Aripiprazol

7/24/2019 Aripiprazol

1/14

Aripiprazol, suatu Stabilisator Sistem Dopamin-Serotonin

dalam Tatalaksana Psikosis

Borwin Bandelow and Andreas Meier

From the Department of Psychiatry and Psychotherapy,

The University of Gttingen, Germany

Aripiprazol, suatu agen antipsikotik aru, diasumsikan seagai suatu !stailisator sistem

dopamin"serotonin#$ %enurut penelitian preklinis, aripiprazol menggunakan aksi

agonistik parsial pada reseptor D& dan '"(T)A$ *ehingga, oat ini dapat memlok

reseptor ketika dalam keadaan overstimulasi dan menstimulasi reseptor ketika

diutuhkan aktivitas$ Agen ini +uga memiliki sifat antagonis reseptor '"(T&A$

Dalam penelitian doule lind random, aripiprazol tampak +auh leih efektif

diandingkan plaseo dalam mengontrol ge+ala positif dan negatif dari skizofrenia$ at

ini menun+ukkan efektivitas antipsikotik yang dapat diandingkan dengan haloperidol,

olanzapine, dan risperidone$ Ge+ala negatif dan depresif memerikan respon yang leih

aik pada aripiprazol diandingkan haloperidol$ Pada penelitian open"lael yang

memandingkan olanzapine dengan aripiprazol, aripiprazol menun+ukkan efek yangleih menguntungkan dalam disfungsi kognitif pada pasien skizofrenik$ Dan +uga,

aripiprazol efektif pada pasien dengan manik$

Di a-ah aripiprazol, angka efek samping ekstrapiramidal leih rendah diandingkan

terapi haloperidol, dan tidak ereda dari plaseo dan risperidone$ Peningkatan erat

adan yang siginifikan secara klinis ter+adi leih +arang dengan aripiprazol

diandingkan olanzapine$ Aripiprazol +uga menun+ukkan pengurangan yang signifikan

pada kadar kolesterol, sedangkan haloperidol dan olanzapine meningkatkan kadar

kolesterol pada percoaan komparatif$ .adar prolaktin meningkat ' kali lipat

diandingkan kadar plaseo dengan risperidone, tidak terdapat peningkatan yang

ditemukan dengan penggunaan aripiprazol$

.etika terapi risperidone dihuungkan dengan peman+angan rata"rata interval /T0

yang signifikan diandingkan dengan plaseo, terapi aripiprazol tidak ereda dengan

tingkat plaseo$ Tiga efek tidak diinginkan teranyak akiat aripiprazol adalah sakit


2/14

kepala, kecemasan dan insomnia$ .arena proses metaolismenya, risiko interaksi

aripiprazol dengan oai lain yang dependen sitokrom P 1'2 lainnya adalah minimal

3German 4 Psychiatry &2256 78 9")7:$

.ata .unci8 aripiprazol, antipsikotik, atipikal, skizofrenia, manik, penelitian klinis

1. Pendauluan

Antiosikotik klasik secara tidak spesifik memlok +alur dopamin A)2 dan +alur A9

nigtostriatal mesolimik, yang menyeakan efektivitas antipsikotik, , namun efek

samping ekstrapiramidal, diskinesia tardive, defisit neurolokognitif, peningkatan

prolaktin dan disfungsi seksual$

Antipsikotik atipikal memiliki keistime-aan kekurangan efek samping ;P*

mengurangi ge+ala"ge+ala negatif dan depresif, dan tidak menyeakan defisit

neurokognitif$


3/14

seagai agonis dengan aktivitas intrinsik yang leih rendah daripada dopamin itu sendiri

3Grunder et al$, &22&:$ Agonisme parsial mengacu pada kemampuan untuk memlok

suatu reseptir ketika dalam keadaan overstimulasi dan unutk menstimulasi reseptor

ketika aktivitas yang leih tinggi diutuhkan 3Gamar ):$

Tidak seperti antipsikotik atipikal yang leih tua, yang mengurangi ge+ala positif

psikosis dengan memlok reseptor D&, aripiprazol menstailkan atau memodulasi lokasi

ikatan ini$ 4ika terdapat suplai dopamin yang erleihan, yang erhuungan dengan

ke+adian ge+ala positif, aripiprazol erikatan dengan afinitas tinggi pada reseptor D& dan

mengurangi overstimulasi 3*tahl, &22):$

(asilnya adalah signal terstailisasi yang mendekati fungsi fisiologis normal

3=yars et al$, &22):, yang menyeakan pengurangan ge+ala psikotik$ Dalam suatu

penelitian yang menggunakan positron emission tomography, pemerian aripiprazol

selama leih dari )1 hari menyeakan okipansi reseptor ergantung"dosis antara 12"

9'@ setelah pemerian 2,'"52 mg per hari$ %enariknya, ahkan dengan nilai okupansi

reseptor D& striatal di atas 92@, yang ter+adi pada dosis aripiprazol yang leih tinggi,

efek ekstra piramidal 3;P*: tidak ditemukan 3okoi et al$, &22&:$ Teori seelumnya

mengenai mekanisme aksi antipsikotik atipikal mengklaim ah-a okupansi reseptor D &

leih dari B2"C9@ akan menyeakan ;P* 3Farde et al$, )991:$ Tetapi, data aripiprazol

menun+ukkan ah-a huungan ini hanya nyata untuk antagonis total, ukan agonis

parsial$

4ika transmisi dopaminergik dikurangi, aripiprazol dapat memperkuat transmisi

karena aktivitas intrinsiknya sendiri$ .eleihan unuk ini mungkin relevan untuk terapi

ga+ala negatif yang dikorelasikan dengan tonus dopaminergik yang rendah 3=yars et al$,

&22&:$

Aripiprazol +uga menun+ukkan agonisme parsial pada reseptor serotonin '(T )A

dan antagonis pada reseptor '(T&A$ esptor ' (T)A dikenal memiliki efek ansiolitik

3ickels et al$, )9C&:$ Antagonisme pada reseptor '(T&A dapat memerikan efek yang

diinginkan pada ge+ala negatif 3%illan, &222:$


4/14

Pen+elasan mengenai mekanisme aksi yang unik dari aripiprazol masih erupa

teoritis$ Tetapi, penelitian klinis tampak mendukung konsep ini$

Di antara antipsikotik atipikal, aripiprazol menun+ukkan afinitas paling rendahterhadap reseptor histamin 3():, dan muskarinik 3%): 3Goodnick dan 4erry, &22&:$

=lokade reseptor E)"adrenergik dihuungkan dengan hipotensi ortostatik$

"ambar 1. Akti#asi Dopamin $eseptor ole Aripiprazol

Aktivitas intrinsik aripiprazol dievaluasi di sel ovarium hamster 0ina yang

telah ditransfeksikan untuk mengekspresikan reseptor D& dopamin manusia

30("D&:$ Paparan sel terseut kepada forskolin menyeakan akumulasi

cA%P, akumulasi ini dihamat oleh stimulasi resptor D &oleh dopamine dan

agonis lainnya$ Dera+at akumulasi cA%P terseut secara langsung

ergantung kepada dera+at aktivasi reseptor$ Data yang ditampilkan di

gamar seagai persentasi respon maksimal, sesuai dengan penghamatan

maksimal akumulasi cA%P akiat stimulasi forskolin oleh dopamin$

)$ Dopamin atau agonis penuh lainnya mengaktivasi reseptor sesuai

dengan dosis hingga tingkat saturasi tercapai"aktivasi reseptor

maksimal dicapai pada )2"7 % dopamine 3)22@:$

&$ (aloperidol merupakan antagonis penuh, pada konsentrasi tinggi

ketika semua reseptor terikat, tidak terdapat aktivasi reseptor$


5/14

5$ Aripiprazol menghasilkan stimulasi reseptor D& yang ergantung

pada dosis yang leih sedikti daripada dopamine secara kuantitatif

dan signifikan$ .etika telah mengikat reseptor secara penuh, aktivitas

intrinsik aripiprazol mencapai &'@ dari dopamin pada sistem

percoaan ini$

*ehingga, pada ketidakhadiran dopamine, aripiprazol ertindak seagai

agonis, secara seagian mengaktivasi reseptor$

!A$MA%&%'()T'%

Dalam studi pra"klinik untuk mengetahui sifat farmakokinetik dari aripiprazol, rata"

rata puncak konsentrasi plasma 3Tma: ter+adi 5 +am setelah penggunaan secara oral

3%alikaar+un et al, &222:$ ata"rata -aktu paruh 3t)H&: sekitar B' +am$ .eadaan

seimang 3steady state: tercapai pada hari ke")1$ =ioavailiilitas oral zat terseut

erada pada angka CB@$ Aripiprazol dapat digunakan dengan ataupun tanpa makanan$

Tabel 1. Studi Double-Blindden*an aripiprazol

Penulis Dia*nosisPasien

+(Perbandin*an )ektiitas

Studi Akut

0arson et al,

&22&*kizofrenia 1&2 vs placeo

Aripiprazol I

Plaseo

.ane et al, &22&*kizofrenia atau

gangguan skizoafektif1)1

(aloperidol,

plaseo

Aripiprazol J

haloperidol I

plaseo

Petrie et al, &22& *kizofrenia )25(aloperidol,

plaseo

(aloperidol I

Plaseo, Aripiprazol

I plaseo 3hanya

responder keparahan"

0GK:

*aha et al, &22) *kizofrenia 121isperidone,

plaseo

Aripiprazol J

risperidon I plaseo

Studi an*ka Pan/an*

Pi>ott et al, &22& *kizofrenia 5)2 Plaseo Aripiprazol I


6/14

plaseo

%c/uade et al,

&22&a*kizofrenia )&91

(aloperidol,

plaseo

aripiprazol I

plaseo$ Ge+ala

positif, aripiprazol

Jhaloperidol I

plaseo$ Drop out,

aripiprazol L

haloperidol$ Ge+ala

negatif dan depresof,

aripiprazol I

haloperidol%arcus et al,

&22&%anik &7& Plaseo

Aripiprazol I

Plaseo

0' %'('S

U+i klinis dengan aripiprazol di+elaskan dalam Tael )$

S%'2&!$)('A

Studi an*ka Pendek

Dalam seuah percoaan selama 7 minggu dengan 1&2 pasien skizofrenia untuk

memandingkan 5 dosis tepat dari aripiprazol 3)2, )' dan &2 mgHhari: dengan placeo,

ketiga dosis alipiprazol terseut memiliki efek leih superior dianding placeo dalam

skor totalPositive and Negative Syndrome Scale 3PA


7/14

yang signifikan dari baselinetotal PA


8/14

leih aik 352@ peraikan pada skor total PA


9/14

D&S'S

Aripiprazol dierikan seagai talet oral sekali sehari dan dapat digunakan dengan

atau tanpa makanan$ Dosis efektif erada pada rentang )2 hingga 52 mg$ )' mg dosisa-al dan pemeliharaan yang direkomendasikan memungkinkan dokter untuk memulai

terapi pada dosis efektif tanpa memutuhkan titras 3Daniel et al, &222:$ Dosis dapat

disesuaikan setelah itu untuk pengoptimalan respon individual pasien$ Aripiprazol saat

ini tersedia dalam talet )2 mg, )' mg, &2 mg dan 52 mg di Amerika *erikat$

*tudi rentang dosis pada skizofrenia menun+ukkan kualitas superior pada pemerian

&, )2 dan 52 mg aripiprazol setiap hari secara oral +ika diandingkan dengan plaseo

3Daniel et al, &222:$ *elama fase akut, dosis )'"52 mg sekali sehari dianggap cukup +ika

melihat data yang tersedia hingga saat ini$ Untuk pengoatan pemeliharaan +angka

pan+ang dan pencegahan kekamuhan, dosis &2"52 mg sekali sehari digunakan dalam

studi kontrol haloperidol 3%c/uade et al, &22&a:$

Pada pengoatan agi pasien dengan gangguan manik ipolar akut 34ody et al,

&22&a:, dosis harian 52 mg aripiprazol ditemukan superior diandingkan plaseo$

Peningkatan dosis oral aripiprazol dari 52 mgHhari men+ad 92 mgHhari tidak

menghasilkan ke+adian tidak diharapkan akiat peningkatan dosis$

)!)% SAMP'("

Frekuensi ke+adian tidak diharapkan ditun+ukkan pada Tael &$

Tabel 4. )ek Sampin*. Knsidens, diulatkan pada persen terdekat, dari ke+adian tidak

diharapkan yang memutuhkan pengoatan yang ter+adi selama terapi akut 3hinggaminggu:, hanya ter+adi pada &@ atau leih pasien yang diterapi dengan aripiprazol

3dosis I&mgHhari: dan insiden pasien yang diterapi dengan aripiprazol leih esar

daripada insiden pasien yang diterapi dengan plaseo 3didapatkan dari Knformasi

Peresepan A*:$

;fek *amping Aripiprazol @ Placeo @

*akit .epala 5& &'

Ansietas &' &1


10/14

Knsomnia &1 )9

%ual )1 )2

%untah )& B

Pusing )) B

*omnolen )) CAkathisia )2 B

.onstipasi )2 C

Asthenia B '

Dalam u+i kontrol plaseo +angka pendek, tidak terdapat peredaan +umlah ke+adian

penghentian akiat ke+adian tidak diharapkan antara pasien yang dioati dengan

aripiprazol 3B@: dan dengan plaseo 39@:$ .e+adian tidak diharapkan yang paling

sering dilaporkan selama pengoatan dengan aripiprazol antara lain sakit kepala,

insomnia, agitasi, dyspepsia, mual dan ansietas 3%c/uade et al, &22&:$

=ertolak elakang dengan haloperidol, aripiprazol tidak menun+ukkan peredaan

yang signifikan dengan plaseo dalam frekuensi kemunculan efek samping

ekstrapiramidal yang dinilai dengan Simpson-Angus Scale, "ames A#athisia Scaledan

Abnormal Involuntary Movement Scale 3AK%*:3%arder et al, &2256 %c/uade et al,

&22&:$

Dalam perandingan antara aripiprazol dan risperidon, kedua pengoatan tidak

menun+ukkan efek samping ekstrapiramidal yang signifikan 3Potkin et al, &225:$


11/14

sedangkan olanzapin menun+ukkan peningkatan erat adan dengan rata"rata 5,7 kg

34ody et al, &22&:$

Pengoatan dengan aripiprazol menghasilkan penurunan +umlah kolesterol rata"ratasecara signifikan, ketika olanzapin, risperidon, dan haloperidol menyeakan

peningkatan kolesterol yang signifikan 34ody et al, &22&6 %c/uade et al, &22&a6 *aha

et al, &22):$

=eranding teralik dengan haloperidol dan risperidon yang menun+ukkan

peningkatan +umlah prolaktin serum yang signifikan, yaitu )&2@ dan 722@ dari

baseline, aripiprazol tidak meningkatkan +umlah prolaktin serum 3%arder et al, &2256

%c/uade et al, &22&:$

'(T)$A%S'

;nzim sitokrom P1'2 0P5A1 dan 0P&D7 ertugas dalam metaolisme

aripiprazol 3%cGavin M Goa, &22&:$ Agen yang mengandung 0P5A1 3seperti

caramazepin: dapat menyeakan peningkatan klirens aripiprazol dan penurunan

+umlah dalam plasma$ Knhiitor 0P5A1 3seperti ketokonazol: atau 0P&D7 3seperti

>uinidine, fluoksetin atau paroksetin: dapat secara teori menghamat eliminasi

aripiprazol dan meningkatkan nilai dalam plasma$

Aripiprazol tampak tidak akan menyeakan interaksi farmakokinetik yang penting

secara klinis dengat oat yang dimetaolisme oleh enzim sitokrom P1'2$ Dalam studiin vivo, dosis )2 hingga 52 mgHhari aripiprazol tidak memiliki efek yang signifikan pada

metaolisme oleh senya-a 0P&D7 3dekstromethorphan:, 0P&09 3-arfarin:,

0P&0)9 3omeprazol, -arfarin: dan 0P5A1 3dektromethorphan:$ *eagai tamahan,

aripiprazol dan dehydro"aripiprazol tidak menun+ukkan potensi untuk mengganggu

metaolism yang dimediasi dengan 0P)A& secara in vitro 3$S Prescribing

Inormation Abiliy%:$


12/14

Knterkasi dengan oat erikut tidak erhuungan secara klinis dan penyesuaian dosis

tidak diperlukan +ika oat terseut dierikan secara ersamaan dengan aripirazol8

!amotidine8 pemerian ersamaan antara aripirazol dengan (& antagonis famotidine,

seuah loker asam lamung yang kuat, menurunkan soluilitas aripiprazol sehingga

+uga menurunkan la+u dan luas asorpsi$ 5alporate8 .etika valproate dan aripiprazol

dierikan secara ersamaan pada keadaan seimang 3steady state:, 0ma dan AU0

aripiprazol menurun se+umlah &'@ 3$S Prescribing Inormation Abiliy%:$ Dalam studi

lainnya, aripiprazol dierikan secara ersamaan dengan valproate 30itrome et al, &22&:,

dan tidak menuun+ukkan efek yang signifikan ecar aklinis pada keadaan farmakokinetik

aripirazol yang seimang$ itium8 Knteraksi farmakokinetik antara aripirazol dengan

lithium tidak memungkinkan untuk ter+adi dikarenakan lithium tidak dimetaolisme

dan terikat dengan plasma protein, dan hampir secar akeseluruhan diekresikan dalam

keadaan tidak eruah melalui urin$ Pemeriaan ersamaan dosis terapi lithium dengan

aripiprazol tidak menghasilkan peruahan yang signifikan secara klinis pada

farmakokinetik aripirazol atau metaolit aktif dehydro"aripiprazol 30itrome et al, &22&:$

Dekstrometorpan8 Aripiprazol tidak memiliki efek pada odealkilasi

dekstromethorphan men+adi metaolit mayor dekstrorphan, seuah +alur yang

diketahuin ergantung dengan aktifitas 0P&D7$ Aripirazol +uga tidak memiliki efek

pada


13/14

Akiat dari pengalaman yang masih sedikit, aripiprazol tidak oleh digunakan

selama kehamilan dan menyusui$

P)$'("ATA(

Dua kasus


14/14

Data yang saat ini tersedia menun+ukkan ah-a aripiprazol memiliki potensi untuk

men+adi tamahan oat antipsikotik yang men+an+ikan$ at ini dapat men+adi alternatif

agi oat yang saat ini tersedia pada pengoatan skizofrenia dan manik, karena oat

terseut memiliki keman+uran yang sama ataupun leih diandingkan dengan oat

referensi yang tipikal maupun atipikal dengan perhatian kepada postif, negatif, depresif

dan fungsi kognitif dan ditoleransi dengan aik$ %asalah yang diketahui pada oat

atipikal lainnya seperti peningkatan erat adan, hiperglikemia, peningkatan kolesterol,

peningkatan prolaktin atau peman+angan /T tidak ditemukan pada pengoatan dengan

aripiprazol$

Aripiprazol

Documents

Transcript of Aripiprazol