130 M E D I X • V E L J A č A 2 0 0 9 • G O D . X V • b R O J 8 0 / 8 1

Pregledni članakReview article

Šećerna bolest – rano otkrivanje, prevencija i liječenjeDiabetes mellitus - early diagnosis, prevention and treatment

A rterijska hipertenzija i šećerna bolest spadaju u najčešće poremećaje u kliničkoj praksi i dobro poznate čimbenike rizika za kardiovaskularne

bolesti, te predstavljaju glavni uzrok smrtnosti u zemlji i svijetu. Prevalencija oba stanja je u porastu, očekuje se da će do 2030. godine broj oboljelih od šećerne bolesti u svijetu narasti na 366 milijuna, a broj osoba s hiper-tenzijom na jednu i pol milijardu.1,2 Unatoč povećanoj svijesti o pogubnosti po zdravlje i život populacije, obje se bolesti često dijagnosticiraju kada su patofiziološki čimbenici koji se nalaze u njihovoj podlozi već uzroko-vali komplikacije na velikim i malim krvnim žilama i doveli do po život opasnih stanja, kao što su zatajenje bubrega i srca.1-3

Učestalost hipertenzije je u oboljelih od šećerne bolesti oko 2 x viša u odnosu na nedijabetičku popula-ciju, a u oba tipa šećerne bolesti je u porastu. Prisutna je u oko 70% bolesnika, a prevalencija varira ovisno o tipu šećerne bolesti, rasi i etničkoj pripadnosti.3,4 Zna-čajno povećava rizik nastanka mikrovaskularnih i ma-krovaskularnih komplikacija. Dvije trećine dijabetičkih bolesnika umire od posljedica makrovaskularnih kom-plikacija, kao što su moždani udar i bolesti srca, a mikro-vaskularne komplikacije, kao retinopatija i nefropatija, značajan su uzrok njihovog pobola i pomora.2-4

Rezultati velikih, randomiziranih istraživanja koji su dokazali da porast sistoličkog ili dijastoličkog tlaka za 5mmHg uzrokuje porast incidencije kardiovaskularnih bolesti za 20-30%, doveli su do revizije definicije hiper-tenzije.5 Godine 1997. Nacionalni odbor za prevenciju, detekciju, evaluaciju i liječenje hipertenzije (JNC VI) snizio je prag vrijednosti tlaka za dijagnozu hipertenzije sa 160/90mmHg na 140/90mmHg za opću populaciju, a na 130/85mmHg za oboljele od šećerne bolesti.6

Od 2003. godine vodeće smjernice naglašavaju nuž-nost procjene ukupnog kardiovaskularnog rizika, koji je uz visinu tlaka neophodan za postavljanje dijagnoze arterijske hipertenzije i početak antihipertenzivne tera-pije. Dijabetički bolesnik pripada kategoriji visokog ili vrlo visokog rizika, čak i pri visoko normalnim vrijed-nostima tlaka (slika 1).3 Prema važećim preporukama Američkog udruženja za dijabetes (ADA), Europskog društva za hipertenziju i Europskog kardiološkog druš-tva (ESH/ESC) te JNC-a VII, ciljne vrijednosti arterij-skog tlaka za bolesnike sa šećernom bolešću su niže od 130/80mmHg, a u slučaju nefropatije i proteinurije >1gr/24h, niže od 125/75mmHg.3,4,7

PATO GENE Z A

Patogeneza hipertenzije u šećernoj bolesti je multifak-torijalna i kompleksna (slika 2). Ne postoji jedinstveni patofiziološki mehanizam kojim je moguće objasniti njezin nastanak u oba tipa šećerne bolesti.8 U osoba sa šećernom bolešću tipa 1 hipertenzija usko korelira s razvojem nefropatije, obično nije prisutna prilikom dijagnoze, a sistolički i dijastolički krvni tlak raste pro-porcionalno. Porast vrijednosti tlaka prati porast razine albumina u urinu tijekom 24 sata. Mikroalbuminurija je rezultat strukturnih lezija bubrega, koje uključuju zadebljanje bazalne membrane, nagomilavanje ekstra-celularnog matriksa u arteriolama i glomerulima.8 Dru-gi mogući mehanizmi nastanka hipertenzije uključuju povećanu reapsorpciju natrija u proksimalnim tubu-lima kao posljedicu povećane glomerularne filtracije glukoze ili hiperinzulinemije te endotelnu disfunkciju uzrokovanu hiperglikemijom i završnim produktima glikolizacije.9

