Arzneimittelrückstände im Wasserkreislauf – methodische Konzepte zur Risikobewertung Tamara...
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Arzneimittelrückstände im Wasserkreislauf – methodische Konzepte zur Risikobewertung
Tamara GrummtUmweltbundesamt, Dienstgebäude Bad Elster
2. Treffen des „Mitteldeutschen Netzwerkes für Innovative Umwelttechnik“
FH-Anhalt in Köthen, 29. März 2010
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2
Niedrigdosis-Bereich=Wirkung?!
Quelle: http://www.homiz.ch/interessantesfuerpatienten/die3homoeopathischenprinzipien/index.php
BodenseeBodensee
Würfel-zucker
Homöopathie - Potenzierung Moderne Umweltanalytik
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3
Ökologischer Faktor
Ökonomischer Faktor
Zwei Seiten der “Medaille”Fragestellung: Zwei Seiten der Medaille!
Hoher Lebensstandard Hohe Lebenserwartung
Umweltprobleme
Arzneimittel
Nanopartikel
KosmetikaPFT …
Metabolite
Isomere …
Freisetzungs- Umwandlungs- Produkte
Wohlstandund
Gesundheit
Gefahr für Umwelt und
Mensch
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4
Wasserdargebot und WassernutzungFragestellung: Wasserdargebot und Wassernutzung
Wasserdargebot ist nicht das Problem.
Nutzungskonkurrenz wird das Problem!
Landwirtschaft
Industrie
Freizeit
Trinkwasser
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5
Nutzen Risiko
Steuerungselemente
Neue Umweltschadstoffe
Risikowahrnehmung Risikobewertung Risikomanagement
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6
Neue Umwelt-
schadstoffe
ProblematischeStoff-
eigenschaften
Komplexes Schutzgut
Unzureichendes Wissen innerhalb der KausalketteUrsache(n)-Wirkung(en)
FlächenhafteExposition
Warnsignaleaus der
Ökotoxikologie
Unkenntnis über zeitlicheReichweite möglicher Wirkungen
und Anzahl der Betroffenen
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7
Teufelskreis
Teufelskreis
Innovation
Wohlstand undGesundheit
KonstruktiverDialog
Datenkrise
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8
Motivation
Motivation
Krebs mit > 3,2 Mio.diagnostizierten Fällenpro Jahr die häufigsteErkrankung in der EU
Gesundheitsvorsprungein unterschätzterWachstumshebel
Kampf gegen Krebs gesunde Ernährung Kampf gegen Tabak- rauch
3 wirksame Hebel:
langfristiges Denkennotwendig undKooperationsallianz
Vorsorge auch in dennächsten Jahrzehntenwirksamstes Mittel
HealthyHealthy„„Old Europe“Old Europe“
Zahl der Erkrankungensteigt nicht, aberZunahme der Mortalität
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Theoretisches Konzept
Lösungsweg
Produkt-entwicklung
Toxikologisches Risiko
Effekt-Dosis
UmweltToxikologische
SicherheitNiedrig-Dosis-
Bereich
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10
Anforderungen an die Trinkwasserbeschaffenheit
Anforderungen an Trinkwasser
Trinkwasser muss rein und genusstauglich sein.
Die TrinkwV fordert ein Wasser für den menschlichen Gebrauch, das durch seinen Genuss oder Gebraucheine Schädigung der menschlichen Gesundheit nicht besorgen lässt.
= Ausdruck eines Qualitätsanspruchs, der nicht alleinauf die Abwehr bekannter und wissenschaftlich quantifizierbarer Gefährdungspotenziale abstellt, sondern zugleich die Vorsorge gegen solche Gefährdungspotenziale einfordert.
