nakupina sužava lumen arterije, pa dolazi do hipoksijepa dolazi do hipoksije. . Smanjena elastičnost Smanjena elastičnost krvnog suda dovodi do povišenja krvnog pritiska krvnog suda dovodi do povišenja krvnog pritiska i mogućnosti da tako promjenjena stjenka i mogućnosti da tako promjenjena stjenka pukne. Nagli porast krvnog pritiska može dovesti pukne. Nagli porast krvnog pritiska može dovesti do rupture intime i do krvarenja u plak. Pri do rupture intime i do krvarenja u plak. Pri pucanju kape ulazi krv u aterom, a kako su pucanju kape ulazi krv u aterom, a kako su pjenaste pjenaste ćelijećelije trombogene, doći će do stvaranja trombogene, doći će do stvaranja tromba, koji može povećati aterom, izazvati tromba, koji može povećati aterom, izazvati vazospazam i potpuno opstruirati lumen., vazospazam i potpuno opstruirati lumen., odnosno izazvati subokluziji i potpunu okluziji odnosno izazvati subokluziji i potpunu okluziji krvnog suda, što se klinički manifestuje kao krvnog suda, što se klinički manifestuje kao akutni koronarniakutni koronarni, moždani i periferni arterijski, moždani i periferni arterijski sindromsindrom..

ACS: STEMI, NSTEMI,

ICV, TIA

PAD

Stabilna angina, TIA, Claudicatio intermitens

Aterotromboza: generaliziran i progresivan proces

Slika 5.4.Komplikacije aterotromboze.Skraćenice: ACS – akutni koronarni sindrom, ICV – cerebrovaskularni

inzult, TIA - tranzitorni ishemijski atak, PAD – periferna arterijska bolest

Dalji rast plaka

Neokluzivni tromb

Akutni ishemijski sindrom AIM, ICV

Erozija i rupturaOkluzivni tromb

Aktivacija i agregacija tromba

Neokluzivna embolizacija

Rezolucija plaka

FORMIRANJE PLAKA

Demencija i srčana

inusficijencija

DIJAGNOZADIJAGNOZA

Dijagnostičke procedure koje se koriste u detekciji Dijagnostičke procedure koje se koriste u detekciji manifestne aterosklerotske bolesti su manifestne aterosklerotske bolesti su invazivne i invazivne i neinvazivneneinvazivne. . Na slici 5.6. prikazana je mogućnost otkrivanja Na slici 5.6. prikazana je mogućnost otkrivanja aterotromboze, u njenih osam stadija, različitim aterotromboze, u njenih osam stadija, različitim dijagnostičkim metodama. dijagnostičkim metodama. Detekcija ateroskleroskog plaka u ranoj fazi nije moguća Detekcija ateroskleroskog plaka u ranoj fazi nije moguća pomoću dijagnostike koja nam je danas na raspolaganju, pomoću dijagnostike koja nam je danas na raspolaganju, zbog činjenice da rana ateroskleroza ima tendenciju zbog činjenice da rana ateroskleroza ima tendenciju remodelinga krvnog suda, sa „guranjem“ plaka remodelinga krvnog suda, sa „guranjem“ plaka ekscentričnom, te lumen krvnog suda ostaje prohodan. ekscentričnom, te lumen krvnog suda ostaje prohodan.

Slika 5.6. Invazivne i neinvazivne dijagnostičke procedure kroz stadije aterotromboze.(Modifikovano prema Taylor, 2003) 9

Prva i jedina metoda koja otkriva plak u ovako ranoj fazi Prva i jedina metoda koja otkriva plak u ovako ranoj fazi je je intravaskularni ultrazvuk (IVUSintravaskularni ultrazvuk (IVUS),), a od neinvazivnih, a od neinvazivnih, nešto kasnijoj fazi, nešto kasnijoj fazi, elektron-beam CT (EBCTelektron-beam CT (EBCT, , engl.electron beam computerized tomography).engl.electron beam computerized tomography). Ultrabrza spiralna kompjuterizirana tomografijaUltrabrza spiralna kompjuterizirana tomografija detektuje suženje arterija i procjenjuje sastav ateroma, detektuje suženje arterija i procjenjuje sastav ateroma, ali zbog velike skupoće nije još u rutinskoj upotrebiali zbog velike skupoće nije još u rutinskoj upotrebiBudućnost u dijagnostici aterosklerotskih lezija sastoji se Budućnost u dijagnostici aterosklerotskih lezija sastoji se u nalaženju metoda koje će detektovati najranije faze u nalaženju metoda koje će detektovati najranije faze razvoja plaka, kako bi terapijski mogli djelovati na razvoja plaka, kako bi terapijski mogli djelovati na vrijeme i spriječiti razvoj odmaklih formi aterosklerozevrijeme i spriječiti razvoj odmaklih formi ateroskleroze....

Od biohemijskih markeraOd biohemijskih markera za aterosklerozu kliničko za aterosklerozu kliničko značenje imaju značenje imaju C-reaktivni proteinC-reaktivni protein i i mikroalbuminmikroalbumin. C-. C-reaktivni protein je marker inflamatornog procesa reaktivni protein je marker inflamatornog procesa ateroskleroze, dok je mikroalbumin marker endotelne ateroskleroze, dok je mikroalbumin marker endotelne disfunkcije. Povišene vrijednosti oba markera znak su disfunkcije. Povišene vrijednosti oba markera znak su visokevisoke kardiovaskularne ugroženostikardiovaskularne ugroženosti..

TERAPIJATERAPIJA

Terapijski pristup aterosklerozi treba da se Terapijski pristup aterosklerozi treba da se zasniva na patogenetskom mehanizmu i zasniva na patogenetskom mehanizmu i podrazumijeva: podrazumijeva:

● ● terapiju faktora aterogenezeterapiju faktora aterogeneze (metaboličkog (metaboličkog sindroma i drugih faktora rizikasindroma i drugih faktora rizika

●●terapiju endotelne disfunkcijeterapiju endotelne disfunkcije (restauracija NO: (restauracija NO: nebivolol, nitrati, α-lipoična kiselina),nebivolol, nitrati, α-lipoična kiselina),

● ● stabilizaciju plakastabilizaciju plaka (statini i ACE-inhibitori), (statini i ACE-inhibitori),● ● antitrombotsku terapijuantitrombotsku terapiju (acetilsalicilna kiselina, (acetilsalicilna kiselina,

clopidogrel, anti GpIIb/IIIa, trombolitici).clopidogrel, anti GpIIb/IIIa, trombolitici).

1.Koronarna srčana bolest (CHD)1.Koronarna srčana bolest (CHD)stabilna angina, tiha ishemijastabilna angina, tiha ishemijaakutni koronarni sindrom (ACS): STEMI, NSTEMIakutni koronarni sindrom (ACS): STEMI, NSTEMIporemećaj srčanog ritma i sprovođenja: LBBB, bifascikularni poremećaj srčanog ritma i sprovođenja: LBBB, bifascikularni blok, A-V blok, fibrilacija atrija, itd.blok, A-V blok, fibrilacija atrija, itd.srčana insuficijencija (HF)srčana insuficijencija (HF)iznenadna srčana smrt.iznenadna srčana smrt.

2.Cerebrovaskularne bolesti2.Cerebrovaskularne bolestimoždani udar,moždani udar,tranzitorni ishemički atak (TIA, RIND)tranzitorni ishemički atak (TIA, RIND)demencija.demencija.

3.Periferne vaskularne bolesti (PAD)3.Periferne vaskularne bolesti (PAD)gangrenagangrenaklaudikacijaklaudikacija

4. Aneurizme aorte4. Aneurizme aorte

Komplikacije ateroskleroze su:Komplikacije ateroskleroze su: