Asma e trattamento delle comorbidità · La rinite è anche comune nei casi di asma non allergica....
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Asma e trattamento delle comorbiditagrave
Giovanni Coniglio - Arezzo
La rinite egrave anche comune nei casi di asma non allergica
Asma e rinite allergica spesso coesistono nello stesso paziente
Si ritiene che il 20-50 dei pazienti con rinite allergica hanno lasma e oltre l80 dei pazienti con asma hanno rinite spesso non diagnosticata e non trattata
ASMA
Dermatite atopica
Rinite allergica
non allergica
four groups at baseline controls (no atopy no rhinitis n=3163) atopy only (atopy no rhinitis n=704) non-allergic rhinitis (rhinitis no atopy n=1377) allergic rhinitis (atopy+rhinitis n=1217)
gt 11 gt 16 gt 27 gt 35
Rhinitis even in the absence of atopy is a powerful predictor of adult-onset asthma
helliplongitudinal population-based study which included 29 centres (14 countries) mostly in western hellip without asthma at baseline The 8middot8-year cumulative incidence of asthma was 2middot2 (140 events)
atopy does not fully explain the strong association between rhinitis and asthma Indeed rhinitis is also common in nonallergic asthma
Only allergic rhinitis with sensitisation to mite was associated with increased risk of asthma independently of other allergens
i possibili fattori di rischio legati alla AHR 64 dei pazienti ha avuto una grave AHR 216 dei pazienti avevano AHR lieve 562 aveva AHR borderline 158 dei pazienti ha avuto un test negativo alla metacolina
342 pazienti con sola rinite allergica persistente da moderata a grave persistente
significativamente associati ad una AHR grave
durata di rinite gt 5 anni
un volume espiratorio forzata nel 1 sec (FEV1) lt86 del predetto
significativamente associati ad una AHR grave
La sensibilizzazione agli acari di casa e ad alberi
significativamente associati ad una AHR grave
rischio relativo per lo sviluppo di asma fra
pazienti con rinite allergica
A Linneberg L Henrik Nielsen and F Frolund et al The link between allergic rhinitis and asthma a prospective population-based study the Copenhagen Allergy Study Allergy 57 (2002) pp 1048ndash1052
positivi per pollini 82 derivati di epiteli animale 189 acaro della polvere 465
Sia la rinite allergica sia la rinite non allergica sono associate ad un aumentato rischio di asma non controllata significativo impatto negativo sulla qualitagrave della vita
Rinite allergica e non allergica e la sinusite sono comunemente associate con lrsquoasma e ne influenzano i risultati
allergic rhinitis evidence for impact on
asthma Thomas M BMC Pulm Med 2006 6 1-4
Bambini e adulti con comorbiditagrave di rinite e asma hanno piugrave frequenti visite mediche maggiori accessi al pronto soccorso ricoveri ospedalieri per asma maggiori oneri per farmaci correlati allasma
hellipTo date most data point towards a systemic link between upper and lower airways involving bloodstream and bone marrow
Provocazione allergenica nasale con allergene nei pazienti con rinite allergica ha determinato una infiammazione generalizzata delle vie aeree attraverso una concomitante ldquoupregulationrdquo delle molecole di adesione
Provocazione allergenica bronchiale segmentale in pazienti non asmatici affetti da rinite allergica ha determinato eosinofilia delle vie aeree superiori e nel sangue periferico e induzione di infiammazione allergica nel naso
Questo suggerisce che lrsquoinfiammazione nasale e bronchiale si influenzano a vicenda possibilmente attraverso un effetto sistemico
Concetto United Airwayslsquo ( una via aerea una malattia ) collegamento anatomico I processi infiammatori delle vie aeree superiori ed inferiori quali asma e rinite sono di tipo similare manifestazioni dello stesso processo infiammatorio
La Rinite puograve influenzare lasma attraverso vari meccanismi respirazione orale con maggiore esposizione a inquinanti aerei fattori trigger ed allergeni AHR alterazioni infiammatorie rilascio di mediatori nelle vie aeree o nella circolazione periferica rilascio dal midollo osseo dei progenitori degli eosinofili riflessi neurali aspirazione di contenuti nasali
Desquamazione epiteliale e apparente ispessimento della membrana basale (fibrosi subepiteliale) sono stati osservati nella rinite allergica ma non nella stessa misura come nellrsquoasma e nella CRS non allergica riflettendo probabilmente lintensitagrave e la persistenza di una infiammazione mucosale nella seconda
epithelial damage (shedding) with erosion and for basement membrane thickening
Tipi di rinite 1 - rinite Allergico A Stagionale B Perenne C Episodica 2 - rinite non allergica A Rinite Vasomotoria 1 irritante scatenata ( es cloro) 2 aria fredda 3 esercizio (es corsa ) 4 triggers indeterminati scarsamente definiti B rinite gustativa C Infettiva 1 acuto 2 cronico
D NARES
3 - rinite Professionale A Causata da proteina ed allergeni chimici IgE-mediata B Causata da sensibilizzazione respiratoria chimica meccanismo immune incerto C rinite aggravata dal lavoro
NARES Rinite non allergica con sindrome eosinofila
sintomi perenni di starnuti parossistici rinorrea acquosa e profusa prurito nasale congestione nasale perdita occasionale di odorato caratteristico corso perenne ma con episodi parossistici Egrave caratterizzata da un grande numero di eosinofili sullo striscio nasale (definiti in maniera discontinua come gt dal 5 a maggiori gt20) I pazienti mancano comunemente di evidenza di malattia allergica come determinato dai test cutanei eo dalla determinazione in vitro di IgE specifiche per aeroallergeni Pazienti con NARES sono a rischio per sviluppo di sonno ostruttivo apnea ( OSA ) Estremamente infrequente nellrsquo infanzia Letiologia della sindrome egrave oscura ma puograve essere uno stadio precoce di poliposi nasale ed aspirina-sensibilitagrave Frequente associazione con asma poliposi nasale ed intolleranza ad ASA e FANS
DA Moneret-Vautrin V Hsieh M Wayoff JL Guyot C Mouton and Y Maria Nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome a precursor of the triad nasal polyposis intrinsic asthma and intolerance to aspirin Ann Allergy 64 (1990) pp 513ndash518 III
CHES sinusite cronica eosinofila (H) iperplastica ( infiltrazione abbondante di eosinofili )
NARES ( infiltrazione abbondante di eosinofili )
il 20 di tutti i pazienti con rinosinusite cronica hanno poliposi nasale
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
CHSNP egrave una particolare forma di CRS (CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale Eosinofila
Forma estesa Mucosa molto ispessita e modificazioni fibrotiche nel tessuto connettivo sottostante Dal 50 al 75 di pazienti che hanno CHSNP non sono allergici
Linfiammazione eosinofila non allergica osservata nelle vie aeree superiori egrave patologicamente piuttosto simile a quello visto nelle vie aeree inferiori ( equivalente dellrsquoasma intrinseco ) Si presenta dopo i 40 anni
rara nellrsquoetagrave infantile sotto i 5 anni di etagrave la si puograve riscontrare nella
Fibrosi Cistica ( neutrofila ) Sindrome di Kartagener Alcune patologie malformative (meningoceli e encefaloceli) M di Woakes
base eredofamiliare ndash masse polipoidi voluminose comprimenti e deformanti etmoide e piramide basale
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) La sensibilitagrave di aspirina ed lrsquoasma associato possono manifestarsi da 1 a 5 anni dopo lesordio dei primi sintomi Circa 85 di pazienti che riportano la sensibilitagrave di aspirina hanno AERD riportata circa nel 5 dei pazienti con asma
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma fenotipo piugrave grave di asma con rapido rimodellamento e accellerata riduzione della funzione respiratoria
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale
numero elevato di leucociti infiammatori nasali che esprimono recettori per CysLTs egrave stato trovato in pz con intolleranza allASA rispetto a quelli privi di ASA sensibilitagrave
Le biopsie bronchiali da pazienti aspirina-sensibili mostrano un numero 4 volte maggiore di eosinofili rispetto a pazienti aspirina-tolleranti e 15 volte maggiore nei confronti di una mucosa normale A Szczeklik and D Stevenson Aspirin-induced asthma advances in pathogenesis diagnosis and management J Allergy Clin Immunol 111 (2003) pp 913ndash921
Circa il 96 dei pazienti con ASA intolleranza e circa il 25 dei pazienti con FANS intolleranza presenta un quadro di poliposi nasosinusale
Tendenza a ripresentarsi - comuni multiple polipectomie
Caratterizzata da infiltrazione eosinofila e profilo citochinico Th-2 aumentata linfiammazione eosinofila delle vie aeree inferiori Il-4 e IL-5 up-regolate Aumento dei fattori di crescita granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Aumento dei fattori chemiotattici eotassina Citochine pro-nfiammatorie ( IL-1 e TNF-α ) sono up-regolate INF-γ e TGF-β sono down-regolate
RSC con poliposi nasale
Registro dellrsquoEuropean Network on Aspirin-Induced Asthma
80 presentano sintomi di rinosinusite ostruzione nasale e rinorrea la perdita dellrsquoolfatto nel 69 significative anormalitagrave ( ispessimento della mucosa eo livelli
idroaerei eo opacitagrave ) presenti in quasi tutti i seniparanasali si riscontravano nel 75 dei pz
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Anomalie radiologiche dei seni paranasali riportate in circa Il 90 dei pazienti con asma da lieve a moderata e quasi il 100 di quelli con asma grave
ten Brinke A Grootendorst DC Schmidt JT De Bruine FT van Buchem MA Sterk PJ Chronic sinusitis in severe asthma is related to sputum eosinophilia J Allergy Clin Immunol 2002 109 621ndash626
Rinosinusite cronica egrave associata sia ad una asma piugrave grave sia ad unrsquoasma di piugrave difficile controllo
pazienti con asma grave correlazione tra punteggio TAC aumento di ossido nitrico nellrsquo esalato eosinofili nel sangue e nellrsquoespettorato indotto
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Sintomi nasali sono associati con asma piugrave grave nei pazienti non-atopici
la prevalenza di asma nei pazienti con CRS puograve variare tra l11 e il 42
ASMA Rinite
allergica
non allergica
Rinosinusite con o senza poliposi nasale
Bilodeau L Boulay ME Boisvert P Boulet LP Asthma control and airway obstruction in asthmatic patients with versus without polypoid rhinitis Am J Respir Crit Care Med 2007 175 A198
infiammazione delle vie aeree inferiori maggiormente marcata in pazienti con polipi nasali e asma Ha richiesto corticosteroidi inalatori nei confronti di soggetti con poliposi ma senza asma soggetti con asma ma senza polipi nasali
Un adeguato trattamento della rinite migliora il controllo dellrsquoasma e la qualitagrave di vita dei soggetti asmatici
quando il processo infiammatorio delle vie aeree superiori egrave adeguatamente trattato il controllo dellasma di solito puograve migliorare
controllo ambientale e in farmaci sintomatici
strategia combinata
29 Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Anti-immunoglobulina E
Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
anti-IgE (ad esempio omalizumab in pazienti asmatici allergici gravi non adeguatamente controllati con la corrente terapia)
Morjaria JB Gnanakumaran G Babu KS Anti-IgE in allergic asthma and rhinitis an update Expert Opin Biol Ther 7 1739ndash1747 (2007)
Blocking the effects of IgE by omalizumab hellip Omalizumab is effective as a steroid reducing agent in patients with severe asthma and is successful in decreasing asthma exacerbations
Completo o marcato miglioramento del controllo dellasma a seguito di omalizumab correlato ad un miglioramento significativo nella qualitagrave di vita rinite-correlata il miglioramento dellasma egrave stata associata con un significativo aumento di probabilitagrave di miglioramento della rinite
Omalizumab therapy patients who achieve greatest benefit for their asthma experience greatest benefit for rhinitis
28 Philip G Nayak AS Berger WE et al The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis Curr Med Res Opin 2004 20 1549ndash1558
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Antagonisti del recettore dei leucotrieni
il trattamento combinato con montelukast e budesonide fornisce una significata maggiore efficacia nel ridurre lrsquoostruzione del flusso daria rispetto al raddoppio della dose di budesonide Possibile effetto del montelukast sia sul naso sia sulle vie aeree inferiori
Virchow JC Bachert C Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis Respir Med 100 1952ndash1959 (2006)
Montelukast ha dimostrato di ridurre sia la rinite allergica sia i sintomi di asma
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
La rinite egrave anche comune nei casi di asma non allergica
Asma e rinite allergica spesso coesistono nello stesso paziente
Si ritiene che il 20-50 dei pazienti con rinite allergica hanno lasma e oltre l80 dei pazienti con asma hanno rinite spesso non diagnosticata e non trattata
ASMA
Dermatite atopica
Rinite allergica
non allergica
four groups at baseline controls (no atopy no rhinitis n=3163) atopy only (atopy no rhinitis n=704) non-allergic rhinitis (rhinitis no atopy n=1377) allergic rhinitis (atopy+rhinitis n=1217)
gt 11 gt 16 gt 27 gt 35
Rhinitis even in the absence of atopy is a powerful predictor of adult-onset asthma
helliplongitudinal population-based study which included 29 centres (14 countries) mostly in western hellip without asthma at baseline The 8middot8-year cumulative incidence of asthma was 2middot2 (140 events)
atopy does not fully explain the strong association between rhinitis and asthma Indeed rhinitis is also common in nonallergic asthma
Only allergic rhinitis with sensitisation to mite was associated with increased risk of asthma independently of other allergens
i possibili fattori di rischio legati alla AHR 64 dei pazienti ha avuto una grave AHR 216 dei pazienti avevano AHR lieve 562 aveva AHR borderline 158 dei pazienti ha avuto un test negativo alla metacolina
342 pazienti con sola rinite allergica persistente da moderata a grave persistente
significativamente associati ad una AHR grave
durata di rinite gt 5 anni
un volume espiratorio forzata nel 1 sec (FEV1) lt86 del predetto
significativamente associati ad una AHR grave
La sensibilizzazione agli acari di casa e ad alberi
significativamente associati ad una AHR grave
rischio relativo per lo sviluppo di asma fra
pazienti con rinite allergica
A Linneberg L Henrik Nielsen and F Frolund et al The link between allergic rhinitis and asthma a prospective population-based study the Copenhagen Allergy Study Allergy 57 (2002) pp 1048ndash1052
positivi per pollini 82 derivati di epiteli animale 189 acaro della polvere 465
Sia la rinite allergica sia la rinite non allergica sono associate ad un aumentato rischio di asma non controllata significativo impatto negativo sulla qualitagrave della vita
Rinite allergica e non allergica e la sinusite sono comunemente associate con lrsquoasma e ne influenzano i risultati
allergic rhinitis evidence for impact on
asthma Thomas M BMC Pulm Med 2006 6 1-4
Bambini e adulti con comorbiditagrave di rinite e asma hanno piugrave frequenti visite mediche maggiori accessi al pronto soccorso ricoveri ospedalieri per asma maggiori oneri per farmaci correlati allasma
hellipTo date most data point towards a systemic link between upper and lower airways involving bloodstream and bone marrow
Provocazione allergenica nasale con allergene nei pazienti con rinite allergica ha determinato una infiammazione generalizzata delle vie aeree attraverso una concomitante ldquoupregulationrdquo delle molecole di adesione
Provocazione allergenica bronchiale segmentale in pazienti non asmatici affetti da rinite allergica ha determinato eosinofilia delle vie aeree superiori e nel sangue periferico e induzione di infiammazione allergica nel naso
Questo suggerisce che lrsquoinfiammazione nasale e bronchiale si influenzano a vicenda possibilmente attraverso un effetto sistemico
Concetto United Airwayslsquo ( una via aerea una malattia ) collegamento anatomico I processi infiammatori delle vie aeree superiori ed inferiori quali asma e rinite sono di tipo similare manifestazioni dello stesso processo infiammatorio
La Rinite puograve influenzare lasma attraverso vari meccanismi respirazione orale con maggiore esposizione a inquinanti aerei fattori trigger ed allergeni AHR alterazioni infiammatorie rilascio di mediatori nelle vie aeree o nella circolazione periferica rilascio dal midollo osseo dei progenitori degli eosinofili riflessi neurali aspirazione di contenuti nasali
Desquamazione epiteliale e apparente ispessimento della membrana basale (fibrosi subepiteliale) sono stati osservati nella rinite allergica ma non nella stessa misura come nellrsquoasma e nella CRS non allergica riflettendo probabilmente lintensitagrave e la persistenza di una infiammazione mucosale nella seconda
epithelial damage (shedding) with erosion and for basement membrane thickening
Tipi di rinite 1 - rinite Allergico A Stagionale B Perenne C Episodica 2 - rinite non allergica A Rinite Vasomotoria 1 irritante scatenata ( es cloro) 2 aria fredda 3 esercizio (es corsa ) 4 triggers indeterminati scarsamente definiti B rinite gustativa C Infettiva 1 acuto 2 cronico
D NARES
3 - rinite Professionale A Causata da proteina ed allergeni chimici IgE-mediata B Causata da sensibilizzazione respiratoria chimica meccanismo immune incerto C rinite aggravata dal lavoro
NARES Rinite non allergica con sindrome eosinofila
sintomi perenni di starnuti parossistici rinorrea acquosa e profusa prurito nasale congestione nasale perdita occasionale di odorato caratteristico corso perenne ma con episodi parossistici Egrave caratterizzata da un grande numero di eosinofili sullo striscio nasale (definiti in maniera discontinua come gt dal 5 a maggiori gt20) I pazienti mancano comunemente di evidenza di malattia allergica come determinato dai test cutanei eo dalla determinazione in vitro di IgE specifiche per aeroallergeni Pazienti con NARES sono a rischio per sviluppo di sonno ostruttivo apnea ( OSA ) Estremamente infrequente nellrsquo infanzia Letiologia della sindrome egrave oscura ma puograve essere uno stadio precoce di poliposi nasale ed aspirina-sensibilitagrave Frequente associazione con asma poliposi nasale ed intolleranza ad ASA e FANS
DA Moneret-Vautrin V Hsieh M Wayoff JL Guyot C Mouton and Y Maria Nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome a precursor of the triad nasal polyposis intrinsic asthma and intolerance to aspirin Ann Allergy 64 (1990) pp 513ndash518 III
CHES sinusite cronica eosinofila (H) iperplastica ( infiltrazione abbondante di eosinofili )
NARES ( infiltrazione abbondante di eosinofili )
il 20 di tutti i pazienti con rinosinusite cronica hanno poliposi nasale
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
CHSNP egrave una particolare forma di CRS (CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale Eosinofila
Forma estesa Mucosa molto ispessita e modificazioni fibrotiche nel tessuto connettivo sottostante Dal 50 al 75 di pazienti che hanno CHSNP non sono allergici
Linfiammazione eosinofila non allergica osservata nelle vie aeree superiori egrave patologicamente piuttosto simile a quello visto nelle vie aeree inferiori ( equivalente dellrsquoasma intrinseco ) Si presenta dopo i 40 anni
rara nellrsquoetagrave infantile sotto i 5 anni di etagrave la si puograve riscontrare nella
Fibrosi Cistica ( neutrofila ) Sindrome di Kartagener Alcune patologie malformative (meningoceli e encefaloceli) M di Woakes
base eredofamiliare ndash masse polipoidi voluminose comprimenti e deformanti etmoide e piramide basale
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) La sensibilitagrave di aspirina ed lrsquoasma associato possono manifestarsi da 1 a 5 anni dopo lesordio dei primi sintomi Circa 85 di pazienti che riportano la sensibilitagrave di aspirina hanno AERD riportata circa nel 5 dei pazienti con asma
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma fenotipo piugrave grave di asma con rapido rimodellamento e accellerata riduzione della funzione respiratoria
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale
numero elevato di leucociti infiammatori nasali che esprimono recettori per CysLTs egrave stato trovato in pz con intolleranza allASA rispetto a quelli privi di ASA sensibilitagrave
Le biopsie bronchiali da pazienti aspirina-sensibili mostrano un numero 4 volte maggiore di eosinofili rispetto a pazienti aspirina-tolleranti e 15 volte maggiore nei confronti di una mucosa normale A Szczeklik and D Stevenson Aspirin-induced asthma advances in pathogenesis diagnosis and management J Allergy Clin Immunol 111 (2003) pp 913ndash921
Circa il 96 dei pazienti con ASA intolleranza e circa il 25 dei pazienti con FANS intolleranza presenta un quadro di poliposi nasosinusale
Tendenza a ripresentarsi - comuni multiple polipectomie
Caratterizzata da infiltrazione eosinofila e profilo citochinico Th-2 aumentata linfiammazione eosinofila delle vie aeree inferiori Il-4 e IL-5 up-regolate Aumento dei fattori di crescita granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Aumento dei fattori chemiotattici eotassina Citochine pro-nfiammatorie ( IL-1 e TNF-α ) sono up-regolate INF-γ e TGF-β sono down-regolate
RSC con poliposi nasale
Registro dellrsquoEuropean Network on Aspirin-Induced Asthma
80 presentano sintomi di rinosinusite ostruzione nasale e rinorrea la perdita dellrsquoolfatto nel 69 significative anormalitagrave ( ispessimento della mucosa eo livelli
idroaerei eo opacitagrave ) presenti in quasi tutti i seniparanasali si riscontravano nel 75 dei pz
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Anomalie radiologiche dei seni paranasali riportate in circa Il 90 dei pazienti con asma da lieve a moderata e quasi il 100 di quelli con asma grave
ten Brinke A Grootendorst DC Schmidt JT De Bruine FT van Buchem MA Sterk PJ Chronic sinusitis in severe asthma is related to sputum eosinophilia J Allergy Clin Immunol 2002 109 621ndash626
Rinosinusite cronica egrave associata sia ad una asma piugrave grave sia ad unrsquoasma di piugrave difficile controllo
pazienti con asma grave correlazione tra punteggio TAC aumento di ossido nitrico nellrsquo esalato eosinofili nel sangue e nellrsquoespettorato indotto
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Sintomi nasali sono associati con asma piugrave grave nei pazienti non-atopici
la prevalenza di asma nei pazienti con CRS puograve variare tra l11 e il 42
ASMA Rinite
allergica
non allergica
Rinosinusite con o senza poliposi nasale
Bilodeau L Boulay ME Boisvert P Boulet LP Asthma control and airway obstruction in asthmatic patients with versus without polypoid rhinitis Am J Respir Crit Care Med 2007 175 A198
infiammazione delle vie aeree inferiori maggiormente marcata in pazienti con polipi nasali e asma Ha richiesto corticosteroidi inalatori nei confronti di soggetti con poliposi ma senza asma soggetti con asma ma senza polipi nasali
Un adeguato trattamento della rinite migliora il controllo dellrsquoasma e la qualitagrave di vita dei soggetti asmatici
quando il processo infiammatorio delle vie aeree superiori egrave adeguatamente trattato il controllo dellasma di solito puograve migliorare
controllo ambientale e in farmaci sintomatici
strategia combinata
29 Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Anti-immunoglobulina E
Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
anti-IgE (ad esempio omalizumab in pazienti asmatici allergici gravi non adeguatamente controllati con la corrente terapia)
Morjaria JB Gnanakumaran G Babu KS Anti-IgE in allergic asthma and rhinitis an update Expert Opin Biol Ther 7 1739ndash1747 (2007)
Blocking the effects of IgE by omalizumab hellip Omalizumab is effective as a steroid reducing agent in patients with severe asthma and is successful in decreasing asthma exacerbations
Completo o marcato miglioramento del controllo dellasma a seguito di omalizumab correlato ad un miglioramento significativo nella qualitagrave di vita rinite-correlata il miglioramento dellasma egrave stata associata con un significativo aumento di probabilitagrave di miglioramento della rinite
Omalizumab therapy patients who achieve greatest benefit for their asthma experience greatest benefit for rhinitis
28 Philip G Nayak AS Berger WE et al The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis Curr Med Res Opin 2004 20 1549ndash1558
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Antagonisti del recettore dei leucotrieni
il trattamento combinato con montelukast e budesonide fornisce una significata maggiore efficacia nel ridurre lrsquoostruzione del flusso daria rispetto al raddoppio della dose di budesonide Possibile effetto del montelukast sia sul naso sia sulle vie aeree inferiori
Virchow JC Bachert C Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis Respir Med 100 1952ndash1959 (2006)
Montelukast ha dimostrato di ridurre sia la rinite allergica sia i sintomi di asma
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
four groups at baseline controls (no atopy no rhinitis n=3163) atopy only (atopy no rhinitis n=704) non-allergic rhinitis (rhinitis no atopy n=1377) allergic rhinitis (atopy+rhinitis n=1217)
gt 11 gt 16 gt 27 gt 35
Rhinitis even in the absence of atopy is a powerful predictor of adult-onset asthma
helliplongitudinal population-based study which included 29 centres (14 countries) mostly in western hellip without asthma at baseline The 8middot8-year cumulative incidence of asthma was 2middot2 (140 events)
atopy does not fully explain the strong association between rhinitis and asthma Indeed rhinitis is also common in nonallergic asthma
Only allergic rhinitis with sensitisation to mite was associated with increased risk of asthma independently of other allergens
i possibili fattori di rischio legati alla AHR 64 dei pazienti ha avuto una grave AHR 216 dei pazienti avevano AHR lieve 562 aveva AHR borderline 158 dei pazienti ha avuto un test negativo alla metacolina
342 pazienti con sola rinite allergica persistente da moderata a grave persistente
significativamente associati ad una AHR grave
durata di rinite gt 5 anni
un volume espiratorio forzata nel 1 sec (FEV1) lt86 del predetto
significativamente associati ad una AHR grave
La sensibilizzazione agli acari di casa e ad alberi
significativamente associati ad una AHR grave
rischio relativo per lo sviluppo di asma fra
pazienti con rinite allergica
A Linneberg L Henrik Nielsen and F Frolund et al The link between allergic rhinitis and asthma a prospective population-based study the Copenhagen Allergy Study Allergy 57 (2002) pp 1048ndash1052
positivi per pollini 82 derivati di epiteli animale 189 acaro della polvere 465
Sia la rinite allergica sia la rinite non allergica sono associate ad un aumentato rischio di asma non controllata significativo impatto negativo sulla qualitagrave della vita
Rinite allergica e non allergica e la sinusite sono comunemente associate con lrsquoasma e ne influenzano i risultati
allergic rhinitis evidence for impact on
asthma Thomas M BMC Pulm Med 2006 6 1-4
Bambini e adulti con comorbiditagrave di rinite e asma hanno piugrave frequenti visite mediche maggiori accessi al pronto soccorso ricoveri ospedalieri per asma maggiori oneri per farmaci correlati allasma
hellipTo date most data point towards a systemic link between upper and lower airways involving bloodstream and bone marrow
Provocazione allergenica nasale con allergene nei pazienti con rinite allergica ha determinato una infiammazione generalizzata delle vie aeree attraverso una concomitante ldquoupregulationrdquo delle molecole di adesione
Provocazione allergenica bronchiale segmentale in pazienti non asmatici affetti da rinite allergica ha determinato eosinofilia delle vie aeree superiori e nel sangue periferico e induzione di infiammazione allergica nel naso
Questo suggerisce che lrsquoinfiammazione nasale e bronchiale si influenzano a vicenda possibilmente attraverso un effetto sistemico
Concetto United Airwayslsquo ( una via aerea una malattia ) collegamento anatomico I processi infiammatori delle vie aeree superiori ed inferiori quali asma e rinite sono di tipo similare manifestazioni dello stesso processo infiammatorio
La Rinite puograve influenzare lasma attraverso vari meccanismi respirazione orale con maggiore esposizione a inquinanti aerei fattori trigger ed allergeni AHR alterazioni infiammatorie rilascio di mediatori nelle vie aeree o nella circolazione periferica rilascio dal midollo osseo dei progenitori degli eosinofili riflessi neurali aspirazione di contenuti nasali
Desquamazione epiteliale e apparente ispessimento della membrana basale (fibrosi subepiteliale) sono stati osservati nella rinite allergica ma non nella stessa misura come nellrsquoasma e nella CRS non allergica riflettendo probabilmente lintensitagrave e la persistenza di una infiammazione mucosale nella seconda
epithelial damage (shedding) with erosion and for basement membrane thickening
Tipi di rinite 1 - rinite Allergico A Stagionale B Perenne C Episodica 2 - rinite non allergica A Rinite Vasomotoria 1 irritante scatenata ( es cloro) 2 aria fredda 3 esercizio (es corsa ) 4 triggers indeterminati scarsamente definiti B rinite gustativa C Infettiva 1 acuto 2 cronico
D NARES
3 - rinite Professionale A Causata da proteina ed allergeni chimici IgE-mediata B Causata da sensibilizzazione respiratoria chimica meccanismo immune incerto C rinite aggravata dal lavoro
NARES Rinite non allergica con sindrome eosinofila
sintomi perenni di starnuti parossistici rinorrea acquosa e profusa prurito nasale congestione nasale perdita occasionale di odorato caratteristico corso perenne ma con episodi parossistici Egrave caratterizzata da un grande numero di eosinofili sullo striscio nasale (definiti in maniera discontinua come gt dal 5 a maggiori gt20) I pazienti mancano comunemente di evidenza di malattia allergica come determinato dai test cutanei eo dalla determinazione in vitro di IgE specifiche per aeroallergeni Pazienti con NARES sono a rischio per sviluppo di sonno ostruttivo apnea ( OSA ) Estremamente infrequente nellrsquo infanzia Letiologia della sindrome egrave oscura ma puograve essere uno stadio precoce di poliposi nasale ed aspirina-sensibilitagrave Frequente associazione con asma poliposi nasale ed intolleranza ad ASA e FANS
DA Moneret-Vautrin V Hsieh M Wayoff JL Guyot C Mouton and Y Maria Nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome a precursor of the triad nasal polyposis intrinsic asthma and intolerance to aspirin Ann Allergy 64 (1990) pp 513ndash518 III
CHES sinusite cronica eosinofila (H) iperplastica ( infiltrazione abbondante di eosinofili )
NARES ( infiltrazione abbondante di eosinofili )
il 20 di tutti i pazienti con rinosinusite cronica hanno poliposi nasale
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
CHSNP egrave una particolare forma di CRS (CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale Eosinofila
Forma estesa Mucosa molto ispessita e modificazioni fibrotiche nel tessuto connettivo sottostante Dal 50 al 75 di pazienti che hanno CHSNP non sono allergici
Linfiammazione eosinofila non allergica osservata nelle vie aeree superiori egrave patologicamente piuttosto simile a quello visto nelle vie aeree inferiori ( equivalente dellrsquoasma intrinseco ) Si presenta dopo i 40 anni
rara nellrsquoetagrave infantile sotto i 5 anni di etagrave la si puograve riscontrare nella
Fibrosi Cistica ( neutrofila ) Sindrome di Kartagener Alcune patologie malformative (meningoceli e encefaloceli) M di Woakes
base eredofamiliare ndash masse polipoidi voluminose comprimenti e deformanti etmoide e piramide basale
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) La sensibilitagrave di aspirina ed lrsquoasma associato possono manifestarsi da 1 a 5 anni dopo lesordio dei primi sintomi Circa 85 di pazienti che riportano la sensibilitagrave di aspirina hanno AERD riportata circa nel 5 dei pazienti con asma
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma fenotipo piugrave grave di asma con rapido rimodellamento e accellerata riduzione della funzione respiratoria
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale
numero elevato di leucociti infiammatori nasali che esprimono recettori per CysLTs egrave stato trovato in pz con intolleranza allASA rispetto a quelli privi di ASA sensibilitagrave
Le biopsie bronchiali da pazienti aspirina-sensibili mostrano un numero 4 volte maggiore di eosinofili rispetto a pazienti aspirina-tolleranti e 15 volte maggiore nei confronti di una mucosa normale A Szczeklik and D Stevenson Aspirin-induced asthma advances in pathogenesis diagnosis and management J Allergy Clin Immunol 111 (2003) pp 913ndash921
Circa il 96 dei pazienti con ASA intolleranza e circa il 25 dei pazienti con FANS intolleranza presenta un quadro di poliposi nasosinusale
Tendenza a ripresentarsi - comuni multiple polipectomie
Caratterizzata da infiltrazione eosinofila e profilo citochinico Th-2 aumentata linfiammazione eosinofila delle vie aeree inferiori Il-4 e IL-5 up-regolate Aumento dei fattori di crescita granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Aumento dei fattori chemiotattici eotassina Citochine pro-nfiammatorie ( IL-1 e TNF-α ) sono up-regolate INF-γ e TGF-β sono down-regolate
RSC con poliposi nasale
Registro dellrsquoEuropean Network on Aspirin-Induced Asthma
80 presentano sintomi di rinosinusite ostruzione nasale e rinorrea la perdita dellrsquoolfatto nel 69 significative anormalitagrave ( ispessimento della mucosa eo livelli
idroaerei eo opacitagrave ) presenti in quasi tutti i seniparanasali si riscontravano nel 75 dei pz
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Anomalie radiologiche dei seni paranasali riportate in circa Il 90 dei pazienti con asma da lieve a moderata e quasi il 100 di quelli con asma grave
ten Brinke A Grootendorst DC Schmidt JT De Bruine FT van Buchem MA Sterk PJ Chronic sinusitis in severe asthma is related to sputum eosinophilia J Allergy Clin Immunol 2002 109 621ndash626
Rinosinusite cronica egrave associata sia ad una asma piugrave grave sia ad unrsquoasma di piugrave difficile controllo
pazienti con asma grave correlazione tra punteggio TAC aumento di ossido nitrico nellrsquo esalato eosinofili nel sangue e nellrsquoespettorato indotto
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Sintomi nasali sono associati con asma piugrave grave nei pazienti non-atopici
la prevalenza di asma nei pazienti con CRS puograve variare tra l11 e il 42
ASMA Rinite
allergica
non allergica
Rinosinusite con o senza poliposi nasale
Bilodeau L Boulay ME Boisvert P Boulet LP Asthma control and airway obstruction in asthmatic patients with versus without polypoid rhinitis Am J Respir Crit Care Med 2007 175 A198
infiammazione delle vie aeree inferiori maggiormente marcata in pazienti con polipi nasali e asma Ha richiesto corticosteroidi inalatori nei confronti di soggetti con poliposi ma senza asma soggetti con asma ma senza polipi nasali
Un adeguato trattamento della rinite migliora il controllo dellrsquoasma e la qualitagrave di vita dei soggetti asmatici
quando il processo infiammatorio delle vie aeree superiori egrave adeguatamente trattato il controllo dellasma di solito puograve migliorare
controllo ambientale e in farmaci sintomatici
strategia combinata
29 Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Anti-immunoglobulina E
Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
anti-IgE (ad esempio omalizumab in pazienti asmatici allergici gravi non adeguatamente controllati con la corrente terapia)
Morjaria JB Gnanakumaran G Babu KS Anti-IgE in allergic asthma and rhinitis an update Expert Opin Biol Ther 7 1739ndash1747 (2007)
Blocking the effects of IgE by omalizumab hellip Omalizumab is effective as a steroid reducing agent in patients with severe asthma and is successful in decreasing asthma exacerbations
Completo o marcato miglioramento del controllo dellasma a seguito di omalizumab correlato ad un miglioramento significativo nella qualitagrave di vita rinite-correlata il miglioramento dellasma egrave stata associata con un significativo aumento di probabilitagrave di miglioramento della rinite
Omalizumab therapy patients who achieve greatest benefit for their asthma experience greatest benefit for rhinitis
28 Philip G Nayak AS Berger WE et al The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis Curr Med Res Opin 2004 20 1549ndash1558
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Antagonisti del recettore dei leucotrieni
il trattamento combinato con montelukast e budesonide fornisce una significata maggiore efficacia nel ridurre lrsquoostruzione del flusso daria rispetto al raddoppio della dose di budesonide Possibile effetto del montelukast sia sul naso sia sulle vie aeree inferiori
Virchow JC Bachert C Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis Respir Med 100 1952ndash1959 (2006)
Montelukast ha dimostrato di ridurre sia la rinite allergica sia i sintomi di asma
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
i possibili fattori di rischio legati alla AHR 64 dei pazienti ha avuto una grave AHR 216 dei pazienti avevano AHR lieve 562 aveva AHR borderline 158 dei pazienti ha avuto un test negativo alla metacolina
342 pazienti con sola rinite allergica persistente da moderata a grave persistente
significativamente associati ad una AHR grave
durata di rinite gt 5 anni
un volume espiratorio forzata nel 1 sec (FEV1) lt86 del predetto
significativamente associati ad una AHR grave
La sensibilizzazione agli acari di casa e ad alberi
significativamente associati ad una AHR grave
rischio relativo per lo sviluppo di asma fra
pazienti con rinite allergica
A Linneberg L Henrik Nielsen and F Frolund et al The link between allergic rhinitis and asthma a prospective population-based study the Copenhagen Allergy Study Allergy 57 (2002) pp 1048ndash1052
positivi per pollini 82 derivati di epiteli animale 189 acaro della polvere 465
Sia la rinite allergica sia la rinite non allergica sono associate ad un aumentato rischio di asma non controllata significativo impatto negativo sulla qualitagrave della vita
Rinite allergica e non allergica e la sinusite sono comunemente associate con lrsquoasma e ne influenzano i risultati
allergic rhinitis evidence for impact on
asthma Thomas M BMC Pulm Med 2006 6 1-4
Bambini e adulti con comorbiditagrave di rinite e asma hanno piugrave frequenti visite mediche maggiori accessi al pronto soccorso ricoveri ospedalieri per asma maggiori oneri per farmaci correlati allasma
hellipTo date most data point towards a systemic link between upper and lower airways involving bloodstream and bone marrow
Provocazione allergenica nasale con allergene nei pazienti con rinite allergica ha determinato una infiammazione generalizzata delle vie aeree attraverso una concomitante ldquoupregulationrdquo delle molecole di adesione
Provocazione allergenica bronchiale segmentale in pazienti non asmatici affetti da rinite allergica ha determinato eosinofilia delle vie aeree superiori e nel sangue periferico e induzione di infiammazione allergica nel naso
Questo suggerisce che lrsquoinfiammazione nasale e bronchiale si influenzano a vicenda possibilmente attraverso un effetto sistemico
Concetto United Airwayslsquo ( una via aerea una malattia ) collegamento anatomico I processi infiammatori delle vie aeree superiori ed inferiori quali asma e rinite sono di tipo similare manifestazioni dello stesso processo infiammatorio
La Rinite puograve influenzare lasma attraverso vari meccanismi respirazione orale con maggiore esposizione a inquinanti aerei fattori trigger ed allergeni AHR alterazioni infiammatorie rilascio di mediatori nelle vie aeree o nella circolazione periferica rilascio dal midollo osseo dei progenitori degli eosinofili riflessi neurali aspirazione di contenuti nasali
Desquamazione epiteliale e apparente ispessimento della membrana basale (fibrosi subepiteliale) sono stati osservati nella rinite allergica ma non nella stessa misura come nellrsquoasma e nella CRS non allergica riflettendo probabilmente lintensitagrave e la persistenza di una infiammazione mucosale nella seconda
epithelial damage (shedding) with erosion and for basement membrane thickening
Tipi di rinite 1 - rinite Allergico A Stagionale B Perenne C Episodica 2 - rinite non allergica A Rinite Vasomotoria 1 irritante scatenata ( es cloro) 2 aria fredda 3 esercizio (es corsa ) 4 triggers indeterminati scarsamente definiti B rinite gustativa C Infettiva 1 acuto 2 cronico
D NARES
3 - rinite Professionale A Causata da proteina ed allergeni chimici IgE-mediata B Causata da sensibilizzazione respiratoria chimica meccanismo immune incerto C rinite aggravata dal lavoro
NARES Rinite non allergica con sindrome eosinofila
sintomi perenni di starnuti parossistici rinorrea acquosa e profusa prurito nasale congestione nasale perdita occasionale di odorato caratteristico corso perenne ma con episodi parossistici Egrave caratterizzata da un grande numero di eosinofili sullo striscio nasale (definiti in maniera discontinua come gt dal 5 a maggiori gt20) I pazienti mancano comunemente di evidenza di malattia allergica come determinato dai test cutanei eo dalla determinazione in vitro di IgE specifiche per aeroallergeni Pazienti con NARES sono a rischio per sviluppo di sonno ostruttivo apnea ( OSA ) Estremamente infrequente nellrsquo infanzia Letiologia della sindrome egrave oscura ma puograve essere uno stadio precoce di poliposi nasale ed aspirina-sensibilitagrave Frequente associazione con asma poliposi nasale ed intolleranza ad ASA e FANS
DA Moneret-Vautrin V Hsieh M Wayoff JL Guyot C Mouton and Y Maria Nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome a precursor of the triad nasal polyposis intrinsic asthma and intolerance to aspirin Ann Allergy 64 (1990) pp 513ndash518 III
CHES sinusite cronica eosinofila (H) iperplastica ( infiltrazione abbondante di eosinofili )
NARES ( infiltrazione abbondante di eosinofili )
il 20 di tutti i pazienti con rinosinusite cronica hanno poliposi nasale
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
CHSNP egrave una particolare forma di CRS (CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale Eosinofila
Forma estesa Mucosa molto ispessita e modificazioni fibrotiche nel tessuto connettivo sottostante Dal 50 al 75 di pazienti che hanno CHSNP non sono allergici
Linfiammazione eosinofila non allergica osservata nelle vie aeree superiori egrave patologicamente piuttosto simile a quello visto nelle vie aeree inferiori ( equivalente dellrsquoasma intrinseco ) Si presenta dopo i 40 anni
rara nellrsquoetagrave infantile sotto i 5 anni di etagrave la si puograve riscontrare nella
Fibrosi Cistica ( neutrofila ) Sindrome di Kartagener Alcune patologie malformative (meningoceli e encefaloceli) M di Woakes
base eredofamiliare ndash masse polipoidi voluminose comprimenti e deformanti etmoide e piramide basale
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) La sensibilitagrave di aspirina ed lrsquoasma associato possono manifestarsi da 1 a 5 anni dopo lesordio dei primi sintomi Circa 85 di pazienti che riportano la sensibilitagrave di aspirina hanno AERD riportata circa nel 5 dei pazienti con asma
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma fenotipo piugrave grave di asma con rapido rimodellamento e accellerata riduzione della funzione respiratoria
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale
numero elevato di leucociti infiammatori nasali che esprimono recettori per CysLTs egrave stato trovato in pz con intolleranza allASA rispetto a quelli privi di ASA sensibilitagrave
Le biopsie bronchiali da pazienti aspirina-sensibili mostrano un numero 4 volte maggiore di eosinofili rispetto a pazienti aspirina-tolleranti e 15 volte maggiore nei confronti di una mucosa normale A Szczeklik and D Stevenson Aspirin-induced asthma advances in pathogenesis diagnosis and management J Allergy Clin Immunol 111 (2003) pp 913ndash921
Circa il 96 dei pazienti con ASA intolleranza e circa il 25 dei pazienti con FANS intolleranza presenta un quadro di poliposi nasosinusale
Tendenza a ripresentarsi - comuni multiple polipectomie
Caratterizzata da infiltrazione eosinofila e profilo citochinico Th-2 aumentata linfiammazione eosinofila delle vie aeree inferiori Il-4 e IL-5 up-regolate Aumento dei fattori di crescita granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Aumento dei fattori chemiotattici eotassina Citochine pro-nfiammatorie ( IL-1 e TNF-α ) sono up-regolate INF-γ e TGF-β sono down-regolate
RSC con poliposi nasale
Registro dellrsquoEuropean Network on Aspirin-Induced Asthma
80 presentano sintomi di rinosinusite ostruzione nasale e rinorrea la perdita dellrsquoolfatto nel 69 significative anormalitagrave ( ispessimento della mucosa eo livelli
idroaerei eo opacitagrave ) presenti in quasi tutti i seniparanasali si riscontravano nel 75 dei pz
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Anomalie radiologiche dei seni paranasali riportate in circa Il 90 dei pazienti con asma da lieve a moderata e quasi il 100 di quelli con asma grave
ten Brinke A Grootendorst DC Schmidt JT De Bruine FT van Buchem MA Sterk PJ Chronic sinusitis in severe asthma is related to sputum eosinophilia J Allergy Clin Immunol 2002 109 621ndash626
Rinosinusite cronica egrave associata sia ad una asma piugrave grave sia ad unrsquoasma di piugrave difficile controllo
pazienti con asma grave correlazione tra punteggio TAC aumento di ossido nitrico nellrsquo esalato eosinofili nel sangue e nellrsquoespettorato indotto
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Sintomi nasali sono associati con asma piugrave grave nei pazienti non-atopici
la prevalenza di asma nei pazienti con CRS puograve variare tra l11 e il 42
ASMA Rinite
allergica
non allergica
Rinosinusite con o senza poliposi nasale
Bilodeau L Boulay ME Boisvert P Boulet LP Asthma control and airway obstruction in asthmatic patients with versus without polypoid rhinitis Am J Respir Crit Care Med 2007 175 A198
infiammazione delle vie aeree inferiori maggiormente marcata in pazienti con polipi nasali e asma Ha richiesto corticosteroidi inalatori nei confronti di soggetti con poliposi ma senza asma soggetti con asma ma senza polipi nasali
Un adeguato trattamento della rinite migliora il controllo dellrsquoasma e la qualitagrave di vita dei soggetti asmatici
quando il processo infiammatorio delle vie aeree superiori egrave adeguatamente trattato il controllo dellasma di solito puograve migliorare
controllo ambientale e in farmaci sintomatici
strategia combinata
29 Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Anti-immunoglobulina E
Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
anti-IgE (ad esempio omalizumab in pazienti asmatici allergici gravi non adeguatamente controllati con la corrente terapia)
Morjaria JB Gnanakumaran G Babu KS Anti-IgE in allergic asthma and rhinitis an update Expert Opin Biol Ther 7 1739ndash1747 (2007)
Blocking the effects of IgE by omalizumab hellip Omalizumab is effective as a steroid reducing agent in patients with severe asthma and is successful in decreasing asthma exacerbations
Completo o marcato miglioramento del controllo dellasma a seguito di omalizumab correlato ad un miglioramento significativo nella qualitagrave di vita rinite-correlata il miglioramento dellasma egrave stata associata con un significativo aumento di probabilitagrave di miglioramento della rinite
Omalizumab therapy patients who achieve greatest benefit for their asthma experience greatest benefit for rhinitis
28 Philip G Nayak AS Berger WE et al The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis Curr Med Res Opin 2004 20 1549ndash1558
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Antagonisti del recettore dei leucotrieni
il trattamento combinato con montelukast e budesonide fornisce una significata maggiore efficacia nel ridurre lrsquoostruzione del flusso daria rispetto al raddoppio della dose di budesonide Possibile effetto del montelukast sia sul naso sia sulle vie aeree inferiori
Virchow JC Bachert C Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis Respir Med 100 1952ndash1959 (2006)
Montelukast ha dimostrato di ridurre sia la rinite allergica sia i sintomi di asma
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
un volume espiratorio forzata nel 1 sec (FEV1) lt86 del predetto
significativamente associati ad una AHR grave
La sensibilizzazione agli acari di casa e ad alberi
significativamente associati ad una AHR grave
rischio relativo per lo sviluppo di asma fra
pazienti con rinite allergica
A Linneberg L Henrik Nielsen and F Frolund et al The link between allergic rhinitis and asthma a prospective population-based study the Copenhagen Allergy Study Allergy 57 (2002) pp 1048ndash1052
positivi per pollini 82 derivati di epiteli animale 189 acaro della polvere 465
Sia la rinite allergica sia la rinite non allergica sono associate ad un aumentato rischio di asma non controllata significativo impatto negativo sulla qualitagrave della vita
Rinite allergica e non allergica e la sinusite sono comunemente associate con lrsquoasma e ne influenzano i risultati
allergic rhinitis evidence for impact on
asthma Thomas M BMC Pulm Med 2006 6 1-4
Bambini e adulti con comorbiditagrave di rinite e asma hanno piugrave frequenti visite mediche maggiori accessi al pronto soccorso ricoveri ospedalieri per asma maggiori oneri per farmaci correlati allasma
hellipTo date most data point towards a systemic link between upper and lower airways involving bloodstream and bone marrow
Provocazione allergenica nasale con allergene nei pazienti con rinite allergica ha determinato una infiammazione generalizzata delle vie aeree attraverso una concomitante ldquoupregulationrdquo delle molecole di adesione
Provocazione allergenica bronchiale segmentale in pazienti non asmatici affetti da rinite allergica ha determinato eosinofilia delle vie aeree superiori e nel sangue periferico e induzione di infiammazione allergica nel naso
Questo suggerisce che lrsquoinfiammazione nasale e bronchiale si influenzano a vicenda possibilmente attraverso un effetto sistemico
Concetto United Airwayslsquo ( una via aerea una malattia ) collegamento anatomico I processi infiammatori delle vie aeree superiori ed inferiori quali asma e rinite sono di tipo similare manifestazioni dello stesso processo infiammatorio
La Rinite puograve influenzare lasma attraverso vari meccanismi respirazione orale con maggiore esposizione a inquinanti aerei fattori trigger ed allergeni AHR alterazioni infiammatorie rilascio di mediatori nelle vie aeree o nella circolazione periferica rilascio dal midollo osseo dei progenitori degli eosinofili riflessi neurali aspirazione di contenuti nasali
Desquamazione epiteliale e apparente ispessimento della membrana basale (fibrosi subepiteliale) sono stati osservati nella rinite allergica ma non nella stessa misura come nellrsquoasma e nella CRS non allergica riflettendo probabilmente lintensitagrave e la persistenza di una infiammazione mucosale nella seconda
epithelial damage (shedding) with erosion and for basement membrane thickening
Tipi di rinite 1 - rinite Allergico A Stagionale B Perenne C Episodica 2 - rinite non allergica A Rinite Vasomotoria 1 irritante scatenata ( es cloro) 2 aria fredda 3 esercizio (es corsa ) 4 triggers indeterminati scarsamente definiti B rinite gustativa C Infettiva 1 acuto 2 cronico
D NARES
3 - rinite Professionale A Causata da proteina ed allergeni chimici IgE-mediata B Causata da sensibilizzazione respiratoria chimica meccanismo immune incerto C rinite aggravata dal lavoro
NARES Rinite non allergica con sindrome eosinofila
sintomi perenni di starnuti parossistici rinorrea acquosa e profusa prurito nasale congestione nasale perdita occasionale di odorato caratteristico corso perenne ma con episodi parossistici Egrave caratterizzata da un grande numero di eosinofili sullo striscio nasale (definiti in maniera discontinua come gt dal 5 a maggiori gt20) I pazienti mancano comunemente di evidenza di malattia allergica come determinato dai test cutanei eo dalla determinazione in vitro di IgE specifiche per aeroallergeni Pazienti con NARES sono a rischio per sviluppo di sonno ostruttivo apnea ( OSA ) Estremamente infrequente nellrsquo infanzia Letiologia della sindrome egrave oscura ma puograve essere uno stadio precoce di poliposi nasale ed aspirina-sensibilitagrave Frequente associazione con asma poliposi nasale ed intolleranza ad ASA e FANS
DA Moneret-Vautrin V Hsieh M Wayoff JL Guyot C Mouton and Y Maria Nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome a precursor of the triad nasal polyposis intrinsic asthma and intolerance to aspirin Ann Allergy 64 (1990) pp 513ndash518 III
CHES sinusite cronica eosinofila (H) iperplastica ( infiltrazione abbondante di eosinofili )
NARES ( infiltrazione abbondante di eosinofili )
il 20 di tutti i pazienti con rinosinusite cronica hanno poliposi nasale
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
CHSNP egrave una particolare forma di CRS (CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale Eosinofila
Forma estesa Mucosa molto ispessita e modificazioni fibrotiche nel tessuto connettivo sottostante Dal 50 al 75 di pazienti che hanno CHSNP non sono allergici
Linfiammazione eosinofila non allergica osservata nelle vie aeree superiori egrave patologicamente piuttosto simile a quello visto nelle vie aeree inferiori ( equivalente dellrsquoasma intrinseco ) Si presenta dopo i 40 anni
rara nellrsquoetagrave infantile sotto i 5 anni di etagrave la si puograve riscontrare nella
Fibrosi Cistica ( neutrofila ) Sindrome di Kartagener Alcune patologie malformative (meningoceli e encefaloceli) M di Woakes
base eredofamiliare ndash masse polipoidi voluminose comprimenti e deformanti etmoide e piramide basale
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) La sensibilitagrave di aspirina ed lrsquoasma associato possono manifestarsi da 1 a 5 anni dopo lesordio dei primi sintomi Circa 85 di pazienti che riportano la sensibilitagrave di aspirina hanno AERD riportata circa nel 5 dei pazienti con asma
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma fenotipo piugrave grave di asma con rapido rimodellamento e accellerata riduzione della funzione respiratoria
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale
numero elevato di leucociti infiammatori nasali che esprimono recettori per CysLTs egrave stato trovato in pz con intolleranza allASA rispetto a quelli privi di ASA sensibilitagrave
Le biopsie bronchiali da pazienti aspirina-sensibili mostrano un numero 4 volte maggiore di eosinofili rispetto a pazienti aspirina-tolleranti e 15 volte maggiore nei confronti di una mucosa normale A Szczeklik and D Stevenson Aspirin-induced asthma advances in pathogenesis diagnosis and management J Allergy Clin Immunol 111 (2003) pp 913ndash921
Circa il 96 dei pazienti con ASA intolleranza e circa il 25 dei pazienti con FANS intolleranza presenta un quadro di poliposi nasosinusale
Tendenza a ripresentarsi - comuni multiple polipectomie
Caratterizzata da infiltrazione eosinofila e profilo citochinico Th-2 aumentata linfiammazione eosinofila delle vie aeree inferiori Il-4 e IL-5 up-regolate Aumento dei fattori di crescita granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Aumento dei fattori chemiotattici eotassina Citochine pro-nfiammatorie ( IL-1 e TNF-α ) sono up-regolate INF-γ e TGF-β sono down-regolate
RSC con poliposi nasale
Registro dellrsquoEuropean Network on Aspirin-Induced Asthma
80 presentano sintomi di rinosinusite ostruzione nasale e rinorrea la perdita dellrsquoolfatto nel 69 significative anormalitagrave ( ispessimento della mucosa eo livelli
idroaerei eo opacitagrave ) presenti in quasi tutti i seniparanasali si riscontravano nel 75 dei pz
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Anomalie radiologiche dei seni paranasali riportate in circa Il 90 dei pazienti con asma da lieve a moderata e quasi il 100 di quelli con asma grave
ten Brinke A Grootendorst DC Schmidt JT De Bruine FT van Buchem MA Sterk PJ Chronic sinusitis in severe asthma is related to sputum eosinophilia J Allergy Clin Immunol 2002 109 621ndash626
Rinosinusite cronica egrave associata sia ad una asma piugrave grave sia ad unrsquoasma di piugrave difficile controllo
pazienti con asma grave correlazione tra punteggio TAC aumento di ossido nitrico nellrsquo esalato eosinofili nel sangue e nellrsquoespettorato indotto
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Sintomi nasali sono associati con asma piugrave grave nei pazienti non-atopici
la prevalenza di asma nei pazienti con CRS puograve variare tra l11 e il 42
ASMA Rinite
allergica
non allergica
Rinosinusite con o senza poliposi nasale
Bilodeau L Boulay ME Boisvert P Boulet LP Asthma control and airway obstruction in asthmatic patients with versus without polypoid rhinitis Am J Respir Crit Care Med 2007 175 A198
infiammazione delle vie aeree inferiori maggiormente marcata in pazienti con polipi nasali e asma Ha richiesto corticosteroidi inalatori nei confronti di soggetti con poliposi ma senza asma soggetti con asma ma senza polipi nasali
Un adeguato trattamento della rinite migliora il controllo dellrsquoasma e la qualitagrave di vita dei soggetti asmatici
quando il processo infiammatorio delle vie aeree superiori egrave adeguatamente trattato il controllo dellasma di solito puograve migliorare
controllo ambientale e in farmaci sintomatici
strategia combinata
29 Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Anti-immunoglobulina E
Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
anti-IgE (ad esempio omalizumab in pazienti asmatici allergici gravi non adeguatamente controllati con la corrente terapia)
Morjaria JB Gnanakumaran G Babu KS Anti-IgE in allergic asthma and rhinitis an update Expert Opin Biol Ther 7 1739ndash1747 (2007)
Blocking the effects of IgE by omalizumab hellip Omalizumab is effective as a steroid reducing agent in patients with severe asthma and is successful in decreasing asthma exacerbations
Completo o marcato miglioramento del controllo dellasma a seguito di omalizumab correlato ad un miglioramento significativo nella qualitagrave di vita rinite-correlata il miglioramento dellasma egrave stata associata con un significativo aumento di probabilitagrave di miglioramento della rinite
Omalizumab therapy patients who achieve greatest benefit for their asthma experience greatest benefit for rhinitis
28 Philip G Nayak AS Berger WE et al The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis Curr Med Res Opin 2004 20 1549ndash1558
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Antagonisti del recettore dei leucotrieni
il trattamento combinato con montelukast e budesonide fornisce una significata maggiore efficacia nel ridurre lrsquoostruzione del flusso daria rispetto al raddoppio della dose di budesonide Possibile effetto del montelukast sia sul naso sia sulle vie aeree inferiori
Virchow JC Bachert C Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis Respir Med 100 1952ndash1959 (2006)
Montelukast ha dimostrato di ridurre sia la rinite allergica sia i sintomi di asma
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
La sensibilizzazione agli acari di casa e ad alberi
significativamente associati ad una AHR grave
rischio relativo per lo sviluppo di asma fra
pazienti con rinite allergica
A Linneberg L Henrik Nielsen and F Frolund et al The link between allergic rhinitis and asthma a prospective population-based study the Copenhagen Allergy Study Allergy 57 (2002) pp 1048ndash1052
positivi per pollini 82 derivati di epiteli animale 189 acaro della polvere 465
Sia la rinite allergica sia la rinite non allergica sono associate ad un aumentato rischio di asma non controllata significativo impatto negativo sulla qualitagrave della vita
Rinite allergica e non allergica e la sinusite sono comunemente associate con lrsquoasma e ne influenzano i risultati
allergic rhinitis evidence for impact on
asthma Thomas M BMC Pulm Med 2006 6 1-4
Bambini e adulti con comorbiditagrave di rinite e asma hanno piugrave frequenti visite mediche maggiori accessi al pronto soccorso ricoveri ospedalieri per asma maggiori oneri per farmaci correlati allasma
hellipTo date most data point towards a systemic link between upper and lower airways involving bloodstream and bone marrow
Provocazione allergenica nasale con allergene nei pazienti con rinite allergica ha determinato una infiammazione generalizzata delle vie aeree attraverso una concomitante ldquoupregulationrdquo delle molecole di adesione
Provocazione allergenica bronchiale segmentale in pazienti non asmatici affetti da rinite allergica ha determinato eosinofilia delle vie aeree superiori e nel sangue periferico e induzione di infiammazione allergica nel naso
Questo suggerisce che lrsquoinfiammazione nasale e bronchiale si influenzano a vicenda possibilmente attraverso un effetto sistemico
Concetto United Airwayslsquo ( una via aerea una malattia ) collegamento anatomico I processi infiammatori delle vie aeree superiori ed inferiori quali asma e rinite sono di tipo similare manifestazioni dello stesso processo infiammatorio
La Rinite puograve influenzare lasma attraverso vari meccanismi respirazione orale con maggiore esposizione a inquinanti aerei fattori trigger ed allergeni AHR alterazioni infiammatorie rilascio di mediatori nelle vie aeree o nella circolazione periferica rilascio dal midollo osseo dei progenitori degli eosinofili riflessi neurali aspirazione di contenuti nasali
Desquamazione epiteliale e apparente ispessimento della membrana basale (fibrosi subepiteliale) sono stati osservati nella rinite allergica ma non nella stessa misura come nellrsquoasma e nella CRS non allergica riflettendo probabilmente lintensitagrave e la persistenza di una infiammazione mucosale nella seconda
epithelial damage (shedding) with erosion and for basement membrane thickening
Tipi di rinite 1 - rinite Allergico A Stagionale B Perenne C Episodica 2 - rinite non allergica A Rinite Vasomotoria 1 irritante scatenata ( es cloro) 2 aria fredda 3 esercizio (es corsa ) 4 triggers indeterminati scarsamente definiti B rinite gustativa C Infettiva 1 acuto 2 cronico
D NARES
3 - rinite Professionale A Causata da proteina ed allergeni chimici IgE-mediata B Causata da sensibilizzazione respiratoria chimica meccanismo immune incerto C rinite aggravata dal lavoro
NARES Rinite non allergica con sindrome eosinofila
sintomi perenni di starnuti parossistici rinorrea acquosa e profusa prurito nasale congestione nasale perdita occasionale di odorato caratteristico corso perenne ma con episodi parossistici Egrave caratterizzata da un grande numero di eosinofili sullo striscio nasale (definiti in maniera discontinua come gt dal 5 a maggiori gt20) I pazienti mancano comunemente di evidenza di malattia allergica come determinato dai test cutanei eo dalla determinazione in vitro di IgE specifiche per aeroallergeni Pazienti con NARES sono a rischio per sviluppo di sonno ostruttivo apnea ( OSA ) Estremamente infrequente nellrsquo infanzia Letiologia della sindrome egrave oscura ma puograve essere uno stadio precoce di poliposi nasale ed aspirina-sensibilitagrave Frequente associazione con asma poliposi nasale ed intolleranza ad ASA e FANS
DA Moneret-Vautrin V Hsieh M Wayoff JL Guyot C Mouton and Y Maria Nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome a precursor of the triad nasal polyposis intrinsic asthma and intolerance to aspirin Ann Allergy 64 (1990) pp 513ndash518 III
CHES sinusite cronica eosinofila (H) iperplastica ( infiltrazione abbondante di eosinofili )
NARES ( infiltrazione abbondante di eosinofili )
il 20 di tutti i pazienti con rinosinusite cronica hanno poliposi nasale
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
CHSNP egrave una particolare forma di CRS (CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale Eosinofila
Forma estesa Mucosa molto ispessita e modificazioni fibrotiche nel tessuto connettivo sottostante Dal 50 al 75 di pazienti che hanno CHSNP non sono allergici
Linfiammazione eosinofila non allergica osservata nelle vie aeree superiori egrave patologicamente piuttosto simile a quello visto nelle vie aeree inferiori ( equivalente dellrsquoasma intrinseco ) Si presenta dopo i 40 anni
rara nellrsquoetagrave infantile sotto i 5 anni di etagrave la si puograve riscontrare nella
Fibrosi Cistica ( neutrofila ) Sindrome di Kartagener Alcune patologie malformative (meningoceli e encefaloceli) M di Woakes
base eredofamiliare ndash masse polipoidi voluminose comprimenti e deformanti etmoide e piramide basale
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) La sensibilitagrave di aspirina ed lrsquoasma associato possono manifestarsi da 1 a 5 anni dopo lesordio dei primi sintomi Circa 85 di pazienti che riportano la sensibilitagrave di aspirina hanno AERD riportata circa nel 5 dei pazienti con asma
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma fenotipo piugrave grave di asma con rapido rimodellamento e accellerata riduzione della funzione respiratoria
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale
numero elevato di leucociti infiammatori nasali che esprimono recettori per CysLTs egrave stato trovato in pz con intolleranza allASA rispetto a quelli privi di ASA sensibilitagrave
Le biopsie bronchiali da pazienti aspirina-sensibili mostrano un numero 4 volte maggiore di eosinofili rispetto a pazienti aspirina-tolleranti e 15 volte maggiore nei confronti di una mucosa normale A Szczeklik and D Stevenson Aspirin-induced asthma advances in pathogenesis diagnosis and management J Allergy Clin Immunol 111 (2003) pp 913ndash921
Circa il 96 dei pazienti con ASA intolleranza e circa il 25 dei pazienti con FANS intolleranza presenta un quadro di poliposi nasosinusale
Tendenza a ripresentarsi - comuni multiple polipectomie
Caratterizzata da infiltrazione eosinofila e profilo citochinico Th-2 aumentata linfiammazione eosinofila delle vie aeree inferiori Il-4 e IL-5 up-regolate Aumento dei fattori di crescita granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Aumento dei fattori chemiotattici eotassina Citochine pro-nfiammatorie ( IL-1 e TNF-α ) sono up-regolate INF-γ e TGF-β sono down-regolate
RSC con poliposi nasale
Registro dellrsquoEuropean Network on Aspirin-Induced Asthma
80 presentano sintomi di rinosinusite ostruzione nasale e rinorrea la perdita dellrsquoolfatto nel 69 significative anormalitagrave ( ispessimento della mucosa eo livelli
idroaerei eo opacitagrave ) presenti in quasi tutti i seniparanasali si riscontravano nel 75 dei pz
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Anomalie radiologiche dei seni paranasali riportate in circa Il 90 dei pazienti con asma da lieve a moderata e quasi il 100 di quelli con asma grave
ten Brinke A Grootendorst DC Schmidt JT De Bruine FT van Buchem MA Sterk PJ Chronic sinusitis in severe asthma is related to sputum eosinophilia J Allergy Clin Immunol 2002 109 621ndash626
Rinosinusite cronica egrave associata sia ad una asma piugrave grave sia ad unrsquoasma di piugrave difficile controllo
pazienti con asma grave correlazione tra punteggio TAC aumento di ossido nitrico nellrsquo esalato eosinofili nel sangue e nellrsquoespettorato indotto
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Sintomi nasali sono associati con asma piugrave grave nei pazienti non-atopici
la prevalenza di asma nei pazienti con CRS puograve variare tra l11 e il 42
ASMA Rinite
allergica
non allergica
Rinosinusite con o senza poliposi nasale
Bilodeau L Boulay ME Boisvert P Boulet LP Asthma control and airway obstruction in asthmatic patients with versus without polypoid rhinitis Am J Respir Crit Care Med 2007 175 A198
infiammazione delle vie aeree inferiori maggiormente marcata in pazienti con polipi nasali e asma Ha richiesto corticosteroidi inalatori nei confronti di soggetti con poliposi ma senza asma soggetti con asma ma senza polipi nasali
Un adeguato trattamento della rinite migliora il controllo dellrsquoasma e la qualitagrave di vita dei soggetti asmatici
quando il processo infiammatorio delle vie aeree superiori egrave adeguatamente trattato il controllo dellasma di solito puograve migliorare
controllo ambientale e in farmaci sintomatici
strategia combinata
29 Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Anti-immunoglobulina E
Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
anti-IgE (ad esempio omalizumab in pazienti asmatici allergici gravi non adeguatamente controllati con la corrente terapia)
Morjaria JB Gnanakumaran G Babu KS Anti-IgE in allergic asthma and rhinitis an update Expert Opin Biol Ther 7 1739ndash1747 (2007)
Blocking the effects of IgE by omalizumab hellip Omalizumab is effective as a steroid reducing agent in patients with severe asthma and is successful in decreasing asthma exacerbations
Completo o marcato miglioramento del controllo dellasma a seguito di omalizumab correlato ad un miglioramento significativo nella qualitagrave di vita rinite-correlata il miglioramento dellasma egrave stata associata con un significativo aumento di probabilitagrave di miglioramento della rinite
Omalizumab therapy patients who achieve greatest benefit for their asthma experience greatest benefit for rhinitis
28 Philip G Nayak AS Berger WE et al The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis Curr Med Res Opin 2004 20 1549ndash1558
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Antagonisti del recettore dei leucotrieni
il trattamento combinato con montelukast e budesonide fornisce una significata maggiore efficacia nel ridurre lrsquoostruzione del flusso daria rispetto al raddoppio della dose di budesonide Possibile effetto del montelukast sia sul naso sia sulle vie aeree inferiori
Virchow JC Bachert C Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis Respir Med 100 1952ndash1959 (2006)
Montelukast ha dimostrato di ridurre sia la rinite allergica sia i sintomi di asma
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
rischio relativo per lo sviluppo di asma fra
pazienti con rinite allergica
A Linneberg L Henrik Nielsen and F Frolund et al The link between allergic rhinitis and asthma a prospective population-based study the Copenhagen Allergy Study Allergy 57 (2002) pp 1048ndash1052
positivi per pollini 82 derivati di epiteli animale 189 acaro della polvere 465
Sia la rinite allergica sia la rinite non allergica sono associate ad un aumentato rischio di asma non controllata significativo impatto negativo sulla qualitagrave della vita
Rinite allergica e non allergica e la sinusite sono comunemente associate con lrsquoasma e ne influenzano i risultati
allergic rhinitis evidence for impact on
asthma Thomas M BMC Pulm Med 2006 6 1-4
Bambini e adulti con comorbiditagrave di rinite e asma hanno piugrave frequenti visite mediche maggiori accessi al pronto soccorso ricoveri ospedalieri per asma maggiori oneri per farmaci correlati allasma
hellipTo date most data point towards a systemic link between upper and lower airways involving bloodstream and bone marrow
Provocazione allergenica nasale con allergene nei pazienti con rinite allergica ha determinato una infiammazione generalizzata delle vie aeree attraverso una concomitante ldquoupregulationrdquo delle molecole di adesione
Provocazione allergenica bronchiale segmentale in pazienti non asmatici affetti da rinite allergica ha determinato eosinofilia delle vie aeree superiori e nel sangue periferico e induzione di infiammazione allergica nel naso
Questo suggerisce che lrsquoinfiammazione nasale e bronchiale si influenzano a vicenda possibilmente attraverso un effetto sistemico
Concetto United Airwayslsquo ( una via aerea una malattia ) collegamento anatomico I processi infiammatori delle vie aeree superiori ed inferiori quali asma e rinite sono di tipo similare manifestazioni dello stesso processo infiammatorio
La Rinite puograve influenzare lasma attraverso vari meccanismi respirazione orale con maggiore esposizione a inquinanti aerei fattori trigger ed allergeni AHR alterazioni infiammatorie rilascio di mediatori nelle vie aeree o nella circolazione periferica rilascio dal midollo osseo dei progenitori degli eosinofili riflessi neurali aspirazione di contenuti nasali
Desquamazione epiteliale e apparente ispessimento della membrana basale (fibrosi subepiteliale) sono stati osservati nella rinite allergica ma non nella stessa misura come nellrsquoasma e nella CRS non allergica riflettendo probabilmente lintensitagrave e la persistenza di una infiammazione mucosale nella seconda
epithelial damage (shedding) with erosion and for basement membrane thickening
Tipi di rinite 1 - rinite Allergico A Stagionale B Perenne C Episodica 2 - rinite non allergica A Rinite Vasomotoria 1 irritante scatenata ( es cloro) 2 aria fredda 3 esercizio (es corsa ) 4 triggers indeterminati scarsamente definiti B rinite gustativa C Infettiva 1 acuto 2 cronico
D NARES
3 - rinite Professionale A Causata da proteina ed allergeni chimici IgE-mediata B Causata da sensibilizzazione respiratoria chimica meccanismo immune incerto C rinite aggravata dal lavoro
NARES Rinite non allergica con sindrome eosinofila
sintomi perenni di starnuti parossistici rinorrea acquosa e profusa prurito nasale congestione nasale perdita occasionale di odorato caratteristico corso perenne ma con episodi parossistici Egrave caratterizzata da un grande numero di eosinofili sullo striscio nasale (definiti in maniera discontinua come gt dal 5 a maggiori gt20) I pazienti mancano comunemente di evidenza di malattia allergica come determinato dai test cutanei eo dalla determinazione in vitro di IgE specifiche per aeroallergeni Pazienti con NARES sono a rischio per sviluppo di sonno ostruttivo apnea ( OSA ) Estremamente infrequente nellrsquo infanzia Letiologia della sindrome egrave oscura ma puograve essere uno stadio precoce di poliposi nasale ed aspirina-sensibilitagrave Frequente associazione con asma poliposi nasale ed intolleranza ad ASA e FANS
DA Moneret-Vautrin V Hsieh M Wayoff JL Guyot C Mouton and Y Maria Nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome a precursor of the triad nasal polyposis intrinsic asthma and intolerance to aspirin Ann Allergy 64 (1990) pp 513ndash518 III
CHES sinusite cronica eosinofila (H) iperplastica ( infiltrazione abbondante di eosinofili )
NARES ( infiltrazione abbondante di eosinofili )
il 20 di tutti i pazienti con rinosinusite cronica hanno poliposi nasale
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
CHSNP egrave una particolare forma di CRS (CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale Eosinofila
Forma estesa Mucosa molto ispessita e modificazioni fibrotiche nel tessuto connettivo sottostante Dal 50 al 75 di pazienti che hanno CHSNP non sono allergici
Linfiammazione eosinofila non allergica osservata nelle vie aeree superiori egrave patologicamente piuttosto simile a quello visto nelle vie aeree inferiori ( equivalente dellrsquoasma intrinseco ) Si presenta dopo i 40 anni
rara nellrsquoetagrave infantile sotto i 5 anni di etagrave la si puograve riscontrare nella
Fibrosi Cistica ( neutrofila ) Sindrome di Kartagener Alcune patologie malformative (meningoceli e encefaloceli) M di Woakes
base eredofamiliare ndash masse polipoidi voluminose comprimenti e deformanti etmoide e piramide basale
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) La sensibilitagrave di aspirina ed lrsquoasma associato possono manifestarsi da 1 a 5 anni dopo lesordio dei primi sintomi Circa 85 di pazienti che riportano la sensibilitagrave di aspirina hanno AERD riportata circa nel 5 dei pazienti con asma
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma fenotipo piugrave grave di asma con rapido rimodellamento e accellerata riduzione della funzione respiratoria
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale
numero elevato di leucociti infiammatori nasali che esprimono recettori per CysLTs egrave stato trovato in pz con intolleranza allASA rispetto a quelli privi di ASA sensibilitagrave
Le biopsie bronchiali da pazienti aspirina-sensibili mostrano un numero 4 volte maggiore di eosinofili rispetto a pazienti aspirina-tolleranti e 15 volte maggiore nei confronti di una mucosa normale A Szczeklik and D Stevenson Aspirin-induced asthma advances in pathogenesis diagnosis and management J Allergy Clin Immunol 111 (2003) pp 913ndash921
Circa il 96 dei pazienti con ASA intolleranza e circa il 25 dei pazienti con FANS intolleranza presenta un quadro di poliposi nasosinusale
Tendenza a ripresentarsi - comuni multiple polipectomie
Caratterizzata da infiltrazione eosinofila e profilo citochinico Th-2 aumentata linfiammazione eosinofila delle vie aeree inferiori Il-4 e IL-5 up-regolate Aumento dei fattori di crescita granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Aumento dei fattori chemiotattici eotassina Citochine pro-nfiammatorie ( IL-1 e TNF-α ) sono up-regolate INF-γ e TGF-β sono down-regolate
RSC con poliposi nasale
Registro dellrsquoEuropean Network on Aspirin-Induced Asthma
80 presentano sintomi di rinosinusite ostruzione nasale e rinorrea la perdita dellrsquoolfatto nel 69 significative anormalitagrave ( ispessimento della mucosa eo livelli
idroaerei eo opacitagrave ) presenti in quasi tutti i seniparanasali si riscontravano nel 75 dei pz
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Anomalie radiologiche dei seni paranasali riportate in circa Il 90 dei pazienti con asma da lieve a moderata e quasi il 100 di quelli con asma grave
ten Brinke A Grootendorst DC Schmidt JT De Bruine FT van Buchem MA Sterk PJ Chronic sinusitis in severe asthma is related to sputum eosinophilia J Allergy Clin Immunol 2002 109 621ndash626
Rinosinusite cronica egrave associata sia ad una asma piugrave grave sia ad unrsquoasma di piugrave difficile controllo
pazienti con asma grave correlazione tra punteggio TAC aumento di ossido nitrico nellrsquo esalato eosinofili nel sangue e nellrsquoespettorato indotto
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Sintomi nasali sono associati con asma piugrave grave nei pazienti non-atopici
la prevalenza di asma nei pazienti con CRS puograve variare tra l11 e il 42
ASMA Rinite
allergica
non allergica
Rinosinusite con o senza poliposi nasale
Bilodeau L Boulay ME Boisvert P Boulet LP Asthma control and airway obstruction in asthmatic patients with versus without polypoid rhinitis Am J Respir Crit Care Med 2007 175 A198
infiammazione delle vie aeree inferiori maggiormente marcata in pazienti con polipi nasali e asma Ha richiesto corticosteroidi inalatori nei confronti di soggetti con poliposi ma senza asma soggetti con asma ma senza polipi nasali
Un adeguato trattamento della rinite migliora il controllo dellrsquoasma e la qualitagrave di vita dei soggetti asmatici
quando il processo infiammatorio delle vie aeree superiori egrave adeguatamente trattato il controllo dellasma di solito puograve migliorare
controllo ambientale e in farmaci sintomatici
strategia combinata
29 Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Anti-immunoglobulina E
Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
anti-IgE (ad esempio omalizumab in pazienti asmatici allergici gravi non adeguatamente controllati con la corrente terapia)
Morjaria JB Gnanakumaran G Babu KS Anti-IgE in allergic asthma and rhinitis an update Expert Opin Biol Ther 7 1739ndash1747 (2007)
Blocking the effects of IgE by omalizumab hellip Omalizumab is effective as a steroid reducing agent in patients with severe asthma and is successful in decreasing asthma exacerbations
Completo o marcato miglioramento del controllo dellasma a seguito di omalizumab correlato ad un miglioramento significativo nella qualitagrave di vita rinite-correlata il miglioramento dellasma egrave stata associata con un significativo aumento di probabilitagrave di miglioramento della rinite
Omalizumab therapy patients who achieve greatest benefit for their asthma experience greatest benefit for rhinitis
28 Philip G Nayak AS Berger WE et al The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis Curr Med Res Opin 2004 20 1549ndash1558
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Antagonisti del recettore dei leucotrieni
il trattamento combinato con montelukast e budesonide fornisce una significata maggiore efficacia nel ridurre lrsquoostruzione del flusso daria rispetto al raddoppio della dose di budesonide Possibile effetto del montelukast sia sul naso sia sulle vie aeree inferiori
Virchow JC Bachert C Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis Respir Med 100 1952ndash1959 (2006)
Montelukast ha dimostrato di ridurre sia la rinite allergica sia i sintomi di asma
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Sia la rinite allergica sia la rinite non allergica sono associate ad un aumentato rischio di asma non controllata significativo impatto negativo sulla qualitagrave della vita
Rinite allergica e non allergica e la sinusite sono comunemente associate con lrsquoasma e ne influenzano i risultati
allergic rhinitis evidence for impact on
asthma Thomas M BMC Pulm Med 2006 6 1-4
Bambini e adulti con comorbiditagrave di rinite e asma hanno piugrave frequenti visite mediche maggiori accessi al pronto soccorso ricoveri ospedalieri per asma maggiori oneri per farmaci correlati allasma
hellipTo date most data point towards a systemic link between upper and lower airways involving bloodstream and bone marrow
Provocazione allergenica nasale con allergene nei pazienti con rinite allergica ha determinato una infiammazione generalizzata delle vie aeree attraverso una concomitante ldquoupregulationrdquo delle molecole di adesione
Provocazione allergenica bronchiale segmentale in pazienti non asmatici affetti da rinite allergica ha determinato eosinofilia delle vie aeree superiori e nel sangue periferico e induzione di infiammazione allergica nel naso
Questo suggerisce che lrsquoinfiammazione nasale e bronchiale si influenzano a vicenda possibilmente attraverso un effetto sistemico
Concetto United Airwayslsquo ( una via aerea una malattia ) collegamento anatomico I processi infiammatori delle vie aeree superiori ed inferiori quali asma e rinite sono di tipo similare manifestazioni dello stesso processo infiammatorio
La Rinite puograve influenzare lasma attraverso vari meccanismi respirazione orale con maggiore esposizione a inquinanti aerei fattori trigger ed allergeni AHR alterazioni infiammatorie rilascio di mediatori nelle vie aeree o nella circolazione periferica rilascio dal midollo osseo dei progenitori degli eosinofili riflessi neurali aspirazione di contenuti nasali
Desquamazione epiteliale e apparente ispessimento della membrana basale (fibrosi subepiteliale) sono stati osservati nella rinite allergica ma non nella stessa misura come nellrsquoasma e nella CRS non allergica riflettendo probabilmente lintensitagrave e la persistenza di una infiammazione mucosale nella seconda
epithelial damage (shedding) with erosion and for basement membrane thickening
Tipi di rinite 1 - rinite Allergico A Stagionale B Perenne C Episodica 2 - rinite non allergica A Rinite Vasomotoria 1 irritante scatenata ( es cloro) 2 aria fredda 3 esercizio (es corsa ) 4 triggers indeterminati scarsamente definiti B rinite gustativa C Infettiva 1 acuto 2 cronico
D NARES
3 - rinite Professionale A Causata da proteina ed allergeni chimici IgE-mediata B Causata da sensibilizzazione respiratoria chimica meccanismo immune incerto C rinite aggravata dal lavoro
NARES Rinite non allergica con sindrome eosinofila
sintomi perenni di starnuti parossistici rinorrea acquosa e profusa prurito nasale congestione nasale perdita occasionale di odorato caratteristico corso perenne ma con episodi parossistici Egrave caratterizzata da un grande numero di eosinofili sullo striscio nasale (definiti in maniera discontinua come gt dal 5 a maggiori gt20) I pazienti mancano comunemente di evidenza di malattia allergica come determinato dai test cutanei eo dalla determinazione in vitro di IgE specifiche per aeroallergeni Pazienti con NARES sono a rischio per sviluppo di sonno ostruttivo apnea ( OSA ) Estremamente infrequente nellrsquo infanzia Letiologia della sindrome egrave oscura ma puograve essere uno stadio precoce di poliposi nasale ed aspirina-sensibilitagrave Frequente associazione con asma poliposi nasale ed intolleranza ad ASA e FANS
DA Moneret-Vautrin V Hsieh M Wayoff JL Guyot C Mouton and Y Maria Nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome a precursor of the triad nasal polyposis intrinsic asthma and intolerance to aspirin Ann Allergy 64 (1990) pp 513ndash518 III
CHES sinusite cronica eosinofila (H) iperplastica ( infiltrazione abbondante di eosinofili )
NARES ( infiltrazione abbondante di eosinofili )
il 20 di tutti i pazienti con rinosinusite cronica hanno poliposi nasale
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
CHSNP egrave una particolare forma di CRS (CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale Eosinofila
Forma estesa Mucosa molto ispessita e modificazioni fibrotiche nel tessuto connettivo sottostante Dal 50 al 75 di pazienti che hanno CHSNP non sono allergici
Linfiammazione eosinofila non allergica osservata nelle vie aeree superiori egrave patologicamente piuttosto simile a quello visto nelle vie aeree inferiori ( equivalente dellrsquoasma intrinseco ) Si presenta dopo i 40 anni
rara nellrsquoetagrave infantile sotto i 5 anni di etagrave la si puograve riscontrare nella
Fibrosi Cistica ( neutrofila ) Sindrome di Kartagener Alcune patologie malformative (meningoceli e encefaloceli) M di Woakes
base eredofamiliare ndash masse polipoidi voluminose comprimenti e deformanti etmoide e piramide basale
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) La sensibilitagrave di aspirina ed lrsquoasma associato possono manifestarsi da 1 a 5 anni dopo lesordio dei primi sintomi Circa 85 di pazienti che riportano la sensibilitagrave di aspirina hanno AERD riportata circa nel 5 dei pazienti con asma
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma fenotipo piugrave grave di asma con rapido rimodellamento e accellerata riduzione della funzione respiratoria
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale
numero elevato di leucociti infiammatori nasali che esprimono recettori per CysLTs egrave stato trovato in pz con intolleranza allASA rispetto a quelli privi di ASA sensibilitagrave
Le biopsie bronchiali da pazienti aspirina-sensibili mostrano un numero 4 volte maggiore di eosinofili rispetto a pazienti aspirina-tolleranti e 15 volte maggiore nei confronti di una mucosa normale A Szczeklik and D Stevenson Aspirin-induced asthma advances in pathogenesis diagnosis and management J Allergy Clin Immunol 111 (2003) pp 913ndash921
Circa il 96 dei pazienti con ASA intolleranza e circa il 25 dei pazienti con FANS intolleranza presenta un quadro di poliposi nasosinusale
Tendenza a ripresentarsi - comuni multiple polipectomie
Caratterizzata da infiltrazione eosinofila e profilo citochinico Th-2 aumentata linfiammazione eosinofila delle vie aeree inferiori Il-4 e IL-5 up-regolate Aumento dei fattori di crescita granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Aumento dei fattori chemiotattici eotassina Citochine pro-nfiammatorie ( IL-1 e TNF-α ) sono up-regolate INF-γ e TGF-β sono down-regolate
RSC con poliposi nasale
Registro dellrsquoEuropean Network on Aspirin-Induced Asthma
80 presentano sintomi di rinosinusite ostruzione nasale e rinorrea la perdita dellrsquoolfatto nel 69 significative anormalitagrave ( ispessimento della mucosa eo livelli
idroaerei eo opacitagrave ) presenti in quasi tutti i seniparanasali si riscontravano nel 75 dei pz
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Anomalie radiologiche dei seni paranasali riportate in circa Il 90 dei pazienti con asma da lieve a moderata e quasi il 100 di quelli con asma grave
ten Brinke A Grootendorst DC Schmidt JT De Bruine FT van Buchem MA Sterk PJ Chronic sinusitis in severe asthma is related to sputum eosinophilia J Allergy Clin Immunol 2002 109 621ndash626
Rinosinusite cronica egrave associata sia ad una asma piugrave grave sia ad unrsquoasma di piugrave difficile controllo
pazienti con asma grave correlazione tra punteggio TAC aumento di ossido nitrico nellrsquo esalato eosinofili nel sangue e nellrsquoespettorato indotto
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Sintomi nasali sono associati con asma piugrave grave nei pazienti non-atopici
la prevalenza di asma nei pazienti con CRS puograve variare tra l11 e il 42
ASMA Rinite
allergica
non allergica
Rinosinusite con o senza poliposi nasale
Bilodeau L Boulay ME Boisvert P Boulet LP Asthma control and airway obstruction in asthmatic patients with versus without polypoid rhinitis Am J Respir Crit Care Med 2007 175 A198
infiammazione delle vie aeree inferiori maggiormente marcata in pazienti con polipi nasali e asma Ha richiesto corticosteroidi inalatori nei confronti di soggetti con poliposi ma senza asma soggetti con asma ma senza polipi nasali
Un adeguato trattamento della rinite migliora il controllo dellrsquoasma e la qualitagrave di vita dei soggetti asmatici
quando il processo infiammatorio delle vie aeree superiori egrave adeguatamente trattato il controllo dellasma di solito puograve migliorare
controllo ambientale e in farmaci sintomatici
strategia combinata
29 Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Anti-immunoglobulina E
Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
anti-IgE (ad esempio omalizumab in pazienti asmatici allergici gravi non adeguatamente controllati con la corrente terapia)
Morjaria JB Gnanakumaran G Babu KS Anti-IgE in allergic asthma and rhinitis an update Expert Opin Biol Ther 7 1739ndash1747 (2007)
Blocking the effects of IgE by omalizumab hellip Omalizumab is effective as a steroid reducing agent in patients with severe asthma and is successful in decreasing asthma exacerbations
Completo o marcato miglioramento del controllo dellasma a seguito di omalizumab correlato ad un miglioramento significativo nella qualitagrave di vita rinite-correlata il miglioramento dellasma egrave stata associata con un significativo aumento di probabilitagrave di miglioramento della rinite
Omalizumab therapy patients who achieve greatest benefit for their asthma experience greatest benefit for rhinitis
28 Philip G Nayak AS Berger WE et al The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis Curr Med Res Opin 2004 20 1549ndash1558
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Antagonisti del recettore dei leucotrieni
il trattamento combinato con montelukast e budesonide fornisce una significata maggiore efficacia nel ridurre lrsquoostruzione del flusso daria rispetto al raddoppio della dose di budesonide Possibile effetto del montelukast sia sul naso sia sulle vie aeree inferiori
Virchow JC Bachert C Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis Respir Med 100 1952ndash1959 (2006)
Montelukast ha dimostrato di ridurre sia la rinite allergica sia i sintomi di asma
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
allergic rhinitis evidence for impact on
asthma Thomas M BMC Pulm Med 2006 6 1-4
Bambini e adulti con comorbiditagrave di rinite e asma hanno piugrave frequenti visite mediche maggiori accessi al pronto soccorso ricoveri ospedalieri per asma maggiori oneri per farmaci correlati allasma
hellipTo date most data point towards a systemic link between upper and lower airways involving bloodstream and bone marrow
Provocazione allergenica nasale con allergene nei pazienti con rinite allergica ha determinato una infiammazione generalizzata delle vie aeree attraverso una concomitante ldquoupregulationrdquo delle molecole di adesione
Provocazione allergenica bronchiale segmentale in pazienti non asmatici affetti da rinite allergica ha determinato eosinofilia delle vie aeree superiori e nel sangue periferico e induzione di infiammazione allergica nel naso
Questo suggerisce che lrsquoinfiammazione nasale e bronchiale si influenzano a vicenda possibilmente attraverso un effetto sistemico
Concetto United Airwayslsquo ( una via aerea una malattia ) collegamento anatomico I processi infiammatori delle vie aeree superiori ed inferiori quali asma e rinite sono di tipo similare manifestazioni dello stesso processo infiammatorio
La Rinite puograve influenzare lasma attraverso vari meccanismi respirazione orale con maggiore esposizione a inquinanti aerei fattori trigger ed allergeni AHR alterazioni infiammatorie rilascio di mediatori nelle vie aeree o nella circolazione periferica rilascio dal midollo osseo dei progenitori degli eosinofili riflessi neurali aspirazione di contenuti nasali
