ataxiile ereditare+paraplegii spastice ereditare
-
Upload
popescu-daniel -
Category
Documents
-
view
85 -
download
0
Transcript of ataxiile ereditare+paraplegii spastice ereditare
Ghiduri EFNS pentru diagnosticul molecular al ataxiilor ereditare si paraplegiilor spastice ereditare
T. Gasser si colab
EJN 2010
• Scopul studiului: de a face accesibila utilizarea determinarilor genetice pentru diagnosticul bolilor neurogenetice, in practica neurologica
• Studiu retrospectiv
• Autorii au studiat articolele existente pe aceste teme si au extras ideile de baza pentru realizarea ghidurilor
• Recomandarile sunt bazate pe calitatea studiilor:
- nivel B: studii mari, cazuri frecvente;
- nivel C: studii cu nr mai mic de cazuri, corelatii fenotip-genotip;
- sfat bun pentru practica: raportari de cazuri izolate.
ATAXIA EREDITARA
• Grup heterogen de boli neurologice, progresive, caracterizate prin:
- tulburari de echilibru;
- tulburari de coordonare;
- dizartrie;
- afectarea oculomotricitatii
• Poate asocia alte semne/simptome neurologice/sistemice
• Prevalenta variabila in functie de forma si zona geografica
Clasificarea ataxiilor ereditare din punct de vedere genetic
forma cu transmitere AD ( SCA, EA )
forma cu tansmitere AR ( FRDA, AT, AOA, AVED, etc )
forma cu transmitere X-linkata ( FXTAS, etc )
Formele AD ( 1 )
1. Ataxia spinocerebeloasa – SCA- ataxie pura (SCA6) +/- alte semne neuro/sistemice
(SCA1,2,3,7,etc)- include si atrofia dentato-rubro-pallidoluysiana- 27 loci genetici identificati- 3 clase: I SCA 1, 2, 3, 6, 7, 17 - prin repetarea secv CAG in
reg de codare – cea mai frecventa mutatie in ataxiile AD- Nr mare repetari = severitate crescutaII SCA 8, 10, 12 – secv repetata e in afara reg de codareIII SCA 5, 11, 13, 14, 15/16, 27 – deletii, mutatii
punctiforme pe genele respective• Recomandari testare genetica:
- AHC + APP pozitive pt SCA – testare clasa I – daca e negativa testarea va fi ghidata de simptomatologie
- testare o anumita forma SCA daca simptomatologia e specifica
Formele AD ( 2 )
2. Ataxia episodica – EA
- atacuri recurente de ataxie si vertij
- forme frecvente: EA1 – min, dat miscarilor rapide
EA2 – ore, dat exercitii fizice/emotii/alcool/cofeina
- 4 gene identificate: can de K – KCNA1 – pt EA1
can de Ca – CACNA1A – pt EA2
can de Ca – CACNB4 – pt EA5
can transportor de glutamat – SLC1A3 – pt EA6
- genele EA2/SCA6/MHF = alelice – ataxie + migrena hemiplegica la acelasi pac SAU in aceeasi fam unii membrii EA2 /altii SCA6
- frecventa atacurilor e scazuta de acetazolamida
• Recomandari testare genetica EA:
- AHC/APP pozitive pt atacuri de ataxie si vertij – testare pt EA1/EA2
Formele AR ( 1 )
• Grup heterogen de boli neurodegenerative rare
• Cauzate de o “pierdere a functiei” proteinei celulare specifice, implicata in homeostazia metabolica, ciclul celular si repararea AND
• Formele cele mai frecvente in Europa sunt:
- ataxia Friedreich ( FRDA )
- ataxia teleangiectazia ( AT )
- ataxia cu apraxie oculomotorie ( AOA )
Formele AR ( 2 )
Ataxia Friedreich ( FRDA )
• Cea mai frecventa ataxie ereditara in populatia caucaziana
• Ataxia este mai degraba de tip aferent, decat cerebelos
• Majoritatea pacientilor au CMP
• Asociaza si alte afectiuni: neuropatia senzitiva periferica, surditate neuro-senzoriala, atrofie optica, diabet, etc.
• Este determinata de repetarea secventei GAA-trinucleotide in primul intron al genei FRDA pe cr 9q13-21 ( 90% din cazuri pe ambele alele )
• Extinderii secv - ip cu varsta debut+instalarea impotentei functionale
- dp cu incidenta CMP
Formele AR ( 3 )
Ataxia teleangiectazia ( AT )
• Caracterizata prin: ataxie cerebeloasa, apraxie oculara, teleangiectazii, defecte imune, predispozitie la malignitate
• Coreoatetoza/distonia apare in 90% din cazuri
• AFP crescuta este tipica
• Este cauzata de mutatii in gena ATM pe cr 11q22-23
• Riscul malignitatii este 40%, in special leucemii si limfoame
• Se recomanda evitarea iradierii
Formele AR ( 4 )
Ataxia cu apraxia oculomotorie ( AOA )
• Caracterizata prin ataxie, apraxie oculomotorie si coreoatetoza
• Sunt descrise 2 forme:
AOA1: - debut precoce
- pot prezenta: hipoalbuminemie, hipercolesterolemie, AFP valori normale
- cauzata de mutatia genei aprataxin ( APTX ) pe cr 9p13
AOA2: - debut in adolescenta
- albumina valori normale, AFP crescuta
- cauzata de mutatia genei sentaxin ( SETX ) pe cr 9q34
Formele AR ( 5 )
Ataxia cu deficit de vit E ( AVED )
• Fenotip similar FRDA
• Apare deficit de vit E – suplimentarea cu vit E scade progresia bolii
• Intalnita la populatia din zona mediteraneana
• +/- scaderea AV si retinita pigmentara
• Datorata mutatiei in gena de transfer a alfa tocoferolului pe cr 8q13
Ataxia cu a beta-lipoproteinemie
• Fenotip similar cu FRDA
• Se asociaza cu: malabsorbtia lipidelor, hipercolesterolemie, acantocitoza
• Deficitul este pe gena pt subunit mare a prot de transfer a TG microsomale pe cr 4q22-24 ( are fct in ansamblul alipoprot B )
Forme AR ( 6 )
• Recomandari testare genetica:
- ataxia cu debut recent + neuropatie senzitiva periferica + absenta atrofiei cerebeloase marcate pe IRM – testare FRDA;
- modificari biochimice – testare: ATM, AOA, AVED
Forme X-linkate
Sindromul Fragile X
• Repetarea CGG-trinucleotide pe gena FMR1
• Premutatie ( 55-200 repetitii ): barbati care in decada 6 de viata dezvolta – tremor intentional, ataxie, parkinsonism, declin cognitiv, neuropatie periferica
• Mutatie ( >200 repetitii ): Sdr Fragile X – asociaza retardul mental
• IRM cerebral evidentiaza hipersemnal T2 bilateral, simetric in PCM si substanta alba adiacenta ( aspect tipic )
• Recomandari testare genetica:
- suspiciune clinica – testare FXTAS
• Anamneza + istoricul familial si personal pozitiv + ex clinic si neurologic + ex paraclinic ridica suspiciunea de ataxie ereditara.
• Paraclinic: HLG+FLglicemie a jeun albumine profil lipidic
AFP beta-lipoproteine dozare vitamina E IRM cerebral ecografie cardiaca ex oftalmologic ex ORL consult recuperare functionala +/-VCN
• Datele clinice si paraclinice ne orienteaza catre forma de ataxie ereditara, testarea genetica facandu-se conform algoritmului de mai jos.
PARAPAREZA SPASTICA EREDITARA
• Grup heterogen de boli neurodegenerative, caracterizate prin:
- sdr piramidal lent progresiv
- +/-semne/simptome neurologice
• 40 forme descrise pana in prezent
• 17 gene identificate
• Nr forme AD = nr forme AS; 3 forme x-linkate
• Daca istoricul familial este negativ, se va face dg diferential cu:
- adrenomieloneuropatie
- b mitocondriale
- scleroza multipla
- deficitul de vit B12
- mielopatie
Clasificarea paraplegiilor spastice din punct de vedere genetic
forma cu transmitere AD ( SPG4, SPG3, SPG31, SPG10, etc )
forma cu tansmitere AR ( SPG11, SPG15, SPG7, ARSACS, etc )
forma cu transmitere X-linkata ( SPG1, SPG2, etc )
Formele AD 1
• HSP “pure” – clinic pacientul are paraplegie spastica progresiva, insotita de nevoia imperioasa de a urina si crampe muscularela nivelul MI
SPG4
- cea mai frecventa forma AD -50%
- rar apar forme “complicate”, care asociaza: neuropatie, ataxie, dementa
- debut: 1-76 ani [ medie 20-40 ani ] – debut tarziu=progresie rapida
- cauzata de mutatii punctiforme/deletii/insertii pe gena SPAST
- in 20% din cazuri deletiile sunt pe 1 sau mai multi exon ai genei SPAST
