Dott. Carlo Renato PondrelliCentro per la Prevenzione, Diagnosi e Cura dell’Ipertensione Arteriosa

AOU Senese

Approccio multidimensionale allastrategia ipolipemizzante

Le Dislipidemie costituiscono un gruppo di

alterazioni del metabolismo lipidico e si manifestano

con un aumento (iperlipoproteinemia) o una

riduzione (ipoliproteinemia) della concentrazione

delle lipoproteine plasmatiche e/o una loro

alterazione qualitativa

Dislipidemie

Ipercolesterolemia come Fattore di Rischio CV GLOBALE

15,9 M

Decessi per Infarto,

ictus, ipertensione

e altre condizioni

ogni anno 75%

25%

Principali cause

IPERCOLESTEROLEMIA, pressione alta,

scarso intake di frutta e verdura, tabagismo,

inattività fisica

Altre cause

World Heart Organization.Obesity,high blood pressure,high cholesterol,alcohol and tobacco. WHO Press 2018.

Peso della malattia…in Europa

Uomini

Donne

4 MLN di morti in Europa per CVD

45%55%

Linee guida 2016

1,1 MilioniPAZIENTI NON CONTROLLATI

Istituto Superiore Sanità - Progetto Cuore 2012 * Rapporto OSMED 2015

Tasso di aderenza: 48%*

3 Milioni di pazientiin trattamento

Pazienti ipercolesterolemici trattati

Controllo dei lipidi plasmatici per

la prevenzione CV

• Elevati livelli di LDL-C sono causa di aterosclerosi• La riduzione del colesterolo LDL riduce gli eventi CV• Ridotti livelli di colesterolo HDL si associano ad un aumentato

rischio CV, ma le strategie di aumento di HDL-C non sono state associate ad una riduzione del rischio CV

• Le modifiche alla dieta e allo stile di vita sono raccomandate• L’intensità dell’intervento deve essere guidata dal rischio CV

totale.

Elevati valori di colesterolo LDL → elevata probabilità di eventi cardiovascolari avversi

Riduzione dei livelli di colesterolo LDL → intervento terapeutico fondamentale per contrastare il rischio cardiovascolare

Le evidenze scientifiche indicano che la riduzione del rischio → è proporzionale alla diminuzione dei livelli di colesterolo LDL

Riduzione del colesterolo LDL (mmol/l)

Ogni riduzione di LDL-C di

38 mg/dl si associa ad una

riduzione del Rischio

Relativo del 24%

La riduzione del

Rischio Relativo

risulta indipendente

dai livelli iniziali di

LDL-C e dalle

caratteristiche

cliniche del

paziente

Riduzione del rischio relativo per gli eventi coronarici maggiori

Lancet 2005;366:1267–1278.

LDL e rischio di CAD nei trial di riduzione dei lipidi plasmatici

Raccomandazioni per il controllo lipidico

• Al fine di rendere efficace e sicuro l’intervento terapeutico ipolipemizzante, il medico deve adeguare il trattamento al reale livello di rischodel singolo paziente

• Pertanto la terapia non deve essere avviata solo sulla base dei valori assoluti della colesterolemia, ma può essere prescritta solo dopo una adeguata valutazione clinico-diagnostica del profilo di rischio cardiovascolare del paziente

RCVG ed effetto della riduzione del colesterolo

Robinson, JG et al., Am J Cardiol, 2006

Rischio basso Rischio molto alto

RISCHIO CARDIOVASCOLARE

COMPLESSIVO

Progetto CUORE SCORE risk chart

Stima del rischio

cardiovascolare per ogni

singolo paziente

ProgettoPopolazione di

riferimentoEndpoint

Parametri

considerati Predizione (anni)

SCOREEuropea ambo i

sessi

Eventi letali

cardiovacolari

Età, sesso,

rapporto CT/HDL,

PAS

10

CUORE Italiana ambo i sessi Eventi letali e non

cardio- e cerebrovascolari

Età, sesso, PAS, CT, fumo, DM

10

Stratificazione rischio CV

Categoria

di rischio

Punteggio

SCORE

Punteggio

CUORE

Caratteristiche

dei soggetti

Molto alta ≥ 10% > 30% Soggetti con:

• Malattia CV documentata mediante test

invasivi;

• Precedente infarto del miocardio;

• Sindrome coronarica acuta;

• Rivascolarizzazione coronarica;

• Stroke ischemico;

• Arteriopatia periferica;

• Diabete di tipo II, diabete di tipo I con

markers di danno d’organo;

