ASOCIACION DE ENDOCRINOLOGIA Y NUTRICION

Sesión del día 21 d.e diciembre de 1967

ENDOCRINOPATlAS PARANEOPLASICAS

C. ROZMAN

l. lNTRoDuCCIÓN. - Con el nombre de síndromes paraneoplá.sicos se han descrito en los últimos años numerosas manifestaciones clínicas pro­vocadas por las neoplasias y sus ·metástasis, no merced a sus efectos mecánicos y compresivos, sino a distancia en virtud de mecanismos hormo­nales, humorales, tóxicos y dismetabólicos. Entre tales efectos a distancia cabe citar, por ejemplo, la poliglobulia en curso ele hipemefromas, los reumatismos paraneoplásicos, algunas miastenias y dermatomiositis, ciertas polineuropatías y atrofias del sistema nervioso central, etc. En nuestro ambiente han llamado la atención sobre estos síndromes F ARRERAS V ALENTÍ Y DALMAU (1) con su magnífica monografía titulada "Nueva clínica del clncer". De los aspectos paraneoplásicos propiamente endocrínos, se han ocupado en nuestro pais CABRERA y GAETA (2), asi como CoRCHA'DO (3).

Entre las endocrinopatías paraneoplásicas se englobru·án los cuadros endocrinos provocados a distancia, en· virtud de probables mecanismos hormonales, o cuanto menos humorales, por las neoplasias de órganos no end~rinos. En modo alguno se podrán incluir en este gmpo de síndromes la d~nb~tes insípida causada por una metástasis carcinomatosa en la silla turca m el hlpocorticismo consecutivo a la metástasis masiva de un cáncer puh~lOnar en ambas suprarrenales. Es evidente que tampoco se incluirán aqu¡ los cuadros que se observan en tumores funcionantes de glándulas endocrinas, ya que en ellos la existencia de una endocrinopatia es per­fectamente natural por ser las células neoplásicas secretoras de hormonas.

1 Delimitado el concepto de esta manera, cabe adelantar ya que todos

os slndromes endocrinos paraneoplásicos bien conocidos e indiscutibles, son de índole hiperfuncional. Entre las hipótesis invocadas para interpretru· s~d1 aparición desde el ¡)unto de vista patogenético es admitida con segu. n ad · · ' h cteCtente la que supone una secreción de sustancias parecidas a las or~o~as Y dotadas de efectos afines por parte del tumor y consiguiente :~an~1~? del síndrome endocrino. Las células normalmente no secretoras ~umnan durante su proceso proliferativo cierta especialización nece-sana para d . . . po er segregar sustanCias hormono1des. Este hecho no deja de

3.

416 ANALES. SECCIÓN ~rEDTCLNA

repugnar, pues es muy extraño que células neoplásicas muchas veces des­

diferenciadas o indiferenciadas sean capaces de adquirir "de novo" sis­

temas enzimáticos especializados que se requieren para que pueda

realizarse la síntesis hormonal. Con todo, la producción de sustancias hor­

monoides por cada gramo de tejido neoplásico es muchísimo menor !jue

la del tejido endocrino normal. Por tanto, la citada especialización es

únicamente relativa: Pero por escasa que sea la producción hormonal en

una célula neoplásica, al ser grande el número de tales células, fácilmente

aparecerán los cuadros endocrinos. Esta patogenia parece muy verosimil en algunas endocrinopatías para­

neoplásicas. Sólo éstas van a ser objeto de nuestra discusión. Son las

siguientes: 1.• Síndrome de Cushing paraneoplásico. 2.• Síndrome de

Schwartz-Bartter. 3.• Seudohiperparatiroidismo o lllperparatireosis para­

neoplásica. 4.• Hipertireosis paraneoplásica. 5." Hipoglucemias tumorales.

6.• Pubertad precoz paraneoplásica. Omitiremos nuestra referencia a los

restantes cuadros de índole endoclina y supuestamente paraneoplásicos,

en los cuales la patogenia hormonal está mucho menos demostrada. Tam·

poco será objeto de nuestra discusión aquí ]a rupersecreción neoplásica

de hormonas bísticas, como pueda ser el caso de la gastrina en el sín·

drome de Zollinger-Ellison, el de la elib:opoyetina en las poliglobulias ,

tumorales o el de la serotonina en el síndrome del carcinoide maligno. 1

II. SíNDROME DE CusHINC PARANEOPL..lsrco.- Las diversas posibili·

dades etiológicas del síndrome de Cushing quedan resumidas en la figu­

ra l. La que nos interesa aquí es la señ.alada en el último lugar.

X

(5 1 1 1 1 1 1 1 1

t

1

V ~~ ~~

• . · 1' · del síndrome 6e Fu;. 1. - Sistema hip6fiso-suprarrenal en las dostwtas formas etoo !'gocas .. d ACfll,

Cu~hjng: a) Normal; b) Hiperplasia corticosuprarrcnal bilateral por hoperseerecoonrfc~ides con

de origen probaQ.lemcntc bipotalllmico ; e) T umor sup rarrenal productor de gld)coE r~·naednd de

inhibición de la secreción de ACTH y atrofia cortieosuprarrenal cont ralateral; e: b'ng 1~aro· Cusbing (adenoma basó filo de la hipófisis secretor de ACTH); e) Síndrome de "lr:...no< " neoplásico (secreción de una sustancia tipo ACTII por parte de un lumor de

endocrinos).

ROZMAN. Ei'fDOCRlNOPATÍAS PARANEOPLÁSICAS 417

Actualmente se cuentan en la bibliografía médica mw1dial aproxima­damente un centeflilr de casos de síndrome de Cushing cuya causa parece

residir en una neoplasia no asentada en una glándula endocrina, sino

fuera de ella (4-17). La frecuencía de este síndrome es estimada de modo diverso por los

distintos autores. PLoTZ (4) encontr6 entre 114 casos de síndrome de

r Cushing autopsiados, un 10% de cánceres extrasuprarrenales. De 233 casos

de síndrome de Cushing examinados en la Clínica Mayo (13), catorce (6 %) ofrecían neoplasias no suprarrenales ni hipofisarias. Entre 85 casos vistos

por McCuLLAGH (14), cuatro (5 %) serían debidos a W1 cáncer ex'traendo­

crino. Cabe observar, pues, que dentro del síndrome de Cushing, la etio­

logla tumoral no endocrina cuanto menos no constituye ninguna rareza. Cuando se analiza la localización. del cáncer primario acompañado

del slndrome de Cushing, se advierte que más del 80% de casos corres­

ponden a tumores del bronquio, páncreas o timo. Entre los carcinomas bronquiales predominan los de células pequeñas ("oat-cell"). Pero también

se hn descrito este sJndrome asociado a los tumores de timicles, ovario,

sistema nervioso central, colon, es6fago, riñ6n, testículo, próstata, vesícula biliar y simpatoblastoma.

A diferencia de lo que ocurre con el síndrome de Cushing clásico

r1

que predomina en el ,c¡exo femenino, el paraneoplásico incide más en el masculino.

El estudio fana:tomopatológíco de estos casos descubre generalmente

una hiperplasia corticosuprarrenal bilateral qtie casi siempre se localiza en la capa fasciculada. En un caso (7) la glándula suprarrenal Ueg6 a pesar

60 gramos en vez de los 6 normales. Por el contrario, la hipófisis no ofrece alteraciones tumorales ni hiperplásicas )' sí únicamente los fenóme­

nos secunda1i os al hipercorticismo, verbigracia, las células de Crooke.

. Desde el punto de vista clínico, el síndrome de Cusbing paraneoplá­SICO ofrece algunas características que le diferencian del habitual. Por ser

la evolu~ión del cuadro en _general mucho más rápida que corrientemente, no ha~ ti.empo para que se desarrolle el síndrome de hipercorticismo glu­

cocortico!de completo. De tal modo casi siempre faltan algunos datos perteneCientes al sínch-ome de Cushing clásico. La facies de luna llena

ru:?~ estar únicamente esbozada o falta del todo. Lo mismo ocurre con ; giba de búfalo" o el "morrillo" graso en la porción alta del dorso.

ntre los datos que faltan casi siempre destaca la osteoporosis la cual reqw b . ' 1 /~e astante tiempo para hacerse plenamente ostensible. A veces ~ e Imca es totalmente nula y existen únicamente las alteraciones hioló­

g¡cas.

't Pero al lado de estos datos negativos existen otros positivos que per­nul en sospechar la naturaleza paraneoplá~ica del síndrome. Así por ej·em-po es 'bl b ' hab'tu ¿:SI e 0 servar en este cuadro tma pronunciada melanodermill,

1 a ente ausente o a lo sumo discreta en el síndrome de Cushing.

418 ANALES. SECCIÓN MEDICINA

Su interpretación más verosímil consiste en vincularla a una inlensa se·

creción de ACTH o una sustancia afín por el tumor. En efecto, otros

síndromes que se acompañan de intensa bipersecreción de ACTH también

cursan con melanodermia. Tal es el caso del llamado síndrome de Nelson

(adenoma hipofisario aparecido tras suprarrenalectomla bilateral total a

causa del síndrome de Cushing) y de algunos síndromes adrenogenitale.s. '

Como es sabido, la ACTH tiene cierto efecto melanocitoestimulante, aun·

que en mucho menor grado que la propia MSH.

Otro dato característico del síndrome de Cushing paraneoplásico y

en general ausente o menos pronunciado en la forma clásica, es la alea· losis hipopotasémica. :E:sta puede manifestarse clínicamente en fonna de

flojedad muscular o de hipersensibilidad a los digitálicos (12), pero muchas

veces se trata de un simple hallazgo de laboratorio. No rara vez el paciente

está totalmente desprovisto de clínica cushingiana y sí ofrece únicamen·

te esta alcalosis hipopotasémica que pone en la pista del proceso (17).

La potasemia que en el síndrome de Cushing clásico supera casi siempre

los 3,1 mEq/1 o incluso los 4 mEq/ 1, es en el síndrome de Cushing

paraneoplásico con frecuencia inferior a 3 mEq/ l. Así, por ejemplo, dr

23 pacientes con síndrome de Cushing y potasernia inferior a 3 mEq/1,

se descubrió en 21 de ellos una neoplasia no hipófiso-suprarrenal (Jl). '1

La alcalosis hipopotasérnica no debe vincularse a un posible hiperaldos· (

teronismo, pues éste no se comprueba, sino a los efectos mineralcorticoides

que los glucocorticoides naturales ejercen en cie11:a medida.

En cuanto al cuadro hormonal, suelen hallarse cifras de 17-cetoste­

roides y 17-hidroxicorticoides urinarios mucho mayores que en el síndrome

de Cushing habitual. La aldosteronuria es, en cambio, normal.

En el siguiente cuadro (fig. 2) y a modo de corolario se resumen los

datos diagnóstico-diferenciales entre el síndrome de Cushing hab!tual. l'

el paraneoplásico. En la figura 3 se expone el diagnóstico difere~Cial bJ&­

lógico de las distintas formas etiológicas del síndrome de Cushmg, entre

las cuales queda encuadrada la que nos ocupa aquí.

Sexo Cuadro Alc:alosls: Eliminac:i6n de Promed:ode

duroclóo predominante ellnlco Melanodermia hlpopotasémtca 17-CO y 17-110 espon.Wta

SINDROME t t t DE CUSHING Q C<>mpleto o • + o a + • safios

HABITUAL

SINDROME

d Incompleto t 1 t

s.emanas

DE CUSHING ó únicamente ++•+++ ++. +++ ómeset

PARANEOPLASICO biológico

' -1 e1 de orlitll

FtG. 2.- Diagnóstico diferencial entre el síndronte de Cusbing habitua Y paraneoplásico.

1 (

ROZMAN. El1lDOCR1NOPA TÍAS P ARANEOPLÁSICAS 419

La etiopatogenia del síndrome fue esclarecida gracias al trabajo de ~fEA.DOR y col. (15) quienes estudiaron 5 casos hallando tanto en la neo­plasia primitiva como en la~, metást~sis ,Y en el plasm~, la existen~ia d.e una sustancia tipo ACTH ( ACTH-like ). En dos pacientes, la hip6.6.s1s

ORINA Pruebe de la PI 11m• ,_doACTH de.xarnet.MoM 17.0H Cortlaol Lv.- Prueba de le

1 tarde 17.0H Ubre 17.CO tf.OH en orine '""' llmg m•tlr~pona

~lriduo ~rmal Mt nos de 2·8 10.~0 6-20 Incremento Supresión Supresión

lncremenro de m'.s del 10>% mg/ 24 h Y/ 24 h mg/ 24 h do 20 mg 50 .,. de 17..0H en orina

Htpetplast.a _.,,_ t t t

Mayor Incremento blilatt rfl l dol nonN~I No SI mayor drt Oflt'ft (50-90 mg) delnormtt

,;: hopo-o .. H•perplu ln

t t l l Cl nodul;u o Var,ablo No Supresión Incremento mayor

z adeoomntoan cscas.a del normel

x 1/) Adf!(IOI'l\il t t t t Falttt el aumento ::¡

.SII9tanenoi Var1able No No u normal

"' Q CarciMinll t t t ti Falta ol

Falla e1 aumento

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Q hlsóhlo de m1yor dol No No ? z l¡ h19Qflsls normal ¡¡; fUIICW mii19AQ no 1Upf11rtt)IJ

t t t t t t t t t P<oUIOrde ve,~eble No No FaJta el aumen1o

pepcHtot tJpo """""' ACill

FIG, 3,- Diagnóstico diferencial biológico entre las di\'trsas formas etiológic:~s del síndrome de Cusbing.

contenía cantidades de ACTH inferiores a la normal. A partir de esta observación, confi1mada luego por otros autores, quedó patente que en la mayoría de los casos el cuadro es originado en vütud de este mecanismo humara~, o sea, secreción por parte del tumor de sustancias tipo ACTH que esti~ulan las glándulas suprarrenales y provC?can el hipercorticismo glucocorl!coide.

m. SiNDROME DE SCHWARTL-BARTI'ER.- Entre· los distintos cuadros caract~ri~ados por una hipersecreción de adiuretina o de sustancias dotadas de actlvJdad antidiurética con la consiguiente hipernatrinria, aclaramien­to ?e agua \jbre persistentemente negativo e hiponatremia por dilución, ~eClbe el nombre de síndrome de Schwartz-Bartter el asociado a un cáncer br~ncop~llmonar, es decir, de índole panmeoplásica. A partir de los tra-5~105 P1'~11Cet?s de los citados autores (18, 19) se han referido ya más de . obseJvaCJones de este síndrome, con la particularidad de que el car­

cmoma bJ:oncogénico fue siempre de c6lulas pequeñas ("oat-cell"). Atendiendo a Ja intensidad del cuadro y a Ja posibilidad de frenar

420 ANALES. SECCIÓN MEDIClNA

la excesiva secreción de sustancias antidiuréticas con determinadas sus­

tancias, se distinguen hoy en día en este grupo de afecciones dos cuadros

distintos: l. • Sínd1'~ de Schwartz-Bartter genuino, asociado siempre a car­

cinoma bronquial de células pequeñas y caracterizado por alteraciones

electrolíticas intensas que a veces tienen expresión clínica, así como por

la imposibilidad de frenar la hipersecreción de sustancias antidiuréticas.

2.0 Settdosínd'I'Ome de Schwartz-Bartter que aparece en curso de

diversas afecciones cerebrales y torácicas, algún síndrome de Cuilluin­

Barré, mixedema, porfiria, etc., con alteraciones electrollticas menos pro­

nunciadas, en general clínicamente mudas y con hipersecreción adiuretínica

frenable mediante determinados fármacos. Ouadro clínico.- Con frecuencia, el síndrome diselectrolitémico pasa

inadvertido clínicamente y el paciente aqueja únicamente las molestias

de su afección fundamental. El cuadro se descubre al practicar un iono­

grama, siendo sus plincipales características las siguientes:

a) Hiponatremia intensa con hipoosmolaridad plasmática.

b) Hiperuatriuria persistente con hiperosmolaridad urinaria.

e) Aclaramiento del agua libre (Cm2o) persistentemente negatil'o.

a pesar de las sobrecargas hídricas eventuales. 1 d) Presión arterial e hidratación normales. 1 e) Funcionalismo suprarrenal, renal y hepático también normales.

La clinica es, pues, en general muda. únicamente cuando la natremia

desciende por debajo de 120 mEq/1, los pacientes pueden aquejar cefalal­

gia, vómitos, confusión mental, desorientación temporoespacial, eufoda,

agresividad y, a veces, convulsiones, o sea, sintomas no atlibuibles a la

hiponatremia, sino más bien a la intoxicación acuosa e hiperbidrataciÓil

de las células del sistema nervioso central. Actualmente se conocen ya varios casos de cáncer broncopulmonar cuyo primer síntoma consi~~ió ~o una crisis psicótica o una convulsión, debidos a la hiperhidratacJOn m·

tracelular encefálica provocada por este mecanismo. Patogenia. -¿Por qué la orina sigue rica en sodio e hipertónica n !)esar

de la hiponab·emia plasmática progresiva. Actualmente, en presencia de

un funcionalismo renal normal, la orina hipe•tónica se considera como 1

prueba inequívoca de la actividad adilJrerlnica. Pero en condiciones ~arma­

les, la secreción de adiüretina cesa cuando el plasma es hipotómc.o, ya que la hipoosmolaridad queda registrada por los osmorreceptores _h1pot_a­

lámicos, los cuales transmiten un estímulo inhibidor a la neuroh•p6fisis.

En el slndrome que nos ocupa, la secreción de adiuretina ya no vi~~e regulada por la osmolaridad del plasma, sino que existe una producc•~JI patológica, excesiva, "inapropiada" a las necesidades, de esta sustan.CJa.

Tal secreción sería debida a la irritación directa del sistema neurohiP?"

fisario (proc~sos ncurológ.icos) o bie11 provocada de alg(u1 modo r~fle¡o a partir de esb·ucturas torúcicas (afecciones loracomediastínicas). Pe•o

011 ,

¡

ROZMAN. IONDOCRh'IOPATÍAS PM'\ANEOl'LÁSICAS 421

el caso del stndrome de Schwartz-Bartter genuino, sería el propio tumor

broncogénico el que segregaría sustancias con actividad adiuretínica

(A~!ATRUDA y col.) (21). El exceso de adiuretina o sustancias afines conduce

n la intensa reabsorción tuSular de agua libre, o sea, aquella fracción de

agua que se reabsorbe independientemente de los solutos, y a la concen­

tración urinaria. La respuesta normal a la expansión del volumen inb·a­

vascular así producida es la supresión de Ia secreción aldosterónica y

aumento de la filtración glomerular, mecanismos ambos que favorecen la

hipernatriuria. LEAF y col. (22) demostraron en 1953 que la administración de

adiuretina y agua a individuos normales causa un síndrome idéntico al

descrito, o sea, negativjdacl del aclaramiento del agua libre con retención

acuosa, hipernatriuria e hiponatremia por dilución. Si en cHchos individuos

se les restringía la ingesta de líquidos, de tal manera que no podía pro­

ducirse expansión del volumen intravascnlar, no se presentaba pérdida

de sodio. Diagnóstico. - Tras descubrir el cuadro diselectrolitémico descrito,

cube confirmar el diagnóstico de hipersecreción adiuretínica mediante las

siguientes pruebas: 1.0 Determinación de la actividad adiuretínica en el plasma, orina

o tejido twmoml. - Se basa en la aplicación de métodos biológicos no

utilizables en la clínica corriente. En vez de 0,2 m U /mi de plasma se

suelen encontrar cantidades de 0,8 o más m U 1 mi de plasma. En la orina

se detectan, en vez de 40 a 140 m U 1 día, cantidades superiores al millar

(3.000 mU/ día en un caso de TuORK y TRANSBOL) (23). En el seno del

carcinoma bronquial también se han comprobado notables cantidades de

sustancia dotada de actividad adiuretínica (212 microunidades/mg en el

primer caso referido) (21). 2.o Estudio del aclaramiento del agua libre (C1m 0 ) tras sobrecarga

hídrica.- Antes de proseguir, es preciso que recmdemos algunos con­ceptos sobre la fisiología renal.

. El aclaramiento del agua libre (C18~0) es el volumen de agua osm6ticameute

hbre de solutos que se excreta con la orina cada minuto en circunstancias de

sobrecarga hidrica. Cuando la orina es hipotónica con respecto al plasma, pode­

~nos fip;urarnos que se excreta un exceso ele agua libre acompañando a la orinn

Jsot6mca Y la diluye. Asi, pues, el volumen de orina eliminado por minuto,

tras so~recarga hídrica, estará compuesto por el volumen correspondiente al aclararmento osmolar (Cosm = volumen de orina isotónica) más el volumen co­rrespondiente al aclaramiento de agm1 libre (Cm2o = clearance of free water).

v = e".'" + cm2o

1, 1 El aclaramiento de agua libre st• obtendrá mediante la diferencia entre el 0 u?1.en dr• orina por minuto y el :~c l ammif'nto osmolar ele torlos los solutos

osmoticamentc uctivos :

422 ANALES. SECCIÓN MEDICINA

cfHzO =V- cosm

El aclaramiento osmolar se halla aplicando la fórmula del aclaxamiento uxv

e = ----, teniendo siempre en cuenta que en todos los cálculos de acla­p

n1miento V es volumen de orina por minuto:

Coem _ _ __ _

Posm

Por tanto, la fórmula para el aclaramiento de agua libre será:

Posm

Cuando la orina· sea isotónica con el plasma (U0801 = P

08m), el aclaramiento

de agua libre, segím fórmula anterior, será de cero. Cuando la orina tenga una osmolaridad sur erior a la del plasma, es decir,

sea más concentrada (en condiciones de deshidratación o cuando exista hiper· secreción de adiuretina), el aclaramiento de agua Ubre será negativo. Esta agua libre no se ha excretado, sino que ha sido reabsorbida en los túbulos merCed a la acción qe la adiuretina. El agua libre reabsorbida (TcH.O = reabsorción tubular de agua) es igual al aclaramiento osmolar menos el volumen de orina por minuto:

uosm xv TcH.O = Cosru -V = V

posm

El aclaramiento de agua libre es en condiciones normales levemente nega­tivo (l ml/min) para hacerse intensamente negativo (de basta 5 ml/min) cu~ndo se excretan muchos solutos. En cambio, se vuelve positivo cuando la diures1s es fundamentalmente acuosa. Tras leve sobrecarga hidríca, se obtienen fácilmente aclaramientos positivos de agua libre de 10-15 ml/min.

En casos de hipersecrecí6n adiuretínica, no regulada por los osmorrc­ceptores, la sobrecarga hídrica no logra positivizar el aclaramiento de aguo libre.- Para demostrarlo se administran 15 rol de agua por kg de peso y se recogen las muestras de 01ina en las cuatro horas siguientes deter· minándose su densidad. Mientras que en el individuo normal el ac~ara­miento de agua libre se vuelve siempre positivo y disminuye la deosJ~ad urinaria, en los casos de hipersecreción adiuretínica la cantidad de onna eliminada en 4 horas .es siempre inferior a la administrada manteniéndose la densidad urinaria por encima ele 1.015.

Una vez alcanzado este punto del proceso diagnóstico, es preci~o d~; tacar otras afecciones capaces de cursar con aclaramiento negativo . agua libre, tales como las nefropaúas, las hepatopatías y la insuficienCia

1 1

ROn!AN. ENllOCRlNOPATÍAS PARANEOPLÁSICAS 423

corticosuprarrenal. Ello se realizará atendie.ndo a la clínica y pruebas funcionles correspondientes.

3.o Prueba del ácido etacrínico.- El único diurético capaz de volver positivo el aclaramiento de agu·a libre en presencia de adiuretina es el ácido etacrinico que al parecer actúa a nivel del asa de Henle, túbulos distales y colectores, haciendo ineficaces los mecanismos de concentra-

, ci6n urinaria (25). Añadiendo a la sobrecarga hidrica antes mencionada, 100 mg de ácido etacrínico (Edecrín), se recoge en las cuatro horas si­guientes una cantidad de orina mayor a la del agua administrada, mien­tras la densidad disminuye intensamente. Otros diuréticos, verbigracia las clorotiacidas, no sólo no son eficaces en esta situación, sino que incluso pueden ser perjudiciales, pues al intensificar la pérdida de sodio, a veces precipitan el cuadro descrito (26).

4.0 P1ueba del etanol o de la difenilhidantoína. -Para diferenciar el auténtico síndrome de Schwartz-Bartter de aquellas situaciones en que la hipersecreción adiuretínica es aún frenable (seudosíndrome de Schwartz­Barttel'), cabe recurrir ·a la prueba del etanol o de la difenilhidanoína. ~stas consisten en añadir a la sobrecarga acuosa de 15 ml/kg de peso, 50 g de etanol por vía oral o 250 mg de difenilhidantoína por vía intrave­nosa. En caso de auténtico síndrome de Schwartz-Bartter, el resultado no se modi.lica, mientras que en los restantes síndromes hiperadiuretínicos se frena la hipersecreción de adimetina y aparece aclaramiento positivo de agua libre.

En el siguiente cuadro de BmcAmE y col. (20) (fig. 4) se esquematiza el. procedimiento diagnóstico a seguir en las hiponatrernias con aclara­miento negativo de agua ' libre.

Tratamiento. - En la mayoría de los casos no es necesario. Únicamente ~.prestará atención a la afección fundamental. En caso de hiperhidrata­CJon cerebral es preciso reducir la ingesta de líquidos, con lo cual cede el cuadro. Si el síndrome neurológico debido a la intoxicación acuosa fuese grave, cabe ulili:z.ar ácido etacrínico, cuya acción es muy rápida.

IV. HiPERP ARATIREOSIS PARAI\'EOPLÁSICA O SEUDOHIPERP ARA TIROIDIS­

MO.--; En la bibliografía médica mundial se cuentan más de 50 casos de un ~mdrome de hiperparatiroidismo aparentemente secundario a una se­cr~•6n de péptidos afines a la hormona parafuoidea por parte del tumor ~allgno. Esta combinación de hipercalcemia e hipofosfaternia secunda­nas t

1 t~n tumor maligno sin metástasis esqueléticas ha sido catalogado de

se~tco aperpa:·ati1'0idismo (27, 28) y magníficamente revisada por LAFFER­

~ (~9J a qmen seguimos parcialmente en esta exposición. Por analogía con ~s ~m ~omes ya descritos, este cuadro puede catalogarse con toda justi­~a e d~tperparatirOidismo paranecrplásico. Detrás de las osteopatías neoplá-

cas ¡fusas (carcinosis y mieloma) y del l1iperparafuoidismo primario,

424 ANALES. SECCIÓN MEDICINA

com'tituye la tercera causa más importante de hipercalcemia superando eo frecuencia a la intoxicación por vitamina D, sarcoidosis y otras (29).

La p1imera referencia probable a este cuadro pertenece a GunrAN

y col. (30) quienes pub licaron en 1940 el caso de un hombre de 57 años de edad afecto ele carcinoma broncogénico y que presentaba hipercalce·

o Hipoosmolaridad plasmlltica

o Hiperosmolaridad urinaria

Cm .o negativo tras sobrecarga hldrica ( 15 ccfkg 1

~ -------.. Afección Afección Afección Hipersecreción suprarrenal hepática renal do adluro1ina

Dosificación de Retención Filtrado Cw2o positivo tras cortlcoides: de la bromo· giomerular, sobrecarga hídrica Craso positivo sulttalelna Van Slyke. +ácido etacrlnico tras sobrecarga F.S.F. hídrica+cortisol ---- 1

Slndrome de Seudo-síndrome de Schwartz-Bartter Schwartz-Bartter

Cllncer esociado a Estados diversos asociados;

Cm so negativo tras Síndrome biológico transitoriO: sobrecarga hídríca Craso positivo tras sobrecarga +etanol hldrica +etanol

~-w. •1. - Sistemiltica exploratoria q ue procede seguir )>31'3 el uiagnóstico del sindrOID'., Schwnrtz.-Bartter.

mia e hipofosfatemia. Lo más llamativo fue que no pudieron ball,ar me­tástasis óseas ni al examen radiológico ni en la necropsia. Las glandulas paratiroideas eran completamente nOJmales. Al año siguiente. AL_uruclll (31) sugirió la posibilidad de que una neoplasia maligna no endocnna ~ diera segregar sustancias tipo parathormona. En 1956, CONKOR Y col. ( • / observaron en dos enfermos cómo Ja hipercalcemia se normalizaba tras e1-tirparles un carcinoma broncogénico, hecho c1ue . fue confirmado des­pués en otros tres enfermos (33) . Por último, en 1964 T ASIIJlAN, LEI'll-

1 j y MuNSON (34) consiguieron extraer a partir de seis tumores malignos": end ocrinos una sustancia inmunol6gicamente similar n IH pnrathorolOii•

bovina. lá· Entre los casos hasta nhorn referidos de l1iperparatireosis para~eop

. 60 a . d el 1 'el l . f , ' carcinoma~ swa. un ¡r. aprmuma amen le son e 11 os a 11perne rom.IS ) 1

·¡¡¡

hroncogéuicos, mienlras que el 40% restante se distribuye entre neop 89

ROZ~IAN. ENOOCRlNOPATÍAB FARANEOPLÁSICAS 425

muy diversas de origen tanto endodérmico como mesodérmico (aparato genitoul'inario, hígado, páncreas, colon, esófago, ganglios linfáticos).

Cuadro clínico.-Este sindrome paraneoplásico puede confundirse con el hiperparatiroidismo primario al que simula, pero existen entre am­bos matices clínico-biológicos diferenciales que permiten establecer la se­paraci6n.

Con respecto a la edad, no hay grandes diferencias entre ambos cua­dros. En cuanto al sexo, el seudohiperparatiroidismo predomina en los

hombres (75 %), mientras c1ue el hiperparatiroidismo primario lo hace le­vemente en las mujeres (60 %). La historia clínica es también distinta. En

el seudohipe1paratiroidismo, la anamnesis suele ser poco expresiva y su duración es únicamente de 2 a 6 meses, mientras que en muchos casos de hiperparatiroidismo primario los antecedentes de cólicos nefriticos, ulcus

péptico, crisis de pancreatitis u ostealgias se remontan de 2 a 25 años previos a la extirpación del adenoma. La pérdida de peso puede darse en el hiperparatiroidismo primario de muy larga duración, pero es poco fre­

cuente; por el conu·ario, en el seudobiperparatiroidismo es prácticamen te la regln un adelgazamiento reciente e intenso, cuya cuantía oscila entre 8 )' 20 kg. Mientras que en el hiperparatiroidismo primario existe muy a

menudo evidencia radiográfica de reabsorción ósea, en el seudohiperparati­roidismo, a causa de su escasa duración, tal evidencia no suele registrarse

e incluso el examen histopatológico descubre muy rara vez signos de osteítis cís tica fibrosa.

Los excínnenes de laboratO'rio puede\1 conlribui1· en parte al diagnóstico diferencial. La calcemi(/ suele aumentar más en el seudohiperparatiroidis­mo superando los 14 mg por 100 mi en más del 75 % de los casos, mientras que una hipercalcemia tan intensa se registra únicamente en el 25% de los

caso~ de hiperparatireosis primaria. La terapéutica con glucocorticoides cons•gue en algunos casos de seudohiperparatiroidismo grandes descensos

de l.a calcemia, hecho que es excepcional en el hiperparatiroidismo pri-rnano. 1

, La clm·ernia ofrece tambi6n cierta utilidad dingn6stico-diferencinl. Se­gu.n \~tLLs y McGowAN (35) permitiría distinguir el hiperparatiroidismo pnmano de los restantes cuadros hipercalcemiantes. Así, en ausencia de v~mitos, el cloro plasmático superaria en el hiperparatiroidismo primario

s~~mpre los 102 mEq/Iitro, mientras que suele estar por debajo de esta Cl ra. en las hipercalcemias de la sarcoidosis, intoxicación por vitamina D, carcmosis ósea y mieloma. En el seudobiperparatiroidismo, la cloremia odfrece un comportamiento ambirruo 11ero con mayor fre<.:nencin está ¡Jor

cha· d ¡ 1:> ' JO e os 102 mEq 11 que por encima. se La anemia es excepcional en hipel'paratiroidismo primario, a menos que

t esté en el período terminal de insunciencia renal· en cambio cousti-ure un J1nnll<> f l . . . . ' ' · ' ' recuente en e seucloluperparallr01d1smo.

426 ANALES. SECCIÓN MEDICINA

Soxo Anamnesla Evidencia

Calcemia Cloromlo Anomla predominante radlogr6flco

, Sólo en En ausencia

Hiperparotiroidlsmo Q 2·25 si 1/~ parte de vómitos.

primario años ~e los caso$ superior a Excepcional supeTa 102m Eq/1.

14 mg%

d En

A vocos Seudohiper· 2·6 3/4 partes paratlroldlsmo

no lnlorlor a Frecuente meses supera 102m Eq/1 14 mg o/o

FtG. 5.- Diagn6stico diferencial entre el biperparatiroidismo primario y el seudohiperpan· tiroidismo.

En el siguiente cuadro (ng. 5) se exponen, a modo de corolario, los datos diferenciales más útiles entre ambos cuadros.

Tratami,ento. -El procedimiento ideal estriba en atacar directamente el tejido neoplásico, bien sea por medios quirúrgicos o mediante radiacio· nes ionizantes. Sin embargo, tal terapia no suele ser adecuada porque en general existe ya una diseminación del tumor. En un pequeño tanto por ciento de los casos puede aportar beneficios transitorios la administración de agentes alquílantes. Los glucocorticoides que en algunos enfermos lo· gran rebajar la calcemia, tal vez impidan en patte la slntesis de la sus· tancia con actividad paratiroídea.

Cuando la hípercalcemia constituya de por sí un problema grave ~n forma de la llamada intoxicación cálcica aguda o paratirotoxicosis, conVJe· ne combatirla con una seúe de medidas que son idénticas a las emplea· das en toda hípercalcemia peligrosa, cualquiera que sea su etiologla: 1.0 Gran aporte de líquidos (4 a 6 litros diaríos) por vía intravenosa, ~ara diluir la hipercalcemia y corregir la deshidratación y hemoconcentraciÓn; 2.0 Administrar 50 a 100 mg de prednisona por vía intravenosa; 3.o Es muy eficaz, aunque de efecto transitorio (de 12 horas, aproximadamente), la hemod.iálisis (36); 4.0 Algunos autores (37, 38, 39) han conseguido ~,e· neficios ostensibles con la infusión intravenosa de 5 litros de una solucwn isotónica de sulfato sódico (17 g por litro) que aumentaría el aclaramiento renal del calcio, pero otros no han podido comprobar la eficacia de este tratamiento (40); 5.0 También se ha aconsejado la admin.ist1·aci6n de sulfato magnésico (41), pues tanto los iones sulfato como los magnésicos a~e;· tarían el aclaramiento renal de calcio. Es preciso confirmar la eficaCia ,8

tal terapéutica; 6.0 Por último, se ha conseguido paliar la sintoroatolo~ hipercalcémica con la administración oral e intravenosa de fosfato mono · dico y disódico (42).