Desquamazione epiteliale e apparente ispessimento della membrana basale (fibrosi subepiteliale) sono stati osservati nella rinite allergica ma non nella stessa misura come nellrsquoasma e nella CRS non allergica riflettendo probabilmente lintensitagrave e la persistenza di una infiammazione mucosale nella seconda
epithelial damage (shedding) with erosion and for basement membrane thickening
Tipi di rinite 1 - rinite Allergico A Stagionale B Perenne C Episodica 2 - rinite non allergica A Rinite Vasomotoria 1 irritante scatenata ( es cloro) 2 aria fredda 3 esercizio (es corsa ) 4 triggers indeterminati scarsamente definiti B rinite gustativa C Infettiva 1 acuto 2 cronico
D NARES
3 - rinite Professionale A Causata da proteina ed allergeni chimici IgE-mediata B Causata da sensibilizzazione respiratoria chimica meccanismo immune incerto C rinite aggravata dal lavoro
NARES Rinite non allergica con sindrome eosinofila
sintomi perenni di starnuti parossistici rinorrea acquosa e profusa prurito nasale congestione nasale perdita occasionale di odorato caratteristico corso perenne ma con episodi parossistici Egrave caratterizzata da un grande numero di eosinofili sullo striscio nasale (definiti in maniera discontinua come gt dal 5 a maggiori gt20) I pazienti mancano comunemente di evidenza di malattia allergica come determinato dai test cutanei eo dalla determinazione in vitro di IgE specifiche per aeroallergeni Pazienti con NARES sono a rischio per sviluppo di sonno ostruttivo apnea ( OSA ) Estremamente infrequente nellrsquo infanzia Letiologia della sindrome egrave oscura ma puograve essere uno stadio precoce di poliposi nasale ed aspirina-sensibilitagrave Frequente associazione con asma poliposi nasale ed intolleranza ad ASA e FANS
DA Moneret-Vautrin V Hsieh M Wayoff JL Guyot C Mouton and Y Maria Nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome a precursor of the triad nasal polyposis intrinsic asthma and intolerance to aspirin Ann Allergy 64 (1990) pp 513ndash518 III
CHES sinusite cronica eosinofila (H) iperplastica ( infiltrazione abbondante di eosinofili )
NARES ( infiltrazione abbondante di eosinofili )
il 20 di tutti i pazienti con rinosinusite cronica hanno poliposi nasale
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
CHSNP egrave una particolare forma di CRS (CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale Eosinofila
Forma estesa Mucosa molto ispessita e modificazioni fibrotiche nel tessuto connettivo sottostante Dal 50 al 75 di pazienti che hanno CHSNP non sono allergici
Linfiammazione eosinofila non allergica osservata nelle vie aeree superiori egrave patologicamente piuttosto simile a quello visto nelle vie aeree inferiori ( equivalente dellrsquoasma intrinseco ) Si presenta dopo i 40 anni
rara nellrsquoetagrave infantile sotto i 5 anni di etagrave la si puograve riscontrare nella
Fibrosi Cistica ( neutrofila ) Sindrome di Kartagener Alcune patologie malformative (meningoceli e encefaloceli) M di Woakes
base eredofamiliare ndash masse polipoidi voluminose comprimenti e deformanti etmoide e piramide basale
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) La sensibilitagrave di aspirina ed lrsquoasma associato possono manifestarsi da 1 a 5 anni dopo lesordio dei primi sintomi Circa 85 di pazienti che riportano la sensibilitagrave di aspirina hanno AERD riportata circa nel 5 dei pazienti con asma
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma fenotipo piugrave grave di asma con rapido rimodellamento e accellerata riduzione della funzione respiratoria
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale
numero elevato di leucociti infiammatori nasali che esprimono recettori per CysLTs egrave stato trovato in pz con intolleranza allASA rispetto a quelli privi di ASA sensibilitagrave
Le biopsie bronchiali da pazienti aspirina-sensibili mostrano un numero 4 volte maggiore di eosinofili rispetto a pazienti aspirina-tolleranti e 15 volte maggiore nei confronti di una mucosa normale A Szczeklik and D Stevenson Aspirin-induced asthma advances in pathogenesis diagnosis and management J Allergy Clin Immunol 111 (2003) pp 913ndash921
Circa il 96 dei pazienti con ASA intolleranza e circa il 25 dei pazienti con FANS intolleranza presenta un quadro di poliposi nasosinusale
Tendenza a ripresentarsi - comuni multiple polipectomie
Caratterizzata da infiltrazione eosinofila e profilo citochinico Th-2 aumentata linfiammazione eosinofila delle vie aeree inferiori Il-4 e IL-5 up-regolate Aumento dei fattori di crescita granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Aumento dei fattori chemiotattici eotassina Citochine pro-nfiammatorie ( IL-1 e TNF-α ) sono up-regolate INF-γ e TGF-β sono down-regolate
RSC con poliposi nasale
Registro dellrsquoEuropean Network on Aspirin-Induced Asthma
80 presentano sintomi di rinosinusite ostruzione nasale e rinorrea la perdita dellrsquoolfatto nel 69 significative anormalitagrave ( ispessimento della mucosa eo livelli
idroaerei eo opacitagrave ) presenti in quasi tutti i seniparanasali si riscontravano nel 75 dei pz
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Anomalie radiologiche dei seni paranasali riportate in circa Il 90 dei pazienti con asma da lieve a moderata e quasi il 100 di quelli con asma grave
ten Brinke A Grootendorst DC Schmidt JT De Bruine FT van Buchem MA Sterk PJ Chronic sinusitis in severe asthma is related to sputum eosinophilia J Allergy Clin Immunol 2002 109 621ndash626
Rinosinusite cronica egrave associata sia ad una asma piugrave grave sia ad unrsquoasma di piugrave difficile controllo
pazienti con asma grave correlazione tra punteggio TAC aumento di ossido nitrico nellrsquo esalato eosinofili nel sangue e nellrsquoespettorato indotto
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Sintomi nasali sono associati con asma piugrave grave nei pazienti non-atopici
la prevalenza di asma nei pazienti con CRS puograve variare tra l11 e il 42
ASMA Rinite
allergica
non allergica
Rinosinusite con o senza poliposi nasale
Bilodeau L Boulay ME Boisvert P Boulet LP Asthma control and airway obstruction in asthmatic patients with versus without polypoid rhinitis Am J Respir Crit Care Med 2007 175 A198
infiammazione delle vie aeree inferiori maggiormente marcata in pazienti con polipi nasali e asma Ha richiesto corticosteroidi inalatori nei confronti di soggetti con poliposi ma senza asma soggetti con asma ma senza polipi nasali
Un adeguato trattamento della rinite migliora il controllo dellrsquoasma e la qualitagrave di vita dei soggetti asmatici
quando il processo infiammatorio delle vie aeree superiori egrave adeguatamente trattato il controllo dellasma di solito puograve migliorare
controllo ambientale e in farmaci sintomatici
strategia combinata
29 Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Anti-immunoglobulina E
Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
anti-IgE (ad esempio omalizumab in pazienti asmatici allergici gravi non adeguatamente controllati con la corrente terapia)
Morjaria JB Gnanakumaran G Babu KS Anti-IgE in allergic asthma and rhinitis an update Expert Opin Biol Ther 7 1739ndash1747 (2007)
Blocking the effects of IgE by omalizumab hellip Omalizumab is effective as a steroid reducing agent in patients with severe asthma and is successful in decreasing asthma exacerbations
Completo o marcato miglioramento del controllo dellasma a seguito di omalizumab correlato ad un miglioramento significativo nella qualitagrave di vita rinite-correlata il miglioramento dellasma egrave stata associata con un significativo aumento di probabilitagrave di miglioramento della rinite
Omalizumab therapy patients who achieve greatest benefit for their asthma experience greatest benefit for rhinitis
28 Philip G Nayak AS Berger WE et al The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis Curr Med Res Opin 2004 20 1549ndash1558
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Antagonisti del recettore dei leucotrieni
il trattamento combinato con montelukast e budesonide fornisce una significata maggiore efficacia nel ridurre lrsquoostruzione del flusso daria rispetto al raddoppio della dose di budesonide Possibile effetto del montelukast sia sul naso sia sulle vie aeree inferiori
Virchow JC Bachert C Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis Respir Med 100 1952ndash1959 (2006)
Montelukast ha dimostrato di ridurre sia la rinite allergica sia i sintomi di asma
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
hellipTo date most data point towards a systemic link between upper and lower airways involving bloodstream and bone marrow
Provocazione allergenica nasale con allergene nei pazienti con rinite allergica ha determinato una infiammazione generalizzata delle vie aeree attraverso una concomitante ldquoupregulationrdquo delle molecole di adesione
Provocazione allergenica bronchiale segmentale in pazienti non asmatici affetti da rinite allergica ha determinato eosinofilia delle vie aeree superiori e nel sangue periferico e induzione di infiammazione allergica nel naso
Questo suggerisce che lrsquoinfiammazione nasale e bronchiale si influenzano a vicenda possibilmente attraverso un effetto sistemico
Concetto United Airwayslsquo ( una via aerea una malattia ) collegamento anatomico I processi infiammatori delle vie aeree superiori ed inferiori quali asma e rinite sono di tipo similare manifestazioni dello stesso processo infiammatorio
La Rinite puograve influenzare lasma attraverso vari meccanismi respirazione orale con maggiore esposizione a inquinanti aerei fattori trigger ed allergeni AHR alterazioni infiammatorie rilascio di mediatori nelle vie aeree o nella circolazione periferica rilascio dal midollo osseo dei progenitori degli eosinofili riflessi neurali aspirazione di contenuti nasali
Desquamazione epiteliale e apparente ispessimento della membrana basale (fibrosi subepiteliale) sono stati osservati nella rinite allergica ma non nella stessa misura come nellrsquoasma e nella CRS non allergica riflettendo probabilmente lintensitagrave e la persistenza di una infiammazione mucosale nella seconda
epithelial damage (shedding) with erosion and for basement membrane thickening
Tipi di rinite 1 - rinite Allergico A Stagionale B Perenne C Episodica 2 - rinite non allergica A Rinite Vasomotoria 1 irritante scatenata ( es cloro) 2 aria fredda 3 esercizio (es corsa ) 4 triggers indeterminati scarsamente definiti B rinite gustativa C Infettiva 1 acuto 2 cronico
D NARES
3 - rinite Professionale A Causata da proteina ed allergeni chimici IgE-mediata B Causata da sensibilizzazione respiratoria chimica meccanismo immune incerto C rinite aggravata dal lavoro
NARES Rinite non allergica con sindrome eosinofila
sintomi perenni di starnuti parossistici rinorrea acquosa e profusa prurito nasale congestione nasale perdita occasionale di odorato caratteristico corso perenne ma con episodi parossistici Egrave caratterizzata da un grande numero di eosinofili sullo striscio nasale (definiti in maniera discontinua come gt dal 5 a maggiori gt20) I pazienti mancano comunemente di evidenza di malattia allergica come determinato dai test cutanei eo dalla determinazione in vitro di IgE specifiche per aeroallergeni Pazienti con NARES sono a rischio per sviluppo di sonno ostruttivo apnea ( OSA ) Estremamente infrequente nellrsquo infanzia Letiologia della sindrome egrave oscura ma puograve essere uno stadio precoce di poliposi nasale ed aspirina-sensibilitagrave Frequente associazione con asma poliposi nasale ed intolleranza ad ASA e FANS
DA Moneret-Vautrin V Hsieh M Wayoff JL Guyot C Mouton and Y Maria Nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome a precursor of the triad nasal polyposis intrinsic asthma and intolerance to aspirin Ann Allergy 64 (1990) pp 513ndash518 III
CHES sinusite cronica eosinofila (H) iperplastica ( infiltrazione abbondante di eosinofili )
NARES ( infiltrazione abbondante di eosinofili )
il 20 di tutti i pazienti con rinosinusite cronica hanno poliposi nasale
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
CHSNP egrave una particolare forma di CRS (CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale Eosinofila
Forma estesa Mucosa molto ispessita e modificazioni fibrotiche nel tessuto connettivo sottostante Dal 50 al 75 di pazienti che hanno CHSNP non sono allergici
Linfiammazione eosinofila non allergica osservata nelle vie aeree superiori egrave patologicamente piuttosto simile a quello visto nelle vie aeree inferiori ( equivalente dellrsquoasma intrinseco ) Si presenta dopo i 40 anni
rara nellrsquoetagrave infantile sotto i 5 anni di etagrave la si puograve riscontrare nella
Fibrosi Cistica ( neutrofila ) Sindrome di Kartagener Alcune patologie malformative (meningoceli e encefaloceli) M di Woakes
base eredofamiliare ndash masse polipoidi voluminose comprimenti e deformanti etmoide e piramide basale
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) La sensibilitagrave di aspirina ed lrsquoasma associato possono manifestarsi da 1 a 5 anni dopo lesordio dei primi sintomi Circa 85 di pazienti che riportano la sensibilitagrave di aspirina hanno AERD riportata circa nel 5 dei pazienti con asma
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma fenotipo piugrave grave di asma con rapido rimodellamento e accellerata riduzione della funzione respiratoria
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale
numero elevato di leucociti infiammatori nasali che esprimono recettori per CysLTs egrave stato trovato in pz con intolleranza allASA rispetto a quelli privi di ASA sensibilitagrave
Le biopsie bronchiali da pazienti aspirina-sensibili mostrano un numero 4 volte maggiore di eosinofili rispetto a pazienti aspirina-tolleranti e 15 volte maggiore nei confronti di una mucosa normale A Szczeklik and D Stevenson Aspirin-induced asthma advances in pathogenesis diagnosis and management J Allergy Clin Immunol 111 (2003) pp 913ndash921
Circa il 96 dei pazienti con ASA intolleranza e circa il 25 dei pazienti con FANS intolleranza presenta un quadro di poliposi nasosinusale
Tendenza a ripresentarsi - comuni multiple polipectomie
Caratterizzata da infiltrazione eosinofila e profilo citochinico Th-2 aumentata linfiammazione eosinofila delle vie aeree inferiori Il-4 e IL-5 up-regolate Aumento dei fattori di crescita granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Aumento dei fattori chemiotattici eotassina Citochine pro-nfiammatorie ( IL-1 e TNF-α ) sono up-regolate INF-γ e TGF-β sono down-regolate
RSC con poliposi nasale
Registro dellrsquoEuropean Network on Aspirin-Induced Asthma
80 presentano sintomi di rinosinusite ostruzione nasale e rinorrea la perdita dellrsquoolfatto nel 69 significative anormalitagrave ( ispessimento della mucosa eo livelli
idroaerei eo opacitagrave ) presenti in quasi tutti i seniparanasali si riscontravano nel 75 dei pz
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Anomalie radiologiche dei seni paranasali riportate in circa Il 90 dei pazienti con asma da lieve a moderata e quasi il 100 di quelli con asma grave
ten Brinke A Grootendorst DC Schmidt JT De Bruine FT van Buchem MA Sterk PJ Chronic sinusitis in severe asthma is related to sputum eosinophilia J Allergy Clin Immunol 2002 109 621ndash626
Rinosinusite cronica egrave associata sia ad una asma piugrave grave sia ad unrsquoasma di piugrave difficile controllo
pazienti con asma grave correlazione tra punteggio TAC aumento di ossido nitrico nellrsquo esalato eosinofili nel sangue e nellrsquoespettorato indotto
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Sintomi nasali sono associati con asma piugrave grave nei pazienti non-atopici
la prevalenza di asma nei pazienti con CRS puograve variare tra l11 e il 42
ASMA Rinite
allergica
non allergica
Rinosinusite con o senza poliposi nasale
Bilodeau L Boulay ME Boisvert P Boulet LP Asthma control and airway obstruction in asthmatic patients with versus without polypoid rhinitis Am J Respir Crit Care Med 2007 175 A198
infiammazione delle vie aeree inferiori maggiormente marcata in pazienti con polipi nasali e asma Ha richiesto corticosteroidi inalatori nei confronti di soggetti con poliposi ma senza asma soggetti con asma ma senza polipi nasali
Un adeguato trattamento della rinite migliora il controllo dellrsquoasma e la qualitagrave di vita dei soggetti asmatici
quando il processo infiammatorio delle vie aeree superiori egrave adeguatamente trattato il controllo dellasma di solito puograve migliorare
controllo ambientale e in farmaci sintomatici
strategia combinata
29 Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Anti-immunoglobulina E
Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
anti-IgE (ad esempio omalizumab in pazienti asmatici allergici gravi non adeguatamente controllati con la corrente terapia)
Morjaria JB Gnanakumaran G Babu KS Anti-IgE in allergic asthma and rhinitis an update Expert Opin Biol Ther 7 1739ndash1747 (2007)
Blocking the effects of IgE by omalizumab hellip Omalizumab is effective as a steroid reducing agent in patients with severe asthma and is successful in decreasing asthma exacerbations
Completo o marcato miglioramento del controllo dellasma a seguito di omalizumab correlato ad un miglioramento significativo nella qualitagrave di vita rinite-correlata il miglioramento dellasma egrave stata associata con un significativo aumento di probabilitagrave di miglioramento della rinite
Omalizumab therapy patients who achieve greatest benefit for their asthma experience greatest benefit for rhinitis
28 Philip G Nayak AS Berger WE et al The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis Curr Med Res Opin 2004 20 1549ndash1558
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Antagonisti del recettore dei leucotrieni
il trattamento combinato con montelukast e budesonide fornisce una significata maggiore efficacia nel ridurre lrsquoostruzione del flusso daria rispetto al raddoppio della dose di budesonide Possibile effetto del montelukast sia sul naso sia sulle vie aeree inferiori
Virchow JC Bachert C Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis Respir Med 100 1952ndash1959 (2006)
Montelukast ha dimostrato di ridurre sia la rinite allergica sia i sintomi di asma
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Concetto United Airwayslsquo ( una via aerea una malattia ) collegamento anatomico I processi infiammatori delle vie aeree superiori ed inferiori quali asma e rinite sono di tipo similare manifestazioni dello stesso processo infiammatorio
La Rinite puograve influenzare lasma attraverso vari meccanismi respirazione orale con maggiore esposizione a inquinanti aerei fattori trigger ed allergeni AHR alterazioni infiammatorie rilascio di mediatori nelle vie aeree o nella circolazione periferica rilascio dal midollo osseo dei progenitori degli eosinofili riflessi neurali aspirazione di contenuti nasali
Desquamazione epiteliale e apparente ispessimento della membrana basale (fibrosi subepiteliale) sono stati osservati nella rinite allergica ma non nella stessa misura come nellrsquoasma e nella CRS non allergica riflettendo probabilmente lintensitagrave e la persistenza di una infiammazione mucosale nella seconda
epithelial damage (shedding) with erosion and for basement membrane thickening
Tipi di rinite 1 - rinite Allergico A Stagionale B Perenne C Episodica 2 - rinite non allergica A Rinite Vasomotoria 1 irritante scatenata ( es cloro) 2 aria fredda 3 esercizio (es corsa ) 4 triggers indeterminati scarsamente definiti B rinite gustativa C Infettiva 1 acuto 2 cronico
D NARES
3 - rinite Professionale A Causata da proteina ed allergeni chimici IgE-mediata B Causata da sensibilizzazione respiratoria chimica meccanismo immune incerto C rinite aggravata dal lavoro
NARES Rinite non allergica con sindrome eosinofila
sintomi perenni di starnuti parossistici rinorrea acquosa e profusa prurito nasale congestione nasale perdita occasionale di odorato caratteristico corso perenne ma con episodi parossistici Egrave caratterizzata da un grande numero di eosinofili sullo striscio nasale (definiti in maniera discontinua come gt dal 5 a maggiori gt20) I pazienti mancano comunemente di evidenza di malattia allergica come determinato dai test cutanei eo dalla determinazione in vitro di IgE specifiche per aeroallergeni Pazienti con NARES sono a rischio per sviluppo di sonno ostruttivo apnea ( OSA ) Estremamente infrequente nellrsquo infanzia Letiologia della sindrome egrave oscura ma puograve essere uno stadio precoce di poliposi nasale ed aspirina-sensibilitagrave Frequente associazione con asma poliposi nasale ed intolleranza ad ASA e FANS
DA Moneret-Vautrin V Hsieh M Wayoff JL Guyot C Mouton and Y Maria Nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome a precursor of the triad nasal polyposis intrinsic asthma and intolerance to aspirin Ann Allergy 64 (1990) pp 513ndash518 III
CHES sinusite cronica eosinofila (H) iperplastica ( infiltrazione abbondante di eosinofili )
NARES ( infiltrazione abbondante di eosinofili )
il 20 di tutti i pazienti con rinosinusite cronica hanno poliposi nasale
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
CHSNP egrave una particolare forma di CRS (CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale Eosinofila
Forma estesa Mucosa molto ispessita e modificazioni fibrotiche nel tessuto connettivo sottostante Dal 50 al 75 di pazienti che hanno CHSNP non sono allergici
Linfiammazione eosinofila non allergica osservata nelle vie aeree superiori egrave patologicamente piuttosto simile a quello visto nelle vie aeree inferiori ( equivalente dellrsquoasma intrinseco ) Si presenta dopo i 40 anni
rara nellrsquoetagrave infantile sotto i 5 anni di etagrave la si puograve riscontrare nella
Fibrosi Cistica ( neutrofila ) Sindrome di Kartagener Alcune patologie malformative (meningoceli e encefaloceli) M di Woakes
base eredofamiliare ndash masse polipoidi voluminose comprimenti e deformanti etmoide e piramide basale
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) La sensibilitagrave di aspirina ed lrsquoasma associato possono manifestarsi da 1 a 5 anni dopo lesordio dei primi sintomi Circa 85 di pazienti che riportano la sensibilitagrave di aspirina hanno AERD riportata circa nel 5 dei pazienti con asma
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma fenotipo piugrave grave di asma con rapido rimodellamento e accellerata riduzione della funzione respiratoria
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale
numero elevato di leucociti infiammatori nasali che esprimono recettori per CysLTs egrave stato trovato in pz con intolleranza allASA rispetto a quelli privi di ASA sensibilitagrave
Le biopsie bronchiali da pazienti aspirina-sensibili mostrano un numero 4 volte maggiore di eosinofili rispetto a pazienti aspirina-tolleranti e 15 volte maggiore nei confronti di una mucosa normale A Szczeklik and D Stevenson Aspirin-induced asthma advances in pathogenesis diagnosis and management J Allergy Clin Immunol 111 (2003) pp 913ndash921
Circa il 96 dei pazienti con ASA intolleranza e circa il 25 dei pazienti con FANS intolleranza presenta un quadro di poliposi nasosinusale
Tendenza a ripresentarsi - comuni multiple polipectomie
Caratterizzata da infiltrazione eosinofila e profilo citochinico Th-2 aumentata linfiammazione eosinofila delle vie aeree inferiori Il-4 e IL-5 up-regolate Aumento dei fattori di crescita granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Aumento dei fattori chemiotattici eotassina Citochine pro-nfiammatorie ( IL-1 e TNF-α ) sono up-regolate INF-γ e TGF-β sono down-regolate
RSC con poliposi nasale
Registro dellrsquoEuropean Network on Aspirin-Induced Asthma
80 presentano sintomi di rinosinusite ostruzione nasale e rinorrea la perdita dellrsquoolfatto nel 69 significative anormalitagrave ( ispessimento della mucosa eo livelli
idroaerei eo opacitagrave ) presenti in quasi tutti i seniparanasali si riscontravano nel 75 dei pz
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Anomalie radiologiche dei seni paranasali riportate in circa Il 90 dei pazienti con asma da lieve a moderata e quasi il 100 di quelli con asma grave
ten Brinke A Grootendorst DC Schmidt JT De Bruine FT van Buchem MA Sterk PJ Chronic sinusitis in severe asthma is related to sputum eosinophilia J Allergy Clin Immunol 2002 109 621ndash626
Rinosinusite cronica egrave associata sia ad una asma piugrave grave sia ad unrsquoasma di piugrave difficile controllo
pazienti con asma grave correlazione tra punteggio TAC aumento di ossido nitrico nellrsquo esalato eosinofili nel sangue e nellrsquoespettorato indotto
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Sintomi nasali sono associati con asma piugrave grave nei pazienti non-atopici
la prevalenza di asma nei pazienti con CRS puograve variare tra l11 e il 42
ASMA Rinite
allergica
non allergica
Rinosinusite con o senza poliposi nasale
Bilodeau L Boulay ME Boisvert P Boulet LP Asthma control and airway obstruction in asthmatic patients with versus without polypoid rhinitis Am J Respir Crit Care Med 2007 175 A198
infiammazione delle vie aeree inferiori maggiormente marcata in pazienti con polipi nasali e asma Ha richiesto corticosteroidi inalatori nei confronti di soggetti con poliposi ma senza asma soggetti con asma ma senza polipi nasali
Un adeguato trattamento della rinite migliora il controllo dellrsquoasma e la qualitagrave di vita dei soggetti asmatici
quando il processo infiammatorio delle vie aeree superiori egrave adeguatamente trattato il controllo dellasma di solito puograve migliorare
controllo ambientale e in farmaci sintomatici
strategia combinata
29 Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Anti-immunoglobulina E
Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
anti-IgE (ad esempio omalizumab in pazienti asmatici allergici gravi non adeguatamente controllati con la corrente terapia)
Morjaria JB Gnanakumaran G Babu KS Anti-IgE in allergic asthma and rhinitis an update Expert Opin Biol Ther 7 1739ndash1747 (2007)
Blocking the effects of IgE by omalizumab hellip Omalizumab is effective as a steroid reducing agent in patients with severe asthma and is successful in decreasing asthma exacerbations
Completo o marcato miglioramento del controllo dellasma a seguito di omalizumab correlato ad un miglioramento significativo nella qualitagrave di vita rinite-correlata il miglioramento dellasma egrave stata associata con un significativo aumento di probabilitagrave di miglioramento della rinite
Omalizumab therapy patients who achieve greatest benefit for their asthma experience greatest benefit for rhinitis
28 Philip G Nayak AS Berger WE et al The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis Curr Med Res Opin 2004 20 1549ndash1558
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Antagonisti del recettore dei leucotrieni
il trattamento combinato con montelukast e budesonide fornisce una significata maggiore efficacia nel ridurre lrsquoostruzione del flusso daria rispetto al raddoppio della dose di budesonide Possibile effetto del montelukast sia sul naso sia sulle vie aeree inferiori
Virchow JC Bachert C Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis Respir Med 100 1952ndash1959 (2006)
Montelukast ha dimostrato di ridurre sia la rinite allergica sia i sintomi di asma
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Desquamazione epiteliale e apparente ispessimento della membrana basale (fibrosi subepiteliale) sono stati osservati nella rinite allergica ma non nella stessa misura come nellrsquoasma e nella CRS non allergica riflettendo probabilmente lintensitagrave e la persistenza di una infiammazione mucosale nella seconda
epithelial damage (shedding) with erosion and for basement membrane thickening
Tipi di rinite 1 - rinite Allergico A Stagionale B Perenne C Episodica 2 - rinite non allergica A Rinite Vasomotoria 1 irritante scatenata ( es cloro) 2 aria fredda 3 esercizio (es corsa ) 4 triggers indeterminati scarsamente definiti B rinite gustativa C Infettiva 1 acuto 2 cronico
D NARES
3 - rinite Professionale A Causata da proteina ed allergeni chimici IgE-mediata B Causata da sensibilizzazione respiratoria chimica meccanismo immune incerto C rinite aggravata dal lavoro
NARES Rinite non allergica con sindrome eosinofila
sintomi perenni di starnuti parossistici rinorrea acquosa e profusa prurito nasale congestione nasale perdita occasionale di odorato caratteristico corso perenne ma con episodi parossistici Egrave caratterizzata da un grande numero di eosinofili sullo striscio nasale (definiti in maniera discontinua come gt dal 5 a maggiori gt20) I pazienti mancano comunemente di evidenza di malattia allergica come determinato dai test cutanei eo dalla determinazione in vitro di IgE specifiche per aeroallergeni Pazienti con NARES sono a rischio per sviluppo di sonno ostruttivo apnea ( OSA ) Estremamente infrequente nellrsquo infanzia Letiologia della sindrome egrave oscura ma puograve essere uno stadio precoce di poliposi nasale ed aspirina-sensibilitagrave Frequente associazione con asma poliposi nasale ed intolleranza ad ASA e FANS
DA Moneret-Vautrin V Hsieh M Wayoff JL Guyot C Mouton and Y Maria Nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome a precursor of the triad nasal polyposis intrinsic asthma and intolerance to aspirin Ann Allergy 64 (1990) pp 513ndash518 III
CHES sinusite cronica eosinofila (H) iperplastica ( infiltrazione abbondante di eosinofili )
NARES ( infiltrazione abbondante di eosinofili )
il 20 di tutti i pazienti con rinosinusite cronica hanno poliposi nasale
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
CHSNP egrave una particolare forma di CRS (CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale Eosinofila
Forma estesa Mucosa molto ispessita e modificazioni fibrotiche nel tessuto connettivo sottostante Dal 50 al 75 di pazienti che hanno CHSNP non sono allergici
Linfiammazione eosinofila non allergica osservata nelle vie aeree superiori egrave patologicamente piuttosto simile a quello visto nelle vie aeree inferiori ( equivalente dellrsquoasma intrinseco ) Si presenta dopo i 40 anni
rara nellrsquoetagrave infantile sotto i 5 anni di etagrave la si puograve riscontrare nella
Fibrosi Cistica ( neutrofila ) Sindrome di Kartagener Alcune patologie malformative (meningoceli e encefaloceli) M di Woakes
base eredofamiliare ndash masse polipoidi voluminose comprimenti e deformanti etmoide e piramide basale
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) La sensibilitagrave di aspirina ed lrsquoasma associato possono manifestarsi da 1 a 5 anni dopo lesordio dei primi sintomi Circa 85 di pazienti che riportano la sensibilitagrave di aspirina hanno AERD riportata circa nel 5 dei pazienti con asma
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma fenotipo piugrave grave di asma con rapido rimodellamento e accellerata riduzione della funzione respiratoria
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale
numero elevato di leucociti infiammatori nasali che esprimono recettori per CysLTs egrave stato trovato in pz con intolleranza allASA rispetto a quelli privi di ASA sensibilitagrave
Le biopsie bronchiali da pazienti aspirina-sensibili mostrano un numero 4 volte maggiore di eosinofili rispetto a pazienti aspirina-tolleranti e 15 volte maggiore nei confronti di una mucosa normale A Szczeklik and D Stevenson Aspirin-induced asthma advances in pathogenesis diagnosis and management J Allergy Clin Immunol 111 (2003) pp 913ndash921
Circa il 96 dei pazienti con ASA intolleranza e circa il 25 dei pazienti con FANS intolleranza presenta un quadro di poliposi nasosinusale
Tendenza a ripresentarsi - comuni multiple polipectomie
Caratterizzata da infiltrazione eosinofila e profilo citochinico Th-2 aumentata linfiammazione eosinofila delle vie aeree inferiori Il-4 e IL-5 up-regolate Aumento dei fattori di crescita granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Aumento dei fattori chemiotattici eotassina Citochine pro-nfiammatorie ( IL-1 e TNF-α ) sono up-regolate INF-γ e TGF-β sono down-regolate
RSC con poliposi nasale
Registro dellrsquoEuropean Network on Aspirin-Induced Asthma
80 presentano sintomi di rinosinusite ostruzione nasale e rinorrea la perdita dellrsquoolfatto nel 69 significative anormalitagrave ( ispessimento della mucosa eo livelli
idroaerei eo opacitagrave ) presenti in quasi tutti i seniparanasali si riscontravano nel 75 dei pz
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Anomalie radiologiche dei seni paranasali riportate in circa Il 90 dei pazienti con asma da lieve a moderata e quasi il 100 di quelli con asma grave
ten Brinke A Grootendorst DC Schmidt JT De Bruine FT van Buchem MA Sterk PJ Chronic sinusitis in severe asthma is related to sputum eosinophilia J Allergy Clin Immunol 2002 109 621ndash626
Rinosinusite cronica egrave associata sia ad una asma piugrave grave sia ad unrsquoasma di piugrave difficile controllo
pazienti con asma grave correlazione tra punteggio TAC aumento di ossido nitrico nellrsquo esalato eosinofili nel sangue e nellrsquoespettorato indotto
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Sintomi nasali sono associati con asma piugrave grave nei pazienti non-atopici
la prevalenza di asma nei pazienti con CRS puograve variare tra l11 e il 42
ASMA Rinite
allergica
non allergica
Rinosinusite con o senza poliposi nasale
Bilodeau L Boulay ME Boisvert P Boulet LP Asthma control and airway obstruction in asthmatic patients with versus without polypoid rhinitis Am J Respir Crit Care Med 2007 175 A198
infiammazione delle vie aeree inferiori maggiormente marcata in pazienti con polipi nasali e asma Ha richiesto corticosteroidi inalatori nei confronti di soggetti con poliposi ma senza asma soggetti con asma ma senza polipi nasali
Un adeguato trattamento della rinite migliora il controllo dellrsquoasma e la qualitagrave di vita dei soggetti asmatici
quando il processo infiammatorio delle vie aeree superiori egrave adeguatamente trattato il controllo dellasma di solito puograve migliorare
controllo ambientale e in farmaci sintomatici
strategia combinata
29 Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Anti-immunoglobulina E
Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
anti-IgE (ad esempio omalizumab in pazienti asmatici allergici gravi non adeguatamente controllati con la corrente terapia)
Morjaria JB Gnanakumaran G Babu KS Anti-IgE in allergic asthma and rhinitis an update Expert Opin Biol Ther 7 1739ndash1747 (2007)
Blocking the effects of IgE by omalizumab hellip Omalizumab is effective as a steroid reducing agent in patients with severe asthma and is successful in decreasing asthma exacerbations
Completo o marcato miglioramento del controllo dellasma a seguito di omalizumab correlato ad un miglioramento significativo nella qualitagrave di vita rinite-correlata il miglioramento dellasma egrave stata associata con un significativo aumento di probabilitagrave di miglioramento della rinite
Omalizumab therapy patients who achieve greatest benefit for their asthma experience greatest benefit for rhinitis
28 Philip G Nayak AS Berger WE et al The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis Curr Med Res Opin 2004 20 1549ndash1558
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Antagonisti del recettore dei leucotrieni
il trattamento combinato con montelukast e budesonide fornisce una significata maggiore efficacia nel ridurre lrsquoostruzione del flusso daria rispetto al raddoppio della dose di budesonide Possibile effetto del montelukast sia sul naso sia sulle vie aeree inferiori
Virchow JC Bachert C Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis Respir Med 100 1952ndash1959 (2006)
Montelukast ha dimostrato di ridurre sia la rinite allergica sia i sintomi di asma
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Tipi di rinite 1 - rinite Allergico A Stagionale B Perenne C Episodica 2 - rinite non allergica A Rinite Vasomotoria 1 irritante scatenata ( es cloro) 2 aria fredda 3 esercizio (es corsa ) 4 triggers indeterminati scarsamente definiti B rinite gustativa C Infettiva 1 acuto 2 cronico
D NARES
3 - rinite Professionale A Causata da proteina ed allergeni chimici IgE-mediata B Causata da sensibilizzazione respiratoria chimica meccanismo immune incerto C rinite aggravata dal lavoro
NARES Rinite non allergica con sindrome eosinofila
sintomi perenni di starnuti parossistici rinorrea acquosa e profusa prurito nasale congestione nasale perdita occasionale di odorato caratteristico corso perenne ma con episodi parossistici Egrave caratterizzata da un grande numero di eosinofili sullo striscio nasale (definiti in maniera discontinua come gt dal 5 a maggiori gt20) I pazienti mancano comunemente di evidenza di malattia allergica come determinato dai test cutanei eo dalla determinazione in vitro di IgE specifiche per aeroallergeni Pazienti con NARES sono a rischio per sviluppo di sonno ostruttivo apnea ( OSA ) Estremamente infrequente nellrsquo infanzia Letiologia della sindrome egrave oscura ma puograve essere uno stadio precoce di poliposi nasale ed aspirina-sensibilitagrave Frequente associazione con asma poliposi nasale ed intolleranza ad ASA e FANS
DA Moneret-Vautrin V Hsieh M Wayoff JL Guyot C Mouton and Y Maria Nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome a precursor of the triad nasal polyposis intrinsic asthma and intolerance to aspirin Ann Allergy 64 (1990) pp 513ndash518 III
CHES sinusite cronica eosinofila (H) iperplastica ( infiltrazione abbondante di eosinofili )
NARES ( infiltrazione abbondante di eosinofili )
il 20 di tutti i pazienti con rinosinusite cronica hanno poliposi nasale
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
CHSNP egrave una particolare forma di CRS (CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale Eosinofila
Forma estesa Mucosa molto ispessita e modificazioni fibrotiche nel tessuto connettivo sottostante Dal 50 al 75 di pazienti che hanno CHSNP non sono allergici
Linfiammazione eosinofila non allergica osservata nelle vie aeree superiori egrave patologicamente piuttosto simile a quello visto nelle vie aeree inferiori ( equivalente dellrsquoasma intrinseco ) Si presenta dopo i 40 anni
rara nellrsquoetagrave infantile sotto i 5 anni di etagrave la si puograve riscontrare nella
Fibrosi Cistica ( neutrofila ) Sindrome di Kartagener Alcune patologie malformative (meningoceli e encefaloceli) M di Woakes
base eredofamiliare ndash masse polipoidi voluminose comprimenti e deformanti etmoide e piramide basale
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) La sensibilitagrave di aspirina ed lrsquoasma associato possono manifestarsi da 1 a 5 anni dopo lesordio dei primi sintomi Circa 85 di pazienti che riportano la sensibilitagrave di aspirina hanno AERD riportata circa nel 5 dei pazienti con asma
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma fenotipo piugrave grave di asma con rapido rimodellamento e accellerata riduzione della funzione respiratoria
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale
numero elevato di leucociti infiammatori nasali che esprimono recettori per CysLTs egrave stato trovato in pz con intolleranza allASA rispetto a quelli privi di ASA sensibilitagrave
Le biopsie bronchiali da pazienti aspirina-sensibili mostrano un numero 4 volte maggiore di eosinofili rispetto a pazienti aspirina-tolleranti e 15 volte maggiore nei confronti di una mucosa normale A Szczeklik and D Stevenson Aspirin-induced asthma advances in pathogenesis diagnosis and management J Allergy Clin Immunol 111 (2003) pp 913ndash921
Circa il 96 dei pazienti con ASA intolleranza e circa il 25 dei pazienti con FANS intolleranza presenta un quadro di poliposi nasosinusale
Tendenza a ripresentarsi - comuni multiple polipectomie
Caratterizzata da infiltrazione eosinofila e profilo citochinico Th-2 aumentata linfiammazione eosinofila delle vie aeree inferiori Il-4 e IL-5 up-regolate Aumento dei fattori di crescita granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Aumento dei fattori chemiotattici eotassina Citochine pro-nfiammatorie ( IL-1 e TNF-α ) sono up-regolate INF-γ e TGF-β sono down-regolate
RSC con poliposi nasale
Registro dellrsquoEuropean Network on Aspirin-Induced Asthma
80 presentano sintomi di rinosinusite ostruzione nasale e rinorrea la perdita dellrsquoolfatto nel 69 significative anormalitagrave ( ispessimento della mucosa eo livelli
idroaerei eo opacitagrave ) presenti in quasi tutti i seniparanasali si riscontravano nel 75 dei pz
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Anomalie radiologiche dei seni paranasali riportate in circa Il 90 dei pazienti con asma da lieve a moderata e quasi il 100 di quelli con asma grave
ten Brinke A Grootendorst DC Schmidt JT De Bruine FT van Buchem MA Sterk PJ Chronic sinusitis in severe asthma is related to sputum eosinophilia J Allergy Clin Immunol 2002 109 621ndash626
Rinosinusite cronica egrave associata sia ad una asma piugrave grave sia ad unrsquoasma di piugrave difficile controllo
pazienti con asma grave correlazione tra punteggio TAC aumento di ossido nitrico nellrsquo esalato eosinofili nel sangue e nellrsquoespettorato indotto
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Sintomi nasali sono associati con asma piugrave grave nei pazienti non-atopici
la prevalenza di asma nei pazienti con CRS puograve variare tra l11 e il 42
ASMA Rinite
allergica
non allergica
Rinosinusite con o senza poliposi nasale
Bilodeau L Boulay ME Boisvert P Boulet LP Asthma control and airway obstruction in asthmatic patients with versus without polypoid rhinitis Am J Respir Crit Care Med 2007 175 A198
infiammazione delle vie aeree inferiori maggiormente marcata in pazienti con polipi nasali e asma Ha richiesto corticosteroidi inalatori nei confronti di soggetti con poliposi ma senza asma soggetti con asma ma senza polipi nasali
Un adeguato trattamento della rinite migliora il controllo dellrsquoasma e la qualitagrave di vita dei soggetti asmatici
quando il processo infiammatorio delle vie aeree superiori egrave adeguatamente trattato il controllo dellasma di solito puograve migliorare
controllo ambientale e in farmaci sintomatici
strategia combinata
29 Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Anti-immunoglobulina E
Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
anti-IgE (ad esempio omalizumab in pazienti asmatici allergici gravi non adeguatamente controllati con la corrente terapia)
Morjaria JB Gnanakumaran G Babu KS Anti-IgE in allergic asthma and rhinitis an update Expert Opin Biol Ther 7 1739ndash1747 (2007)
Blocking the effects of IgE by omalizumab hellip Omalizumab is effective as a steroid reducing agent in patients with severe asthma and is successful in decreasing asthma exacerbations
Completo o marcato miglioramento del controllo dellasma a seguito di omalizumab correlato ad un miglioramento significativo nella qualitagrave di vita rinite-correlata il miglioramento dellasma egrave stata associata con un significativo aumento di probabilitagrave di miglioramento della rinite
Omalizumab therapy patients who achieve greatest benefit for their asthma experience greatest benefit for rhinitis
28 Philip G Nayak AS Berger WE et al The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis Curr Med Res Opin 2004 20 1549ndash1558
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Antagonisti del recettore dei leucotrieni
il trattamento combinato con montelukast e budesonide fornisce una significata maggiore efficacia nel ridurre lrsquoostruzione del flusso daria rispetto al raddoppio della dose di budesonide Possibile effetto del montelukast sia sul naso sia sulle vie aeree inferiori
Virchow JC Bachert C Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis Respir Med 100 1952ndash1959 (2006)
Montelukast ha dimostrato di ridurre sia la rinite allergica sia i sintomi di asma
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
NARES Rinite non allergica con sindrome eosinofila
sintomi perenni di starnuti parossistici rinorrea acquosa e profusa prurito nasale congestione nasale perdita occasionale di odorato caratteristico corso perenne ma con episodi parossistici Egrave caratterizzata da un grande numero di eosinofili sullo striscio nasale (definiti in maniera discontinua come gt dal 5 a maggiori gt20) I pazienti mancano comunemente di evidenza di malattia allergica come determinato dai test cutanei eo dalla determinazione in vitro di IgE specifiche per aeroallergeni Pazienti con NARES sono a rischio per sviluppo di sonno ostruttivo apnea ( OSA ) Estremamente infrequente nellrsquo infanzia Letiologia della sindrome egrave oscura ma puograve essere uno stadio precoce di poliposi nasale ed aspirina-sensibilitagrave Frequente associazione con asma poliposi nasale ed intolleranza ad ASA e FANS
DA Moneret-Vautrin V Hsieh M Wayoff JL Guyot C Mouton and Y Maria Nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome a precursor of the triad nasal polyposis intrinsic asthma and intolerance to aspirin Ann Allergy 64 (1990) pp 513ndash518 III
CHES sinusite cronica eosinofila (H) iperplastica ( infiltrazione abbondante di eosinofili )
NARES ( infiltrazione abbondante di eosinofili )
il 20 di tutti i pazienti con rinosinusite cronica hanno poliposi nasale
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
CHSNP egrave una particolare forma di CRS (CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale Eosinofila
Forma estesa Mucosa molto ispessita e modificazioni fibrotiche nel tessuto connettivo sottostante Dal 50 al 75 di pazienti che hanno CHSNP non sono allergici
Linfiammazione eosinofila non allergica osservata nelle vie aeree superiori egrave patologicamente piuttosto simile a quello visto nelle vie aeree inferiori ( equivalente dellrsquoasma intrinseco ) Si presenta dopo i 40 anni
rara nellrsquoetagrave infantile sotto i 5 anni di etagrave la si puograve riscontrare nella
Fibrosi Cistica ( neutrofila ) Sindrome di Kartagener Alcune patologie malformative (meningoceli e encefaloceli) M di Woakes
base eredofamiliare ndash masse polipoidi voluminose comprimenti e deformanti etmoide e piramide basale
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) La sensibilitagrave di aspirina ed lrsquoasma associato possono manifestarsi da 1 a 5 anni dopo lesordio dei primi sintomi Circa 85 di pazienti che riportano la sensibilitagrave di aspirina hanno AERD riportata circa nel 5 dei pazienti con asma
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma fenotipo piugrave grave di asma con rapido rimodellamento e accellerata riduzione della funzione respiratoria
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale
numero elevato di leucociti infiammatori nasali che esprimono recettori per CysLTs egrave stato trovato in pz con intolleranza allASA rispetto a quelli privi di ASA sensibilitagrave
Le biopsie bronchiali da pazienti aspirina-sensibili mostrano un numero 4 volte maggiore di eosinofili rispetto a pazienti aspirina-tolleranti e 15 volte maggiore nei confronti di una mucosa normale A Szczeklik and D Stevenson Aspirin-induced asthma advances in pathogenesis diagnosis and management J Allergy Clin Immunol 111 (2003) pp 913ndash921
Circa il 96 dei pazienti con ASA intolleranza e circa il 25 dei pazienti con FANS intolleranza presenta un quadro di poliposi nasosinusale
Tendenza a ripresentarsi - comuni multiple polipectomie
Caratterizzata da infiltrazione eosinofila e profilo citochinico Th-2 aumentata linfiammazione eosinofila delle vie aeree inferiori Il-4 e IL-5 up-regolate Aumento dei fattori di crescita granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Aumento dei fattori chemiotattici eotassina Citochine pro-nfiammatorie ( IL-1 e TNF-α ) sono up-regolate INF-γ e TGF-β sono down-regolate
RSC con poliposi nasale
Registro dellrsquoEuropean Network on Aspirin-Induced Asthma
80 presentano sintomi di rinosinusite ostruzione nasale e rinorrea la perdita dellrsquoolfatto nel 69 significative anormalitagrave ( ispessimento della mucosa eo livelli
idroaerei eo opacitagrave ) presenti in quasi tutti i seniparanasali si riscontravano nel 75 dei pz
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Anomalie radiologiche dei seni paranasali riportate in circa Il 90 dei pazienti con asma da lieve a moderata e quasi il 100 di quelli con asma grave
ten Brinke A Grootendorst DC Schmidt JT De Bruine FT van Buchem MA Sterk PJ Chronic sinusitis in severe asthma is related to sputum eosinophilia J Allergy Clin Immunol 2002 109 621ndash626
Rinosinusite cronica egrave associata sia ad una asma piugrave grave sia ad unrsquoasma di piugrave difficile controllo
pazienti con asma grave correlazione tra punteggio TAC aumento di ossido nitrico nellrsquo esalato eosinofili nel sangue e nellrsquoespettorato indotto
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Sintomi nasali sono associati con asma piugrave grave nei pazienti non-atopici
la prevalenza di asma nei pazienti con CRS puograve variare tra l11 e il 42
ASMA Rinite
allergica
non allergica
Rinosinusite con o senza poliposi nasale
Bilodeau L Boulay ME Boisvert P Boulet LP Asthma control and airway obstruction in asthmatic patients with versus without polypoid rhinitis Am J Respir Crit Care Med 2007 175 A198
infiammazione delle vie aeree inferiori maggiormente marcata in pazienti con polipi nasali e asma Ha richiesto corticosteroidi inalatori nei confronti di soggetti con poliposi ma senza asma soggetti con asma ma senza polipi nasali
Un adeguato trattamento della rinite migliora il controllo dellrsquoasma e la qualitagrave di vita dei soggetti asmatici
quando il processo infiammatorio delle vie aeree superiori egrave adeguatamente trattato il controllo dellasma di solito puograve migliorare
controllo ambientale e in farmaci sintomatici
strategia combinata
29 Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Anti-immunoglobulina E
Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
anti-IgE (ad esempio omalizumab in pazienti asmatici allergici gravi non adeguatamente controllati con la corrente terapia)
Morjaria JB Gnanakumaran G Babu KS Anti-IgE in allergic asthma and rhinitis an update Expert Opin Biol Ther 7 1739ndash1747 (2007)
Blocking the effects of IgE by omalizumab hellip Omalizumab is effective as a steroid reducing agent in patients with severe asthma and is successful in decreasing asthma exacerbations
Completo o marcato miglioramento del controllo dellasma a seguito di omalizumab correlato ad un miglioramento significativo nella qualitagrave di vita rinite-correlata il miglioramento dellasma egrave stata associata con un significativo aumento di probabilitagrave di miglioramento della rinite
Omalizumab therapy patients who achieve greatest benefit for their asthma experience greatest benefit for rhinitis
28 Philip G Nayak AS Berger WE et al The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis Curr Med Res Opin 2004 20 1549ndash1558
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Antagonisti del recettore dei leucotrieni
il trattamento combinato con montelukast e budesonide fornisce una significata maggiore efficacia nel ridurre lrsquoostruzione del flusso daria rispetto al raddoppio della dose di budesonide Possibile effetto del montelukast sia sul naso sia sulle vie aeree inferiori
Virchow JC Bachert C Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis Respir Med 100 1952ndash1959 (2006)
Montelukast ha dimostrato di ridurre sia la rinite allergica sia i sintomi di asma
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
CHES sinusite cronica eosinofila (H) iperplastica ( infiltrazione abbondante di eosinofili )
NARES ( infiltrazione abbondante di eosinofili )
il 20 di tutti i pazienti con rinosinusite cronica hanno poliposi nasale
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
CHSNP egrave una particolare forma di CRS (CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale Eosinofila
Forma estesa Mucosa molto ispessita e modificazioni fibrotiche nel tessuto connettivo sottostante Dal 50 al 75 di pazienti che hanno CHSNP non sono allergici
Linfiammazione eosinofila non allergica osservata nelle vie aeree superiori egrave patologicamente piuttosto simile a quello visto nelle vie aeree inferiori ( equivalente dellrsquoasma intrinseco ) Si presenta dopo i 40 anni
rara nellrsquoetagrave infantile sotto i 5 anni di etagrave la si puograve riscontrare nella
Fibrosi Cistica ( neutrofila ) Sindrome di Kartagener Alcune patologie malformative (meningoceli e encefaloceli) M di Woakes
base eredofamiliare ndash masse polipoidi voluminose comprimenti e deformanti etmoide e piramide basale
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) La sensibilitagrave di aspirina ed lrsquoasma associato possono manifestarsi da 1 a 5 anni dopo lesordio dei primi sintomi Circa 85 di pazienti che riportano la sensibilitagrave di aspirina hanno AERD riportata circa nel 5 dei pazienti con asma
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma fenotipo piugrave grave di asma con rapido rimodellamento e accellerata riduzione della funzione respiratoria
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale
numero elevato di leucociti infiammatori nasali che esprimono recettori per CysLTs egrave stato trovato in pz con intolleranza allASA rispetto a quelli privi di ASA sensibilitagrave
Le biopsie bronchiali da pazienti aspirina-sensibili mostrano un numero 4 volte maggiore di eosinofili rispetto a pazienti aspirina-tolleranti e 15 volte maggiore nei confronti di una mucosa normale A Szczeklik and D Stevenson Aspirin-induced asthma advances in pathogenesis diagnosis and management J Allergy Clin Immunol 111 (2003) pp 913ndash921
Circa il 96 dei pazienti con ASA intolleranza e circa il 25 dei pazienti con FANS intolleranza presenta un quadro di poliposi nasosinusale
Tendenza a ripresentarsi - comuni multiple polipectomie
Caratterizzata da infiltrazione eosinofila e profilo citochinico Th-2 aumentata linfiammazione eosinofila delle vie aeree inferiori Il-4 e IL-5 up-regolate Aumento dei fattori di crescita granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Aumento dei fattori chemiotattici eotassina Citochine pro-nfiammatorie ( IL-1 e TNF-α ) sono up-regolate INF-γ e TGF-β sono down-regolate
RSC con poliposi nasale
Registro dellrsquoEuropean Network on Aspirin-Induced Asthma
80 presentano sintomi di rinosinusite ostruzione nasale e rinorrea la perdita dellrsquoolfatto nel 69 significative anormalitagrave ( ispessimento della mucosa eo livelli
idroaerei eo opacitagrave ) presenti in quasi tutti i seniparanasali si riscontravano nel 75 dei pz
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Anomalie radiologiche dei seni paranasali riportate in circa Il 90 dei pazienti con asma da lieve a moderata e quasi il 100 di quelli con asma grave
ten Brinke A Grootendorst DC Schmidt JT De Bruine FT van Buchem MA Sterk PJ Chronic sinusitis in severe asthma is related to sputum eosinophilia J Allergy Clin Immunol 2002 109 621ndash626
Rinosinusite cronica egrave associata sia ad una asma piugrave grave sia ad unrsquoasma di piugrave difficile controllo
pazienti con asma grave correlazione tra punteggio TAC aumento di ossido nitrico nellrsquo esalato eosinofili nel sangue e nellrsquoespettorato indotto
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Sintomi nasali sono associati con asma piugrave grave nei pazienti non-atopici
la prevalenza di asma nei pazienti con CRS puograve variare tra l11 e il 42
ASMA Rinite
allergica
non allergica
Rinosinusite con o senza poliposi nasale
Bilodeau L Boulay ME Boisvert P Boulet LP Asthma control and airway obstruction in asthmatic patients with versus without polypoid rhinitis Am J Respir Crit Care Med 2007 175 A198
infiammazione delle vie aeree inferiori maggiormente marcata in pazienti con polipi nasali e asma Ha richiesto corticosteroidi inalatori nei confronti di soggetti con poliposi ma senza asma soggetti con asma ma senza polipi nasali
Un adeguato trattamento della rinite migliora il controllo dellrsquoasma e la qualitagrave di vita dei soggetti asmatici
quando il processo infiammatorio delle vie aeree superiori egrave adeguatamente trattato il controllo dellasma di solito puograve migliorare
controllo ambientale e in farmaci sintomatici
strategia combinata
29 Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Anti-immunoglobulina E
Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
anti-IgE (ad esempio omalizumab in pazienti asmatici allergici gravi non adeguatamente controllati con la corrente terapia)
Morjaria JB Gnanakumaran G Babu KS Anti-IgE in allergic asthma and rhinitis an update Expert Opin Biol Ther 7 1739ndash1747 (2007)
Blocking the effects of IgE by omalizumab hellip Omalizumab is effective as a steroid reducing agent in patients with severe asthma and is successful in decreasing asthma exacerbations
Completo o marcato miglioramento del controllo dellasma a seguito di omalizumab correlato ad un miglioramento significativo nella qualitagrave di vita rinite-correlata il miglioramento dellasma egrave stata associata con un significativo aumento di probabilitagrave di miglioramento della rinite
Omalizumab therapy patients who achieve greatest benefit for their asthma experience greatest benefit for rhinitis
28 Philip G Nayak AS Berger WE et al The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis Curr Med Res Opin 2004 20 1549ndash1558
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Antagonisti del recettore dei leucotrieni
il trattamento combinato con montelukast e budesonide fornisce una significata maggiore efficacia nel ridurre lrsquoostruzione del flusso daria rispetto al raddoppio della dose di budesonide Possibile effetto del montelukast sia sul naso sia sulle vie aeree inferiori
Virchow JC Bachert C Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis Respir Med 100 1952ndash1959 (2006)
Montelukast ha dimostrato di ridurre sia la rinite allergica sia i sintomi di asma
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
CHSNP egrave una particolare forma di CRS (CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale Eosinofila
Forma estesa Mucosa molto ispessita e modificazioni fibrotiche nel tessuto connettivo sottostante Dal 50 al 75 di pazienti che hanno CHSNP non sono allergici
Linfiammazione eosinofila non allergica osservata nelle vie aeree superiori egrave patologicamente piuttosto simile a quello visto nelle vie aeree inferiori ( equivalente dellrsquoasma intrinseco ) Si presenta dopo i 40 anni
rara nellrsquoetagrave infantile sotto i 5 anni di etagrave la si puograve riscontrare nella
Fibrosi Cistica ( neutrofila ) Sindrome di Kartagener Alcune patologie malformative (meningoceli e encefaloceli) M di Woakes
base eredofamiliare ndash masse polipoidi voluminose comprimenti e deformanti etmoide e piramide basale
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) La sensibilitagrave di aspirina ed lrsquoasma associato possono manifestarsi da 1 a 5 anni dopo lesordio dei primi sintomi Circa 85 di pazienti che riportano la sensibilitagrave di aspirina hanno AERD riportata circa nel 5 dei pazienti con asma
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma fenotipo piugrave grave di asma con rapido rimodellamento e accellerata riduzione della funzione respiratoria
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale
numero elevato di leucociti infiammatori nasali che esprimono recettori per CysLTs egrave stato trovato in pz con intolleranza allASA rispetto a quelli privi di ASA sensibilitagrave
Le biopsie bronchiali da pazienti aspirina-sensibili mostrano un numero 4 volte maggiore di eosinofili rispetto a pazienti aspirina-tolleranti e 15 volte maggiore nei confronti di una mucosa normale A Szczeklik and D Stevenson Aspirin-induced asthma advances in pathogenesis diagnosis and management J Allergy Clin Immunol 111 (2003) pp 913ndash921
Circa il 96 dei pazienti con ASA intolleranza e circa il 25 dei pazienti con FANS intolleranza presenta un quadro di poliposi nasosinusale
Tendenza a ripresentarsi - comuni multiple polipectomie
Caratterizzata da infiltrazione eosinofila e profilo citochinico Th-2 aumentata linfiammazione eosinofila delle vie aeree inferiori Il-4 e IL-5 up-regolate Aumento dei fattori di crescita granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Aumento dei fattori chemiotattici eotassina Citochine pro-nfiammatorie ( IL-1 e TNF-α ) sono up-regolate INF-γ e TGF-β sono down-regolate
RSC con poliposi nasale
Registro dellrsquoEuropean Network on Aspirin-Induced Asthma
80 presentano sintomi di rinosinusite ostruzione nasale e rinorrea la perdita dellrsquoolfatto nel 69 significative anormalitagrave ( ispessimento della mucosa eo livelli
idroaerei eo opacitagrave ) presenti in quasi tutti i seniparanasali si riscontravano nel 75 dei pz
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Anomalie radiologiche dei seni paranasali riportate in circa Il 90 dei pazienti con asma da lieve a moderata e quasi il 100 di quelli con asma grave
ten Brinke A Grootendorst DC Schmidt JT De Bruine FT van Buchem MA Sterk PJ Chronic sinusitis in severe asthma is related to sputum eosinophilia J Allergy Clin Immunol 2002 109 621ndash626
Rinosinusite cronica egrave associata sia ad una asma piugrave grave sia ad unrsquoasma di piugrave difficile controllo
pazienti con asma grave correlazione tra punteggio TAC aumento di ossido nitrico nellrsquo esalato eosinofili nel sangue e nellrsquoespettorato indotto
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Sintomi nasali sono associati con asma piugrave grave nei pazienti non-atopici