§
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Bewertung der Anwesenheit teil- oder nicht bewertbarer Stoffe im Trinkwasser aus gesundheitlicher SichtBundesgesundheitsblatt 2003, 46, 249-251
Empfehlung des Umweltbundesamtes
Bewertungsbasis (Pragmatischer)GOW = 0,1 µg/l
Keine oder unvollständige Daten;kein Grenzwert, Regelung nach § 6 1 TrinkwV 2001 (Minimierungsgebot)
GOW ≤ 0,3 µg/l Stoff nachweislich nicht gentoxisch; keine exp.-toxikologischen Daten
GOW ≤ 1 µg/l Stoff nachweislich nicht gentoxisch; In-vivo- und In-vitro Daten zu Neuro-toxizität und Keimzellschädigung
GOW ≤ 3 µg/l Stoff weder gentoxisch, noch keimzellschädigend oder neuro-toxisch; In-vivo Daten vorhanden
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12
Anteil positiver Befunde im Untersuchungsprogramm
"Rhein/Wahnbachtalsperre"
Rhine/Wahnbach reservoir
62
408
test approaches positive results
Karlsruhe (Rhine)
14
102
test approaches positive results
Wahnbach reservoir
7
102
test approaches positive results
Köln (Rhine)
16
102
test approaches positive results
Düsseldorf (Rhine)
25
102
test approaches positive results
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13
Anteil positiver Befunde im Untersuchungsprogramm
"Rhein/Wahnbachtalsperre"
Rhine/Wahnbach reservoir
62
408
test approaches positive results
Karlsruhe (Rhine)
14
102
test approaches positive results
Wahnbach reservoir
7
102
test approaches positive results
Köln (Rhine)
16
102
test approaches positive results
Düsseldorf (Rhine)
25
102
test approaches positive results
Frühwarnsystem !
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14
Gentoxizität als Messparameter
Gentoxizität als Messparameter (Sigi Folie)
2002 – 03/2008: 140 Publikationen zur Gentoxizität in europäischen Oberflächengewässern
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15
Gentoxizität als Messparameter
Gentoxizität als Messparameter + bekanntes Unwissen
2002 – 03/2008: 140 Publikationen zur Gentoxizität in europäischen Oberflächengewässern
“Bekanntes Unwissen“
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Sachstand Arzneimittel
Konzentrationen in ng/L ng/L bis µg/L µg/Lin Fließgewässern nachweisbar
Konzentrationen in ng/Lng/L und vereinzelt von µg/Lµg/Lin Trinkwässern (Uferfiltrat, angereichertesGrundwasser) nachweisbar
Bildung von Transformationsproduktennach Ozonung
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Sonderfall Arzneimittel
Zwei Gesichtspunkte von grundsätzlicher Bedeutung:Zwei Gesichtspunkte von grundsätzlicher Bedeutung:
1. Die wissenschaftliche Bewertung unerwünschter
Schadwirkungen, die unabhängig von der ge-
wünschten Hauptwirkung auftreten können, und
2. die Berücksichtigung des Paradigmenwechsels in
der regulatorischen Toxikologie, in dessen Folge
Informationen über Wirkmechanismen verstärkt in
die Risikobewertung einzubeziehen sind.
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Fallbeispiel/Onkologie
Fallbeispiel / Abwasser Onkologie
Beprobungsplan Krankenhausabwässer
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19
Biologische Testverfahren (Ames und Comet)
Biologische Testverfahren
AMES-TestAMES-Test
Teststamm:Salmonella typhimuriumTA 98, TA 100,TA 1535± metabolische Aktivierung
COMET-AssayCOMET-Assay
Primäre Hepatozyten
gentoxisch positiv
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20
Kausalität (2): Ergebnisse quartäre Ammoniumverbindungen
Ergebnisse:Ergebnisse:
Quartäre Ammonium-
verbindungen induzieren
gentoxische Effekte in
umweltrelevanten Kon-
zentrationen
Kausalität
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21
Ferk et al. 2009: Genotoxic effects of wastewater from the oncological ward. Water Res. 672, 69-75
Water Research 672(2), 2009, 69-75
Genotoxic effects of wastewater from the oncological ward
F. Ferka, M. Mišíka, T. Grummtb, B. Majera, M. Fuerhackerc,C. Buchmanna, M. Vitala, M. Uhld, K. Lenzc, B. Grillitsche, W. Parzefalla, A. Nersesyana, S. Knasmüllera
a Institute of Cancer Research, Department of Medicine I, Medical University of Vienna, Austriab German Environmental Protection Agency, Bad Elster, Germanyc University of Natural Resources and Applied Life Sciences, Vienna, Austriad Federal Environment Agency Austria, Vienna, Austriae University of Veterinary Medicine, Laboratory of Ecotoxicology, Vienna, Austria