Arterijska hipertenzija i šećerna bolest

Lea Smirčić-DuvnjakSveučilišna klinika za dijabetes, endokrinologiju i bolesti metabolizma Vuk Vrhovac, Zagreb

SAžETAK Hipertenzija je prisutna u oko 70% bolesnika sa šećernom bolešću i značajno povećava ri-zik nastanka mikrovaskularnih i makrovaskularnih komplikacija. Ciljne su vrijednosti tlaka niže od 130/80mmHg, u slučaju nefropatije i proteinurije >1gr/24h, niže od 125/75mmHg. U šećernoj bolesti tipa 1, hipertenzija je usko povezana s razvojem nefropatije, a u tipu 2, s ostalim sastavnicama me-taboličkog sindroma. Pri dijagnozi pozornost treba obratiti na ostale rizične čimbenike i oštećenja ciljnih organa. Kontinuirano 24-satno mjerenje tlaka ima prednost pred klasičnom metodom. Liječenje uključuje prilagodbu životnih navika i medikamentnu terapiju. U dvije trećine bolesnika regulacija tlaka postiže se primjenom dva-tri antihipertenziva. Lijekovi izbora su blokatori renin-angiotenzinskog su-stava, uz dodatak antagonista kalcija, beta-blokatora, tiazida i antihipertenziva centralnog djelovanja

KL JUČNE RIJEČI antihipertenzivni lijekovi; dijabetičke angiopatije; dijabetičke komplikacije; hipertenzija; šećerna bolest

131M E D I X • S P E C I J A L I Z I R A N I M E D I C I N S K I D V O M J E S E č N I K • W W W . M E D I X . C O M . H R

Šećerna bolest – rano otkrivanje, prevencija i liječenjeArterijska hipertenzija i šećerna bolest

U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 hiperten-zija je obično nazočna prilikom dijagnoze, a porast sistoličkog tlaka izraženiji je od dijastoličkog. Usko je povezana s debljinom i dislipidemijom, sastavnicama metaboličkog sindroma, kliničkog entiteta udruženog s povećanom kardiovaskularnom ugroženošću.10 Prema novim europskim smjernicama za liječenje hipertenzi-je, bolesnici s metaboličkim sindromom svrstavaju se u kategoriju visokog i vrlo visokog kardiovaskularnog rizika.3 Oba glavna patofiziološka čimbenika metabo-ličkog sindroma – inzulinska rezistencija i visceralna debljina, povezana su s povišenjem krvnog tlaka.10,11 Inzulinska rezistencija i posljedična hiperinzulinemija uzrokuju porast krvnog tlaka aktivacijom simpatičkog živčanog sustava i renin-angiotenzin sustava (RAS) s posljedičnom retencijom natrija i vode, volumnim op-terećenjem, endotelnom disfunkcijom i poremećajem bubrežne funkcije.11-13 Hiperinzulinemija povećava proizvodnju angiotenzina II i stimulira signalni put mitogen-aktivirane protein kinaze koji posreduje pro-aterogene učinke inzulina. Istovremeno, angiotenzin II inhibira fosfatidilinozitol-3 kinaza signalni put inzuli-na koji posreduje vazodilatacijski učinak inzulina na krvnim žilama i povećava unos glukoze u mišiće.12,13 U visceralnom masnom tkivu, koje za razliku od supku-tanog predstavlja metabolički aktivan organ, povećano je lučenje adipocitokina s proaterogenim djelovanjem, koji stimuliraju simpatički živčani sustav, a smanjeno lu-čenje adiponektina koji povećava inzulinsku osjetljivost i posjeduje antiaterogeno djelovanje.14,15

DIJAGNOST IČK I PR I ST UP

Dijagnostički pristup bolesniku s hipertenzijom i še-ćernom bolešću započinje uzimanjem detaljnih ana-mnestičkih podataka o tipu šećerne bolesti, trajanju

hipertenzije, prisustvu ostalih rizičnih čimbenika, te mikrovaskularnih i makrovaskularnih komplikacija.

Prisutnost šećerne bolesti ne isključuje sekundarne uzroke hipertenzije kao što su feokromocitom, primarni aldosteronizam, Cushingov sy, akromegalija, hiperpa-ratireoidizam, tireotoksikoza, renovaskularna bolest i ostale bolesti bubrega.

Prilikom fizikalnog pregleda treba obavezno izmje-riti tjelesnu težinu i visinu, BMI, omjer struka i bokova

SLIKA 2. Patogeneza hipertenzije u šećernoj bolesti

Dijabetes tip II

Dijabetes tip I

Debljina

Hiperinzulinemija +Simpatikus

Atrijalni Na peptid

Genetika

Nefropatija

Retencija natrija

Hipertenzija

Retencija natrija

+Kateholamini

Vazokonstrikcija

Angiotenzin II

Stenoza renalne art.

Modificirano prema Dodson PM. Hypertension and Diabetes. 3. izd. 2000. g.

SLIKA 1. Stratifikacija kardiovaskularnog rizika u četiri kategorije

Arterijski tlak (mmHg)

Rizični čimbenici, SOO ili bolest

Normalan ST 120-129 ili

DT 80-84

Visoko normalan ST 130-139 ili

DT 85-89

Stupanj 1 AH ST 140-159 ili

DT 90-99

Stupanj 2 AH ST 160-179 ili DT 100-109

Stupanj 3 AH ST ≥180 ili DT ≥110

Bez rizičnih čimbenika Prosječan rizik Prosječan rizikNizak dodatni

rizikUmjereni dodatni

rizikVisok dodatni

rizik

1-2 rizična čimbenika Nizak dodatni rizik

Nizak dodatni rizik

Umjereni dodatni rizik

Umjereni dodatni rizik

Vrlo visok dodatni rizik

3 ili više rizičnih čimbenika, MS, SOO ili ŠB

Umjereni dodatni rizik

Visok dodatni rizik

Visok dodatni rizik

Visok dodatni rizik

Vrlo visok dodatni rizik

Razvijena KV ili bubrežna bolest

Vrlo visok dodatni rizik

Vrlo visok dodatni rizik

Vrlo visok dodatni rizik

Vrlo visok dodatni rizik

Vrlo visok dodatni rizik

* Hrvatsko društvo za hipertenziju – Smjernice za dijagnosticiranje i liječenje arterijske hipertenzije, ESH-ESC 2007

ST – sistolički arterijski tlak; DT – dijastolički arterijski tlak; KV – kardiovaskularni; AH – arterijska hipertenzija; ŠB – šećerna bolest; SOO – subkliničko oštećenje organa; MS – metabolički sindrom. Nizak, umjeren, visok i vrlo visok rizik se odnosi na 10-godišnji rizik ne-fatalnog ili fatalnog KV događaja. Termin „dodatni“ u svim kategorijama označava da je rizik veći od prosječnog.Isprekidana linija označava kako definicija hipertenzije može biti varijabilna s obzirom na stupanj ukupnog KV rizika.

132 M E D I X • V E L J A č A 2 0 0 9 • G O D . X V • b R O J 8 0 / 8 1

Šećerna bolest – rano otkrivanje, prevencija i liječenje Arterijska hipertenzija i šećerna bolest

i opseg struka. Važno je uočiti znakove koji upućuju na sekundarni oblik hipertenzije, kao što su akromegalič-ne stigmate ili Cushingov habitus. Posebnu pozornost valja obratiti auskultaciji karotidnih arterija i palpaciji pulsacija perifernih arterija.

Rutinske laboratorijske pretrage obuhvaćaju odre-đivanje glikemije natašte i postprandijalno, HbA1c, ukupnog kolesterola, LDL i HDL-kolesterola, triglice-rida, kalija, urične kiseline, hematokrita i hemoglobi-na, kreatinina i klirensa kreatinina (Cockroft-Gaultova formula), s određivanjem razine albumina u 24-satnom urinu, analizu sedimenta mokraće. U slučaju kliničke indikacije, treba odrediti razinu kalcija i fosfora, PTH, hormonski status štitnjače, kortizol i ACTH, katehola-mine u 24-satnom urinu, aldosteron i renin. Potrebno je učiniti elektrokardiogram (EKG), dopler arterija nogu i pregled očne pozadine. Ukoliko je moguće, preporučuje se učiniti ehokardiogram, ultrazvuk karotida, indeks tlakova gležanj-nadlaktica. U slučaju kliničke indikacije treba učiniti ultrazvučni pregled bubrega i nadbubežnih žlijezda, angiografiju, CT i MRI.3,4

Posebnu pozornost treba obratiti mjerenju krvnog tlaka. Dijagnoza hipertenzije postavlja se na temelju tri mjerenja u sjedećem i stojećem stavu, u razdoblju od dva tjedna. Bolesnik mora sjediti mirno nekoliko mi-nuta, a tlak je potrebno izmjeriti najmanje dva puta u razmaku od 1-2 minute. Odgovarajuća veličina manšete je od ključne važnosti za precizno mjerenje krvnog tlaka. Širina manšete mora odgovarati 2/3 dužine od lakta do ramena, a dužina mora biti dovoljna da obujmi 80% nad-laktice; standardne dimenzije odgovaraju dužini od 12-13 cm i širini od 35 cm. Krvni tlak izmjeren prosječnom veličinom manžete kod osoba s debelom nadlakticom bit će precijenjen, a kod onih s tankom podcijenjen. Pri prvom pregledu tlak treba mjeriti na obje ruke kako bi se uočile moguće razlike zbog periferne arterijske bolesti, a kao mjerodavnu vrijednost tlaka treba uzeti onu višu.

U osoba sa šećernom bolešću primjena 24-sat-nog kontinuiranog mjerača tlaka ima brojne prednosti pred klasičnom metodom. One se sastoje u eliminaciji pogreške, hipertenzije „bijele kute“ (stanje povišenog

ambulantnog tlaka, a normalnog kontinuiranog ili kuć-nog tlaka), visokoj reproducibilnosti i značajnoj poveza-nosti s oštećenjem ciljnih organa. Ovom metodom mo-guće je otkriti varijacije tlaka tijekom 24-satnog perioda, kao što je izostanak noćnog pada tlaka (nondipping).4

L IJEČENJE

Liječenje hipertenzije u bolesnika sa šećernom bolešću poduzima se u svrhu smanjenja nastanka ili progresije mikro i makrovaskularnih komplikacija. Treba napo-menuti da je u ovoj skupini bolesnika značaj redukcije tlaka „per se“ izraženiji nego u općoj populaciji, odno-sno da su niže ciljne vrijednosti tlaka povezane s većom kardiovaskularnom dobrobiti u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 u odnosu na nedijabetičare.16 Liječenje treba započeti pri visoko normalnim vrijednostima tlaka ili u prisustvu mikroalbuminurije i održavati vrijednosti ispod 130/80mmHg.3,4

Terapijski pristup uključuje nefarmakološko liječe-nje prilagodbom životnih navika i medikamentnu tera-piju. Prilagodba životnih navika u vidu smanjenog unosa soli, prestanka konzumacije alkohola i pušenja, te sma-njenja tjelesne težine i redovite fizičke aktivnosti obično nije dostatna za postizanje ciljnih vrijednosti krvnog tla-ka. Stoga ne treba oklijevati s pravovremenim uvođenjen medikamentne terapije, a prilikom izbora lijeka, valja uzeti u obzir činjenicu da je u dvije trećine dijabetičkih bolesnika regulaciju tlaka moguće postići tek primjenom 2-3 antihipertenziva (slika 3).3,4,16 Na osnovi dokaza o povoljnom nefroprotektivnom i kardioprotektivnom učinku, blokatori renin-angiotenzinskog sustava izbo-rili su mjesto lijekova prvog izbora.3,4,7 ACE-inhibitori usporavaju progresiju mikroalbuminurije i preveniraju nastanak mikroalbuminurije, učinkoviti su u postin-farktom periodu, pri hipertrofiji lijeve klijetke i zataje-nju srca.3,4,17,18 Antagonisti angiotenzinskih receptora podjednako su učinkoviti u sniženju vrijednosti tlaka, usporavanju progresije mikroalbuminurije u makroal-buminuriju, odnosno makroalbuminurije u terminal-no zatajenje bubrega, te u smanjenju kardiovaskularnih incidenata i smrtnosti. Predstavljaju nužnu alternativu u bolesnika s izraženim nuspojavama na ACE-inhibi-tore.3,4,16,19 Antagonisti kalcija su metabolički neutralni, mogu se kombinirati s blokatorima renin-angiotenzin-skog sustava, a neobično je važno istaknuti da pripad-nici nedihidropiridinske skupine, kao što su verapamil i diltiazem, imaju učinak na smanjenje proteinurije.20,21 Beta-blokatori imaju niz nepovoljnih učinaka u bolesnika sa šećernom bolešću, kao što su smanjeno oslobađanje inzulina iz gušterače, prolongiranje simptoma hipoglike-mije, povišenje triglicerida i sniženje HDL-kolesterola te pogoršanje periferne vaskularne bolesti. Međutim, to ne znači da bolesnika s koronarnom bolešću treba lišiti ove dragocjene skupine lijekova, ali pri izboru lijeka prednost treba dati selektivnim beta-blokatorima, odnosno beta-blokatorima treće generacije, koji imaju dokazan učinak na smanjenje inzulinske rezistencije.3,22,23 Tiazidski di-uretici su vrlo koristan dio antihipertenzivne sheme u

SLIKA 3. Medikamentno liječenje hipertenzije u osoba sa šećernom bolešću

ACE inhibitoriAntagonisti angiotenzina

<130/80mmHg

Tiazidi-kombinacija s blokatorina RAS-a

Beta-blokatori-selektivni, treća generacija

Antagonisti kalcijaNedihidropiridini-proteinurija

moksonidin

134 M E D I X • V E L J A č A 2 0 0 9 • G O D . X V • b R O J 8 0 / 8 1

Šećerna bolest – rano otkrivanje, prevencija i liječenje

bolesnika sa šećernom bolešću, bez uznapredovale nefro-patije. U nižim dozama minimalno remete metabolizam glukoze i lipida, pokazuju odličan učinak na smanjenje sistoličkog tlaka, a tiazidima sličan diuretik-indapamin ima i dodatan, povoljan vazodilatacijski učinak.4,24 Među antihipertenzivima centralnog djelovanja značajno mje-sto zauzima moksinodin koji, djelujući na imidazolinske I1 receptore u rostralnoj ventrolateralnoj meduli (RVLM), inhibira simpatikus, smanjuje inzulinsku rezistenciju i periferni otpor bez utjecaja na frekvenciju i minutni volu-men. Metabolički i hemodinamski je neutralan, može se kombinirati sa svim antihipertenzivima, uključujući beta-blokatore, a izostaju nuspojave (sedacija i suhoća ustiju)

karakteristične za inhibitore α-adrenoreceptora.25,26 Alfa-blokatori, kao što je doksazosin, primjenjuju se u liječenju dijabetičkih bolesnika samo u slučaju dodatnih indikacija, kao što je hipertrofija prostate.3,4

Z AKLJUČ AK

U današnje vrijeme, kada je incidencija šećerne bolesti i hipertenzije u porastu a proučavanje kardiovaskular-ne ugroženosti u središtu stručnog interesa, svijest o pogubnom učinku ovih patoloških stanja po zdravlje bolesnika valja pretočiti u predani rad na što ranijem ot-krivanju te energičnom i upornom liječenju ovih bolesti.

Arterijska hipertenzija i šećerna bolest

Arterial hypertension and diabetes mellitus SUMMARy Hypertension affects about 70% of patients with diabetes mellitus and increases the risk of microvascular and macrovascular complications. The recommended target value of blood pressure is <130/80 mm Hg, or <125/75 mm Hg if proteinuria of >1 g/24 h is present. In type 1 diabetes mellitus, hypertension is closely associated with the develop-ment of nephropathy, whereas in type 2 diabetes, it is associated with other components of the metabolic syndrome. At diagnosis, the presence of other risk factors and target organ damage should be taken into account. Ambulatory blood pressure monitoring offers some advantages over the standard method. Therapeutic approach includes behavioral treat-ment and pharmacotherapy. Two-thirds of patients require two or three antihypertensive agents to achieve the target blood pressure value. Renin-angiotensin blockers are advocated as first-line therapy, in combination with calcium channel blockers, beta blockers, thiazide diuretics and centrally acting antihypertensives.

KEy wORDS antihypertensive agents; diabetes mellitus; diabetes complications; diabetic angiopathies; hypertension

ADRESA zA DOPISIVANJEProf. dr. sc. Lea Smirčić-Duvnjak, dr. med.Sveučilišna klinika za dijabetes, endokrinologiju i bolesti metabolizma Vuk VrhovacDugi dol 4a, 10000 ZagrebE-mail: lduvnjak@idb.hrTelefon: +385 1 2353 956

1. Wild S, Roglic G, Green A, Sicre R, King H. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care 2004;27: 1047-532. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, Mountner P, Whelton PK, He J. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet 2005;365:217-23.3. Guidelines Committee. European Society of Hypertension – European Society of Cardiology gui-delines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007;25:1105-87.4. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2008. Diabetes Care 2008; 31(Suppl 1):S12-S54.5. Kannel WB. Framingham study insights into hypertensive risk of cardiovascular disease. Hyper-tens Res 1995;18:181-96.6. The Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood pressure. The sixth report (JNC VI). Arch Intern Med 1997;157:2413-46.7. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Seven-th report of the joint National Committee Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. J Hypertens 2003;42:1206-52.8. Bakris GL. Pathogenesis of hypertension in dia-betes. Diabetes Rewievs 1995;3:460-74.9. Steinke JM, Sinaiko AR, Kramer MS, Suissa S, Chavers BM, Mauer M; The International Diabetic Nephropathy Study Group. The early natural history of nephropathy in type 1 diabetes: III. Predictors of 5-year urinary albumin excretion rate patterns in ini-tially normoalbuminuric patients. Diabetes 2005;54: 2164-71.10. Kjeldsen SE, Naditch-Brule L, Perlini S, Zidek W, Farsang C. Increased prevalence of metabolic syn-

drome in uncontrolled hypertension across Europe: the Global Cardiometabolic Risk Profile in Patients with hypertension disease survey. J Hypertens 2008; 26(10):2064-70.11. Khan SH, Khan FA, Ijaz A, Sattar A, Dilwar M, Hashim R. Hypertension and metabolic syndrome: impact of clustering of hypertension in subjects with metabolic syndrome. Pak Med Sci 2007;23(6):903-8.12. Reaven GM. Insulin resistance and its consequ-ences. In: Diabetes Mellitus: A fundamental and cli-nical text. 3rd ed. LeRoith D, Taylor SI, Olefasky JM, eds. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins, 2004:899-915.13. Wang CC, Goalstone ML, Draznin B. Molecular mechanisms of insulin resistance that impact cardi-ovascular biology. Diabetes 2004;53(11):2735-40.14. Rahmouni K, Correia ML, Haynes WG, Mark AL. Obesity-associated hypertension: new insights into mechanisms. Hypertension 2005;45:9-14.15. Rupp H, Maisch B. Abdominal fat and sympat-hetic overactivity. Herz 2003;28:668-73.16. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Arch Intern Med 2005;165:1410-9.17. The Heart Outcomes Prevention Study Inve-stigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HO-PE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Lancet 2000;355:253-9.18. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, et al; Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial Investi-gators (BENEDICT). Preventing microalbuminuria in

type 2 diabetes. N Engl J Med 2004;351:1941-51.19. Mancia G. The association of hypertension and diabetes: prevalence, cardiovascular risk and pro-tection by blood pressure reduction. Acta Diabetol 2005;42 Suppl 1:S17-S25.20. Tuomilehto J, Rastenyte D, Birkenhäger WH, et al. Effects of calcium-channel blockade in older pati-ents with diabetes and systolic hypertension. Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators. N Engl J Med 1999;340(9):677-84.21. Bakris GL, Weir MR, Secic M, Campbell B, Wei-ss-McNulty A. Differential effects of calcium anta-gonist on markers of nephropathy progession. Kidney Int 2004;65:1991-2002.22. Kveiborg B, Christiansen B, Major-Petersen A, Torp-Pedersen C. Metabolic effects of beta-adre-noceptor antagonists with special emphasis on car-vedilol. Am J Cardiovasc Drugs 2006;6(4):209-17.23. Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE, et al., for the GEMINI Investigators. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes melli-tus and hypertension: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292(18):2227-36.24. Whelton PK, Barzilay J, Cushman WC, et al., for the ALLHAT Collaborative Research Group. Clinical outcomes in antihypertensive treatment of type 2 diabetes, impaired fasting glucose concentration, and normoglycemia: Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Arch Intern Med 2005;165(12):1401-9.25. Sanjuliani AF, de Abreu VG, Francischetti EA. Selective imidazoline agonist moxonidine in obese hypertensive patients. Int J Clin Pract 2006;60(5): 621-9.26. Bousquet P. I1 receptors, cardiovascular function, and metabolism. Am J Hypertens 2001;14:317-21.

LITER ATUR A