la prevalenza di asma nei pazienti con CRS puograve variare tra l11 e il 42
ASMA Rinite
allergica
non allergica
Rinosinusite con o senza poliposi nasale
Bilodeau L Boulay ME Boisvert P Boulet LP Asthma control and airway obstruction in asthmatic patients with versus without polypoid rhinitis Am J Respir Crit Care Med 2007 175 A198
infiammazione delle vie aeree inferiori maggiormente marcata in pazienti con polipi nasali e asma Ha richiesto corticosteroidi inalatori nei confronti di soggetti con poliposi ma senza asma soggetti con asma ma senza polipi nasali
Un adeguato trattamento della rinite migliora il controllo dellrsquoasma e la qualitagrave di vita dei soggetti asmatici
quando il processo infiammatorio delle vie aeree superiori egrave adeguatamente trattato il controllo dellasma di solito puograve migliorare
controllo ambientale e in farmaci sintomatici
strategia combinata
29 Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Anti-immunoglobulina E
Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
anti-IgE (ad esempio omalizumab in pazienti asmatici allergici gravi non adeguatamente controllati con la corrente terapia)
Morjaria JB Gnanakumaran G Babu KS Anti-IgE in allergic asthma and rhinitis an update Expert Opin Biol Ther 7 1739ndash1747 (2007)
Blocking the effects of IgE by omalizumab hellip Omalizumab is effective as a steroid reducing agent in patients with severe asthma and is successful in decreasing asthma exacerbations
Completo o marcato miglioramento del controllo dellasma a seguito di omalizumab correlato ad un miglioramento significativo nella qualitagrave di vita rinite-correlata il miglioramento dellasma egrave stata associata con un significativo aumento di probabilitagrave di miglioramento della rinite
Omalizumab therapy patients who achieve greatest benefit for their asthma experience greatest benefit for rhinitis
28 Philip G Nayak AS Berger WE et al The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis Curr Med Res Opin 2004 20 1549ndash1558
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Antagonisti del recettore dei leucotrieni
il trattamento combinato con montelukast e budesonide fornisce una significata maggiore efficacia nel ridurre lrsquoostruzione del flusso daria rispetto al raddoppio della dose di budesonide Possibile effetto del montelukast sia sul naso sia sulle vie aeree inferiori
Virchow JC Bachert C Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis Respir Med 100 1952ndash1959 (2006)
Montelukast ha dimostrato di ridurre sia la rinite allergica sia i sintomi di asma
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) La sensibilitagrave di aspirina ed lrsquoasma associato possono manifestarsi da 1 a 5 anni dopo lesordio dei primi sintomi Circa 85 di pazienti che riportano la sensibilitagrave di aspirina hanno AERD riportata circa nel 5 dei pazienti con asma
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma fenotipo piugrave grave di asma con rapido rimodellamento e accellerata riduzione della funzione respiratoria
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale
numero elevato di leucociti infiammatori nasali che esprimono recettori per CysLTs egrave stato trovato in pz con intolleranza allASA rispetto a quelli privi di ASA sensibilitagrave
Le biopsie bronchiali da pazienti aspirina-sensibili mostrano un numero 4 volte maggiore di eosinofili rispetto a pazienti aspirina-tolleranti e 15 volte maggiore nei confronti di una mucosa normale A Szczeklik and D Stevenson Aspirin-induced asthma advances in pathogenesis diagnosis and management J Allergy Clin Immunol 111 (2003) pp 913ndash921
Circa il 96 dei pazienti con ASA intolleranza e circa il 25 dei pazienti con FANS intolleranza presenta un quadro di poliposi nasosinusale
Tendenza a ripresentarsi - comuni multiple polipectomie
Caratterizzata da infiltrazione eosinofila e profilo citochinico Th-2 aumentata linfiammazione eosinofila delle vie aeree inferiori Il-4 e IL-5 up-regolate Aumento dei fattori di crescita granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Aumento dei fattori chemiotattici eotassina Citochine pro-nfiammatorie ( IL-1 e TNF-α ) sono up-regolate INF-γ e TGF-β sono down-regolate
RSC con poliposi nasale
Registro dellrsquoEuropean Network on Aspirin-Induced Asthma
80 presentano sintomi di rinosinusite ostruzione nasale e rinorrea la perdita dellrsquoolfatto nel 69 significative anormalitagrave ( ispessimento della mucosa eo livelli
idroaerei eo opacitagrave ) presenti in quasi tutti i seniparanasali si riscontravano nel 75 dei pz
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Anomalie radiologiche dei seni paranasali riportate in circa Il 90 dei pazienti con asma da lieve a moderata e quasi il 100 di quelli con asma grave
ten Brinke A Grootendorst DC Schmidt JT De Bruine FT van Buchem MA Sterk PJ Chronic sinusitis in severe asthma is related to sputum eosinophilia J Allergy Clin Immunol 2002 109 621ndash626
Rinosinusite cronica egrave associata sia ad una asma piugrave grave sia ad unrsquoasma di piugrave difficile controllo
pazienti con asma grave correlazione tra punteggio TAC aumento di ossido nitrico nellrsquo esalato eosinofili nel sangue e nellrsquoespettorato indotto
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Sintomi nasali sono associati con asma piugrave grave nei pazienti non-atopici
la prevalenza di asma nei pazienti con CRS puograve variare tra l11 e il 42
ASMA Rinite
allergica
non allergica
Rinosinusite con o senza poliposi nasale
Bilodeau L Boulay ME Boisvert P Boulet LP Asthma control and airway obstruction in asthmatic patients with versus without polypoid rhinitis Am J Respir Crit Care Med 2007 175 A198
infiammazione delle vie aeree inferiori maggiormente marcata in pazienti con polipi nasali e asma Ha richiesto corticosteroidi inalatori nei confronti di soggetti con poliposi ma senza asma soggetti con asma ma senza polipi nasali
Un adeguato trattamento della rinite migliora il controllo dellrsquoasma e la qualitagrave di vita dei soggetti asmatici
quando il processo infiammatorio delle vie aeree superiori egrave adeguatamente trattato il controllo dellasma di solito puograve migliorare
controllo ambientale e in farmaci sintomatici
strategia combinata
29 Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Anti-immunoglobulina E
Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
anti-IgE (ad esempio omalizumab in pazienti asmatici allergici gravi non adeguatamente controllati con la corrente terapia)
Morjaria JB Gnanakumaran G Babu KS Anti-IgE in allergic asthma and rhinitis an update Expert Opin Biol Ther 7 1739ndash1747 (2007)
Blocking the effects of IgE by omalizumab hellip Omalizumab is effective as a steroid reducing agent in patients with severe asthma and is successful in decreasing asthma exacerbations
Completo o marcato miglioramento del controllo dellasma a seguito di omalizumab correlato ad un miglioramento significativo nella qualitagrave di vita rinite-correlata il miglioramento dellasma egrave stata associata con un significativo aumento di probabilitagrave di miglioramento della rinite
Omalizumab therapy patients who achieve greatest benefit for their asthma experience greatest benefit for rhinitis
28 Philip G Nayak AS Berger WE et al The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis Curr Med Res Opin 2004 20 1549ndash1558
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Antagonisti del recettore dei leucotrieni
il trattamento combinato con montelukast e budesonide fornisce una significata maggiore efficacia nel ridurre lrsquoostruzione del flusso daria rispetto al raddoppio della dose di budesonide Possibile effetto del montelukast sia sul naso sia sulle vie aeree inferiori
Virchow JC Bachert C Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis Respir Med 100 1952ndash1959 (2006)
Montelukast ha dimostrato di ridurre sia la rinite allergica sia i sintomi di asma
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) La sensibilitagrave di aspirina ed lrsquoasma associato possono manifestarsi da 1 a 5 anni dopo lesordio dei primi sintomi Circa 85 di pazienti che riportano la sensibilitagrave di aspirina hanno AERD riportata circa nel 5 dei pazienti con asma
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma fenotipo piugrave grave di asma con rapido rimodellamento e accellerata riduzione della funzione respiratoria
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale
numero elevato di leucociti infiammatori nasali che esprimono recettori per CysLTs egrave stato trovato in pz con intolleranza allASA rispetto a quelli privi di ASA sensibilitagrave
Le biopsie bronchiali da pazienti aspirina-sensibili mostrano un numero 4 volte maggiore di eosinofili rispetto a pazienti aspirina-tolleranti e 15 volte maggiore nei confronti di una mucosa normale A Szczeklik and D Stevenson Aspirin-induced asthma advances in pathogenesis diagnosis and management J Allergy Clin Immunol 111 (2003) pp 913ndash921
Circa il 96 dei pazienti con ASA intolleranza e circa il 25 dei pazienti con FANS intolleranza presenta un quadro di poliposi nasosinusale
Tendenza a ripresentarsi - comuni multiple polipectomie
Caratterizzata da infiltrazione eosinofila e profilo citochinico Th-2 aumentata linfiammazione eosinofila delle vie aeree inferiori Il-4 e IL-5 up-regolate Aumento dei fattori di crescita granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Aumento dei fattori chemiotattici eotassina Citochine pro-nfiammatorie ( IL-1 e TNF-α ) sono up-regolate INF-γ e TGF-β sono down-regolate
RSC con poliposi nasale
Registro dellrsquoEuropean Network on Aspirin-Induced Asthma
80 presentano sintomi di rinosinusite ostruzione nasale e rinorrea la perdita dellrsquoolfatto nel 69 significative anormalitagrave ( ispessimento della mucosa eo livelli
idroaerei eo opacitagrave ) presenti in quasi tutti i seniparanasali si riscontravano nel 75 dei pz
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Anomalie radiologiche dei seni paranasali riportate in circa Il 90 dei pazienti con asma da lieve a moderata e quasi il 100 di quelli con asma grave
ten Brinke A Grootendorst DC Schmidt JT De Bruine FT van Buchem MA Sterk PJ Chronic sinusitis in severe asthma is related to sputum eosinophilia J Allergy Clin Immunol 2002 109 621ndash626
Rinosinusite cronica egrave associata sia ad una asma piugrave grave sia ad unrsquoasma di piugrave difficile controllo
pazienti con asma grave correlazione tra punteggio TAC aumento di ossido nitrico nellrsquo esalato eosinofili nel sangue e nellrsquoespettorato indotto
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Sintomi nasali sono associati con asma piugrave grave nei pazienti non-atopici
la prevalenza di asma nei pazienti con CRS puograve variare tra l11 e il 42
ASMA Rinite
allergica
non allergica
Rinosinusite con o senza poliposi nasale
Bilodeau L Boulay ME Boisvert P Boulet LP Asthma control and airway obstruction in asthmatic patients with versus without polypoid rhinitis Am J Respir Crit Care Med 2007 175 A198
infiammazione delle vie aeree inferiori maggiormente marcata in pazienti con polipi nasali e asma Ha richiesto corticosteroidi inalatori nei confronti di soggetti con poliposi ma senza asma soggetti con asma ma senza polipi nasali
Un adeguato trattamento della rinite migliora il controllo dellrsquoasma e la qualitagrave di vita dei soggetti asmatici
quando il processo infiammatorio delle vie aeree superiori egrave adeguatamente trattato il controllo dellasma di solito puograve migliorare
controllo ambientale e in farmaci sintomatici
strategia combinata
29 Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Anti-immunoglobulina E
Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
anti-IgE (ad esempio omalizumab in pazienti asmatici allergici gravi non adeguatamente controllati con la corrente terapia)
Morjaria JB Gnanakumaran G Babu KS Anti-IgE in allergic asthma and rhinitis an update Expert Opin Biol Ther 7 1739ndash1747 (2007)
Blocking the effects of IgE by omalizumab hellip Omalizumab is effective as a steroid reducing agent in patients with severe asthma and is successful in decreasing asthma exacerbations
Completo o marcato miglioramento del controllo dellasma a seguito di omalizumab correlato ad un miglioramento significativo nella qualitagrave di vita rinite-correlata il miglioramento dellasma egrave stata associata con un significativo aumento di probabilitagrave di miglioramento della rinite
Omalizumab therapy patients who achieve greatest benefit for their asthma experience greatest benefit for rhinitis
28 Philip G Nayak AS Berger WE et al The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis Curr Med Res Opin 2004 20 1549ndash1558
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Antagonisti del recettore dei leucotrieni
il trattamento combinato con montelukast e budesonide fornisce una significata maggiore efficacia nel ridurre lrsquoostruzione del flusso daria rispetto al raddoppio della dose di budesonide Possibile effetto del montelukast sia sul naso sia sulle vie aeree inferiori
Virchow JC Bachert C Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis Respir Med 100 1952ndash1959 (2006)
Montelukast ha dimostrato di ridurre sia la rinite allergica sia i sintomi di asma
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma fenotipo piugrave grave di asma con rapido rimodellamento e accellerata riduzione della funzione respiratoria
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale
numero elevato di leucociti infiammatori nasali che esprimono recettori per CysLTs egrave stato trovato in pz con intolleranza allASA rispetto a quelli privi di ASA sensibilitagrave
Le biopsie bronchiali da pazienti aspirina-sensibili mostrano un numero 4 volte maggiore di eosinofili rispetto a pazienti aspirina-tolleranti e 15 volte maggiore nei confronti di una mucosa normale A Szczeklik and D Stevenson Aspirin-induced asthma advances in pathogenesis diagnosis and management J Allergy Clin Immunol 111 (2003) pp 913ndash921
Circa il 96 dei pazienti con ASA intolleranza e circa il 25 dei pazienti con FANS intolleranza presenta un quadro di poliposi nasosinusale
Tendenza a ripresentarsi - comuni multiple polipectomie
Caratterizzata da infiltrazione eosinofila e profilo citochinico Th-2 aumentata linfiammazione eosinofila delle vie aeree inferiori Il-4 e IL-5 up-regolate Aumento dei fattori di crescita granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Aumento dei fattori chemiotattici eotassina Citochine pro-nfiammatorie ( IL-1 e TNF-α ) sono up-regolate INF-γ e TGF-β sono down-regolate
RSC con poliposi nasale
Registro dellrsquoEuropean Network on Aspirin-Induced Asthma
80 presentano sintomi di rinosinusite ostruzione nasale e rinorrea la perdita dellrsquoolfatto nel 69 significative anormalitagrave ( ispessimento della mucosa eo livelli
idroaerei eo opacitagrave ) presenti in quasi tutti i seniparanasali si riscontravano nel 75 dei pz
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Anomalie radiologiche dei seni paranasali riportate in circa Il 90 dei pazienti con asma da lieve a moderata e quasi il 100 di quelli con asma grave
ten Brinke A Grootendorst DC Schmidt JT De Bruine FT van Buchem MA Sterk PJ Chronic sinusitis in severe asthma is related to sputum eosinophilia J Allergy Clin Immunol 2002 109 621ndash626
Rinosinusite cronica egrave associata sia ad una asma piugrave grave sia ad unrsquoasma di piugrave difficile controllo
pazienti con asma grave correlazione tra punteggio TAC aumento di ossido nitrico nellrsquo esalato eosinofili nel sangue e nellrsquoespettorato indotto
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Sintomi nasali sono associati con asma piugrave grave nei pazienti non-atopici
la prevalenza di asma nei pazienti con CRS puograve variare tra l11 e il 42
ASMA Rinite
allergica
non allergica
Rinosinusite con o senza poliposi nasale
Bilodeau L Boulay ME Boisvert P Boulet LP Asthma control and airway obstruction in asthmatic patients with versus without polypoid rhinitis Am J Respir Crit Care Med 2007 175 A198
infiammazione delle vie aeree inferiori maggiormente marcata in pazienti con polipi nasali e asma Ha richiesto corticosteroidi inalatori nei confronti di soggetti con poliposi ma senza asma soggetti con asma ma senza polipi nasali
Un adeguato trattamento della rinite migliora il controllo dellrsquoasma e la qualitagrave di vita dei soggetti asmatici
quando il processo infiammatorio delle vie aeree superiori egrave adeguatamente trattato il controllo dellasma di solito puograve migliorare
controllo ambientale e in farmaci sintomatici
strategia combinata
29 Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Anti-immunoglobulina E
Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
anti-IgE (ad esempio omalizumab in pazienti asmatici allergici gravi non adeguatamente controllati con la corrente terapia)
Morjaria JB Gnanakumaran G Babu KS Anti-IgE in allergic asthma and rhinitis an update Expert Opin Biol Ther 7 1739ndash1747 (2007)
Blocking the effects of IgE by omalizumab hellip Omalizumab is effective as a steroid reducing agent in patients with severe asthma and is successful in decreasing asthma exacerbations
Completo o marcato miglioramento del controllo dellasma a seguito di omalizumab correlato ad un miglioramento significativo nella qualitagrave di vita rinite-correlata il miglioramento dellasma egrave stata associata con un significativo aumento di probabilitagrave di miglioramento della rinite
Omalizumab therapy patients who achieve greatest benefit for their asthma experience greatest benefit for rhinitis
28 Philip G Nayak AS Berger WE et al The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis Curr Med Res Opin 2004 20 1549ndash1558
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Antagonisti del recettore dei leucotrieni
il trattamento combinato con montelukast e budesonide fornisce una significata maggiore efficacia nel ridurre lrsquoostruzione del flusso daria rispetto al raddoppio della dose di budesonide Possibile effetto del montelukast sia sul naso sia sulle vie aeree inferiori
Virchow JC Bachert C Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis Respir Med 100 1952ndash1959 (2006)
Montelukast ha dimostrato di ridurre sia la rinite allergica sia i sintomi di asma
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Sinusite cronica iperplastica con
POLIPOSI NASALE
30 ndash 50 sviluppa asma ( anche dopo molti anni )
AERD nel 13-35
AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease) egrave caratterizzato da intolleranza ad aspirina e altro farmaco anti-infiammatorio non steroideo (NSAID ) asma CHES (Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis) estesa con formazione di poliposi nasale
numero elevato di leucociti infiammatori nasali che esprimono recettori per CysLTs egrave stato trovato in pz con intolleranza allASA rispetto a quelli privi di ASA sensibilitagrave
Le biopsie bronchiali da pazienti aspirina-sensibili mostrano un numero 4 volte maggiore di eosinofili rispetto a pazienti aspirina-tolleranti e 15 volte maggiore nei confronti di una mucosa normale A Szczeklik and D Stevenson Aspirin-induced asthma advances in pathogenesis diagnosis and management J Allergy Clin Immunol 111 (2003) pp 913ndash921
Circa il 96 dei pazienti con ASA intolleranza e circa il 25 dei pazienti con FANS intolleranza presenta un quadro di poliposi nasosinusale
Tendenza a ripresentarsi - comuni multiple polipectomie
Caratterizzata da infiltrazione eosinofila e profilo citochinico Th-2 aumentata linfiammazione eosinofila delle vie aeree inferiori Il-4 e IL-5 up-regolate Aumento dei fattori di crescita granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Aumento dei fattori chemiotattici eotassina Citochine pro-nfiammatorie ( IL-1 e TNF-α ) sono up-regolate INF-γ e TGF-β sono down-regolate
RSC con poliposi nasale
Registro dellrsquoEuropean Network on Aspirin-Induced Asthma
80 presentano sintomi di rinosinusite ostruzione nasale e rinorrea la perdita dellrsquoolfatto nel 69 significative anormalitagrave ( ispessimento della mucosa eo livelli
idroaerei eo opacitagrave ) presenti in quasi tutti i seniparanasali si riscontravano nel 75 dei pz
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Anomalie radiologiche dei seni paranasali riportate in circa Il 90 dei pazienti con asma da lieve a moderata e quasi il 100 di quelli con asma grave
ten Brinke A Grootendorst DC Schmidt JT De Bruine FT van Buchem MA Sterk PJ Chronic sinusitis in severe asthma is related to sputum eosinophilia J Allergy Clin Immunol 2002 109 621ndash626
Rinosinusite cronica egrave associata sia ad una asma piugrave grave sia ad unrsquoasma di piugrave difficile controllo
pazienti con asma grave correlazione tra punteggio TAC aumento di ossido nitrico nellrsquo esalato eosinofili nel sangue e nellrsquoespettorato indotto
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Sintomi nasali sono associati con asma piugrave grave nei pazienti non-atopici
la prevalenza di asma nei pazienti con CRS puograve variare tra l11 e il 42
ASMA Rinite
allergica
non allergica
Rinosinusite con o senza poliposi nasale
Bilodeau L Boulay ME Boisvert P Boulet LP Asthma control and airway obstruction in asthmatic patients with versus without polypoid rhinitis Am J Respir Crit Care Med 2007 175 A198
infiammazione delle vie aeree inferiori maggiormente marcata in pazienti con polipi nasali e asma Ha richiesto corticosteroidi inalatori nei confronti di soggetti con poliposi ma senza asma soggetti con asma ma senza polipi nasali
Un adeguato trattamento della rinite migliora il controllo dellrsquoasma e la qualitagrave di vita dei soggetti asmatici
quando il processo infiammatorio delle vie aeree superiori egrave adeguatamente trattato il controllo dellasma di solito puograve migliorare
controllo ambientale e in farmaci sintomatici
strategia combinata
29 Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Anti-immunoglobulina E
Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
anti-IgE (ad esempio omalizumab in pazienti asmatici allergici gravi non adeguatamente controllati con la corrente terapia)
Morjaria JB Gnanakumaran G Babu KS Anti-IgE in allergic asthma and rhinitis an update Expert Opin Biol Ther 7 1739ndash1747 (2007)
Blocking the effects of IgE by omalizumab hellip Omalizumab is effective as a steroid reducing agent in patients with severe asthma and is successful in decreasing asthma exacerbations
Completo o marcato miglioramento del controllo dellasma a seguito di omalizumab correlato ad un miglioramento significativo nella qualitagrave di vita rinite-correlata il miglioramento dellasma egrave stata associata con un significativo aumento di probabilitagrave di miglioramento della rinite
Omalizumab therapy patients who achieve greatest benefit for their asthma experience greatest benefit for rhinitis
28 Philip G Nayak AS Berger WE et al The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis Curr Med Res Opin 2004 20 1549ndash1558
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Antagonisti del recettore dei leucotrieni
il trattamento combinato con montelukast e budesonide fornisce una significata maggiore efficacia nel ridurre lrsquoostruzione del flusso daria rispetto al raddoppio della dose di budesonide Possibile effetto del montelukast sia sul naso sia sulle vie aeree inferiori
Virchow JC Bachert C Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis Respir Med 100 1952ndash1959 (2006)
Montelukast ha dimostrato di ridurre sia la rinite allergica sia i sintomi di asma
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Caratterizzata da infiltrazione eosinofila e profilo citochinico Th-2 aumentata linfiammazione eosinofila delle vie aeree inferiori Il-4 e IL-5 up-regolate Aumento dei fattori di crescita granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Aumento dei fattori chemiotattici eotassina Citochine pro-nfiammatorie ( IL-1 e TNF-α ) sono up-regolate INF-γ e TGF-β sono down-regolate
RSC con poliposi nasale
Registro dellrsquoEuropean Network on Aspirin-Induced Asthma
80 presentano sintomi di rinosinusite ostruzione nasale e rinorrea la perdita dellrsquoolfatto nel 69 significative anormalitagrave ( ispessimento della mucosa eo livelli
idroaerei eo opacitagrave ) presenti in quasi tutti i seniparanasali si riscontravano nel 75 dei pz
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Anomalie radiologiche dei seni paranasali riportate in circa Il 90 dei pazienti con asma da lieve a moderata e quasi il 100 di quelli con asma grave
ten Brinke A Grootendorst DC Schmidt JT De Bruine FT van Buchem MA Sterk PJ Chronic sinusitis in severe asthma is related to sputum eosinophilia J Allergy Clin Immunol 2002 109 621ndash626
Rinosinusite cronica egrave associata sia ad una asma piugrave grave sia ad unrsquoasma di piugrave difficile controllo
pazienti con asma grave correlazione tra punteggio TAC aumento di ossido nitrico nellrsquo esalato eosinofili nel sangue e nellrsquoespettorato indotto
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Sintomi nasali sono associati con asma piugrave grave nei pazienti non-atopici
la prevalenza di asma nei pazienti con CRS puograve variare tra l11 e il 42
ASMA Rinite
allergica
non allergica
Rinosinusite con o senza poliposi nasale
Bilodeau L Boulay ME Boisvert P Boulet LP Asthma control and airway obstruction in asthmatic patients with versus without polypoid rhinitis Am J Respir Crit Care Med 2007 175 A198
infiammazione delle vie aeree inferiori maggiormente marcata in pazienti con polipi nasali e asma Ha richiesto corticosteroidi inalatori nei confronti di soggetti con poliposi ma senza asma soggetti con asma ma senza polipi nasali
Un adeguato trattamento della rinite migliora il controllo dellrsquoasma e la qualitagrave di vita dei soggetti asmatici
quando il processo infiammatorio delle vie aeree superiori egrave adeguatamente trattato il controllo dellasma di solito puograve migliorare
controllo ambientale e in farmaci sintomatici
strategia combinata
29 Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Anti-immunoglobulina E
Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
anti-IgE (ad esempio omalizumab in pazienti asmatici allergici gravi non adeguatamente controllati con la corrente terapia)
Morjaria JB Gnanakumaran G Babu KS Anti-IgE in allergic asthma and rhinitis an update Expert Opin Biol Ther 7 1739ndash1747 (2007)
Blocking the effects of IgE by omalizumab hellip Omalizumab is effective as a steroid reducing agent in patients with severe asthma and is successful in decreasing asthma exacerbations
Completo o marcato miglioramento del controllo dellasma a seguito di omalizumab correlato ad un miglioramento significativo nella qualitagrave di vita rinite-correlata il miglioramento dellasma egrave stata associata con un significativo aumento di probabilitagrave di miglioramento della rinite
Omalizumab therapy patients who achieve greatest benefit for their asthma experience greatest benefit for rhinitis
28 Philip G Nayak AS Berger WE et al The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis Curr Med Res Opin 2004 20 1549ndash1558
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Antagonisti del recettore dei leucotrieni
il trattamento combinato con montelukast e budesonide fornisce una significata maggiore efficacia nel ridurre lrsquoostruzione del flusso daria rispetto al raddoppio della dose di budesonide Possibile effetto del montelukast sia sul naso sia sulle vie aeree inferiori
Virchow JC Bachert C Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis Respir Med 100 1952ndash1959 (2006)
Montelukast ha dimostrato di ridurre sia la rinite allergica sia i sintomi di asma
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Registro dellrsquoEuropean Network on Aspirin-Induced Asthma
80 presentano sintomi di rinosinusite ostruzione nasale e rinorrea la perdita dellrsquoolfatto nel 69 significative anormalitagrave ( ispessimento della mucosa eo livelli
idroaerei eo opacitagrave ) presenti in quasi tutti i seniparanasali si riscontravano nel 75 dei pz
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Anomalie radiologiche dei seni paranasali riportate in circa Il 90 dei pazienti con asma da lieve a moderata e quasi il 100 di quelli con asma grave
ten Brinke A Grootendorst DC Schmidt JT De Bruine FT van Buchem MA Sterk PJ Chronic sinusitis in severe asthma is related to sputum eosinophilia J Allergy Clin Immunol 2002 109 621ndash626
Rinosinusite cronica egrave associata sia ad una asma piugrave grave sia ad unrsquoasma di piugrave difficile controllo
pazienti con asma grave correlazione tra punteggio TAC aumento di ossido nitrico nellrsquo esalato eosinofili nel sangue e nellrsquoespettorato indotto
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Sintomi nasali sono associati con asma piugrave grave nei pazienti non-atopici
la prevalenza di asma nei pazienti con CRS puograve variare tra l11 e il 42
ASMA Rinite
allergica
non allergica
Rinosinusite con o senza poliposi nasale
Bilodeau L Boulay ME Boisvert P Boulet LP Asthma control and airway obstruction in asthmatic patients with versus without polypoid rhinitis Am J Respir Crit Care Med 2007 175 A198
infiammazione delle vie aeree inferiori maggiormente marcata in pazienti con polipi nasali e asma Ha richiesto corticosteroidi inalatori nei confronti di soggetti con poliposi ma senza asma soggetti con asma ma senza polipi nasali
Un adeguato trattamento della rinite migliora il controllo dellrsquoasma e la qualitagrave di vita dei soggetti asmatici
quando il processo infiammatorio delle vie aeree superiori egrave adeguatamente trattato il controllo dellasma di solito puograve migliorare
controllo ambientale e in farmaci sintomatici
strategia combinata
29 Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Anti-immunoglobulina E
Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
anti-IgE (ad esempio omalizumab in pazienti asmatici allergici gravi non adeguatamente controllati con la corrente terapia)
Morjaria JB Gnanakumaran G Babu KS Anti-IgE in allergic asthma and rhinitis an update Expert Opin Biol Ther 7 1739ndash1747 (2007)
Blocking the effects of IgE by omalizumab hellip Omalizumab is effective as a steroid reducing agent in patients with severe asthma and is successful in decreasing asthma exacerbations
Completo o marcato miglioramento del controllo dellasma a seguito di omalizumab correlato ad un miglioramento significativo nella qualitagrave di vita rinite-correlata il miglioramento dellasma egrave stata associata con un significativo aumento di probabilitagrave di miglioramento della rinite
Omalizumab therapy patients who achieve greatest benefit for their asthma experience greatest benefit for rhinitis
28 Philip G Nayak AS Berger WE et al The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis Curr Med Res Opin 2004 20 1549ndash1558