• Patologia renale cronica moderata-

severa (FG <60 ml/min/1.73 m2)

Alta ≥ 5% e < 10% ≥ 20% e < 30% Soggetti con:

• SCORE ≥ 5% e < 10%

• CUORE ≥ 20% e < 30%

• Singoli fattori di rischio marcatamente

elevati come dislipidemie familiari e

ipertensione severa

Moderata ≥ 1% e 5% ≥ 5 e < 20% Soggetti con:

• SCORE ≥ 1% e 5%

• CUORE ≥ 5 e < 20%

Il rischio è ulteriormente influenzato da:

• Storia familiare di patologia coronarica

precoce;

• Obesità addominale;

• Attività fisica;

• C-HDL, TG, CRP ad alta sensibilità,

Lp(a), Fibrinogeno, omocisteina, Apo B;

• Classe sociale

Bassa < 1% < 5%

Livello di rischio CV e rispettivi Target C-LDL

<70 mg/dl

<100 mg/dl

<115 mg/dl

<115 mg/dl

Target LDL-C

Paziente…con diabete mellito.

Caratteristiche:

✓ Presenza di danno d’organo

(microalbuminuria, aterosclerosi

asintomatica) e/o con altri fattori di

rischio cardiovascolare (fumo,

ipertensione).

✓ Senza danno d’organo ed assenza di

altri fattori di rischio cardiovascolare

(fumo, ipertensione).

Rischio

cardiovascolare

molto elevato

Rischio

cardiovascolare

elevato

<70 mg/dl

<100 mg/dl

Target

Target

Paziente…con insufficienza renale cronica.

Caratteristiche:

✓ Malattia renale cronica severa

(cleareance della creatinina 15/29

ml/min).

✓ Malattia renale cronica moderata

(clearence della creatinina 30/59

ml/min).

Rischio

cardiovascolare

molto elevato

Rischio

cardiovascolare

elevato

<70 mg/dl

<100 mg/dl

Target

Target

I Target della Nota 13 AIFA corrispondono a quelli previsti nelle Linee Guida ESC

G Ital Cardiol 2016.17(6 Suppl 1)35-575

Dieta nel paziente ipercolesterolemico

Paziente…in prevenzione primaria

Caratteristiche:

✓ Ipercolesterolemia

✓ Senza pregressi eventi o

patologie CV

✓ Non diabetico

✓ Normale funzione renale

Per la presenza di

fattori di rischio

può avere

comunque un

rischio CV ALTO o

MOLTO ALTO.

Paziente…in prevenzione secondaria.

Caratteristiche:

✓ Soggetti con pregressi eventi

CV: infarto, bypass

aortocoronarico, ictus cerebri,

arteriopatia obliterante

periferica, aneurisma dell’aorta

Rischio

cardiovascolare

molto elevato

<70 mg/dl

Target

STATINE: Effetti della riduzione di C-LDLsugli eventi CV

✓ Metanalisi CTT: riduzione LDL ed eventi CV

Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Lancet, 2015; 385:1397-1405.

STATINE: efficace riduzione LDL-C

✓ NOTA 13

STATINE: efficace riduzione LDL-C

Il grado di riduzione del C-LDL è dose dipendente e varia tra le diverse statine.

STATINE:Tollerabilità

✓ Rapporto rischio/beneficio: effetti muscolari ed epatici vs riduzione LDL

Jacobson TA.. Am J Cardiol2006; 97: 44–51.

Miopatie indotte da statine

Mialgia: dolore muscolare o debolezza muscolare senza aumento della CPK

Miosite: sintomatologia muscolare con aumento di CPK< 10 volte il limite superiore della norma

Rabdiomiolisi: sintomatologia muscolare con aumento di CPK > 10 volte il limite superiore della norma

Aumento asintomatico: Aumento di CPK in assenza di sintomi muscolari

From Sathasivam S. et al BMJ 2008

Miopatie indotte da statine: quale incidenza ?

Harper CR et al Curr Atheroscl Rep 2010

A – Sistematic Review

Rabdiomiolisi: 1-3 per 100.000 pazienti/anno

Miosite: 11 per 100.000 pazienti/anno

B – Primo Study – (8.000 pz trattati per 12 mesi con dosi elevate di statine)

Sintomi muscolari riferibili alla statina < 10% dei pazienti

Comparsa dei sintomi: circa 4 settimane dopo l’inizio

Endogenous Risks Exogenous Risks

Età avanzata (>80 aa) Consumo di alcol

Ipertensione Esercizio fisico intenso

Diabete Mellito Chirurgia ad elevato impegno metabolico

Ridotto BMI Farmaci che agiscono sul metabolismodelle statine

Malattia renale Fibrati (soprattutto gemfibrozil)

Malattia epatica Warfarin

Ipotiroidismo Ciclosporina

Poliformismo genetico degli isoenzimi di CYP 450 Succo di pompelmo (> 1 quart/die)

Amiodarone

Malattie muscolari metaboliche Antifungini Azoli

Macrolidi

Malattia di McArdle Inibitori delle Proteasi

deficit di Carnitina palmitil transferasei II Nefazodone

deficit di Miadenilato deaminasi Verapamil

Rischio stimato di miopatia da statine

Adapted from Toth et al. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008

1. Intraprendere o intensificare le modifiche allo stile di vita

2. Ridurre la dose di statina

3. Interrompere la statina e ritentare la somministrazione a distanza di tempo

4.Ridurre al dose di statina e aggiungere ezetimibe

5. Usare una statina diversa

6. Terapia con statine “pulse”

7.Cambiare classe di ipolipemizzante

a. Usare ezetimibe da solo

b. Combinare ezetimibe e colesevelam

8. Controllare I livelli di vitamina D levels

9. Plasmaferesi LDL-C in pazienti selezionati

10. Aggiungere coenzima Q10 (ubiquinone), 200 mg/d alla terapia con statine

Approccio al paziente con storia di mialgiaassociata alle statine

Jacobson TA Mayo Clin Proc 2008

NOTA 13 – G.U. Aprile 2013Allegato 1: Categorie di Rischio

0 10 20 30 40 50 60

Riduzione % LDL-C

Statina 10 mg

Statina 10 mg

+ Ezetimibe10 mg

20mg

40mg

80 mg

-6% -6% -6%

-18%

La «regola del 6»

Co-somministrazione One-step

Stein E. Eur Heart J Supp 2001; 3(Supplement E):E11–E16.

Superiore efficacia associazione Statina/Ezetimibe

Efficacia dei farmaci attualmente disponibili nella riduzione percentuale C-LDL rispetto ai

valori iniziali

Statina + EzetimibeStatina da sola

C-L

DL

med

io (

mm

ol/

l) a

l ter

min

e d

ello

stu

dio

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

24%2,6

2,0

2,9

2,2

3,4

2,8

3,4

2,823%

18%21%

Atorvastatina Simvastatina Pravastatina Lovastatina

Tratto da dati di registrazione Davidson MH et all J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-2134

…ha fornito un C-LDL più basso del 18-24% rispetto alla sola statina

Superiore efficacia associazione Statina/Ezetimibe

• Ezetimibe 10 mg aggiunta a Rosuvastatina 5 o 10 mg versus titolazione Rosuvastatina da 5 a 10 mg o da 10 a 20 mg

ACTE

• Rosuvastatina 40 mg da sola o in combinazionecon Ezetimibe 10 mgEXPLORER

• Rosuvastatina 10 or 20 mg più ezetimibe 10 mg versus simvastatina 40 mg e 80 mg piùezetimibe 10 mg

GRAVITY

• Associazione fissa con ezetimibe10mg die più rosuvastatina (5,10, or 20 mg) vs rosuvastatinada sola (5,10, or 20 mg)

MRS-ROZE

Studi clinici Rosuvastatina/Ezetimibe

Ezetimibe 10 mg aggiunta a Rosuvastatina5 o 10 mg versus titolazione Rosuvastatinada 5 a 10 mg o da 10 a 20 mg

ACTE

Rosu/Eze 5/10 è più efficace di rosuvastatina 10 mg e

Rosu/Eze 10/10 è più efficace di rosuvastatina 20 mg

Harold E. Bays HE, et al. Am J Cardiol. 2011; 108 : 523-530

Studio multicentrico,

randomizzato, a bracci paralleli,

della durata di 6 settimane in

440 pazienti ipercolesterolemici

ad alto rischio cardiovascolare.

% L

DL

-25

-20

-15

-10

-5

0

-21

-5,7

L’AGGIUNTA DI EZETIMIBE INDUCE UN SIGNIFICATIVA

RIDUZIONE DELLA PERCENTUALE DI LDL

Rosuva 5mg + Eze; Rosuva 10mg + Eze

Rosuva 10mg; Rosuva 20mg

Rosu/Eze: ulteriore riduzione di LDL

ACTE

Ezetimibe 10 mg aggiunta a Rosuvastatina5 o 10 mg versus titolazione Rosuvastatinada 5 a 10 mg o da 10 a 20 mg

Materiale co

nfid

enziale ad

esclusivo

uso

form

ativo in

terno

ACTE

Rosu/Eze: tollerabilità

ACTE

Harold E. Bays HE, et al. Am J Cardiol. 2011; 108 : 523-530

ACTE

Materiale co

nfid

enziale ad

esclusivo

uso

form

ativo in

terno

Ballantyne CM, et al. Am J Cardiol. 2007; 99 : 673-680

Variazione % di TC, C-LDL, TG e C-HDL.

Rosuvastatina 40 mg da sola o in combinazionecon Ezetimibe 10 mg in pazienti ad alto rischio CVEXPLORER

Rosu/Eze: ulteriore riduzione di LDL

EXPLORER

Materiale co

nfid

enziale ad

esclusivo

uso

form

ativo in

terno

I trattamenti sono ben tollerati e la frequenza e il tipo di

eventi avversi è simile nei due gruppi

Rosuvastatina 40 mg da sola o in combinazionecon Ezetimibe 10 mg in pazienti ad alto rischio CVEXPLORER

Rosu/Eze: tollerabilità

Ballantyne CM, et al. Am J Cardiol. 2007; 99 : 673-680

EXPLORER

Materiale co

nfid

enziale ad

esclusivo

uso

form

ativo in

terno

Ballantyne CM, et al; GRAVITY. 2014 Jan;232(1):86-93. 2014

Rosuvastatina 10 or 20 mg più ezetimibe 10 mg versus simvastatina 40 mg e 80 mg più ezetimibe 10 mg

GRAVITY

Variazione % di TC, C-LDL, TG e C-HDL.

I trattamenti sono ben tollerati e la frequenza e il

tipo di eventi avversi è simile nei due gruppi

Rosu/Eze: ulteriore riduzione di LDL

ROSUVASTATINA +

EZETIMIBEASSOCIAZIONE FISSA

KIM K,et al. Cardiovascular Therapeutics 2016; 34 : 371-382

Riduzione % di C-LDL

Associazione fissa con ezetimibe10mg die più rosuvastatina (5,10, or 20 mg) vs rosuvastatina da sola (5,10, or 20 mg)

MRS-ROZE

Studio multicentrico,randomizzato, a bracci paralleli, doppio cieco della durata di 8 settimane in 407 pazienti ipercolesterolemici ed un sottogruppo con diabete e sindrome metabolica.

Rosu/Eze: ulteriore riduzione di LDL

Efficacia Statina/Eze vs Statina in pazienti con e senza diabete.

✓ Pooled-analysis di 27 trials clinici

Leiter LA,, et al. Diabetes Obes Metab. 2011 Jul;13(7):615-28.

Raccomandazioni generali per la gestione farmacologica dell’ipercolesterolemia

Gli anticorpi monoclonali contro PCSK9 determinano unamaggiore espressione genica a livello epatico dell’LDLR, conconseguente pronunciato effetto ipocolesterolemizzante chederiva da un aumento dei processi di internalizzazione delle

LDL

Studi di fase III in corso su anticorpi monoclonali anti-PCSK9

NOTA 13

Indicazioni terapeutiche del Fenofibrato

Il fenofibrato è indicato in aggiunta alla dieta e ad altri trattamentinon farmacologici (ad es. Esercizio fisico, riduzione ponderale) per:

• Trattamento dell’ ipertrigliceridemia grave con o senza bassilivelli di colesterolo HDL.

• Iperlipidemia mista, quando una statina è controindicata o non tollerata

• Iperlipidemia mista nei pazienti ad alto rischio CV, in aggiuntaad una statina, quando i livelli di colesterolo HDL e trigliceridinon sono adeguatamente controllati

Nutraceutici nel trattamento della dislipidemia

Lievito rossoLe monacoline competono strutturalmente a livello dell’HMG-CoAreduttasi con l’HMG-CoA, precursore del mevalonato, inibendo la

sintesi epatica del colesterolo.

PolicosanoliIl policosanolo inibisce la sintesi dell’HMG-CoA Reduttasi inibendo la

sintesi epatica del colesterolo.

Berberina

Come procedere

1. Acquisire i dati relativi alla storia clinica, profilo lipidico e danno d’organo

2. Escludere una forma di dislipidemia familiare geneticamente determinata

3. Definire il livello di rischio cardiovascolare globale4. Individuare il valore di Colesterolo LDL target in rapporto

al profilo di rischio5. Scegliere la terapia in grado di raggiungere il target6. Verificare il raggiungimento ed il mantenimento degli

obiettivi terapeutici

Grazie per l’attenzione!