- desi mutatiile de novo sunt rare, dar exista mutatii pe gena SPAST la pacienti fara istoric familial de tulburari de mers, datorate prezentei a 20% purtatori asimptomatici si a heterogenitatii debutului si severitatii bolii
Formele AD 2
SPG3
- urmatoarea forma ca frecventa dupa SPG4 – 40% din formele AD cu debut in copilarie
- rar forma “complicata” – asociata cu neuropatie
- evolutie medie, rar severa
- mutatie pe gena SPG3A, codeaza proteina atlastin
SPG31
- 8% din formele AD
- mutatie pe gena REEP1
SPG10
- foarte rara, paraplegia spastica e insotita de neuropatie axonala
- mutatie pe gena KIF5A, codeaza lantul greu al kinesinei
• Recomandari testare genetica:
HSP “pura”+istoric familial pozitiv testam SPG4 – daca gena SPAST e negativa se efectueaza MLPA pentru deletii – daca este negativa testam SPG3=gena atlastin
Daca SPG4/3 negative sau paraplegia spastica se asociaza cu neuropatia testam SPG31 si SPG10 – genele REEP1 si KIF5A
Formele AR 1
• HSP “complicate” – paraplegia spastica progresiva insotita de alte semne/simptome neurologice
• Sunt 15 forme descrise, pt majoritatea genele nu au fost inca identificateSPG11
- cea mai frecventa forma AR in Europa – 21%- debut precoce, dizabilitate moderata/severa- asociaza tipic: corp calos subtire, afectare cognitiva, dizartrie, atrofie
a mm mainii- mutatie pe gena KIAA1840, codeaza proteina spatacsin
SPG15 – Sdr Kjellin- urmatoarea forma AR ca frecventa- asociaza: corp calos subtire, afectare cognitiva, neuropatie si amiotrofie
distala, afectare cerebeloasa usoara, degenerare pigmentara retiniana, +/-hipersemnal SA
- mutatie pe gena ZFYVE26, codeaza proteina spastizin
Formele AR 2
SPG7
- HSP “pura”+/-atrofie cerebrala/cerebeloasa, atrofie optica, simpt bulbare
- debut: 8-42 ani
- 7% din cazurile sporadice la olandezi, cu debut la adult
- mutatie pe gena de codare a parapleginei, proteina omoloaga cu ATPaza mitocondriala – rol proteolitic+aparare membrana mitocondriala
- biopsia musculara evidentiaza defect OXPHOS mitocondrial – mecanism mitocondrial al neurodegenerescentei din aceste boli
Formele AR 3
Ataxia spastica Charlevoix-Saguenay – ARSACS
- forma de ataxie frecventa in Quebec, dar si in Africa, Japonia, Olanda, etc
- caracterizata prin: spasticitate, atrofie cerebeloasa, neuropatie si retinopatie
- mutatie pe gena SACS, codeaza proteina sacsin
• Recomandari testare genetica:
Forme “complicate”+corp calos subtire – testam SPG11/15
Forme cu afectare cerebeloasa – testam SPG7
Formele X-linkate 1
• Forme rare
SPG1
- debut in copilarie
- gena SPG1 e alelica cu genele MASA – retard mental, afazie, mers tarsait, degete adduse si Hidrocefaliei X-linkate
- mutatia pe gena L1-CAM, codeaza o celula neurala de adeziune
SPG2
- asociaza o varietate larga de fenotipuri:
forme medii - debut la adult
forme severe - Pelizaeus-Merzbacher: debut in copilarie, afectarea oculomotricitatii, spasticitate, ataxie, coreoatetoza, atrofie optica si retard psiho-motor
Formele X-linkate 2
- caracteristici: aspectul neurologic tipic+/-istoric familial de boala neurologica + afectarea mielinizarii pe IRM cerebral
- mutatie pe gena PLP=proteolipid protein, care afecteaza mielinizarea
• Recomandari testare genetica:
Forme “complicate” cu afectare imagistica tipica – testam SPG1/2
• In cazurile sporadice – de novo, dupa excluderea altor cauze de spasticitate, se testeaza SPG4+MLPA, ulterior SPG7
• Datele clinice si paraclinice ne orienteaza catre forma de paraplegie spastica ereditara, testarea genetica facandu-se conform algoritmului de mai jos
CONCLUZII
• Ataxia ereditara si paraplegia spastica ereditara sunt boli progresive .
• AHC + APP + ex neurologic + imagistica + analizele de laborator ne ghideaza pentru screeningul molecular.
• Se testeaza initial formele comune/frecvente ale fiecarei clase, iar daca acestea sunt negative se vor testa formele care au simptomatologie comuna cu cea a pacientului.
• Daca simptomatologia este specifica pentru o anumita forma de ataxie/paraplegie spastica vom testa acea forma.