1\0V..fAN. ENDOClUNOPATÍAS PA!\ANEOPLÁSICAS 427

Se comprende, no obstante, que toda terapia instaw-ada en el seudo­hiperparatiroidismo pueda ser únicamente paliativa, dada la indole malig­na del proceso fundamental.

V. lirPERTIREOSIS PARANEOPLÁSICA.- La asociación de neoplasia ma­Ugoa e hipertireosis no parece ser excepcional, aunque de manera curio­sa, se describe casi exclusivamente en la bibliografía francesa, después de la primera publicación de DE GENNES y BRICAII\E (43) en 1956. Estos mismos autores oonsiguieron ¡·ecopilar durante los seis años siguientes hasta 35 casos de hipertircosis paraneoplásica, la mayoría de observación personal (44). El tema fue objeto de estudio de otros autores franceses (45-48). En los países anglosajones se recoge al respecto un único trabajo (49) que por ofrecer características muy particulares, debe ser considerado aparte de las publicaciones francesas ya citadas.

Las neapUzsias que se asocian al hipertiroidismo son lo más frecuente­mente de tubo digestivo (colon y estómago), a las que siguen las hemo­patlas malignas (leucosis agudas y crónicas, linfomas, mieloma múltiple y macroglobulinemia de Waldenstri:im), pero también se ha observado en los cánceres broncopulrnonares, de próstata, mama y útero. Son muy llamati­vos los casos de hipertireosis que se instauran en curso de cánceres de ti­roides, pero con la característica de que el hipertiroidismo no se debe a una hipersecreción de hormona tiroidea por parte de las células neoplási­cas, sino a cargo del tejido tiroideo restante.

Los canacl!eroo cl.vnicos de las hipertireosis paraneoplásicas ofrecen al­gunas particularidades. La eclad no suele corresponder a la que es momento de ap.arici6n habitual del hipertiroidismo, sino que el cuadro suele incidir en su¡etos mayores, casi siempre en la época postrnenopáusica de la mujer Y más allá de la cincuentena en el hombre. En cuanto al sexo, se advierte una proporción mayor de varones de lo que es habitual. En efecto, si normalmente existe una proporción de 4:1 a favor del sexo femenino, aqui la frecuencia entre ambos sexos se iguala .

. La sintomatologia es bastante uniforme caracterizándose por adelgaza­nuento relativamente rápido, taquicardia, tennofobia, polidipsia, miastenia, a veces muy considerable, pero con frecuencia faltan los llamados signos centrales, asi el exoftalmos y el bocio. El metabolismo basal está franca­me~te .elevado, el iodo proteico (PBI) también y la captación <Je iodo radiactivo. es de características evidentemente hipertiroideas.

Atendiendo a la cumología de ambos cuadros, cabe advertir que en la mayoria de los casos aparece pr1mero el síndrome hipertiroideo sin que se conozca la existencia del cuadro neoplásioo. ltste se descubre, a veces, tras ~n~ exploración visceral sistemática; otras aparece tras un período de evo­

~~n d~ la ~pertireo~is; y otras, en fin, se instaura precisamente cuando pertireosts ha cedido en virtud de la terapia instituida.

Al lado de este cuadro clínico trazado por los autores franceses, con-

428 ANALES. SECGIÓN ~IEOICIN.~

viene destacar el trabajo de ÜDELL y col. (49) ya mencionado, puesto que contiene una serie de datos muy interesantes. Se refiere a 7 enfermas jó.

venes (entre 22 y 29 años de edad) afectas de coriocarcinoma con metás­tasis y que sin presentar un cuadro cHuico de hipertireosis o a lo sumo síntomas muy leves, ofrecían un síndrome biológico muy evidente de lúper· 1 1

función tiroidea: hipocolesteiolemia, aumento del metabolismo basal, au­mento del iodo proteico (PBI) y de la captación del iodo radiactivo. El interés de este trabajo estriba en una serie de consideraciones fisiopato­lógicas a las cuales volveremos más tarde.

La interpretación de la supuesta hipertireosis paraneoplásica está llena de hipótesis. Una ele ellas es la que supone una simple coincidencia entre dos IJrocesos frecuentes: hipertireosis y neoplasia. Sin embargo, la distribu­ción sexual y por edades tan diferente, así como la ausencia de Jos signos centrales (exoftalmos y bocio) parecen descartar tal suposición. Otra teorfa, desechada por la mayoría de los autores, sostiene que acaso el cáncer po· dría desarrollarse a consecuencia de la hipertüeosis. Con todo, está de· mostrado que el cáncer es muy raro durante el hiperl:iroidismo (49a), en conb·aposición a su relativa frecuencia durante el mixedema y, sobre todo, b·as la til"Oidectomla. Queda, por último, la posibilidad de que la hiper­tireosis constituya una a\Jténtica reacción paraneoplásica. Para su posible 1

interpretación es interesante el trabajo antes citado de ÜDELL y col. (49). f En 2 de las 7 paeientes afectas de coriocarcinoma se procedió a la cleter· minación de la actividad plasmática de tireotropina (TSH) hallándose ele· vada. Pero aún más, la determinación de la actividad TSH en el seno del { tumor demostró concentraciones superiores a las de las cantidades equi· valentes del plasma. Es posible, pues, que los tejidos neoplásicos segre· guen una sustancia dotada de actividad TSH que pondría en marcl1a In

hipertireosis.

VI. HIPOGLUCEMIAS TIDIORALES. - Además de los tumores de índole endocrina, nacidos en las células beta de los islotes de Langerbans o insu· linomas, otras neoplasias no endocrinas adquieren ocasionahnente la capa· ciclad de provocar hipoglucemias orgánicas graves. En este último cus? ha· blamos de hipoglucemias tumora-les o paraneoplásicas .. En su ma)'Orl~ 5~ b·ata de tumores muy voluminosos (entre 400 g y 20 kg de peso) de onge1

mesodérmico. Un 90 % de ellos son mesoteliomas o sarcomas, en su mayo· ría de situación retroperitoneal o inh·atoráoica. En una pequeña porcit~ de casos se han descrito también fibromas o carcinomas procedentes ';. hígado e intestino. Las revisiones ele los últimos años (50-55) recogen m 5

de lOO casos de esta naturaleza. La clínica es la de unas crisis hipoglucémicas intensas y soste~id~~' en

forma de intranquilidad, sudoración, crisis jacksonianas, obnubilacJOn ) coma, así como las restantes manifestaciones de la hipoglucemia. Para pre· {

ROZ~L~'<. EXOOCRfNOP.\TÍAS J> \RM'EOPL,Í.SJCAS 429

renir la ulterior reinstauración de las crisis, se requiere en algunos enfermos el aporte de grandes cantidades de glucosa (hasta 1.500 g al día).

Mucho se ha discutido acerca del mecanismo de estas hipoglucemias paraneoplásicas. últimamente, el problema ha sido objeto de tma revisión muy valiosa a cargo de UNGEI\ (.56), autor que discute las seis hipótesis siguientes:

J.o Sobreutílización de la glucosa por parte del tumor, en el sentido de los llamados "sugar eating tumors" de los anglosajones.

2.o Secreción por parte del tumor de una sustancia inhibidora de las hormonas hiperglucemiantes contrarreguladoras (ACTH, STH, glucagón, ~ucocorticoides).

3.• Secreción de una betacitotropina, o sea, de una sustancia capaz de estimular la secreción insulínica en las células beta.

4.0 Secreción de insulina por parte del tumor. 5.• Secreción de una sustancia insulinoide; )" 6Y Secreción de 1.1n potenoiador de la insulina. La primera de las teorias enunciadas, aunque en parte real, no parece

suficiente por sí sola para explicar el cuadro. La segunda hipótesis pnrecc poder descartarse también, puesto que en algunos casos se han hallado niveles elevados de las hormonas contrarreguiadoras. Las restantes cuatro teorías de tipo humoral deben interpretarse a la luz de los dos hechos si­guientes: a) Examinando el plasma y el contenido tumoral en búsqueda ~la actividad insulínica mediante métodos biológicos tipo grasa epidima­na de la rata o hemidiafragma de la rata, se halló un aumento de tal a~tividad en algunos casos (58, 62-68); en uno de ellos (58) el tumor conte­nta una actividad equivalente a 800 u de insulina; b) En ninguno de los tumores hipoglucemiantes exh·apancreáticos examinados por métodos in­

m~nológicos, se ha podido demostrar la existencia de insulina (57-62). Ade­m~s, el nivel plasmático d.e insulina es prácticamente siempre normal o ba¡o (57-59). Estos hechos permiten suponer que el responsable de la hi­poglucemia debe ser una sustancia insulinoide o poteuciador de la insu­lina, segregados por el tumor, pero no la insulina misma. , ~csde el punto de vista terapéutico procede realizar la exéresis qui­

rurg~ca de los tumores cuando ello sea posible. Por lo demás hay que aportar su~ciente glucosa para prevenir las crisis hipoglucémicas. Para su profilax.ts y tratamiento podrían ser también eficaces el glucag6n y, sob~e todo, una moderna benzodiazina no diurética, denominada d.ia­zmnda (69, 70) .

. VII. PunEll'rAD Pl\Ecoz PARANEOPLÁsrcA. - Hasta ahora se han des­~~tolor lo ~enos cinco casos (71-75) de niños vawnes, entre 2. y 8 años dr e el ad, qUtcnes asociadamente a su hepatoma primario ofrecían el cua­.? e pubertad precoz. :Esta era de tipo genuino, o sea, por estimula­

eton gonadotropínica de las células de Leydig, con aumento del tamaño

430 ANALES. SECCIÓN MEDTCINA

testicular, hipersecreción urinaria de 17 -cetosteroides y de testosterona (esta última determinada en un caso). Con cortisona o dexametasona no se consiguió inhibir la hiperexcreción urinaria de 17 -cetosteroides. En tres enfermos se procedió a la determinación de gonadotropinas urinarias en· contrándose elevadas. En uno (75) se halló coriogonadotropina circulante en gran cantidad (1.000 u. i. por litro en vez de indicios indosificables), hormona que desapareció tras la extirpación del tumor remitiendo a la vez el cuadro de pubertad precoz. En dos pacientes (73 y 74) se pudo de· mostrar la existencia de gonadotropina en el interior del tejido tumoral En ninguno de los enfermos necropsiados, el sistema hipotálamo-hipofi· sario ofrecía alteraciones que pudieran ser responsables del cuadro.

En resumen, pues, se o·ata de otro síndrome endocrino paraneophl· sico consistente en una pubertad precoz genuina por estimulación gon.1· doo·opínica, pero con la particularidad de que las gonadotropinas presen· tan un origen ectópioo, o sea, el cáncer hepático primitivo.

RESUMEN. -Se revisan las características clínicas y los conceptos Gsio· patológicos de las llamadas endocrinopatías paraneoplásicas, es decir, de aquellos cuadros endocrinos que aparecen en cm·so de neoplasias do órganos no endocrinos y son provocados a distancia, muy probablemente ¡~ en virtud de un mecanismo hormonal o cuanto menos humoral, esto es, síntesis y secreción a nivel del tejido neoplásico de sustancias parecidas a las hormonas o por lo menos dotadas de efectos hormonales. Se insiste en el diagnóstico diferencial de estas endocrinopatías paraneoplásicas con r los cuadros endocrinos ya conocidos.

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Cátedra de Patología y Clfnica Médicas de la Fa­cultad de Medicina de Salamanca. (Director: Prof. C. ROZ.\IAN.)