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Antagonisti del recettore dei leucotrieni
il trattamento combinato con montelukast e budesonide fornisce una significata maggiore efficacia nel ridurre lrsquoostruzione del flusso daria rispetto al raddoppio della dose di budesonide Possibile effetto del montelukast sia sul naso sia sulle vie aeree inferiori
Virchow JC Bachert C Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis Respir Med 100 1952ndash1959 (2006)
Montelukast ha dimostrato di ridurre sia la rinite allergica sia i sintomi di asma
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Anomalie radiologiche dei seni paranasali riportate in circa Il 90 dei pazienti con asma da lieve a moderata e quasi il 100 di quelli con asma grave
ten Brinke A Grootendorst DC Schmidt JT De Bruine FT van Buchem MA Sterk PJ Chronic sinusitis in severe asthma is related to sputum eosinophilia J Allergy Clin Immunol 2002 109 621ndash626
Rinosinusite cronica egrave associata sia ad una asma piugrave grave sia ad unrsquoasma di piugrave difficile controllo
pazienti con asma grave correlazione tra punteggio TAC aumento di ossido nitrico nellrsquo esalato eosinofili nel sangue e nellrsquoespettorato indotto
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Sintomi nasali sono associati con asma piugrave grave nei pazienti non-atopici
la prevalenza di asma nei pazienti con CRS puograve variare tra l11 e il 42
ASMA Rinite
allergica
non allergica
Rinosinusite con o senza poliposi nasale
Bilodeau L Boulay ME Boisvert P Boulet LP Asthma control and airway obstruction in asthmatic patients with versus without polypoid rhinitis Am J Respir Crit Care Med 2007 175 A198
infiammazione delle vie aeree inferiori maggiormente marcata in pazienti con polipi nasali e asma Ha richiesto corticosteroidi inalatori nei confronti di soggetti con poliposi ma senza asma soggetti con asma ma senza polipi nasali
Un adeguato trattamento della rinite migliora il controllo dellrsquoasma e la qualitagrave di vita dei soggetti asmatici
quando il processo infiammatorio delle vie aeree superiori egrave adeguatamente trattato il controllo dellasma di solito puograve migliorare
controllo ambientale e in farmaci sintomatici
strategia combinata
29 Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Anti-immunoglobulina E
Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
anti-IgE (ad esempio omalizumab in pazienti asmatici allergici gravi non adeguatamente controllati con la corrente terapia)
Morjaria JB Gnanakumaran G Babu KS Anti-IgE in allergic asthma and rhinitis an update Expert Opin Biol Ther 7 1739ndash1747 (2007)
Blocking the effects of IgE by omalizumab hellip Omalizumab is effective as a steroid reducing agent in patients with severe asthma and is successful in decreasing asthma exacerbations
Completo o marcato miglioramento del controllo dellasma a seguito di omalizumab correlato ad un miglioramento significativo nella qualitagrave di vita rinite-correlata il miglioramento dellasma egrave stata associata con un significativo aumento di probabilitagrave di miglioramento della rinite
Omalizumab therapy patients who achieve greatest benefit for their asthma experience greatest benefit for rhinitis
28 Philip G Nayak AS Berger WE et al The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis Curr Med Res Opin 2004 20 1549ndash1558
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Antagonisti del recettore dei leucotrieni
il trattamento combinato con montelukast e budesonide fornisce una significata maggiore efficacia nel ridurre lrsquoostruzione del flusso daria rispetto al raddoppio della dose di budesonide Possibile effetto del montelukast sia sul naso sia sulle vie aeree inferiori
Virchow JC Bachert C Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis Respir Med 100 1952ndash1959 (2006)
Montelukast ha dimostrato di ridurre sia la rinite allergica sia i sintomi di asma
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
ten Brinke A Grootendorst DC Schmidt JT De Bruine FT van Buchem MA Sterk PJ Chronic sinusitis in severe asthma is related to sputum eosinophilia J Allergy Clin Immunol 2002 109 621ndash626
Rinosinusite cronica egrave associata sia ad una asma piugrave grave sia ad unrsquoasma di piugrave difficile controllo
pazienti con asma grave correlazione tra punteggio TAC aumento di ossido nitrico nellrsquo esalato eosinofili nel sangue e nellrsquoespettorato indotto
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Sintomi nasali sono associati con asma piugrave grave nei pazienti non-atopici
la prevalenza di asma nei pazienti con CRS puograve variare tra l11 e il 42
ASMA Rinite
allergica
non allergica
Rinosinusite con o senza poliposi nasale
Bilodeau L Boulay ME Boisvert P Boulet LP Asthma control and airway obstruction in asthmatic patients with versus without polypoid rhinitis Am J Respir Crit Care Med 2007 175 A198
infiammazione delle vie aeree inferiori maggiormente marcata in pazienti con polipi nasali e asma Ha richiesto corticosteroidi inalatori nei confronti di soggetti con poliposi ma senza asma soggetti con asma ma senza polipi nasali
Un adeguato trattamento della rinite migliora il controllo dellrsquoasma e la qualitagrave di vita dei soggetti asmatici
quando il processo infiammatorio delle vie aeree superiori egrave adeguatamente trattato il controllo dellasma di solito puograve migliorare
controllo ambientale e in farmaci sintomatici
strategia combinata
29 Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Anti-immunoglobulina E
Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
anti-IgE (ad esempio omalizumab in pazienti asmatici allergici gravi non adeguatamente controllati con la corrente terapia)
Morjaria JB Gnanakumaran G Babu KS Anti-IgE in allergic asthma and rhinitis an update Expert Opin Biol Ther 7 1739ndash1747 (2007)
Blocking the effects of IgE by omalizumab hellip Omalizumab is effective as a steroid reducing agent in patients with severe asthma and is successful in decreasing asthma exacerbations
Completo o marcato miglioramento del controllo dellasma a seguito di omalizumab correlato ad un miglioramento significativo nella qualitagrave di vita rinite-correlata il miglioramento dellasma egrave stata associata con un significativo aumento di probabilitagrave di miglioramento della rinite
Omalizumab therapy patients who achieve greatest benefit for their asthma experience greatest benefit for rhinitis
28 Philip G Nayak AS Berger WE et al The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis Curr Med Res Opin 2004 20 1549ndash1558
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Antagonisti del recettore dei leucotrieni
il trattamento combinato con montelukast e budesonide fornisce una significata maggiore efficacia nel ridurre lrsquoostruzione del flusso daria rispetto al raddoppio della dose di budesonide Possibile effetto del montelukast sia sul naso sia sulle vie aeree inferiori
Virchow JC Bachert C Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis Respir Med 100 1952ndash1959 (2006)
Montelukast ha dimostrato di ridurre sia la rinite allergica sia i sintomi di asma
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Bresciani M Paradis L Des Roches A et al Rhinosinusitis in severe asthma J Allergy Clin Immunol 2001 107 73ndash80
Sintomi nasali sono associati con asma piugrave grave nei pazienti non-atopici
la prevalenza di asma nei pazienti con CRS puograve variare tra l11 e il 42
ASMA Rinite
allergica
non allergica
Rinosinusite con o senza poliposi nasale
Bilodeau L Boulay ME Boisvert P Boulet LP Asthma control and airway obstruction in asthmatic patients with versus without polypoid rhinitis Am J Respir Crit Care Med 2007 175 A198
infiammazione delle vie aeree inferiori maggiormente marcata in pazienti con polipi nasali e asma Ha richiesto corticosteroidi inalatori nei confronti di soggetti con poliposi ma senza asma soggetti con asma ma senza polipi nasali
Un adeguato trattamento della rinite migliora il controllo dellrsquoasma e la qualitagrave di vita dei soggetti asmatici
quando il processo infiammatorio delle vie aeree superiori egrave adeguatamente trattato il controllo dellasma di solito puograve migliorare
controllo ambientale e in farmaci sintomatici
strategia combinata
29 Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Anti-immunoglobulina E
Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
anti-IgE (ad esempio omalizumab in pazienti asmatici allergici gravi non adeguatamente controllati con la corrente terapia)
Morjaria JB Gnanakumaran G Babu KS Anti-IgE in allergic asthma and rhinitis an update Expert Opin Biol Ther 7 1739ndash1747 (2007)
Blocking the effects of IgE by omalizumab hellip Omalizumab is effective as a steroid reducing agent in patients with severe asthma and is successful in decreasing asthma exacerbations
Completo o marcato miglioramento del controllo dellasma a seguito di omalizumab correlato ad un miglioramento significativo nella qualitagrave di vita rinite-correlata il miglioramento dellasma egrave stata associata con un significativo aumento di probabilitagrave di miglioramento della rinite
Omalizumab therapy patients who achieve greatest benefit for their asthma experience greatest benefit for rhinitis
28 Philip G Nayak AS Berger WE et al The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis Curr Med Res Opin 2004 20 1549ndash1558
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Antagonisti del recettore dei leucotrieni
il trattamento combinato con montelukast e budesonide fornisce una significata maggiore efficacia nel ridurre lrsquoostruzione del flusso daria rispetto al raddoppio della dose di budesonide Possibile effetto del montelukast sia sul naso sia sulle vie aeree inferiori
Virchow JC Bachert C Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis Respir Med 100 1952ndash1959 (2006)
Montelukast ha dimostrato di ridurre sia la rinite allergica sia i sintomi di asma
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
la prevalenza di asma nei pazienti con CRS puograve variare tra l11 e il 42
ASMA Rinite
allergica
non allergica
Rinosinusite con o senza poliposi nasale
Bilodeau L Boulay ME Boisvert P Boulet LP Asthma control and airway obstruction in asthmatic patients with versus without polypoid rhinitis Am J Respir Crit Care Med 2007 175 A198
infiammazione delle vie aeree inferiori maggiormente marcata in pazienti con polipi nasali e asma Ha richiesto corticosteroidi inalatori nei confronti di soggetti con poliposi ma senza asma soggetti con asma ma senza polipi nasali
Un adeguato trattamento della rinite migliora il controllo dellrsquoasma e la qualitagrave di vita dei soggetti asmatici
quando il processo infiammatorio delle vie aeree superiori egrave adeguatamente trattato il controllo dellasma di solito puograve migliorare
controllo ambientale e in farmaci sintomatici
strategia combinata
29 Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Anti-immunoglobulina E
Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
anti-IgE (ad esempio omalizumab in pazienti asmatici allergici gravi non adeguatamente controllati con la corrente terapia)
Morjaria JB Gnanakumaran G Babu KS Anti-IgE in allergic asthma and rhinitis an update Expert Opin Biol Ther 7 1739ndash1747 (2007)
Blocking the effects of IgE by omalizumab hellip Omalizumab is effective as a steroid reducing agent in patients with severe asthma and is successful in decreasing asthma exacerbations
Completo o marcato miglioramento del controllo dellasma a seguito di omalizumab correlato ad un miglioramento significativo nella qualitagrave di vita rinite-correlata il miglioramento dellasma egrave stata associata con un significativo aumento di probabilitagrave di miglioramento della rinite
Omalizumab therapy patients who achieve greatest benefit for their asthma experience greatest benefit for rhinitis
28 Philip G Nayak AS Berger WE et al The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis Curr Med Res Opin 2004 20 1549ndash1558
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Antagonisti del recettore dei leucotrieni
il trattamento combinato con montelukast e budesonide fornisce una significata maggiore efficacia nel ridurre lrsquoostruzione del flusso daria rispetto al raddoppio della dose di budesonide Possibile effetto del montelukast sia sul naso sia sulle vie aeree inferiori
Virchow JC Bachert C Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis Respir Med 100 1952ndash1959 (2006)
Montelukast ha dimostrato di ridurre sia la rinite allergica sia i sintomi di asma
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Bilodeau L Boulay ME Boisvert P Boulet LP Asthma control and airway obstruction in asthmatic patients with versus without polypoid rhinitis Am J Respir Crit Care Med 2007 175 A198
infiammazione delle vie aeree inferiori maggiormente marcata in pazienti con polipi nasali e asma Ha richiesto corticosteroidi inalatori nei confronti di soggetti con poliposi ma senza asma soggetti con asma ma senza polipi nasali
Un adeguato trattamento della rinite migliora il controllo dellrsquoasma e la qualitagrave di vita dei soggetti asmatici
quando il processo infiammatorio delle vie aeree superiori egrave adeguatamente trattato il controllo dellasma di solito puograve migliorare
controllo ambientale e in farmaci sintomatici
strategia combinata
29 Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Anti-immunoglobulina E
Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
anti-IgE (ad esempio omalizumab in pazienti asmatici allergici gravi non adeguatamente controllati con la corrente terapia)
Morjaria JB Gnanakumaran G Babu KS Anti-IgE in allergic asthma and rhinitis an update Expert Opin Biol Ther 7 1739ndash1747 (2007)
Blocking the effects of IgE by omalizumab hellip Omalizumab is effective as a steroid reducing agent in patients with severe asthma and is successful in decreasing asthma exacerbations
Completo o marcato miglioramento del controllo dellasma a seguito di omalizumab correlato ad un miglioramento significativo nella qualitagrave di vita rinite-correlata il miglioramento dellasma egrave stata associata con un significativo aumento di probabilitagrave di miglioramento della rinite
Omalizumab therapy patients who achieve greatest benefit for their asthma experience greatest benefit for rhinitis
28 Philip G Nayak AS Berger WE et al The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis Curr Med Res Opin 2004 20 1549ndash1558
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Antagonisti del recettore dei leucotrieni
il trattamento combinato con montelukast e budesonide fornisce una significata maggiore efficacia nel ridurre lrsquoostruzione del flusso daria rispetto al raddoppio della dose di budesonide Possibile effetto del montelukast sia sul naso sia sulle vie aeree inferiori
Virchow JC Bachert C Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis Respir Med 100 1952ndash1959 (2006)
Montelukast ha dimostrato di ridurre sia la rinite allergica sia i sintomi di asma
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Un adeguato trattamento della rinite migliora il controllo dellrsquoasma e la qualitagrave di vita dei soggetti asmatici
quando il processo infiammatorio delle vie aeree superiori egrave adeguatamente trattato il controllo dellasma di solito puograve migliorare
controllo ambientale e in farmaci sintomatici
strategia combinata
29 Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Anti-immunoglobulina E
Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
anti-IgE (ad esempio omalizumab in pazienti asmatici allergici gravi non adeguatamente controllati con la corrente terapia)
Morjaria JB Gnanakumaran G Babu KS Anti-IgE in allergic asthma and rhinitis an update Expert Opin Biol Ther 7 1739ndash1747 (2007)
Blocking the effects of IgE by omalizumab hellip Omalizumab is effective as a steroid reducing agent in patients with severe asthma and is successful in decreasing asthma exacerbations
Completo o marcato miglioramento del controllo dellasma a seguito di omalizumab correlato ad un miglioramento significativo nella qualitagrave di vita rinite-correlata il miglioramento dellasma egrave stata associata con un significativo aumento di probabilitagrave di miglioramento della rinite
Omalizumab therapy patients who achieve greatest benefit for their asthma experience greatest benefit for rhinitis
28 Philip G Nayak AS Berger WE et al The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis Curr Med Res Opin 2004 20 1549ndash1558
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Antagonisti del recettore dei leucotrieni
il trattamento combinato con montelukast e budesonide fornisce una significata maggiore efficacia nel ridurre lrsquoostruzione del flusso daria rispetto al raddoppio della dose di budesonide Possibile effetto del montelukast sia sul naso sia sulle vie aeree inferiori
Virchow JC Bachert C Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis Respir Med 100 1952ndash1959 (2006)
Montelukast ha dimostrato di ridurre sia la rinite allergica sia i sintomi di asma
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
controllo ambientale e in farmaci sintomatici
strategia combinata
29 Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Anti-immunoglobulina E
Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
anti-IgE (ad esempio omalizumab in pazienti asmatici allergici gravi non adeguatamente controllati con la corrente terapia)
Morjaria JB Gnanakumaran G Babu KS Anti-IgE in allergic asthma and rhinitis an update Expert Opin Biol Ther 7 1739ndash1747 (2007)
Blocking the effects of IgE by omalizumab hellip Omalizumab is effective as a steroid reducing agent in patients with severe asthma and is successful in decreasing asthma exacerbations
Completo o marcato miglioramento del controllo dellasma a seguito di omalizumab correlato ad un miglioramento significativo nella qualitagrave di vita rinite-correlata il miglioramento dellasma egrave stata associata con un significativo aumento di probabilitagrave di miglioramento della rinite
Omalizumab therapy patients who achieve greatest benefit for their asthma experience greatest benefit for rhinitis
28 Philip G Nayak AS Berger WE et al The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis Curr Med Res Opin 2004 20 1549ndash1558
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Antagonisti del recettore dei leucotrieni
il trattamento combinato con montelukast e budesonide fornisce una significata maggiore efficacia nel ridurre lrsquoostruzione del flusso daria rispetto al raddoppio della dose di budesonide Possibile effetto del montelukast sia sul naso sia sulle vie aeree inferiori
Virchow JC Bachert C Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis Respir Med 100 1952ndash1959 (2006)
Montelukast ha dimostrato di ridurre sia la rinite allergica sia i sintomi di asma
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
29 Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Anti-immunoglobulina E
Lanier BQ Corren J Lumry W Liu J Fowler-Taylor A Gupta N Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma Ann Allergy Asthma Immunol 2003 91 154ndash159
anti-IgE (ad esempio omalizumab in pazienti asmatici allergici gravi non adeguatamente controllati con la corrente terapia)
Morjaria JB Gnanakumaran G Babu KS Anti-IgE in allergic asthma and rhinitis an update Expert Opin Biol Ther 7 1739ndash1747 (2007)
Blocking the effects of IgE by omalizumab hellip Omalizumab is effective as a steroid reducing agent in patients with severe asthma and is successful in decreasing asthma exacerbations
Completo o marcato miglioramento del controllo dellasma a seguito di omalizumab correlato ad un miglioramento significativo nella qualitagrave di vita rinite-correlata il miglioramento dellasma egrave stata associata con un significativo aumento di probabilitagrave di miglioramento della rinite
Omalizumab therapy patients who achieve greatest benefit for their asthma experience greatest benefit for rhinitis
28 Philip G Nayak AS Berger WE et al The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis Curr Med Res Opin 2004 20 1549ndash1558
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Antagonisti del recettore dei leucotrieni
il trattamento combinato con montelukast e budesonide fornisce una significata maggiore efficacia nel ridurre lrsquoostruzione del flusso daria rispetto al raddoppio della dose di budesonide Possibile effetto del montelukast sia sul naso sia sulle vie aeree inferiori
Virchow JC Bachert C Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis Respir Med 100 1952ndash1959 (2006)
Montelukast ha dimostrato di ridurre sia la rinite allergica sia i sintomi di asma
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Morjaria JB Gnanakumaran G Babu KS Anti-IgE in allergic asthma and rhinitis an update Expert Opin Biol Ther 7 1739ndash1747 (2007)
Blocking the effects of IgE by omalizumab hellip Omalizumab is effective as a steroid reducing agent in patients with severe asthma and is successful in decreasing asthma exacerbations
Completo o marcato miglioramento del controllo dellasma a seguito di omalizumab correlato ad un miglioramento significativo nella qualitagrave di vita rinite-correlata il miglioramento dellasma egrave stata associata con un significativo aumento di probabilitagrave di miglioramento della rinite
Omalizumab therapy patients who achieve greatest benefit for their asthma experience greatest benefit for rhinitis
28 Philip G Nayak AS Berger WE et al The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis Curr Med Res Opin 2004 20 1549ndash1558
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Antagonisti del recettore dei leucotrieni
il trattamento combinato con montelukast e budesonide fornisce una significata maggiore efficacia nel ridurre lrsquoostruzione del flusso daria rispetto al raddoppio della dose di budesonide Possibile effetto del montelukast sia sul naso sia sulle vie aeree inferiori
Virchow JC Bachert C Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis Respir Med 100 1952ndash1959 (2006)
Montelukast ha dimostrato di ridurre sia la rinite allergica sia i sintomi di asma
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Completo o marcato miglioramento del controllo dellasma a seguito di omalizumab correlato ad un miglioramento significativo nella qualitagrave di vita rinite-correlata il miglioramento dellasma egrave stata associata con un significativo aumento di probabilitagrave di miglioramento della rinite
Omalizumab therapy patients who achieve greatest benefit for their asthma experience greatest benefit for rhinitis
28 Philip G Nayak AS Berger WE et al The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis Curr Med Res Opin 2004 20 1549ndash1558
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Antagonisti del recettore dei leucotrieni
il trattamento combinato con montelukast e budesonide fornisce una significata maggiore efficacia nel ridurre lrsquoostruzione del flusso daria rispetto al raddoppio della dose di budesonide Possibile effetto del montelukast sia sul naso sia sulle vie aeree inferiori
Virchow JC Bachert C Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis Respir Med 100 1952ndash1959 (2006)
Montelukast ha dimostrato di ridurre sia la rinite allergica sia i sintomi di asma
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
28 Philip G Nayak AS Berger WE et al The effect of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic rhinitis Curr Med Res Opin 2004 20 1549ndash1558
Farmaci indirizzati sia verso le vie aeree superiori sia verso le vie aeree inferiori possono determinare un miglioramento concomitante di queste condizioni
Antagonisti del recettore dei leucotrieni
il trattamento combinato con montelukast e budesonide fornisce una significata maggiore efficacia nel ridurre lrsquoostruzione del flusso daria rispetto al raddoppio della dose di budesonide Possibile effetto del montelukast sia sul naso sia sulle vie aeree inferiori
Virchow JC Bachert C Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis Respir Med 100 1952ndash1959 (2006)
Montelukast ha dimostrato di ridurre sia la rinite allergica sia i sintomi di asma
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
il trattamento combinato con montelukast e budesonide fornisce una significata maggiore efficacia nel ridurre lrsquoostruzione del flusso daria rispetto al raddoppio della dose di budesonide Possibile effetto del montelukast sia sul naso sia sulle vie aeree inferiori
Virchow JC Bachert C Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis Respir Med 100 1952ndash1959 (2006)
Montelukast ha dimostrato di ridurre sia la rinite allergica sia i sintomi di asma
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Virchow JC Bachert C Efficacy and safety of montelukast in adults with asthma and allergic rhinitis Respir Med 100 1952ndash1959 (2006)
Montelukast ha dimostrato di ridurre sia la rinite allergica sia i sintomi di asma
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Puograve prevenire lo sviluppo di asma nei bambini con rinite allergica Un ciclo di 3 anni di ITS con estratti allergenici standardizzati nei bambini con rinocongiuntivite ha ridotto sviluppo di asma - come valutato da sintomi clinici - fino a 7 anni dopo il trattamento
10 anni di follow-up
Immunoterapia specifica
Oltre a evitare gli allergeni lrsquo immunoterapia allergene-specifica (SIT) egrave lunico altro trattamento disponibile che puograve influenzare il corso naturale dellrsquo allergia
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Meta-analisi dimostrano lrsquoefficacia della ITS nella rinite e asma indotte da pollinosi ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sua efficacia nellrsquoallergia da acari della polvere di casa
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
laggiunta della terapia anti-IgE alla SIT egrave risultata significativamente migliore nel ridurre i sintomi sia della rinite allergica stagionale sia dellrsquo asma rispetto alla sola SIT
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
in bambini di etagrave inferiore a 2 anni con dermatite atopica e almeno un genitore o un fratello con una storia di asma o allergia ha ritardato o in alcuni casi impedito lo sviluppo di asma in un sottogruppo sensibilizzato alle graminacee ( GRASS ) e in misura minore agli acari della polvere
Warner JO A double-blinded randomized placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis 18 monthsrsquo treatment and 18 monthsrsquo posttreatment follow-up J Allergy Clin immunol 2001 108 929ndash937
Cetirizina
risultato di un effetto della infiammazione delle vie aeree superiori sulle vie aeree inferiori o
viceversa o di un comune processo infiammatorio
globale delle vie aeree
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Il trattamento della CRS resta ancora problematico Nella CRS con o senza polipi nasali il trattamento medico anche massiccio tra cui i cortisonici nasali e in alcuni casi piugrave gravi anche orali egrave la prima opzione terapeutica Nei casi refrattari lintervento chirurgico con seguente terapia steroidea per via inalatoria tesa a prevenire la recidiva dei sintomi Come per la rinite allergica e asma i corticosteroidi sono il cardine del trattamento e sono i farmaci piugrave efficaci per il trattamento della CRS
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Link tra GER e polmoni
Maggiore prevalenza di sintomi malattie respiratorie in pz con GERD ma
maggior parte dei pazienti con reflusso aumentato (acido o acido non) non hanno sintomi respiratori
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
prevalenza media in soggetti asmatici - controlli sintomi da reflusso 592 381 pH esofagea anormale 509 esofagite 373 ernia iatale 512
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
revisione sistematica dellassociazione tra GERD e asma ( analizzati 28 studi ) significativa associazione tra GERD e asma
La prevalenza media di asma in soggetti con GERD era del 46 ( 39 nei controlli )
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Asma bronchiale
IPERINSUFFLAZIONE
Modifica dellrsquoangolo di His (acuto ottuso)
Trazione del LES
Perdita di funzione
GER
The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Harding SM Source Pulmonary Division Allergy and Critical Care Medicine University of Alabama at Birmingham Birmingham Alabama 35294 USA shardinguabedu
Harding SM The potential role of gastroesophageal reflux in asthma Minerva Gastroenterol Dietol 2001 47 75ndash83
Lasma puograve promuovere GERD attraverso cambiamenti della pressione intratoracica o farmaci che agiscono sullo sfintere gastro-esofageo Teofillina steroidi e Beta-2-agonisti possono anche potenziare GERD
possibilitagrave di un circolo vizioso
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Patients with GERD had a significantly higher risk of concurrent asthma compared with patients without GERD
Of the 123thinsp882 sampled patients 3 (3681 patients) were diagnosed with asthma in 2006 39 of the GERD patients (2427 from the study group) 2 of the patients without GERD (1254 from the comparison group) The odds of concurrent asthma for patients with GERD were 197 times greater [95 confidence interval (CI) =184ndash212 Plt0001] than the odds of asthma for patients without GERD When stratifying by age groups the odds ratios for GERD with concurrent asthma were 261 (95 CI=224ndash303 Plt0001) for patients 18ndash44 years of age 200 for patients 45ndash64 years of age (95 CI=179ndash223 Plt0001) 158 for those aged 65ndash74 (95 CI=136ndash183 Plt0001) 180 for those aged 75 years or more (95 CI=152ndash212 Plt0001)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Patogenesi della malattia da reflusso GER(D)
bull Contatto della mucosa esofagea con materiale di riflusso ( acido pepsina bile e contenuto duodenale )
bull Meccanismi multipli coinvolti ndash Anormalitagrave motorie
bull Tono a riposo dello sfintere esofageo inferiore (LES) ndash Ipotonia basale lt 10 mmHg
bull Rilasciamenti transitori del LES transitori ndash Numerosi e prolungati
bull Clearance acida esofagea compromessa bull Svuotamento gastrico ritardato
ndash Fattori anatomici ( ernia iatale ) ndash Ridotta resistenza della mucosa
47
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
bull In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni
attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Attivazione del riflesso esofago-tracheobronchiale
bull Comune origine embriologica
bull Veloce tempo di associazione tra reflusso esofageo distale e tosse
bull Acidificazione sperimentale o spontanea dellesofago distale induce broncospasmo espettorazione negli animali prevenuto dalla vagotomia induce piccola riduzione del PEF negli esseri umani impedito da atropina aumenta BHR alla metacolina e iperventilazione ma non da esercizio
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Acidi biliari in saliva
(DOvidio et al 2005 Blondeau et al 2008)
CF healthy controls
chronic cough
GER oesofagitis
0
5
10
15 P=002
Bile a
cid
s i
n s
aliva (
microm
olL
)
Aspirazione -Dimostrazione di pepsina o acidi biliari nelle vie aeree
bull pepsina
ndash in aspirati endotracheali si pz ventilati
ndash In espettorato saliva BAL e condensato di pazienti con sintomi respiratori e GER
ndash Buona correlazione con GER acido
bull Acidi biliari
ndash nel BAL di pazienti sottoposti a trapianto polmonare
ndash Nella saliva sputo di pz con CF
ndash marker di reflusso duodenogastroesofageo
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Impatto del reflusso sulla infiammazione delle vie aeree
bull Infiammazione delle vie aeree GER-indotta ndash Secondaria a microaspirazione
ndash Inflammazione neurogenica
bull Lrsquoaspirazione di acidi biliari egrave associata ad infiammazione neutrofila
bull La neutrofilia correla con lrsquo esposizione acida
52
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
desquamazione epiteliale
nervo sensoriale Fibra C SNC
sttivazione via colinergica
broncospasmo
NEP TKs (SP NKs CGRP)
venule post-capillari
facilitazione colinergica
leak
secrezione
tosse
recettori
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Meccanismi proposti nellrsquo associazione tra reflusso e polmoni
In che modo la malattia da reflusso coinvolge i polmoni attivazione riflessa (vagale) aspirazione clearance ridotta ipersensibilitagrave infiammazione delle vie aeree
Eacute un reflusso normale
Eventi di reflusso piugrave numerosi o piugrave lunghi (lsquoseveritagrave del reflusso rsquo) aciditagrave composizione del materiale di reflusso (lsquotipo di reflusso lsquo) Estensione del reflusso ( prossimale )
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
High prevalence of GER in advanced lung diseases
57 (Sweet et al 2009)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
bull I meccanismi fisiopatologici indotti in associazione tra GER e polmone diferiscono sulla base del tipo di malattia respiratoria GER-indotta ndash Tosse indotta da GER Riflesso gt Aspirazione
ndash Clearance compromessa ed ipersensibilitagrave sono importanti
bull Aspirazione di contenuto gastrico non-acido egrave capace di indurre infiammazione delle vie aeree
58
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Link tra GER e polmoni
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave ancora difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Lrsquoimpatto della GERD sullasma egrave ancora dibattuto percheacute il miglioramento dellasma seguente al trattamento del GERD egrave variabile
Alta prevalenza di anormale GER in alcuni pz con problemi respiratori ma
solo una parte dei pazienti migliora nei sintomi respiratori con la terapia antireflusso egrave difficile prevedere la risposta individuale alla terapia antireflusso
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
The Effects of Antireflux Surgery on Asthmatics With Gastroesophageal Reflux
CHEST 1999116(3)766-774 doi101378chest1163766
Field SK Gelfand GA McFadden SD The effects of antireflux surgery on asthmatics with gastroesophageal reflux Chest 1999 116 766ndash774
la chirurgia anti-reflusso potrebbe aiutare i sintomi di asma senza modificazioni della funzione polmonare
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Mod to Severe Exacerbation = moderate-to-severe exacerbation defined as an exacerbation requiring oral-corticosteroid treatment
in pazienti adulti con asma persistente da moderata a grave e sintomi di reflusso acido il trattamento con lansoprazolo ( 30 mg bid per 24 settimane ) migliora la qualitagrave di vita asma-correlata e ha ridotto le riacutizzazioni in particolare in quei pazienti che ricevono piugrave di un farmaco di controllo per lrsquoasma
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
CHEST 2005128(3)1128-1135 doi101378chest12831128
Time to the occurrence of the first exacerbation in patients receiving lansoprazole 30 mg bid or placebo bid
Tuttavia essa non ha migliorato il controllo dellasma come valutato da sintomi funzione polmonare uso di farmaci al bisogno
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Gli effetti della MRGE sullrsquoasma pertanto sono diversi da paziente a paziente
difficile prevedere chi saragrave un responder
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
ldquoDifficultrdquo Asthma
bull Is it asthma bull Allergen control bull Occupational sensitizers bullAsthmogenic drugs bull Sinusitis bull Smoking bull GER
bull Aspergillosis bull Hormonal troubles
bull LA 2 agonists bull Inhaled steroids bull Drug compliance bull Device compliance bull 2 agonists abuse bull Patient education bull Immunosoppressive agents bull blockers ACE inhibitors
Newhouse 1997 Brinke A- ERJ 2005 26 812-8 Leggett J - Chest 2005 127 1227-31
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Prevalence of co-morbidities in severe asthma (NHLBI Program)
Severe Mild to moderate
ASA intolerance Increased (p= 001)
GERD 41 12-16 (plt 00001)
Hx sinusitis 54 33-37 (p= 00001)
Hx pneumonia 63 35-36 (plt 00001)
Moore et al JACI 2006
in pazienti affetti da asma grave che non hanno sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo effettuare opportune indagini per GERD
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Effectiveness of Medical Therapies for GERD
Treatment Response
Lifestyle modificationsantacids 20 H2-receptor antagonists 50 Single-dose PPI 80 Increased-dose PPI up to 100
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Utilizzare un eventuale criterio ex iuvantibus con un inibitore della pompa protonica procinetico e dieta anti-reflusso per tre mesi valutando al contempo i parametri dellrsquo asma
bullsintomi respiratori di ldquodifficile controllordquo
bull storia toracica atipica
bull peggioramento dei sintomi respiratori con i pasti con particolari cibi con il sonno decubito bull esordio tardivo di un disordine respiratorio non atopico bull quando la teofillina precipita sintomi respiratori
Quando ipotizzare una correlazione asma ndash GERD
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Egrave difficile stabilire se lrsquoasma causi obesitagrave o se ne sia il risultato Effetti collaterali dei cortisonici gt obesitagrave Inattivitagrave gt obesitagrave
GERD ed OSA non spiegano completamente lrsquoassociazione tra obesitagrave ed asma
Lobesitagrave ha un ruolo importante nello sviluppo di OSA e GERD e puograve teoricamente agire su asma attraverso queste condizioni associate
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Lessard A Turcotte H Cormier Y Boulet LP Obesity and asthma a specific phenotype Chest 2008 134 317ndash323
Lrsquo Asma nel paziente obeso sembra essere un fenotipo specifico associato a
Tutti questi fattori combinati spiegano percheacute tale asma sia di difficile controllo
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree una ridotta risposta ai cortisonici
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
OBESITArsquo E FISIOLOGIA POLMONARE Lrsquoobesitagrave puograve comortare dispnea ma senza causare necessariamente le modificazioni comunemente osservate nellrsquoasma
LrsquoObesitagrave causa riduzione nella compliance del sistema polmonare Riduzione dei volumi polmonari Riduzione del diametro delle vie aeree periferiche aumento nella AHR alterazione nel volume ematico polmonare e nel mismatch ventilatorioperfusorio
cambiamenti funzionali polmonari causati da una respirazione a bassi volumi polmonari
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Shore SA Obesity and asthma possible mechanisms J Allergy Clin Immunol 2008 121 1087ndash1093
un processo infiammatorio sistemico che puograve eventualmente influenzare le vie aeree
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
In un subset di individui obesi il tessuto adiposo esprime una serie di molecole proinfiammatorie come leptina Adiponectina ridotta tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo Eotassina ( chemoattrattante eosinofilo Esse portano ad uno stato pro-infiammatorio sistemico con una serie di complicanze metaboliche e cardiovascolari come lrsquoInsulina resistenza e lrsquoaterosclerosi
Obesitagrave come stato di infiammazione cronica sistemica per interazione tra adipociti e MOslash del tessuto adiposo reclutati nellrsquoobeso
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Leptina
Leptina esogena egrave associata ad aumento della iperesponsivitagrave delle vie aeree e ad un aumento delle IgE sieriche dopo challenge con ovoalbumina inalata
Livelli endogeni di leptina possono essere aumentati da una sovralimentazione di topi magri wild-type con conseguente obesitagrave e aumentata risposta infiammatoria delle vie aeree
Egrave aumentata negli obesi ed egrave anche un mediatore centrale di infiammazione nellrsquoobesitagrave
condivide omologia strutturale con citochine come IL-6 e ha dimostrato di regolare la proliferazione e lattivazione delle cellule T reclutare e attivare monociti e macrofagi e promuovere langiogenesi
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Nellrsquoobesitagrave vi egrave una riduzione dei livelli circolanti di adiponectina oltre ad una riduzione dei recettori
Adiponectina
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Cheattrattante eosinofilo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
associate con lo sviluppo di resistenza ai glucocorticoidi (GC) nellrsquoasma tumor necrosis factor α (TNF-α) interleuchina 6 (IL-6) transforming growth factor β1 (TGF-β1) proteina C-reattiva MIP-2 (macrophage inflammatory protein 2 ) chemoattrattante neutrofilo presenti nel topo obeso che sviluppa iperresponsivitagrave delle vie aeree dopo esposizione allrsquoozono
ambiente infiammatorio
Adipochine ndash sintesi proporzionale allrsquoobesitagrave
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with asthma demonstrate significantly increased log (TNF-α) mRNA expression with increasing body mass index (BMI)
asmatici non asmatici
Incremento TNF-α obesitagrave-correlata
ridotta risposta a i cortisonici
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
mitogen-activated protein kinase phosphatase-1
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Lo steroide previene la stabilizzazione delle multiple proteine infiammatorie inducendo lrsquoespressione di MKP-1 fosfatasi
La fosforilazione del GR comporta perdita di traslocazione nucleare del GCR e reattivitagrave ridotta delle cellule T al Dex
tumour necrosis α (TNF-α) interleukin(IL)-1β IL-6 IL-8 granulocytendashmacrophage colony stimulating factor (GM-CSF)
La ricerca negli ultimi dieci anni ha dimostrato che il TNF-a egrave iperespresso nel tessuto adiposo e muscolare di obesi degli esseri umani
Ridotta risposta a farmaci per lasma
Stimolo infiammatorio
Attivazione NF-B
Istone acetilazione Istone deacetilazione
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Relazione tra BMI e risposta ai glucocorticoidi nei soggetti con e senza asma Attenuata risposta in vitro al desametasone in pazienti asmatici in sovrappeso e obesi
Reduced dexamethasone (DEX)-induced mitogen-activated protein kinase phosphatase (MKP)-1 expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Risposta clinica ( giorni di controllo di malattia uso di β2-agonisti risvegli notturni esacerbaziini asmatiche ) La risposta clinica al beclometasone era ridotta con lrsquoincremento del BMI Tale trend non era osservato con il montelukast
post hoc analysis of clinical trials randomizing
Soggetti trattati con beclometasone montelukast placebo
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
adulti obesi rispetto ai pazienti non obesi hanno una maggiore probabilitagrave di mostrare scarsa qualitagrave di vita asma-specifica scarso controllo dellasma piugrave frequenti ospedalizzazioni asma-correlate
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Perdita di peso dopo 8 settimane di dieta a basso contenuto calorico -Ridotta variabilitagrave del peak flow diurno -Aumentata FRC -Aumento delle misure di limitazione di flusso
Perdita di peso dopo 6 mesi di dieta a basso contenuto calorico -Miglioramento del fev-1 e della FVC ma non della responsivitagrave bronchiale alla metacolina
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
perdita di peso media 145
2 mesi 12 mesi
Miglioramento del Fev 1 72 76 Miglioramento della FVC 86 76 rispetto al controllo Minore percezione della dispnea Ridotto uso di farmaci al bisogno
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Eotassina elevati livelli sistemici di eotassina sono osservati nellobesitagrave fonte di eotassina egrave almeno in parte nel tessuto adiposo
Una relazione tra obesitagrave e concentrazioni plasmatiche di eotassina egrave stata dimostrata nelluomo con concentrazioni di eotassina pari a 826 plusmn 316 vs 445 plusmn 220 pg ml (p = 0004) nei soggetti obesi rispetto ai magri
Nei soggetti obesi la perdita di peso di 80 plusmn 38 kg (SD) egrave stata associata ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eotassina a 628 plusmn 253 pg ml (p lt0001)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Eneli IU Skybo T Camargo CA Jr Weight loss and asthma a systematic review Thorax 2008 63 671ndash676
Revisione sistematica degli studi esaminando gli effetti della perdita di peso e i risultati sullrsquoasma Dei 15 studi rilevanti valutati indipendentemente dal tipo di intervento (chirurgico contro medico) tutti hanno osservato un miglioramento in almeno un risultato sullrsquo asma dopo la perdita di peso nei pazienti di varie etagrave e paesi di origine o di entrambi i sessi
effetto benefico del recettore solubile TNF-a etanercept hellip
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Miglioramento della terapia con lrsquoaggiunta del salmeterolo nel controllo dellrsquoasma
Minore efficacia negli obesi ⩾40 kgm2
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Apnea ostruttiva del sonno OSA
bull OSA egrave un problema comune che puograve essere associato con asma e obesitagrave ma le relazioni tra queste condizioni devono ancora essere ben definite
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD OSA
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Studio di coorte prospettico in 22 pazienti con grave asma instabile Circonferenze del collo e indice di massa corporea normale Trovata una prevalenza inaspettatamente elevata di OSA - 21 pazienti - tra quelli trattati con una terapia cronica a lungo termine o frequenti cicli di steroidi per via orale Gli autori suggeriscono che questultimo fenomeno potrebbe essere dovuto alla maggiore tendenza al collasso delle vie aeree
Media AHI del 177 + - 25 I valori di RSI sono risultati significativamente piugrave alta nel sottogruppo in terapia continua CS 214 + - 34 vs 111 + - 16 p lt005
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
segnalata neutrofilia bronchiale e alta concentrazione di IL-8 nei pazienti con OSA non trattata rispetto ai controlli
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
a) Mucosa-predominant tissue b) Muscle-predominant tissue IDV individual density value RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted IL interleukin TGF transforming growth factor IFN interferon p lt 005
Aumentata espressione di citochine pro-infiammatorie e pro-fibrotiche stress ossidativo deposizione di tessuto connettivale nel tessuto delle vie aeree superiori da pazienti con OSA severa versus OSA lieve
Le citochine selezionate in questo studio modulano il traffico leucocitario la riparazione tissutale e la fibrosi
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Ipossia intermittente
Aumento stress ossidativo tissutale
Nuclear factor-κB upregulated
Effetti pro-infiammatoriI con
incremento di L-1α IL-6 and RANTES
Specie reattive dellrsquoossigeno
Danno al muscolo
scheletrico
Ridotta capacitagrave
muscolare
Esito in unrsquoaumentata deposizione di tessuto connettivo e remodelling delle vie aeree superiori nella grave OSA gt aumentato spessore della parete gt alterazioni meccaniche tra componenti contrattili e non contrattili delle vie aeree superiori con alterata distensibilitagrave gt Ridotta pervietagrave
Alterata meccanica tessutale e funzione neuromuscolare sono fattori molto importanti per la fisiopatologia della OSA
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Elevata probabilitagrave di presentare OSA associata ad asma non controllata
472 pazienti con asma in visite ambulatoriali Alto rischio di OSA egrave stato associato in media con 287 superiore dopo aggiustamento per lobesitagrave e altri fattori noti per peggiorare il controllo dellasma
suggerito che i pazienti che hanno difficoltagrave a raggiungere un adeguato controllo dellasma dovrebbero essere sottoposti a screening per OSA
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Inoltre egrave stato suggerito che i cambiamenti meccanici dal trattamento con pressione continua positiva delle vie aeree per lrsquoOSA potrebbe influenzare la reattivitagrave delle vie aeree Non riportato cambiamenti significativi nella reattivitagrave delle vie aeree dopo 6 settimane di trattamento con CPAP notturna malgrado la qualitagrave di vita asma-correlata dei soggetti migliorava
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Ansia depressione e disordini
di panico sono piugrave frequenti nei
pazienti asmatici rispetto alla
popolazione generale
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopa-togie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Anche se studi hanno indicato che il trattamento dei disturbi di panico possono migliorare i risultati dellrsquo asma gli autori di una Cochrane meta-analisi sul ruolo di interventi psicologici per i bambini con asma non erano in grado di disegnare ferme conclusioni circa lefficacia di questo approccio
Studi che riportano effetti positivi sono stati generalmente condotti da specialisti che trattano ben definite comorbiditagrave psicopatologiche mentre studi sugli interventi psicoeducativi effettuati da non specialisti sembrano meno efficaci
Fattori psicologici possono innescare sintomi asmatici influenzare la percezione dei sintomi dei pazienti asmatici ed il follow-up influenzare lrsquoaderenza al trattamento terapeutico
Tali pazienti vanno individuati e trattati tempestivamente ed in modo appropriato
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Agenti virali sono rilevati in circa 80 dei bambini 41-78 degli adulti i rhinovirus sono piugrave frequentemente riscontrati sia nei bambini sia negli adulti
Tutti i virus respiratori sono stati associati con esacerbazioni dellasma poca evidenza sugli effetti differenziali tra questi agenti nella loro capacitagrave di innescare lasma
Il virus respiratorio sinciziale e metapneumovirus frequentemente coinvolti nelle riacutizzazioni asmatiche nella prima infanzia i virus influenzali sono per lo piugrave associati alle esacerbazioni negli adulti
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Ci sono evidenze che nellrsquo asma una risposta compromessa allrsquo interferone dopo uninfezione da rhinovirus permette al virus di continuare a replicarsi e quindi di danneggiare lepitelio delle vie aeree
Produzione da parte di cellule immuni e cellule epiteliali di una grande varietagrave di mediatori in seguito ad infezione virale
risposta immune locale e sistemica
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
limmunitagrave innata e adattativa antivirale possono essere compromesse con conseguente rilascio di mediatori infiammatori e morte cellulare che associato con laumentato carico virale puograve causare una infiammazione incontrollata delle vie aeree e esacerbazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Psicopatlogie
Infezioni respirato
rie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
I virus infettando lrsquoepitelio delle vie aeree genera risposte immuni locale e sistemica cosi come risposte neurali inducendo infiammazione e iperresponsivitagrave
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
CHEST 2007132(6)1962-1966 doi101378chest06-2415
Cytokine measurement in the BAL fluid of mice infected with M pneumoniae (MP) or treated with saline solution followed by
ovalbumin sensitization and challenge The median (interquartile range) of BAL fluid IFN-γ protein concentration (left A) BAL fluid
IL-4 protein concentration (center B) and BAL fluid IFN-γ proteinIL-4 protein ratio (right C) are shown15
Agenti come Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae inoltre sono stati implicati in riacutizzazioni asmatiche e anche nella riduzione a lungo termine della funzionalitagrave polmonare anche se il loro contributo alla morbilitagrave correlata allasma rimane non documentato
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Macrolidi nellrsquoasma stabile cronica Pazienti asmatici trovati positivi per M pneumoniae o C pneumoniae mediante PCR avevano un miglioramento del loro FEV1 rispetto ai negativi
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Membrana cellulare
Stress ossidativo
Reversibilitagrave della resistenza ai corticosteroidi
P
P
Akt
darrHDAC2
Reversibilitagrave della resistenza corticosteroidea
darr PI3K-δ Teofillina
darr Akt-1
uarrHDAC2
PI3K-δ inibitori
Antiossidanti Nrf2 attivatori (sulforaphane)
Akt inibitori
HDAC2 attivatori
Macrolidi (non-antibiotici)
Nortriptilina
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Numerosi studie negli ultimi anni hanno collegato il peggioramento dellrsquoasma con una esposizione fungina
suggerito che un fenotipo di asma grave con sensibilizzazione a allergeni fungini che talvolta ma non sempre egrave associata ad aspergillosi broncopolmonare allergica Il possibile ruolo di una colonizzazione con una aumentata risposta delle vie aeree ai funghi deve essere esplorato
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Esiste una specifica entitagrave di malattia funfina in cui vi egrave una accresciuta risposta allergica allrsquo Aspergillus fumigatus associata ad una sua colonizzazione nel tratto respiratorio Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)
LrsquoAspergillosi broncopolmonare allergica egrave a volte osservata in pazienti asmatici e puograve portare allo sviluppo di bronchiectasie centrali Ersquo associata con elevata eosinofilia ematica e dei livelli di IgE test cutanei e precipitine positive per Aspergillus]
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Molti pazienti con asma grave - senza avere ABPA o dimostrabile colonizzazione fungina del tratto respiratorio rivelano sensibilizzazione a funghi quali Cladosporium spp Alternaria spp Penicillium spp Candida spp Trichophyton spp comuni nellrsquoaria Bassi livelli di colonizzazione con risposta allergica asmatica
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Il trattamento orale con itraconazolo (Sporonox 200mg die ) somministrata per 32 settimane ha significativamente aumentato la qualitagrave di vita dellrsquoasma rispetto al placebo in pazienti con asma grave e sensibilizzazione fungina
Aspergillus fumigatus Cladosporium herbarum Penicillium chrysogenum ( notatum) Candida albicans Trichophyton mentagrophytes Alternaria alternata Botrytis cinerea
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Queste condizioni sono anche spesso associate con lansia o altri disturbi psicologici
Sindrome da Iperventilazione e Disfunzione glottica
possono mimare lasma di solito si presentano come una adduzione paradossa delle corde vocali durante linspirazione
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventila-zione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza
poliposi nasale
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Pz con PVFD sottoposti a MMPI-2 mostrano
significativa differenza rispetto alla popolazione
normale
I punteggi erano piugrave elevati per la scala
dellrsquoipocondria
dellrsquo isteria
Meno elevati per la scala della depressione
MMPI-2 Minnesota Multiphasic Personality Inventory egrave un test ad ampio spettro per valutare le principali caratteristiche strutturali di personalitagrave e i disordini di tipo emotivo
Una paradossa disfunzione delle corde vocali egrave piugrave comune tra le donne e gli anziani
Inoltre 11 pazienti avevano un punteggio normale suggerendo assenza di psicopatologia
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Comorbiditagrave associata ad Asma 65 Malattia da reflusso gastroesofageo 51 Pregresso abuso di sostanze 38 alcool cocaina anfetamine
pazienti con una storia di asma o GERD presentano in modo significativo punteggi piugrave alti sulla scala ipocondria ( eccessivo lamento per i sintomi fisici ) rispetto a quelli senza tale storia medica
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
riportato che il 56 di 95 pazienti che soddisfano i criteri di un disturbo motorio paradosso delle corde vocali dimostrato in laringoscopia avevano un asma concomitante
Newman KB Mason UG Schmaling KB Clinical features of vocal cord dysfunction Am J Respir Crit Care Med 1995 152 1382ndash1386
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Implicazioni per il trattamento la psicoterapia puograve essere aggiunta alla logopedia tradizionale per una maggiore efficacia
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Respirazione disfunzionale puograve interessare fino al 10 della popolazione ed egrave piugrave frequente
nelle donne
e nei pazienti asmatici
ldquoSindrome da iperventilazionerdquo
La rieducazione della respirazione con un intervento di fisioterapia ha portato al miglioramento clinicamente significativo del punteggio della qualitagrave di vita dopo solo 1 mese di trattamento
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione Psicopatlogie
Infezioni respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Disturbi ormonali
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Postma DS Gender differences in asthma development and progression Gend Med 2007 4 Suppl B S133ndashS146
Dopo la pubertagrave le donne hanno una piugrave alta prevalenza di asma ad insorgenza adulta e una forma di asma piugrave grave rispetto agli uomini
Ci sono molte osservazioni che suggeriscono un ruolo delle modificazioni ormonali nellrsquoasma comparsa e gravitagrave
Asma inizialmente egrave piugrave comune nei maschi per poi diventare piugrave comune tra le donne in etagrave riproduttiva prevalenza di asma egrave 91 nelle donne adulte e 51 nei maschi adulti
I tassi di ricoveri ospedalieri per asma sono simili per sesso nellrsquo adolescentema sono tre volte maggiori nelle donne vs uomini nellrsquo etagrave compresa tra 20-50 anni
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Le donne inoltre sperimentano riacutizzazioni piugrave frequenti maggior numero di ospedalizzazioni maggior durata del ricovero rispetto agli uomini
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Relazione tra letagrave del menarca e la funzione polmonare e lrsquoasma nellrsquoadulto le donne con menarca precoce presentavano una piugrave bassa funzione polmonare e una maggiore asma in etagrave adulta
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Durante la gravidanza lasma migliora in circa un terzo delle donne peggiora in un altro terzo resta stabile nellrsquoaltro terzo
Tuttavia due studi prospettici hanno dimostrato che nelle donne con asma grave la condizione egrave piugrave probabilmente destinata a peggiorare rispetto allasma lieve
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Menstrual phase on day of emergency department (ED) visit and day of symptom onset
28 erano preovulatori (da 5 a 11) 25 erano periovulatori (da 12 a 18) 21 erano postovulatori (da19 a 25) 27 erano perimestruali ( da 26 a 4 ) p = 003
Nessuna differenza in severitagrave Trigger solo in alcune donne
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Riducendo le fluttuazioni ormonali per esempio con luso di contraccettivi orali nelle donne in etagrave fertile si egrave osservato ridurre lrsquoAHR
Gli ormoni riproduttivi possono avere effetti benefici o deleteri sulle donne con asma per ragioni non chiare
Il Danazolo - agente androgenico anti-gonadotrofico migliora I sintomi dellrsquo asma grave mestruale
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
BPCO E IL FUMO
Il fumo puograve portare a BPCO ma puograve anche influenzare lasma anche in assenza di una ovvia componente BPCO Asma e BPCO sono condizioni che devono essere distinte per offrire un trattamento ottimale pur coesistendo in molti individui
ASMA
Rinite allergica
non allergica
GERD
OSA
Obesitagrave
Disfunzione glottica
Iperventilazione
Psicopatlogie Infezioni
respiratorie
Disturbi ormanali
Obesitagrave
BPCO
Rinosinusite con o senza poliposi
nasale
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Rispetto ai soggetti asmatici non-fumatori la mucosa bronchiale dei asmatici fumatori ha mostrato metaplasia a cellule squamose IFN-γ e IL-8 intraepiteliale aumentata espressione dellelastasi neutrofila sottoepiteliale
BPCO puograve svilupparsi in pazienti con asma preesistente e che fumano e puograve influenzarne il fenotipo sottostante e la risposta al trattamento
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Smoking and Asthma Clinical and Radiologic Features Lung Function and Airway Inflammation
CHEST 2006129(3)661-668 doi101378chest1293661
HRCT of a smoking asthma patient showing mild evidence
of emphysematous changes
compared with a nonsmoking asthma patient
Top A HRCT (inspiration) normal
Bottom B HRCT (inspiration) centrilobular emphysema
and respiratory bronchiolitis (arrows)
Boulet LP Lemie`re C Archambault F Carrier G Descary MC Deschesnes F Smoking and asthma clinical and radiologic features lung function and airway inflammation Chest 2006 129 661ndash668
Giovani affetti da asma e che fumano hanno rispetto agli asmatici non fumatori caratteristiche BPCO-like delle fasi piugrave precoci maggiori sintomi respiratori ed accellerato declino funzionale ridotto flusso medio espiratorio forzato al 25 al 75 della FVC ridotto rapporto FEV1FVC ridotta capacitagrave di diffusione polmonare maggiore capacitagrave residua funzionale Aumento dei neutrofili nellrsquoespettorato indotto Aumentata prevalenza di anomalie toraciche alla TAC
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
l fumo egrave associato a
infiammazione neutrofila delle vie aeree ad asma di piugrave difficile controllo ad una ridotta risposta ai corticosteroidi inalatori
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Polosa R Knoke JD Russo C et al Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis J Allergy Clin Immunol 2008 121 1428ndash1434
soggetti affetti da rinite allergica che fumano sono a piugrave alto rischio di sviluppare lasma
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)
Il fumo egrave il fattore principale di rischio modificabile per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO)