Apresentação do PowerPoint - lahem.com.br³ide... · célula nk basófilo mastócito eosinófilo...
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leucemia é uma doença maligna dos leucócitos (glóbulos brancos).
ela pode ser originada em duas linhagens diferentes:a linhagem linfoide e a linhagem mieloide.
linfócito B
plasmócito
linfócito T
célula nk
basófilo
mastócito
eosinófilo
macrófago
neutrófilo
na leucemia mieloide há o acúmulo, na medula óssea, de precursores anormais da linhagem mielóide.
medula normal medula com poucas células malignas
medula com muitas células malignas
quando a leucemia é causada por células precursoras mais imaturas (blastos), ela tende a evoluir de forma mais rápida, sendo chamada de leucemia aguda.
porém, quando é causada por células precursoras mais bem diferenciadas,
ela evolui mais lentamente, sendo chamada de leucemia crônica.
assim, a leucemia mieloide crônica (LMC) é uma neoplasia maligna de células precursoras
bem diferenciadas da linhagem mieloide.
ela é causada por uma anormalidade genética entre o cromossomo 9 e o cromossomo 22 de
uma célula-tronco hematopoiética da linhagem mieloide
Cromossomo 22
Cromossomo 9
q11,2(BCR)
q14,1(ABL)
Célula-tronco hematopoiética
ocorre um intercâmbio entre as extremidades dos braços q desses cromossomos, o que é chamado de translocação.
Translocação
Cromossomo 9 mutado
Cromossomo 22 mutado(cromossomo Philadelphia)
BCR-ABLq14,1(ABL)
q11,2(BCR)
o cromossomo Philadelphia possui um gene anormal BCR-ABL que produz uma enzima quimérica do tipo tirosinoquinase (bcr-abl), maior do que a enzima abl normal.
Cromossomo Philadelphia
Enzima bcr-abl
BCR-ABL
a bcr-abl, por ser mutada, atua de forma ininterrupta fosforilandoenzimas que atuam no ciclo celular, impedindo a morte das células.
Enzima bcr-abl
P
PP
ATP
P
P
ADP
Proteína
Proteína Fosforilada
desta maneira, a célula que tem essa mutação começa a se proliferar indefinidamente, causando a leucemia.
...por todas essas células terem origem em uma única célula, dizemos que elas são clonais.
a LMC corresponde a 20% das leucemias em adultos, e é mais comum após os 40 anos de idade, mas pode ocorrer em todas as faixas etárias.
a LMC é dividida em três fases (fase crônica, fase acelerada e crise blástica) a partir do
número de leucócitos imaturos presentes no sangue ou na medula óssea.
pacientes na fase crônica possuem menos que 10% de mieloblastos no sangue ou na medula óssea.
85% dos pacientes são diagnosticados na fase crônica, a melhor para iniciar o tratamento.
essa fase geralmente é assintomática.
pacientes na fase acelerada possuem mais que 10% e menos que 20% de mieloblastos no sangue ou na medula óssea.
nesta fase, devido à novas mutações, há maior resistência aos medicamentos utilizados no
tratamento.
pacientes em crise blástica possuem mais que 20% de mieloblastos no sangue ou na medula óssea.
nessa fase os mieloblastos se espalham para tecidos e órgãos além da medula óssea.
A fase acelerada e a crise blásticageralmente são acompanhadas de sintomas como fadiga, febre, perda de peso e dor no
hipocôndrio esquerdo.
dado que a causa da LMC é uma enzima bcr-ablativa ininterruptamente, o tratamento se baseia
em inibir sua atividade.
o tratamento de primeira escolha é feito com o inibidor de tirosino-quinase mesilato de
imatinibe.
Enzima bcr-abl
imatinibe
Ele ocupa o sítio de ligação da enzima bcr-abl, não permitindo a ligação com o ATP.
P
PP
ATP
com isso, ele impede a fosforilação das proteínas e enzimas que induzem a proliferação celular.
entretanto, com o avanço da LMC podem surgir novas mutações que alteram a conformação do sítio de ligação ao ATP.
Enzima bcr-abl com nova mutação
Enzima bcr-abl
Enzima bcr-abl com nova mutação
imatinibe
então dizemos que há resistência ao imatinibe.
e o imatinibe se torna incapaz de inibir a nova enzima bcr-abl mutada.
assim, foram sintetizados os chamados inibidores de tirosino-quinase de segunda e terceira geração (Dasatinibe e Nilotinibe, respectivamente).
Dasatinibe
NilotinibeEnzima bcr-abl com nova mutação
eles se mostraram eficazes em inibir diversas enzimas bcr-ablcom novas mutações, resistentes ao imatinibe
Dasatinibe Nilotinibe
Enzima bcr-abl com nova mutação
Enzima bcr-abl com nova mutação
os inibidores de tirosino-quinase mudaram a história natural da LMC, aumentando a taxa de
sobrevivência, antes de 30%, para mais de 80%.
Imatinibe Dasatinibe
Nilotinibe