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22
Testbatterie
Datenlücken
PräzedenzfälleReparatur
Theoretisches KonstruktVorsorge
Grunddilemma
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In-vitro-Kurzzeittest
ZytotoxizitätPlating efficiency
ApoptoseNeutralrot-Testp53-Induktion
Bakterieller TestAmes-Test
Zellkultur
Chromosomen-aberrationen
Teststrategie und Methodenin der Gentoxizitätsprüfung
Kontrolle Gentoxisch
Mikrokerne
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24
Summarische Bewertung von Arzneimittelmetaboliten
Summarische Bewertung von Arzneimittelmetaboliten
Testsystem Metabolit 1 Metabolit 2 Metabolit 3
Gentoxizität Salmonella/ Mikrosomen-Test
Negativ Negativ Negativ
Chromosomen-aberrationen
Negativ Positiv Positiv
Nichtgentoxische Mechanismen
Zytotoxizität Negativ Positiv Positiv Proliferation Negativ Positiv Positiv Apoptose Negativ Negativ Negativ
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25
Von molekularer Störung zum Tod des Organismus
Systembiologie – Von molekularer Störung zum Tod des Organismus
ZelleMolekül
Physiologische Signale
Funktionsstörungen
GewebeOrgan Organismus
Pathologische Veränderungen
KrankheitTod
Reversibilität
Zeit
Präkursor-Ereignisse
Exposition Kumulatives Risiko
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26
Zusammenfassung – pragmatischer Ansatz
Zusammenfassung –pragmatischer Ansatz
Für biologisch reaktive Substanzen könnte das neue Paradigma für die Risikobewertung im Niedrigdosis-Bereich gelten, wonach als primäre Wirkung die Beeinflussung verschiedener zellulärer Mechanismen mit eigenen Dosis-Wirkung-Beziehungen und Wirkkaskaden zu definieren ist.
Eine systematische Charakterisierung dieser Präkursor-Ereignisse wird zu einer Neubewertung von Spurenstoffen führen.
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27
Multiple Wirkmechanismen
Multiple Wirkmechanismen
ZNS, Nerven
Hormone
Immunsystem
Gene
Neurotoxisch
Endokrine Disruptoren
Reprotoxisch
Immunotoxisch
Gentoxisch
ReproduktivesSystem
79 %48 Vertreter im Test
50 %
52 %
81 %
RegelkreiseNeuartige Wirkungen
Literatur: J. Toxocol. Environ. Health Part B, 7 (2004) 1-24
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28
Das Beispiel der hormonabhängigen Tumore
Hormonabhängiger Tumor
TumorGesunde ZellenImbalance im
Hormonsystem
Primäre Noxe(n)
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29
Das Beispiel der hormonabhängigen Tumore
Hormonabhängiger Tumor
TumorGesunde ZellenImbalance im
Hormonsystem
Noxe(n)
… führtdie Biologie !
Primäre Noxe(n)
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30
Vorsorgeprinzip beim Schutzgut „Mensch“
Schutzgut „Mensch“ – Vorsorgeprinzip + Biomarker
Exposition
WechselndePräkursoren
Gesundheit Krankheit
ManifestationLeben mit der Vergangenheit
Kind Erwachsener
Biomarker Testsysteme
Chromosomen-aberrationenEnzymmuster
DNA-Reparatur„OMICS“
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31
Methodischer Ansatz
Methodische Möglichkeiten
Internewirkungsbezogene
AnalytikMultitox
Primäre Zellen,humanifizierte
Zelllinien
Modifikatoren
Externe Analytik z. B. Krebs
Exposition adverser Effekt
Struktur-Wirkung-Beziehungen
In vivo / in vitro
Endpunkt
ZytotoxizitätMetabolismus
ZellproliferationZellkommunikationZelldifferenzierung
GentoxizitätIn vivo / in vitro
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32
Reduktionistischer Ansatz
Reduktionistischer Ansatz
- Prozesskontrolle - Gesamtfracht - Einzelstoffe
Ja / NeinTestsysteme ?
Screening
- Einzelstoffe
Quantitativ-----
Bewertungs-kriterien ?
Dosis-Wirkung
und Wirk-Mechanis-
mus
- Prozesskontrolle - Gesamtfracht - Einzelstoffe
?Black box
Bio-logischer Endpunkt Zielorgan
ExpositionToxikologische
Bewertung
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33
Toxikologische Sicherheit
Toxikologische Sicherheit
„All Ding’ sind Gift und nichts ohn’ Gift;allein die Dosis macht,
dass ein Ding kein Gift ist.“
Eine alte Erkenntnis bleibt: